專利名稱：一種抗乙肝病毒化合物的結(jié)晶形態(tài)以及它的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶形態(tài)的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。這些結(jié)晶性多晶型物包括晶型a，b，c，d，e，本發(fā)明還涉及了含一種或多種這些晶型物的藥物組合物廣泛應(yīng)用于制備治療病毒性肝炎的藥品中。這些藥物組合物可經(jīng)常規(guī)口服給藥，優(yōu)選通過片劑、膠囊給藥。還公開了晶型a，b，c，d，e的制備方法。
背景技術(shù)從世界范圍情況看，慢性乙型肝炎的抗病毒治療主要是干擾素和核苷類似物(nucleofideanalog)。此外，尚有免疫調(diào)節(jié)劑，通過提高人體免疫功能清除HBV。用于慢性乙型肝炎的干擾素，主要是α干擾素治療慢性乙型肝炎已有20多年，基本有了共識(1)α干擾素治療慢性乙型肝炎是一種有效的藥物，但療效不滿意。持久有效率(指停藥后隨訪1年，血清HBV DNA和HBeAg的陰轉(zhuǎn)率約20～40％)。(2)α干擾素的抗HBV，主要是抑制HBV復(fù)制，表現(xiàn)為血清HBeAg后HBA DNA轉(zhuǎn)陰，難以清除HBV，治療后復(fù)發(fā)率較高。因此，乙型肝炎感染目前在世界范圍內(nèi)仍是一個重要的健康問題，特別是在亞洲、非洲、中東、太平洋島嶼等發(fā)展中國家，人群病毒攜帶率在10％～20％之間。據(jù)了解，中國屬乙肝病高發(fā)國。目前，全國約有1.2億人口是乙肝病毒攜帶者，發(fā)病人數(shù)超過3000萬人。然而，可供臨床使用的藥物仍十分匱乏，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足預(yù)防和治療病毒性肝病的需要。研究具有新型抗病毒機制、抗病毒活性強，且毒性低的抗乙肝病毒藥物具有重要意義。
1993年，由前蘇聯(lián)VNIKhFI公司開發(fā)的該類結(jié)構(gòu)衍生物-1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol，PCT Int Appl.WO9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄羅斯上市，用于治療和預(yù)防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
為了研制出安全高效的抗病毒藥物，本發(fā)明人在對5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物進行研究時發(fā)現(xiàn)1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羥基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(式I) 及其鹽對乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)復(fù)制和(HBsAg)分泌具良好抑制作用，同時使血清氨基轉(zhuǎn)氨酶降至正常，并減輕和阻止肝纖維化，毒副作用小，見國際專利申請PCT/CN2005/000301。
本發(fā)明根據(jù)1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羥基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其鹽的特點，采用不同精制工藝，發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)晶形式，這些結(jié)晶形式穩(wěn)定、有效、安全，質(zhì)量統(tǒng)一，便于生產(chǎn)操作和質(zhì)量控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供化合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶。
本發(fā)明的結(jié)晶，其藥學(xué)上可接受的鹽是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與酸生成的藥學(xué)上可接受的鹽。所述的酸包括無機酸和有機酸，選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬帷?br> 本發(fā)明的結(jié)晶，其藥學(xué)上可接受鹽是水合物或無水物形式。優(yōu)選以下化合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽二水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸二水合物，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸二水合物，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸二水合物。
本發(fā)明的結(jié)晶，優(yōu)選的是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的多種結(jié)晶形式，選自丙酮中制備的結(jié)晶形態(tài)a無水乙醇中制備的鹽酸鹽的結(jié)晶形態(tài)b90％乙醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)c甲醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)d90％甲醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)e其他優(yōu)選的結(jié)晶形式為乙醇∶丙酮(3∶4)中制備的硫酸鹽一水合物結(jié)晶形態(tài)f氯仿中制備的硫酸鹽結(jié)晶形態(tài)g乙醇中制備的硫酸鹽結(jié)晶形態(tài)h二氯甲烷中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)i二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)j乙醇中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)k。
本發(fā)明的結(jié)晶形式，其物理特征表征如下結(jié)晶形態(tài)a，物理特征表征為
(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約14.38、12.73、7.66、6.00、3.42處有特征峰。
(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1處有吸收峰。
DSC155.9℃結(jié)晶形態(tài)b的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射圖譜在約16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35處有特征峰。
(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1處有吸收峰。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約195.7℃結(jié)晶形態(tài)c的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。
(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約134.5℃結(jié)晶形態(tài)d的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。
(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約157.5℃結(jié)晶形態(tài)e的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。
(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1處有吸收峰。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約157.3℃。
結(jié)晶形態(tài)f的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05處有特征峰。其X-射線粉末衍射特征，與附圖19基本一致。
(2)熔點在約158.3℃。
結(jié)晶形態(tài)g的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.79、10.65、9.82、8.74、6.32處有特征峰。
(2)熔點在約163.2℃。
結(jié)晶形態(tài)h的物理特征表征(1)X射線粉末衍射圖譜(XRPD)用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44處有特征峰。
(2)熔點在約175.5℃。
結(jié)晶形態(tài)i的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08處有特征峰。
(2)熔點在約166.5℃。
結(jié)晶形態(tài)j的物理特征表征
(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14處有特征峰。
(2)熔點在約195.4℃。
結(jié)晶形態(tài)k的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73處有特征峰。
(2)熔點在約187.4℃。
本發(fā)明還提供本發(fā)明結(jié)晶的制備方法，所述方法是將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物溶入有機溶劑中，加熱，攪拌，使之溶解，析晶，制得晶型物。
其中所述的有機溶劑選自乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)、乙醇、丙酮、90％乙醇、甲醇、90％甲醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙腈∶甲醇(9∶1)、二氯甲烷、氯仿、石油醚、吡啶、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMSO)。
其中結(jié)晶形態(tài)a的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g加于200ml丙酮中，磁力攪拌，攪拌時間＞24h，過濾，得產(chǎn)品92g，收率92％。
結(jié)晶形態(tài)b的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml無水乙醇中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30～60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)III的結(jié)晶56g，收率56％。
結(jié)晶形態(tài)c的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30～60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃，)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶56g，收率56％。
結(jié)晶形態(tài)d的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的甲醇中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30-60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶62g，收率62％。
結(jié)晶形態(tài)e的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基] 2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加熱(溫度T＝30-35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30-60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5-15℃，)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶55g，收率55％。
結(jié)晶形態(tài)f的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮(3∶4)中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，當(dāng)時室溫為15-20℃，放置)，得產(chǎn)品54.5g，收率54.5％。
結(jié)晶形態(tài)g的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品48.9g，收率48.9％。
結(jié)晶形態(tài)h的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，當(dāng)時室溫為15-20℃，放置)，得產(chǎn)品61.34g，收率61.34％。
結(jié)晶形態(tài)i的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品38.4g，收率38.4％。
結(jié)晶形態(tài)j的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品41.2g，收率41.2％。
結(jié)晶形態(tài)k的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品67.06g，收率67.06％。
本發(fā)明其他化合物其藥學(xué)上可接受鹽的和/或水合物結(jié)晶形式也可根據(jù)以上制備方法得到。
根據(jù)本發(fā)明，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯其藥學(xué)上可接受鹽的和/或水合物多種晶體形態(tài)中的一種或幾種可作為藥物組合物的活性成分，以及藥學(xué)上可接收的賦型劑在制備治療病毒性肝炎的藥品中應(yīng)用。所述藥學(xué)上可接收的賦型劑是指任何可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的藥物組合物可以與其他活性成分組合使用，只要他們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。
這些藥物組合物可經(jīng)常規(guī)口服給藥。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)用于臨床時，可將其配制成若干種口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑或混懸液。
本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選為5～1000mg的片劑和膠囊。


附圖1是經(jīng)乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)重結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)a的紅外吸收圖譜；附圖2是經(jīng)乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)重結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)a的DSC圖譜附圖3是經(jīng)丙酮結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)a的紅外吸收圖譜；附圖4是經(jīng)丙酮結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)a的DSC圖譜；附圖5是經(jīng)無水乙醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)b的紅外吸收圖譜；附圖6是經(jīng)無水乙醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)b的DSC圖譜；附圖7是經(jīng)90％乙醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)c的紅外吸收圖譜附圖8是經(jīng)90％乙醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)c的DSC圖譜；附圖9是經(jīng)甲醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)d的紅外吸收圖譜附圖10是經(jīng)甲醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)d的DSC圖譜；
附圖11是經(jīng)90％甲醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)e的紅外吸收圖譜附圖12是經(jīng)90％甲醇結(jié)晶得到的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)e的DSC圖譜；具體實施方式
以下的實施例旨在闡述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1 結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于200ml無水乙醇中，快溶解時，加入5～10％的活性炭，回流脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)加熱至50℃，加100ml丙酮，回流，再加入200ml石油醚(60～90℃)，回流5分鐘，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，當(dāng)時室溫為5～15℃，放置)，得產(chǎn)品85g，收率85％。
DSC154.4℃，與附圖3基本一致。
表1 自制品元素分析結(jié)果

結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約14.38、13.65、12.6、7.64、6.00、3.40處有特征峰。X-粉末衍射圖譜(XRPD)與附圖1基本一致。
(2)紅外吸收圖譜(IR)其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3421、3036、1695、1561、1443、1329、1243、1179、1129、1086、1043、948、849、792、756、691、626cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖2基本一致。
(3)溶解度研究根據(jù)中國藥典2005年版二部凡例七(2)規(guī)定測定結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽在甲醇中易溶，乙醇中溶解，乙腈、丙酮、乙酸乙酯中不溶，氯仿、水中微溶。
(4)穩(wěn)定性研究結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽爾分別經(jīng)光照(4500Lx)、高溫(T＝60)、高濕(RH92.5％)條件試驗考察10天，試驗結(jié)果表明含量無下降，有關(guān)物質(zhì)、酸度、干燥失重、熔點均無明顯變化，鹽酸艾咪朵爾在此條件下穩(wěn)定。
表2結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽影響因素試驗結(jié)果

實施例2 結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g加于200ml丙酮中，磁力攪拌，攪拌時間＞24h，過濾，得產(chǎn)品92g，收率92％。
結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約14.38、12.73、7.66、6.00、3.42處有特征峰。X-粉末衍射圖譜與4附圖基本一致。
(2)紅外吸收圖譜其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖5基本一致。
DSC155.9℃，與附圖6基本一致。
實施例3結(jié)晶形態(tài)b的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml無水乙醇中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30～60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)III的結(jié)晶56g，收率56％。
結(jié)晶形態(tài)b的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35處有特征峰。X-粉末衍射圖譜與7附圖基本一致。
(2)紅外吸收圖譜其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖8基本一致。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約195.7℃，與附圖9基本一致。
實施例4結(jié)晶形態(tài)c的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30～60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃，)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶56g，收率56％。
結(jié)晶形態(tài)c的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。X-粉末衍射圖譜與10附圖基本一致。
(2)紅外吸收圖譜其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖11基本一致。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約134.5℃，與附圖12基本一致。
實施例5 結(jié)晶形態(tài)d的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的甲醇中，加熱(溫度T＝30～35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30-60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5～15℃)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶62g，收率62％。
結(jié)晶形態(tài)d的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。X-粉末衍射圖譜與13附圖基本一致。
(2)紅外吸收圖譜其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖14基本一致。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約157.5℃，與附圖15基本一致。
實施例6結(jié)晶形態(tài)e的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加熱(溫度T＝30-35℃)，攪拌，持續(xù)回流(時間＞30-60min)，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶(＞12h，溫度T＝5-15℃，)，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得形態(tài)IV的結(jié)晶55g，收率55％。
結(jié)晶形態(tài)e的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰。X-粉末衍射圖譜與16附圖基本一致。
(2)紅外吸收圖譜其特征在于用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜約在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1處有吸收峰。紅外吸收圖譜與附圖17基本一致。
(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約157.3℃，與附圖18基本一致。。
實施例7 結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽片劑的制備處方晶型 100.0g 原料藥預(yù)膠化淀粉65.0g 賦形劑微晶纖維素13.0g 崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮70.0g 崩解劑硬脂酸鎂 2.0g潤滑劑5％PVP60％乙醇溶液適量粘合劑共制1000片，含主藥0.1g/片，片重250mg工藝將原料藥、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等分別干燥，粉碎，原料藥過100目篩，輔料過100目篩備用；準(zhǔn)確稱取處方量的原料藥、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，加5％PVP60％乙醇溶液制軟材，過20目篩制成濕顆粒，于50℃烘箱烘干，再將處方量的硬脂酸鎂加入，混勻，過20目篩整粒，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片機壓片，得片芯，測定片重差異。質(zhì)檢，包裝即得。
實施例8晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽體外藥效學(xué)試驗以2.2.15細(xì)胞為乙型肝炎病毒載體，測定樣品抑制乙型肝炎病毒進行DNA復(fù)制和產(chǎn)生HBsAg、HBeAg的能力。以2.2.15細(xì)胞種96孔培養(yǎng)板，36小時后按適當(dāng)稀釋度分別加入樣品及陽性對照藥，同時設(shè)細(xì)胞對照孔，加藥后96小時后分別更換不同稀釋濃度樣品的培養(yǎng)液，于加藥后第8天分別收集細(xì)胞上清及2.2.15細(xì)胞，采用RIA法檢測細(xì)胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，點雜交的方法檢測細(xì)胞中HBV-DNA復(fù)制程度，分別計算IC50(對病毒半數(shù)抑制濃度)及IS(選擇指數(shù))。
由實驗結(jié)果表明，本品對2.2.15細(xì)胞的HBsAg分泌和HBV-DNA復(fù)制均有良好抑制作用。
實施例9 結(jié)晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽體內(nèi)藥效學(xué)試驗本實驗在鴨乙型肝炎病毒感染鴨體內(nèi)進行治療試驗，觀察其是否抑制鴨乙型肝炎病毒。實驗采用一日齡北京鴨靜脈注射鴨乙型肝炎病毒，7天后開始給鴨口服制劑，劑量200mg/kg，1天2次，給藥10天(Bid×10)，分別在給藥前(T0)，給藥后第5天(T5)和10天(T10)，及停藥后3天(P3)取血，分離血清，觀察藥物對鴨的毒性和鴨血清鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影響，并與拉米夫定比較。實驗表明，鹽酸艾米朵爾制劑200mg/kg組口服藥后1天2次10天，無毒，配對分析和成組分析，給藥后第5天(T5)和10天(10T)對鴨血清鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)有顯著性和非常顯著性意義。拉米夫定對照組50mg/kg，口服1天2次，給藥后第5天(T5)、10天(10T)有非常顯著性效果，說明試驗結(jié)果確實可信。
實施例10晶形態(tài)a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽毒性研究表3急性毒性研究試驗結(jié)果

由實驗結(jié)果表明，鹽酸艾米朵爾藥毒性作用小。
連續(xù)6個月口服給大鼠鹽酸艾米朵爾制劑，給藥劑量分別為1300mg/kg、650mg/kg和325mg/kg，經(jīng)解剖，各項器官指標(biāo)均未見明顯毒副反應(yīng)。連續(xù)9個月口服給Beagle犬鹽酸艾米朵爾制劑，給藥劑量分別為810mg/kg、270mg/kg和90mg/kg，中期檢驗中，各項器官指標(biāo)也未見毒副反應(yīng)。
實施例11晶形態(tài)f的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽一水合物的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮(3∶4)中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，當(dāng)時室溫為15-20℃，放置)，得產(chǎn)品54.5g，收率54.5％。
結(jié)晶形態(tài)f的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05處有特征峰。其X-射線粉末衍射特征，與附圖19基本一致。
(2)熔點在約158.3℃。
實施例12晶形態(tài)g的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品48.9g，收率48.9％。
結(jié)晶形態(tài)g的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.79、10.65、9.82、8.74、6.32處有特征峰。
(2)熔點在約163.2℃。
實施例13晶形態(tài)h的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，當(dāng)時室溫為15 20℃，放置)，得產(chǎn)品61.34g，收率61.34％。
結(jié)晶形態(tài)h的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44處有特征峰。
(2)熔點在約175.5℃。
實施例14晶形態(tài)i的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品38.4g，收率38.4％。
結(jié)晶形態(tài)i的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08處有特征峰。
(2)熔點在約166.5℃。
實施例15晶形態(tài)j的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析品(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品41.2g，收率41.2％。
結(jié)晶形態(tài)j的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14處有特征峰。
(2)熔點在約195.4℃。
實施例16晶形態(tài)k的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶(＞12h，室溫為20℃，放置)，得產(chǎn)品67.06g，收率67.06％。
結(jié)晶形態(tài)k的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在約10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73處有特征峰。
(2)熔點在約187.4℃。
權(quán)利要求
1.化合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1所述結(jié)晶，其藥學(xué)上可接受的鹽是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯與酸生成的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述結(jié)晶，其中所述的酸包括無機酸和有機酸，選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬帷?br> 4.如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶，其藥學(xué)上可接受鹽是水合物或無水物。
5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)晶，是如下化合物的結(jié)晶1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽無水物、1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物、1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽二水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氫溴酸二水合物，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸二水合物，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸無水物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸一水合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸二水合物。
6.如權(quán)利要求4所述的結(jié)晶，是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽的多種結(jié)晶形式，選自丙酮中制備的結(jié)晶形態(tài)a無水乙醇中制備的鹽酸鹽的結(jié)晶形態(tài)b90％乙醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)c甲醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)d90％甲醇中制備的鹽酸鹽結(jié)晶形態(tài)e乙醇∶丙酮＝3∶4中制備的硫酸鹽一水合物結(jié)晶形態(tài)f氯仿中制備的硫酸鹽結(jié)晶形態(tài)g乙醇中制備的硫酸鹽結(jié)晶形態(tài)h二氯甲烷中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)i二氯甲烷∶甲醇＝3∶2中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)j乙醇中制備的磷酸鹽結(jié)晶形態(tài)k。
7.如權(quán)利要求6所述的結(jié)晶，其中結(jié)晶形態(tài)a，物理特征表征為(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在14.38、12.73、7.66、6.00、3.42處有特征峰，(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1處有吸收峰，DSC155.9℃結(jié)晶形態(tài)b的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35處有特征峰，(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1處有吸收峰，(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在195.7℃結(jié)晶形態(tài)c的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰，(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰，(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在134.5℃結(jié)晶形態(tài)d的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰，(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1處有吸收峰，(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在157.5℃結(jié)晶形態(tài)e的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.07、3.69、3.60、3.49處有特征峰，(2)紅外吸收圖譜用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1處有吸收峰，(3)用DSC吸熱轉(zhuǎn)變在157.3℃，結(jié)晶形態(tài)f的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05處有特征峰，(2)熔點在158.3℃，結(jié)晶形態(tài)g的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在12.79、10.65、9.82、8.74、6.32處有特征峰，(2)熔點在163.2℃，結(jié)晶形態(tài)h的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44處有特征峰，(2)熔點在175.5℃，結(jié)晶形態(tài)i的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08處有特征峰，(2)熔點在166.5℃，結(jié)晶形態(tài)j的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14處有特征峰，(2)熔點在195.4℃，結(jié)晶形態(tài)k的物理特征表征(1)X-射線粉末衍射圖譜其特征在于用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73處有特征峰，(2)熔點在187.4℃。
8.權(quán)利要求1-7任何一項結(jié)晶的制備方法，是將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物溶入有機溶劑中，加熱，攪拌，使之溶解，析晶，制得晶型物。
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其中所述的有機溶劑選自乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)、乙醇、丙酮、90％乙醇、甲醇、90％甲醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙腈∶甲醇(9∶1)、二氯甲烷、氯仿、石油醚、吡啶、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMSO)。
10.如權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于結(jié)晶形態(tài)a的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g加于200ml丙酮中，磁力攪拌，攪拌時間＞24h，過濾，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)b的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml無水乙醇中，加熱，攪拌，持續(xù)回流，停止加熱，冷卻，緩慢析晶，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得結(jié)晶，結(jié)晶形態(tài)c的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加熱，攪拌，持續(xù)回流，停止加熱，冷卻(不能移去熱源，要慢慢地自然降溫)，緩慢析晶，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離結(jié)晶，結(jié)晶形態(tài)d的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的甲醇中，加熱，攪拌，持續(xù)回流，停止加熱，冷卻，緩慢析晶，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得結(jié)晶，結(jié)晶形態(tài)e的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加熱，攪拌，持續(xù)回流，停止加熱，冷卻，緩慢析晶，放置，待結(jié)晶完全后，從溶液中分離得結(jié)晶，結(jié)晶形態(tài)f的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)5-羥基-6-溴-1H-吲哚3-羧酸乙酯鹽酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮＝3∶4中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)g的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)h的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)i的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)j的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇＝3∶2中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品，結(jié)晶形態(tài)k的制備將1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸鹽粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解時，加入5％的活性炭，回流煮沸脫色15分鐘，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒瓶內(nèi)，冷卻，室溫慢慢自然降溫，緩慢析晶，得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗乙肝病毒化合物的結(jié)晶形態(tài)以及它的制備方法和用途，具體是1－甲基－4－[(1－咪唑基)甲基]－2－(苯基亞磺酰甲基)－5－羥基－6－溴－1H－吲哚－3－羧酸乙酯藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的多種晶體形態(tài)，本發(fā)明還涉及藥物組合物，這些藥物組合物可口服給藥。
文檔編號C07D403/06GK101070319SQ20071010602
公開日2007年11月14日 申請日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月29日
發(fā)明者史秀蘭 申請人:沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司