專利名稱：一種嗎替麥考酚酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物的制備，特別涉及嗎替麥考酚酯的制備方法。
背景技術：
新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯{E-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-已烯酸-2-嗎啉代乙酯，(Mycophenolate Mofetil，MMF，美國專利USP4753935)}是麥考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基嗎啉酯衍生物，其結構如式(I)所示 式(I)中，R1＝H，R2＝2-(4-嗎啉基)乙基。嗎替麥考酚酯在體內脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖，對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應用前景。
現(xiàn)有的專利文獻顯示嗎替麥考酚酯的合成方法有兩條路線一種是間接酯化法，即用麥考酚酸與酰氯反應生產(chǎn)麥考酚酰氯后，再與羥乙基嗎啉酯化生成麥考酚酯。另一種是以美國專利USP5247083專利為代表的工藝，即麥考酚酸在甲苯、二甲苯或其他沸點在120-150℃的惰性有機溶劑中與羥乙基嗎啉在回流狀態(tài)下直接酯化生產(chǎn)。兩條工藝路線均存在缺陷，采用前者導致產(chǎn)品中有關雜質增加，目標產(chǎn)物含量偏低。后者導致產(chǎn)品出現(xiàn)紫色，需要使用麥考酚酸投料量的40％以上的活性碳才能消除顏色。
此外，加拿大專利CA2493508公開了一種嗎替麥考酚酯的合成新工藝，該工藝在酯化反應過程中不使用甲苯、苯等有機溶劑，而添加鋅粉、鋅鹽和鋅的氧化物等，采用該工藝，合成的重量總收率只有92％左右，生產(chǎn)成本較高。CN1733749A采用分子蒸餾技術合成霉酚酸莫啡酯(即嗎替麥考酚酯)，在高真空下使霉酚酸(即麥考酚酸)和2-嗎啉代乙醇(即嗎啉乙醇)氣化成分子，分子之間快速反應合成霉酚酸莫啡酯，該方法的優(yōu)點是反應時間短、產(chǎn)品質量好，缺點是設備一次性投資太大，而且能耗較高。

發(fā)明內容
為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品質量高而生產(chǎn)成本低的嗎替麥考酚酯的制備方法，其技術方案如下一種嗎替麥考酚酯的制備方法，包括以下步驟(1)將麥考酚酸與嗎啉乙醇按重量比1∶3～7混合，同時加入維生素C作為抗氧化劑，在120℃～150℃進行酯化反應；(2)降溫到室溫，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機相；(4)有機相用脫色劑進行脫色；(5)減壓濃縮，降溫結晶；(6)分離晶體進行干燥即得到嗎替麥考酚酯產(chǎn)品。
上述步驟(1)中維生素C的用量優(yōu)選為麥考酚酸重量1％～5％，酯化反應時間一般是48～90小時。
上述步驟(2)優(yōu)選使用乙酸丁酯作為溶劑，其用量通常是麥考酚酸重量的5～7倍，。
上述步驟(3)用5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌較好，通過TLC或HPLC檢測麥考酚酸的含量來控制洗滌終點。
上述步驟(4)脫色之前可在有機相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉干燥，然后抽濾，在濾液中再加入麥考酚酸重量的1-5％活性炭，加熱回流脫色40min，保溫過濾。隨后步驟(5)將濾液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃結晶12小時。
上述步驟(6)用抽濾或離心的方法分離得到晶體，在40℃～60℃減壓干燥。為進一步提高產(chǎn)品質量，步驟(6)所得到的產(chǎn)物可再添加無水乙醇和脫色劑加熱回流，進行二次脫色，保溫過濾、濃縮后，降溫重結晶，晶體干燥即為白色的嗎替麥考酚酯粉末。
本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，麥考酚酸與嗎啉乙醇在甲苯等有機溶劑中進行酯化反應的產(chǎn)物呈紫色，其原因在于嗎替麥考酚酯易被氧化而導致產(chǎn)物顏色加深。本發(fā)明在酯化反應中不使用溶劑回流，而用麥考酚酸與嗎啉乙醇在抗氧化劑維生素C存在的條件下高溫(120～150℃)酯化反應，其產(chǎn)品為白色固體粉末，在后續(xù)的純化過程中脫色劑(活性炭)用量只有麥考酚酸投料量的1～5％，就能解決顏色問題。
本發(fā)明提供的嗎替麥考酚酯的制備方法是一個具有工業(yè)化價值的合成新工藝，主要具有如下優(yōu)點和積極效果首先，在合成嗎替麥考酚酯的酯化反應時不使用苯、甲苯等有機溶劑，而是適當增加嗎啉乙醇的用量，避免了甲苯等有機溶劑不慎泄漏造成的危險，加強了對工人的勞動保護，增加了生產(chǎn)過程的安全性。
第二，在酯化過程中添加了維生素C作為抗氧化劑，有效防止了酯化過程中因氧化反應導致的產(chǎn)物顏色加深，在保持合成高效率的前提下，解決了顏色加深難題，大大減少了后續(xù)處理過程中脫色劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品質量；同時，與其他的抗氧化劑相比，維生素C水溶性好、安全無毒，且在后續(xù)的精制過程中容易去除。
第三，酯化反應后若使用乙酸丁酯來溶解產(chǎn)物，與通常使用的溶劑乙酸乙酯相比，一是乙酸丁酯的沸點相對高一些，生產(chǎn)過程的安全性要好，二是使用乙酸丁酯在萃取時收率更高。
具體實施方法下面通過實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
將麥考酚酸加入到3～7倍重量的嗎啉乙醇中，同時加入麥考酚酸投料重量1％～5％的維生素C，在120℃～150℃進行酯化反應48～90小時，降溫到室溫，加入麥考酚酸重量5～7倍的乙酸丁酯；加入5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌，以HPLC分析控制麥考酚酸含量小于0.2％g/mL為洗滌終點，分出水層，在有機溶劑相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液再加入麥考酚酸重量的1-5％活性炭，加熱回流脫色40min，保溫過濾，濾液在55℃～65℃、真空-0.08±0.01MPa濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃保溫結晶12小時。
抽濾或離心分離粗產(chǎn)品，在40℃～60℃、真空-0.08±0.01MPa干燥5小時。
二次脫色按每kg粗品7L的量加入無水乙醇，并加入粗品重量1-5％的活性炭回流脫色40min，保溫過濾，干燥、洗滌、濃縮。
重結晶50℃/-0.09MPa將二次脫色濾液減壓濃縮至4L/kg粗品，緩慢降溫至3～4°C，于3～4℃結晶12小時。
潮晶分離洗滌抽濾或離心分離潮晶，按每kg潮晶0.5L 4℃無水乙醇的量進行洗滌。繼續(xù)離心或抽濾至干。
產(chǎn)品干燥50℃/-0.09MPa真空干燥5小時得到嗎替麥考酚酯產(chǎn)品。
對經(jīng)上述方法得到的嗎替麥考酚酯產(chǎn)品進行質量分析，該產(chǎn)品的主要指標是含量大于99.5％；HPLC色譜純度大于99.7％；單一未知雜質小于0.1％；按照歐洲藥典EP5.2收載的嗎替麥考酚酯質量標準，參照其附錄2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后澄清無色。產(chǎn)品質量符合歐洲藥典現(xiàn)行標準。
對比實施例采用美國專利USP5247083提供的方法進行對比實驗，其工藝具體如下用50∶50的甲苯和二甲苯混合物做惰性有機溶媒，將麥考酚酸(40g，0.125moles)加入到40ml由甲苯和二甲苯的混合物組成的溶媒中逐漸加熱至完全溶解，然后加入嗎啉乙醇(19.65g，0.15moles)和40ml溶媒。攪拌反應混合物半小時，然后在攪拌下加熱至125℃初始罐溫(在回流中升高4℃到129℃)回流63h。在63h的HPLC完全檢測表明1)未反應的麥考酚酸4.79％；2)雜質0.35％，即反應完成94.9％。溶液顏色為棕色。冷卻容器和溶液，加入2.8克酸洗碳。然后加熱容器至90℃并保持1h，之后將產(chǎn)物用硅藻土濾床過濾。濾液被分離直至不再有蒸餾物產(chǎn)生，將容器冷卻至50℃加入230ml乙酸乙酯，將溶液移入分液漏斗，用68ml水洗滌，然后用68ml飽和碳酸鈉溶液洗4次。最后用68ml水洗滌。蒸餾掉乙酸乙酯，將產(chǎn)物與2.1g硅膠在50℃下處理1h。過濾、分離出的乙酸乙酯總量90毫升。將容器保熱在65℃1小時以溶解所有產(chǎn)物，然后降溫到42℃并保持在該溫度2.5h，最后降溫至-5℃并保持在該溫度8h。過濾產(chǎn)物，用冷的乙酸乙酯和SBP以65/70(1∶2v/v)混合物45ml洗脫。將產(chǎn)品在真空下60℃干燥3h直至重量損失低于1％。最終收率為82.9％。
按照該工藝所合成嗎替麥考酚酯質量分析的主要指標含量大于99％；HPLC色譜純度小于99.5％；按照歐洲藥典EP5.2收載的嗎替麥考酚酯質量標準，參照其附錄2.2.2方法II，用96％乙醇溶解后顯淡黃色或淡紫色。不符合歐洲藥典質量標準，需要反復精制才能達到該標準。
權利要求
1.一種嗎替麥考酚酯的制備方法，包括以下步驟(1)將麥考酚酸與嗎啉乙醇按重量比1∶3～7混合，并加入維生素C在120℃～150℃進行酯化反應；(2)降溫到室溫，用乙酸丁酯或乙酸乙酯或其混合物溶解；(3)用碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機相；(4)有機相用脫色劑進行脫色；(5)減壓濃縮，降溫結晶；(6)分離晶體進行干燥。
2.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中維生素C的用量為麥考酚酸重量1％～5％。
3.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)酯化反應的時間為48～90小時。
4.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)使用乙酸丁酯作為溶劑，其用量是麥考酚酸重量的5～7倍。
5.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)用5％g/mL的碳酸氫鈉溶液洗滌，通過TLC或HPLC檢測麥考酚酸的含量來控制洗滌終點。
6.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)脫色之前在有機相中加入麥考酚酸投料重量3-5％的無水硫酸鈉進行干燥。
7.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的脫色劑為活性炭，用量為麥考酚酸投料重量的1-5％，加熱回流脫色。
8.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)是將脫色后的有機溶液在55℃～65℃濃縮至3L濃縮液/kg麥考酚酸投料，然后緩慢降溫至3～4℃，于3～4℃結晶。
9.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)用抽濾或離心的方法分離得到晶體，在40℃～60℃減壓干燥。
10.如權利要求書1所述的嗎替麥考酚酯的制備方法，其特征在于，步驟(6)得到的產(chǎn)物再添加無水乙醇和脫色劑加熱回流，進行二次脫色，經(jīng)保溫過濾、濃縮后，降溫重結晶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯的制備方法，該方法在酯化合成時不使用溶劑，而是在抗氧化劑維生素C存在的條件下，用麥考酚酸與嗎啉乙醇在高溫(120～150℃)下進行酯化反應，在保持合成高效率的前提下，解決了顏色加深難題，大大減少了后續(xù)處理過程中脫色劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品質量。本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品為白色固體粉末，產(chǎn)品質量有了顯著提高，其純度可以達到99.7％以上，而且生產(chǎn)過程安全，工藝簡單，成本較低，是一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。
文檔編號C07D307/88GK101037427SQ20071008659
公開日2007年9月19日 申請日期2007年3月16日 優(yōu)先權日2007年3月16日
發(fā)明者郭明, 冉啟平, 吳舉斌, 岳光 申請人:北大方正集團有限公司, 重慶大新藥業(yè)股份有限公司