專利名稱：：作為ppar調(diào)節(jié)劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來(lái)治療或預(yù)防與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族活性有關(guān)的疾病或紊舌L的方法。背景過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，它們是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體激活轉(zhuǎn)錄因子。某些PPAR與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，這些疾病狀態(tài)包括血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心^U使塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、目艮部疾病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。因此，調(diào)節(jié)PPAR活性的分子可在這類疾病的治療中用作治療劑。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物以及這類化合物的可藥用的鹽和溶劑化物(例如7jC合物)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中n選白0、1和2;選自-XC02R13和-OCRuRuXC02Ru;其中X選自價(jià)鍵和d_4亞烷基；Ru和Ru獨(dú)立地選自氫、Cw烷基和Cw烷氡基；或者Ru和R^與R和R12連接的碳原子一起形成C3_12環(huán)烴基；且R13選自氫和d_6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵代基、Cw烷基、鹵素取代的d—6烷基、Q—6烷氧基和鹵素取代的d—6烷氧基；Z選自價(jià)鍵和-S(0)o-2-;Y選自O(shè)和S;R4選自氫、鹵代基、CL6烷基、鹵素取代的d—6烷基、d—6烷氧基和鹵素取代的C^6烷氧基。在第二方面，本發(fā)明提供了含有與一種或多種適宜賦形劑混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽的藥物組合物。在第三方面，本發(fā)明提供了在動(dòng)物中治療其中PPAR活性的調(diào)節(jié)可阻止、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。在第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中PPAR活性對(duì)該疾病的病理和/或癥狀起作用。在第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物及其可藥用鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團(tuán)和作為其它基團(tuán)(例如離素取代的烷基和烷氧基)的結(jié)構(gòu)元件，可以是直鏈的或支鏈的。c^烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。鹵素取代的烷基包括三氟曱基、五氟乙基等等。"芳基，，表示含有六至十個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳香環(huán)系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基，，表示衍生自芳基的二價(jià)基團(tuán)。"雜芳基"如芳基中定義，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員為雜原子。例如雜芳基包括吡咬基、吲咪基、吲峻基、喹喔啉基、會(huì)啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并瘞喃基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪哇基、嘧咬基、呋喃基、噁唑基、異噁峻基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"C6-10芳基C。-4烷基"指經(jīng)由亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，C,芳基Co-4烷基包括苯乙基、節(jié)基等。"環(huán)烴基"表示含有指定數(shù)目環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)系。例如，<:3-10環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烴基"表示如本申請(qǐng)所定義的環(huán)烴基，條件是一個(gè)或多個(gè)指定的環(huán)原子被選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-8(0)-或-8(0)2-的基團(tuán)代替，其中R是氫、Cw烷基或氮保護(hù)基。例如，被用于本申請(qǐng)來(lái)描述本發(fā)明化合物的C3—8雜環(huán)烴基包括嗎啉代基、處咯烷基、哌,基、哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基等。"鹵素，，(或囟代基)優(yōu)選代表氯或氟，但也可以是溴或碘。"治療"指緩解和/或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供了化合物、組合物和治療其中一種或多種PPAR的調(diào)節(jié)可阻止、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，涉及如下定義的式I化合物，其中n選自0和1;R，選自-XC02R13和-OCRuRuXC02Rn;其中X選自價(jià)鍵和Cw亞烷基；Rii和Ri2獨(dú)立地選自氫、Cw烷基和Cw烷氧基；或者Ru和R12與Ru和Ru連接的碳原子一起形成Cw2環(huán)烴基；且R13選自氫和d-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵代基、d-6烷基、鹵素取代的d-6烷基、CM烷氧基和離素取代的Cw烷氧基；Z選自價(jià)鍵和-S(0)o-2-;Y選自O(shè)和S;且R4是面素取代的Cw烷基。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R選自-CH2C02H、-(CH2)2C02H、-OC(CH2)2C02H和-OCH2C02H。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地選自氫、曱基和甲氧基；且Rj是三氟甲基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自(3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4《1吡咬-5-基]-苯基}-乙酸、3-(3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-4H畫(huà)噻唑并[5，4《1吡咬誦5陽(yáng)基卜苯基}-丙酸、3國(guó)(4畫(huà)2-(4畫(huà)三氟曱基-苯基)-6，7-二氫畫(huà)4H腿噻唑并[5，4-c吡淀-5-基-苯基)-丙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡咬-5-基l-苯氧基)-丙酸、{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡咬-5-磺?；?苯基)-乙酸、{4-曱氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡啶-5-磺酰基卜苯基}-乙酸、{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c處咬-5-磺酰基-苯基}-乙酸、{2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)_6，7-二氫-411-噻唑并[5，4誦c]吡啶-5-磺?；鵠-苯氧基}誦乙酸、2國(guó)曱基-2-{2-曱基-4隱[2-(4-三氟甲基陽(yáng)苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡咬-5-磺酰基l-苯氧基卜丙酸和2-{2，5-二甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。其它優(yōu)選的本發(fā)明的化合物和中間體在下文實(shí)施例中詳述。藥理學(xué)和效用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)PPAR的活性，照此可用于治療其中PPAR對(duì)所述疾病的病理和/或癥狀起作用的疾病或紊亂。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療疾病或紊亂的藥物中的用途，其中PPAR對(duì)所述疾病的病理和/或癥狀起作用。因此，這類化合物可以用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、惡病質(zhì)、HIV消耗綜合征、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、食欲缺乏、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、目艮部疾病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。優(yōu)選用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、癌癥、皮膚疾病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。本發(fā)明的化合物還可以用于治療長(zhǎng)期危重疾病、增加肌肉質(zhì)量和/或肌肉強(qiáng)度、增加瘦體重、維持老年人的肌肉強(qiáng)度和功能、增強(qiáng)肌肉耐力和肌肉功能以及逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的虛弱。此外，本發(fā)明的化合物還可以在哺乳動(dòng)物中用作降血糖劑來(lái)治療和預(yù)防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(ImpairedGlucoseMetabolism,IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(ImpairedFastingGlucose,IFG)和X綜合征。優(yōu)選1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了在需要這類治療的受治療者中預(yù)防或治療上面所述的任何疾病或紊亂的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予治療有效量(見(jiàn)"給藥和藥物組合物")的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。對(duì)于任何一種上述用途，所需劑量根據(jù)給藥方式、所治療的具體病癥和預(yù)期效果而變化。本發(fā)明還涉及i)用作藥物的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽；和ii)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療上述任意疾病或紊亂的藥物中的用途。施用和藥物組合物一般而言，可以采用任何本領(lǐng)域眾所周知的常用和可接受的給藥方式(單獨(dú)或與一種或多種治療藥組合)來(lái)施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療有效量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡和相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力和其它因素而有較大改變。一般而言，以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身施用可獲得滿意的結(jié)果。較大型哺乳動(dòng)物(例如人類)的指示日劑量范圍為約0.5mg至約100mg，方^f更地以例如一天至多四次的分開(kāi)劑量或以緩釋的形式施用。適于口服給藥的單位劑量形式包含約lmg至50mg活性成分。本發(fā)明的化合物可以作為藥物組合物通過(guò)任何常規(guī)的途徑來(lái)給藥，具體而言，經(jīng)腸內(nèi)給藥，例如口服(如以片劑或膠嚢形式)；或胃腸道外給藥，例如以注射用溶液或混懸液的形式；局部給藥，例如以洗液、凝膠、軟膏或乳膏劑的形式，或以經(jīng)鼻施用或栓劑形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物與至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可用常規(guī)的方式通過(guò)混合、制?；虬碌姆椒ㄟM(jìn)行制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，包含活性成分與a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。注射用組合物可以是水性等張溶液或混懸液，栓劑可以由含脂肪的乳劑或混懸劑來(lái)制備。該組合物可以是無(wú)菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。適于透皮應(yīng)用的制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體包含可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助穿過(guò)宿主皮膚。例如，透皮裝置是包含背村膜、儲(chǔ)庫(kù)和確保裝置在皮膚上的手段的繃帶劑形式，其中儲(chǔ)庫(kù)含有化合物，任選含有載體，任選有控速屏障以在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)向宿主皮膚以控制和可預(yù)定的速率傳送化合物。還可以使用基質(zhì)透皮制劑。適于局部應(yīng)用、例如用于皮膚和眼的制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的水性溶液、軟膏、乳膏劑或凝膠。這些制劑可含有助溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還涉及包含與一種或兩種可藥用載體組合的治療有效量的如本文所述的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合)施用。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合，例如組合制劑或藥物組合物(固定組合)，所述組合包含l)如上定義的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽，以及任選的可藥用載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡溱、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合酶'激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如甲福明；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物如Exendin-4(艾塞那肽畫(huà)4)和GLP國(guó)1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(維達(dá)列汀(vildagliptin)-WO00/34241的實(shí)施例1)、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)、GSK23A;AGE斷裂劑(breaker);噻唑烷酮衍生物(格列酮類(glitazone))，例如吡格列酮、羅西格列酮或(/)-1-{4-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺?；鶀-2，3-二氫-1好-吲哚-2-曱酸(在專利申請(qǐng)WO03/043985中被描述為實(shí)施例4的化合物19)，非格列酮型PPARy激動(dòng)劑，例如GI-262570;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普4戈他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和rivastatin(雷司他汀)；角鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體(farnesoidXreceptor))和LXR(肝X受體)配體；考來(lái)烯胺；貝特類(fibrates);煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來(lái)普汀(kptin)、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噢務(wù)時(shí)生物、氯瘞漆(chlorithiazide)、氫氯遙嚷、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如塞奧芬(thiorphan)、terteo-塞奧芬、SQ2卯72;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;p-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；4丐通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛甾酮合酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia和KT6-971;g)Apo-Al類4以物和才莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群(Ximelagatran);i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔喳(fadrazole)、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；l)化學(xué)治療劑，例如芳香酶抑制劑如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗肺瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼({]\-{5-[4-(4-甲基-哌溱子基-甲基)-苯甲酰氨基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡^^)-2-嘧啶-胺})，其在歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0564409中被描述為實(shí)施例21,或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基誦苯基]-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基^J+苯甲酰胺，其在專利申請(qǐng)WO04/005281中被描述為實(shí)施例92;和m)與5-HT3受體相互作用的物質(zhì)和/或與5-HT4受體相互作用的物質(zhì)，例如替加色羅(在美國(guó)專利號(hào)5510353中4皮描述為實(shí)施例13)、替加色羅馬來(lái)酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。最優(yōu)選的組合組分是替加色羅、伊馬替尼、維達(dá)列汀、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮類)如吡格列酮、羅西格列酮或(及)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-喁唑-4-基甲氧基-樹(shù)?；鶀-2，3-二氫-177-吲哚-2-曱酸、磺酰脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類化合物(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。優(yōu)選藥物組合含有治療有效量的如上定義的本發(fā)明的化合物以及治療有效量的如上所述的其它治療劑，例如各自采用如本領(lǐng)域報(bào)道的有效治療劑量。組合組分(1)和(2)可以以一個(gè)組合單位劑型或以兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型一起、相繼或單獨(dú)施用。單位劑型還可以是固定組合。通過(guò)通用名或商品名而被識(shí)別的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)目錄"默克索引"的現(xiàn)行版本或"醫(yī)師案頭參考"(戶/^w'"VmD"A:i^/ere"ce)或者從數(shù)據(jù)庫(kù)、例如世界專利(/>flte"to/"ferwW!Vwfl/)(例如IMS世界出版物)或當(dāng)前藥物(CM/reWDrwg;s)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠識(shí)別活性劑，并且根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，同樣能夠制備并在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)^t型中測(cè)定藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物(固定組合)，該藥物組合物包含治療有效量的如本文所述的化合物以及治療有效量的至少一種選自上述a)至m)組的活性成分或者其各自的可藥用鹽。如本文所述的藥物組合物或組合用于制備治療如下疾病的藥物血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心旨塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、眼部疾病、炎性腸病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。這類治療劑包括雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡噪和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑或RXR配體；雙胍類，例如甲福明；oc-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物(例如艾塞那肽-4)和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如異亮氨酸-漆唑烷(isoleucin-thiazolidide);DPP728和LAF237;降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、fluindostatin(氟多他汀)和雷司他汀；角鯊烯合酶抑制劑或FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來(lái)烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林。本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時(shí)、在其它活性成分之前或之后通it^目同或不同的施用途徑單獨(dú)施用或者在同一藥物制劑中一起施用。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如藥盒，包含a)第一種藥物，它是如本文所公開(kāi)的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共用藥物。該藥盒可以包含其施用說(shuō)明書(shū)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"共同施用，，或"組合施用，，等意欲嚢括對(duì)單獨(dú)患者施用所選擇的治療藥物，并且意欲包括其中藥物不一定以同一施用途徑或在同一時(shí)間施用的治療方案。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物組合"指將多于一種活性成分混合或合并所得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語(yǔ)"固定組合，，指活性成分，例如式I化合物和共用藥物，以單一實(shí)體或劑量同時(shí)施用于患者。術(shù)語(yǔ)"非固定組合"指活性成分，例如式I化合物和共用藥物，以單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、共同或無(wú)特定時(shí)間限制地依次施用于患者，其中這種施用為患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還用于雞尾酒療法，例如給予3種或3種以上的活性成分。制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法。在所述反應(yīng)中，有必要保護(hù)在終產(chǎn)物中期望存在的反應(yīng)活性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，從而避免它們不被期望地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可以按照標(biāo)準(zhǔn)慣例來(lái)使用，例如參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機(jī)化學(xué)中的4呆護(hù)基團(tuán)，，(尸ro,e"/veOym/w/wOrgwi/cC/re/w/s^y，約翰'威利公司(JohnWileyandSons),1991)。式4化合物可以通過(guò)如下反應(yīng)流程1來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中n、Y和R4如式I中所定義。式4化合物通過(guò)使式2化合物(優(yōu)選其氬溴酸鹽或鹽酸鹽)與式3化合物在適宜溶劑(例如DMF等)的存在下反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在約50。C至約125。C的溫度下進(jìn)行，并且可以進(jìn)行一直到約24小時(shí)以完成反應(yīng)。其中Z是價(jià)鍵的式I化合物可以通過(guò)如下反應(yīng)流程2來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中n、Y、RpR2、R3和R4如式I中所定義且Q是氯、溴或碘。式I化合物通過(guò)使式4化合物與式5化合物在適宜溶劑(例如二哺烷等)、適宜催化劑(例如Pd2(dba)3等)、適宜配體(例如膦配體，>(tBU)3PHBF3等)、適宜無(wú)機(jī)堿(例如碳酸銫等)的存在下、在適宜的保護(hù)氛圍(例如氬氣等)下反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在約80。C至約150C的溫度下進(jìn)行，并且可以進(jìn)行一直到約24小時(shí)以完成反應(yīng)。其中Z是-S(OV2-的式I化合物可以通過(guò)如下反應(yīng)流程3來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中n、Y、RpR2、R3和R4如式I中所定義且Q是氯、溴或碘。式I化合物通過(guò)使式4化合物與式6化合物在適宜溶劑(例如DCM等)、適宜有機(jī)堿(例如三乙胺等)的存在下反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在約0。C至約50'C的溫度下進(jìn)行，并且可以進(jìn)行一直到約24小時(shí)以完成反應(yīng)。可以通過(guò)皂化反應(yīng)將其中Ri選自-XC02R!3和-OCRuRi2XC02Ru(且R^是d-6烷基)的式I化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酸(其中Ru是氫)。該反應(yīng)在適宜堿(例如氫氧化鋰等)和適宜的溶劑混合物(例如THF/水等)的存在下進(jìn)行，并且在約0。C至約50"C的溫度下進(jìn)行且進(jìn)行一直到約30小時(shí)以完成反應(yīng)。詳細(xì)的反應(yīng)條件在下文實(shí)施例中有描述。制備本發(fā)明化合物的其它方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可以通過(guò)使化合物的游離堿形式與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)M應(yīng)來(lái)制備。或者，本發(fā)明化合物的可藥用彭口成鹽可以通過(guò)使化合物的游離酸形式與可藥用的無(wú)機(jī)或有^M^應(yīng)來(lái)制備。或者，本發(fā)明化合物的鹽形式可以使用起始原料或中間體的鹽來(lái)制備。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽來(lái)制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過(guò)用適宜的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過(guò)用適宜的酸(如鹽酸等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。未氧化形式的本發(fā)明化合物可以由本發(fā)明化合物的N-氧化物在0。C至80。C下在適宜惰性有機(jī)溶劑(如乙腈、乙醇、二哺烷水溶液等)中通過(guò)用還原劑(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氬化鈉、三氯化磷、三溴化磷等等)處理來(lái)制備。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備(如，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見(jiàn)Saulnier等人，(1994)，5,》wgtf"/cMM/c/"fl/C7^附Z"o7丄e股ra，第4巻，第1985頁(yè))。例如，適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^(guò)使非衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨甲?；瘎?如l，l-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、對(duì)硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來(lái)制備。本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。可用于建立保護(hù)基團(tuán)以及除去它們的:R術(shù)的詳細(xì)描迷可參見(jiàn)T.W.Greene的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》("/VotedVigGra"/wOi^m/cC7^附/Wr/'，第三版，約翰.威利公司(JohnWileyandSons,Inc.)，1999)。在本發(fā)明的方法中可以方便地制備或形成本發(fā)明化合物的溶劑化物(如7K合物)。本發(fā)明化合物的水合物可通過(guò)采用有機(jī)溶劑如二氧芑、四氬呋喃或曱醇在7JC/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶來(lái)方便地制備。還可如下制備本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體使化合物的外消旋混合物與旋光活性的拆分試劑反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)化合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體并回收旋光純的對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體的拆分可采用本發(fā)明化合物的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)衍生物進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選可解離的復(fù)合物(如非對(duì)映異構(gòu)的鹽結(jié)晶)。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性、反應(yīng)活性等)，可以利用這些不同點(diǎn)來(lái)容易地加以分離。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)色譜法來(lái)分離，或優(yōu)選通過(guò)基于溶解性差異的分離/拆分技術(shù)來(lái)分離。分試劑?？捎糜趶幕衔锏耐庀旌衔镏胁鸱制淞Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)在JeanJacques、AndreCollet和SamuelH.Wilen的《對(duì)映異構(gòu)體、夕卜消旋物和拆分》("五w"wft'o附c51，flwJ及eyo/M,iVwi51，，，約翰'威利公司(JohnWileyandSons,Inc.),1981)中有更詳細(xì)的描述?？偟膩?lái)說(shuō)，式I化合物可以通過(guò)涉及以下步驟的方法來(lái)制備(a)上述反應(yīng)流程的步驟；及(b)任選將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其非氧化形式。(f)任選從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體；(g)任選將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前藥衍生物；和(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。關(guān)于起始原料的生產(chǎn)沒(méi)有具體描述，這些化合物是已知的，或者可類似于本領(lǐng)域>5^知的方法或在下文實(shí)施例中公開(kāi)的方法來(lái)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是本發(fā)明化合物的制備方法的代表性方法，也可類似地使用其它熟知的方法。實(shí)施例本發(fā)明還通過(guò)下列闡述本發(fā)明的式I化合物的制備的中間體和實(shí)施例進(jìn)一步被舉例，但不局限于此。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>中間體2.2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4-c吡啶步驟A:將3-溴-哌咬-4-酮?dú)滗逅猁}1(l,5g，5,79mmol)和4-三氟甲基-硫代苯曱酰胺(0.79g，3.96mmol)溶于DMF(2mL)中，于100。C加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物用EtOAc稀釋，用水萃取。將含有質(zhì)子化產(chǎn)物的水層用飽和碳酸氫鹽水溶液堿化，用DCM萃取2次。合并有機(jī)層，濃縮，得到2(0.45g，40%),為淡紅色固體iji-NMR(400MHz，CDC13)S=8.01(d，J=8.1Hz，2H)，7.67(d，J=8.1Hz，2H)，4.12(t，J=1.7Hz，2H),3.24(t，J=5.8Hz，2H),2.91(m，2H)。MSC13H12F3N2S(M+H+)，計(jì)算值285.1，實(shí)測(cè)值285.1。中間體2.(3-溴-苯基)-乙酸甲酯步驟A:將3-溴苯基乙酸(1.17g，5.44mmol)溶于含有催化量的亞硫酰氯(0.2mL)的MeOH(15mL)中。于室溫將該溶液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DCM中，用水和飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，得到甲酯16(1.20g，5.28mmol，96%)，為油狀物^陽(yáng)NMR(400MHz，CDC13)5=7.44(s，1H)，7.40(ddd，J=2.0，2.4，6.8Hz，1H)，7.20(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)。MSC9H1()Br02(M+H)，計(jì)算值229.1，實(shí)測(cè)值229.0。中間體3.3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯除了用3-(3-溴-苯基)-丙酸代替3-溴苯基乙酸外，按照中間體2的方法制得標(biāo)題化合物，為澄清液體MSC1()HBr02(M+H+)，計(jì)算值243.0,實(shí)測(cè)值243.1。中間體4.3-(4-溴-苯基)-丙酸甲國(guó)瞎除了用3-(4-溴-苯基)-丙酸代替3-溴苯基乙酸外，按照中間體2的方法制得標(biāo)題化合物，為澄清液體MSd。HnBr02(M+H+)，計(jì)算值243.0，實(shí)測(cè)值243.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>中間體5.(3-溴-苯氧基)-乙酸曱酯將3-溴-苯酚(1.72g，lOmmol)與溴乙酸曱酯(l.OlmL，llmmol)—起溶于MeCN(600mL)中。加入1<:2<:03(2.07g，15mmo1),于50。C將該混合物攪拌過(guò)夜。將不溶解的鹽濾出，用MeCN洗滌，然后除去溶劑，將殘余物加入到EtOAc中，隨后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，得到5(2.31g,95%),為無(wú)色半固體MSC9H10BrO3(M+H+),計(jì)算值245.0，實(shí)測(cè)值244.9。Me02COBr6中間體6.2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯除了用a，a-二甲基-溴乙酸甲酯取代溴乙酸曱酯并加熱回流外，按照中間體5的方法制得標(biāo)題化合物，為澄清液體MSCuH"BK)3(M+H+)，計(jì)算值273.0，實(shí)測(cè)值273.0。HO^J^Br2,CsC03HO^J^K2C03Me02C^O,^步驟A歩驟B^、中間體8.(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯步驟A:將鄰甲酚(10.8g，0.10mol)溶于DCM(100mL)中。加入CaC03(15g，0.15mol)，將該混合物冷卻至0°C。然后歷經(jīng)30分鐘逐滴加入溶于DCM(100mL)中的溴(5.14mL，0.10mo1)。加入亞硫酸鈉以淬滅溴，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再次用DCM(200mL)稀釋。加入MgS04后，將混合物過(guò)濾，將濾液濃縮，得到4-溴-2-甲基-苯酚7(17.5g,940/。)，為白色固體力畫(huà)匪R(400MHz，CDC13)3=7.24(d，J=2.3Hz，1H)，7.17(dd，J=2.3Hz，J=8.5Hz，1H)，6.65(d，J=8.5Hz，1H)，4.69(s，OH)，2.22(s，3H)。MSCnH14Br03(M+H+)，計(jì)算值187.0，實(shí)測(cè)值186.9。步驟B:將4-溴-2-曱基-苯酚7(3.74g，20mmol)與溴乙酸曱酯(2.03mL，22mmol)—起溶于MeCN(200mL)中。加入1<:2<:03(4.15g，30mmo1)，于50。C將該混合物攪拌過(guò)夜。將不溶解的鹽濾出，用MeCN洗滌，然后除去溶劑，將殘余物加入到EtOAc中，隨后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，得到8(4.66g，卯％)，為無(wú)色油狀物iH-NMR(400MHz，CDC13)8=7.28(d，J=2.4Hz，1H)，7.22(dd，J=2.4Hz，J=8.6Hz，1H)，6.56(d，J=8.6Hz，1H)，4.63(s,2H)，2.26(s，3H)。MSC10H12BrO3(M+H)，計(jì)算值259.0，實(shí)測(cè)值258.9。中間體9.2-(4-溴-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯除了在步驟B中用oc，a-二甲基-溴乙酸甲酯代替溴乙酸甲酯并加熱回流夕卜，按照中間體8的方法制得標(biāo)題化合物，為澄清液體^-NMR(400MHz，CDC13)3=7.27(d，J=2.5Hz,1H)，7.14(dd，J=2.5Hz，J=8.7Hz,1H)，6.50(d，J=8.7Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.58(s,6H)。MSC12H16Br03(M+H),計(jì)算值287.0,實(shí)測(cè)值287.0。中間體IO.(3-氯磺?；?4-甲氧基-苯基)-乙酸甲西l按照本領(lǐng)域所述的方法制得標(biāo)題化合物。i旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中間體11.(3-氯磺?；?4-甲氧基-苯基)-乙酸曱酯按照本領(lǐng)域所述的方法制得標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中間體12.(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸曱酯將對(duì)甲苯基-乙酸曱酯(1.0g，6.09mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷卻至0°C。在攪拌下歷經(jīng)1小時(shí)加入氯磺酸(10mL)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀谠摐囟葦嚢鑜小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na2C03和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過(guò)濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)珪膠色i普法用EtOAc/己烷進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(677mg，42。/。)，為油狀物，H-NMR(400MHz，CDC13)3=7.89(d，J=1.6Hz，1H)，7.48(dd，J=1.6Hz，J=7.6Hz，1H)，7.32(d，J=7.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.63(s，2H)，2.70(s，3H);MSC10HO4S(MCr),計(jì)算值227.04，實(shí)測(cè)值227.00。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>步驟A步驟B^^s。2ci2223中間體23:(4-氯磺?；?2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯.步驟A:將鄰曱酚(10.0g，0.092mmol)溶于無(wú)水DMF(100mL)中。加入溴乙酸甲酯(15.0g，0.098mmol)和碳酸銫(40.0g,0.123mmol)。于室溫將該反應(yīng)物持續(xù)攪拌3小時(shí)。加入水，將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取3次。將有樹(shù)目用鹽水洗滌，用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物22。MSC1()H1303(M+H+),計(jì)算值181.08，實(shí)測(cè)值181.10。步驟B:將鄰甲苯氧基-乙酸甲酯22(5.0g，27.8mmol)加入到圓底燒瓶中。于室溫歷經(jīng)5分鐘加入氯磺酸(13.05g,112.0mmo1)。將該反應(yīng)混合物倒在冰上，另外攪拌5分鐘。然后將其過(guò)濾，將殘余物溶于DCM中，用水洗涂3次。將有樹(shù)目用飽和NaHC03和鹽水洗滌，通過(guò)MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色語(yǔ)法(乙酸乙酯/己烷0-30%)進(jìn)行純化，得到23(4.8g，15.6mmo1,產(chǎn)率78%)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDC13)3=7.78(m，2H)，6.72(d，J=9.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.76(s，3H)，2.30(s，3H)。MSCK)HuOsS(M陽(yáng)Cr),計(jì)算值243.0，實(shí)測(cè)值243.0。中間體24:2-(4-氯磺酰基-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯除了用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯外，按照中間體23的方法制得標(biāo)題化合物，為白色固體iH-NMR(400MHz,CDC13)3=7.82(d，J=1.6Hz,1H),7.77(dd,J=2.8Hz，8.8Hz，1H)，6.64(d，J=8.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)。MSC12H16C105S(M+H+)，計(jì)算值307.03，實(shí)測(cè)值307.00。中間體25:2-(4-氯磺酰基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯除了使用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯和2，5-二曱基苯酚外，按照中間體23的方法制得標(biāo)題化合物，為白色固體iH-NMR(400MHz,CDC13)5=7.51(s，1H)，6.31(s，1H),3.71(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10(s,3H),1.51(s，6H)。MSC13H18C105S(M+H+)，計(jì)算值320.0，實(shí)測(cè)值320.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>實(shí)施例AlB-『2-(4-三氟曱基-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并『5,4-cl吡啶-5-基l-苯基V乙酸步驟A:將2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5,6，7-四氫-噻唑并[5，4-c吡啶l(20mg,0.07mmol)、(3-溴-苯基)-乙酸甲酯16(24mg，0.11mmol)、(tBu)3PHBF3(2mg，O.Olmmol)和Cs2C03(46mg，0.14mmol)加入到火焰干燥的密封管中。加入1，4-二哺烷(0.5mL)，將管用氬氣清洗。然后，加入Pd2(dba)3(3mg，0.003mmo1)，于120。C將該混合物加熱過(guò)夜。將含有粗{3-[2隱(4-三氟甲基國(guó)苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基卜苯基}-乙酸曱酯的混合物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于步驟B。步驟B:向步驟A的反應(yīng)混合物中加入THF(1.5mL)，加入1MLiOH在H20中的溶液(0.7mL)，于室溫將該混合物攪拌12小時(shí)。將該混合物用1MHC1(lmL)酸化，用DCM萃取2次。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)反相HPLC(H20/MeCN梯度)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(13mg，經(jīng)2個(gè)步驟產(chǎn)率為44%)，為無(wú)色玻璃狀物^-NMR(400MHz，CDC13)3=8.00(d，J=8.2Hz，2H)，7.69(d，J=8.2Hz，2H)，7.27(m，1H),6.97(m，2H)，6.87(d，J=7.5Hz，1H),4.55(s，2H)，3.74(t，J=5.7Hz，2H)，3.63(s,2H)，3.08(t，J=5.4Hz,2H)。MSC21H18F3N202S(M+H),計(jì)算值419.1,實(shí)測(cè)值419.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)施例Bl{4-曱基-3-『2-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-411-噻唑并『5,4-(;1吡啶-5-磺?；?-苯基V乙酸步驟A:將2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6,7-四氫-漆唑并[5,4-c吡啶1(14mg，0.05mmol)溶于DCM(0.5mL)中。相繼加入三乙胺(14uL，0.1011111101)和(3-氯磺?；?4-甲基-苯基)-乙酸甲酯12(16mg，0.06mmo1)，于室溫將該混合物攪拌8小時(shí)。真空除去溶劑，得到粗{4-甲基-3-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡吱-5-磺?；?苯基)-乙酸甲酯，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于步驟B。步驟B:將粗(4-甲基-3-2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡咬-5-磺?；?苯基}-乙酸曱酯溶于THF(lmL)中，加入1MLiOH在H20中的溶液(0.6mL)，于室溫將該混合物攪拌12小時(shí)。將該混合物用1MHC1(0.8mL)酸化，用DCM萃取2次。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)反相HPLC(H20/MeCN梯度)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(17mg，經(jīng)2個(gè)步驟產(chǎn)率為68%),為無(wú)色固體力-NMR(400MHz，CDC13)S=7.97(d，J=8.2Hz，2H)，7.92(d，J=1.6Hz，1H),7.68(d,J=8.2Hz，2H)，7.41(dd，J=1.6Hz，J=7.8Hz,1H)，7.30(d，J=7.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.70(s，2H)，3.65(t，J=5.8Hz，2H)，3，00(t，J=5.7Hz，2H)，2.60(s，3H)。MSC22H20F3N2O5S2(M+H+)，計(jì)算值497.1，實(shí)測(cè)值497.1。重復(fù)以上實(shí)施例中所描述的操作，使用合適的起始原料，獲得如表1中所確定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>使用轉(zhuǎn)染試驗(yàn)評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)PPAR轉(zhuǎn)錄活性的能力。簡(jiǎn)言之，通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染將嵌合蛋白的表達(dá)載體與其中熒光素酶基因處于GAL4結(jié)合位點(diǎn)控制下的報(bào)道質(zhì)粒一起導(dǎo)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞，所述嵌合蛋白含有與PPARS、PPARa或PPARy的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在暴露于PPAR調(diào)節(jié)劑后，PPAR轉(zhuǎn)錄活性改變，這可以通過(guò)熒光素酶水平的改變進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果轉(zhuǎn)染的細(xì)胞暴露于PPAR激動(dòng)劑，那么PPAR-依賴性轉(zhuǎn)錄活性增加并且熒光素酶水平升高。在開(kāi)始本實(shí)驗(yàn)前1天，將293T人胚腎細(xì)胞(8x106)接種于175cm2燒瓶中的10。/oFBS、1。/o青霉素/鏈霉素/Fungizome的DMEM培養(yǎng)基中。通過(guò)用PBS(30mL)洗滌、然后使用胰蛋白酶(0.05。/。；3mL)分離來(lái)收集細(xì)胞。加入試驗(yàn)培養(yǎng)基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5。/。))使胰蛋白酶失活。將細(xì)胞旋轉(zhuǎn)出，重新混懸至170,000個(gè)細(xì)胞/ml。制得GAL4-PPARLBD表達(dá)質(zhì)粒(ljig)、UAS-熒光素酶報(bào)道基因質(zhì)粒(lpg)、Fugene(3:1比率；6jiL)和無(wú)血清培養(yǎng)基(200nL)的轉(zhuǎn)染混合物，于室溫孵育15-40分鐘。將轉(zhuǎn)染混合物加入到細(xì)胞中，得到0.16M細(xì)胞/mL，然后將細(xì)胞(50iiL/孑L)鋪到384孔白色實(shí)底的TC處理的板中。將細(xì)胞在37。C、5.0。/。CO2下另外孵育5-7小時(shí)。制得各受試化合物在DMSO中的12點(diǎn)系列稀釋液(3倍系列稀釋液)，起始化合物濃度為10pM。將受試化合物(500nl)加入到在試驗(yàn)板中細(xì)胞的各孔中，將細(xì)胞在37。C、5.0%C02下孵育18-24小時(shí)。將細(xì)胞溶解物/熒光素酶試驗(yàn)緩沖液Bright-GloTM(25。/。；25|nL;普洛麥格(Promega)公司)加入到各孔中。于室溫另外孵育5分鐘后，測(cè)定熒光素酶活性。通過(guò)將它們除以每個(gè)平板上的DMSO對(duì)照值，對(duì)原始發(fā)光值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。分析標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，并使用Prizm圖形擬合程序擬合劑量-響應(yīng)曲線。EC50定義為化合物引起最大值與最小值之間一半響應(yīng)的濃度。通過(guò)將化合物引起的響應(yīng)與參比PPAR調(diào)節(jié)劑所獲得的最大值相比，計(jì)算相對(duì)功效(或功效百分比)。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)特性，例如，如本申請(qǐng)所述的體外試驗(yàn)所證實(shí)的那樣。本發(fā)明的化合物對(duì)PPARS和/或PPARa和/或PPARy優(yōu)選具有小于5pM、更優(yōu)選小于lpM、更優(yōu)選小于500nm、更優(yōu)選小于100nM的EC5o。本發(fā)明的化合物對(duì)PPARS優(yōu)選具有的EC5。小于或等于對(duì)PPARa的EC5。，而對(duì)PPARa具有的EC5o又比PPARy至少小10倍?？梢岳斫猓疚乃龅膶?shí)施例和實(shí)施方案僅僅用于解斧沈明的目的，它們的各種變通或變化方法將提示給本領(lǐng)域技術(shù)人員，并且被包括在本申請(qǐng)的宗旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)引入本文作為所有目的的參考。權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和異構(gòu)體其中n選自0、1和2；R1選自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13；其中X選自價(jià)鍵和C1-4亞烷基；R11和R12獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12與R11和R12連接的碳原子一起形成C3-12環(huán)烴基；且R13選自氫和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵代基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素取代的C1-6烷氧基；Z選自價(jià)鍵和-S(O)0-2-；Y選自O(shè)和S；R4選自氫、鹵代基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素取代的C1-6烷氧基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中n選自0和1;選自-XC02R13和-OCRnRuXC02Ru;其中X選自價(jià)鍵和C"亞烷基；Ru和Ru獨(dú)立地選自氫、Cw烷基和Cw烷氧基；或者Ru和R^與R和R12連接的碳原子一起形成C3-12環(huán)烴基；且R13選自氫和烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵代基、d-6烷基、鹵素取代的烷基、d-6烷氧基和鹵素取代的C"烷氧基；Z選自價(jià)鍵和-S(OV;r;Y選自O(shè)和S;且R4是鹵素取代的Cw烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Rj!選自-CH2C02H、-(CH2)2C02H、-OC(CH2)2C02H和畫(huà)OCH2C02H。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基；且R4是三氟曱基。5.權(quán)利要求4的化合物，選自P-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡淀-5-基-苯基)-乙酸、3-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-411-噻唑并[5，4《]吡咬-5-基]-苯基}-丙酸、3-{4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡咬-5-基-苯基}-丙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c吡啶-5-基-苯氧基)-丙酸、{4-甲基國(guó)3畫(huà)[2陽(yáng)(4-三氟曱基-苯基)隱6,7國(guó)二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡咬-5-磺酰基畫(huà)苯基L乙酸、{4-曱氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫-4H-噻唑并5，4-c吡咬-5-橫?；?苯基}-乙酸、{4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫_411-噻唑并[5，4<]吡梵-5-磺?；鵠-苯基}-乙酸、{2-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氫4H-噻唑并[5，4-c吡咬-5-磺?；?苯氧基卜乙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氫-411-噻唑并[5，4-<:1吡咬-5-磺?；鵠-苯氧基}-丙酸和2-{2，5-二曱基_4_[2-(4-三氟曱基-苯基)-6，7-二氬-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基-苯氧基}-2-曱基-丙酸。6.在動(dòng)物中治療疾病或紊亂的方法，其中PPAR活性的調(diào)節(jié)可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。7.權(quán)利要求6的方法，其中PPAR活性是至少一種選自PPARot、PPAR沐PPARy的PPAR。8.權(quán)利要求7的方法，其中PPAR活性是PPARa與PPARS兩者。9.權(quán)利要求6的方法，其中的疾病或紊亂選自血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心J3M^塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、惡病質(zhì)、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、食欲缺乏、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、目艮部疾病、腸易激惹疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、l型糖尿病、2型糖尿病和X綜合征的治療或預(yù)防。10.4又利要求6的方法，其中的疾病或紊亂選自HIV消耗綜合征、長(zhǎng)期危重疾病、肌肉質(zhì)量和/或肌肉強(qiáng)度降低、瘦體重降低、維持老年人的肌肉強(qiáng)度和功能、肌肉耐力和肌肉功能降低以及老年人虛弱。11.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物在制備用于在動(dòng)物中治療疾病的藥物中的用途，其中PPAR活性對(duì)疾病的病理和/或癥狀起作用。12.權(quán)利要求11的用途，其中PPAR活性是至少一種選自PPARa、PPAR沐PPARy的PPAR。13.權(quán)利要求12的用途，其中PPAR活性是PPARa與PPARS兩者。14.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種可藥用賦形劑。15.藥物組合，尤其是藥物組合物，包含1)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽，以及任選的可藥用載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和^=莫擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列p比噪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如曱福明；a-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物如艾塞那肽-4和GLP-1模擬物；二肽基肽酶IV抑制劑，例如DPP728、維達(dá)列汀、MK-0431、沙可列汀、GSK23A;AGE斷裂劑；遂唑烷酮衍生物(格列酮類)，例如吡格列酮、羅西格列酮或(及)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-^Pt?；?-2，3-二氫-l樂(lè)P引哚-2-甲酸，非格列酮型PPARr激動(dòng)劑，例如GI畫(huà)262570;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和雷司他?。唤酋徬┖厦敢种苿?；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來(lái)烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來(lái)普汀、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲咮、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如瘞務(wù)時(shí)生物、氯遙噪、氫氯遙溱、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如塞奧芬、terteo-塞奧芬、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;P-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；4丐通道阻滯劑，例如氨氯地平、節(jié)普地爾、地爾硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛齒酮合酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和纟莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；l)化學(xué)治療劑，例如芳香酶抑制劑如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼或4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嗜咬-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體相互作用的物質(zhì)和/或與5-HT4受體相互作用的物質(zhì)，例如替加色羅、替加色羅馬來(lái)酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合，用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、眼部疾病、炎性腸病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。17.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求11的組合，用作藥物。18.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預(yù)防血脂異常癥、高脂血、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、月巴胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、目艮部疾病、炎性腸病、IBD(腸易激惹疾病)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰島素性的病癥如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X綜合征。全文摘要本發(fā)明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來(lái)治療或預(yù)防與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族活性有關(guān)的疾病或紊亂的方法。文檔編號(hào)C07D513/04GK101356178SQ200780001362公開(kāi)日2009年1月28日申請(qǐng)日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月30日發(fā)明者M(jìn)·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司