專(zhuān)利名稱(chēng)：(e,e)－香葉基芳樟醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(E，E)-香葉基芳樟醇的的合成方法。
背景技術(shù)：
(E，E)-香葉基芳樟醇((E，E)-Geranyllinalool，(6E，10E)-3，7，11，15-Tetramethyl-hexadeca-1，6，10，14-tetraen-3-ol)是一種直鏈二萜類(lèi)化合物，其分子結(jié)構(gòu)式為 (E，E)-香葉基芳樟醇是鏈狀二萜類(lèi)藥物和天然產(chǎn)物的重要中間體、生物活性化合物和香料定香成分。
(E，E)-香葉基芳樟醇在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯一步反應(yīng)就得到胃粘膜保護(hù)劑替普瑞酮，這將是最便捷合成替普瑞酮的合成方法。香葉基芳樟醇經(jīng)過(guò)一步重排得到香葉基橙花叔醇。(E，E)-香葉基芳樟醇還可以作為昆蟲(chóng)信息素和昆蟲(chóng)天然殺蟲(chóng)劑。它也是高級(jí)香料的定香成分。因而，(E，E)-香葉基芳樟醇具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值(林產(chǎn)化工通訊2005，39(5)34-38)。
(E，E)-香葉基芳樟醇在自然界中某些生物中有少量存在，難于分離提取。
(E，E)-香葉基芳樟醇主要采用化學(xué)合成的方法來(lái)制備，但報(bào)道的方法還比較少。
前蘇聯(lián)Nazarov研究小組采用3-甲基-1-丁烯-3-醇為原料，與鹵化氫反應(yīng)發(fā)生異構(gòu)化得到烯丙基鹵，接著與乙酰乙酸乙酯的鈉鹽反應(yīng)、在堿性條件下脫羧得到異戊烯基丙酮，然后與乙炔在強(qiáng)堿(氫氧化鉀)條件下發(fā)生炔化，炔化物在鈀催化下氫化，得到增長(zhǎng)一個(gè)異戊烯基單元的化合物3，7-二甲基-3-羥基-1，6-辛二烯。通過(guò)多次重復(fù)這幾步反應(yīng)就可以得到碳鏈不斷延長(zhǎng)的異戊間二烯醇類(lèi)系列化合物，包括香葉基芳樟醇，得到是順?lè)串悩?gòu)(RussianChem.Bull.1957，6(10)，1294-1297)。
SciFinder檢索到(但我們?cè)趪?guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站上沒(méi)找到)，發(fā)明專(zhuān)利(申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)1660731，20058.31)用法尼基丙酮與乙炔在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)生成炔化物，然后在喹啉毒化的鈀催化氫化炔基得到香葉基芳樟醇。這種方法跟前蘇聯(lián)Nazarov報(bào)道的方法基本相同。
現(xiàn)在比較常見(jiàn)的方法是從芳樟醇出發(fā)，在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯發(fā)生Carroll反應(yīng)生成順?lè)串悩?gòu)的香葉基丙酮，經(jīng)過(guò)精餾分離得到(E)-香葉基丙酮，然后與乙烯基氯化鎂反應(yīng)得到(E)-橙花叔醇。(E)-橙花叔醇在異丙醇鋁催化下與乙酰乙酸甲酯發(fā)生Carroll反應(yīng)得到(5E，9E)-和(5Z，9E)-法尼基丙酮的異構(gòu)體化合物，采用精餾柱分離(但由于順?lè)串悩?gòu)體沸點(diǎn)相差很小，難度很大，這是關(guān)鍵步)。得到的(5E，9E)-法尼基丙酮與乙烯基氯化鎂反應(yīng)得到(E，E)-香葉基芳樟醇。步驟不多，但要經(jīng)過(guò)兩次順?lè)串悩?gòu)體分離，每次精餾要去掉近一半的順式異構(gòu)體，更麻煩是順?lè)串悩?gòu)體沸點(diǎn)相差很小，致使分離難度很大，對(duì)一般企業(yè)難于做到(JP2003238463，2003.8.27)。
最近，Svatos從香葉基溴和L構(gòu)型或D構(gòu)型檸蘋(píng)酸出發(fā)，經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)合成(3R)-和(3S)-的香葉基芳樟醇，但該方法大量使用氰化亞銅、雙環(huán)戊烯基氯化鋯、丁基鋰、2-噻吩鋰、硼烷等易(自)燃、易爆、劇毒的危險(xiǎn)品，缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值(Coll.Czech.Chem.Commun.2002，67(1)83-90)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構(gòu)型在反應(yīng)過(guò)程中不受影響，因而，若使用有光學(xué)活性的(E)-橙花叔醇作原料，將得到光學(xué)活性的(E，E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明合成路線(xiàn)只有7步，而其中兩步分別是產(chǎn)率很高的二氫吡喃的上保護(hù)和脫保護(hù)，(E，E)-異構(gòu)體純度高，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，有希望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種香葉基芳樟醇的合成方法。
合成步驟如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol，(E)-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯-3-醇)為原料，在對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)等催化下，用二氫吡喃(DHP)保護(hù)羥基，得到(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚。
2)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚用二氧化硒和叔丁基過(guò)氧化氫對(duì)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基進(jìn)行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羥基化的氧化產(chǎn)物(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚。若反應(yīng)被過(guò)度氧化產(chǎn)生一些反式烯丙位羰基化的副產(chǎn)物，把粗產(chǎn)物用硼氫化鈉還原成所需要的醇。
3)(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚跟鹵化試劑作用，得到羥基被鹵素取代的化合物(E，E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚。在低溫和惰性氣體保護(hù)下，該鹵代物與二異丙基胺基鋰(LDA)選擇性?shī)Z去一個(gè)質(zhì)子的異丙基甲基酮反應(yīng)，得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。
4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用NaBH4還原得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇。
5)在堿存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。
6)在堿催化下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應(yīng)，得到(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。
7)(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚在酸性鹽的醇或者水溶液中脫保護(hù)，得到(E，E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明第二步借鑒了Sharpless用二氧化硒和叔丁基過(guò)氧化氫區(qū)域選擇性地氧化橙花叔醇的反式甲基而獲得(E，E)-12-羥基橙花叔醇乙酸酯的重要思想(J.Am.Chem.Soc.1977，99，5526)，該方法Dickinson小組做了進(jìn)一步的研究(Tetrahedron Lett.2001，42(11)2205-2208)。
本發(fā)明第三步參考了李裕林小組的合成方法(Synthesis 1994，267-269)。
由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構(gòu)型在反應(yīng)過(guò)程中不受影響，因而，若使用有光學(xué)活性的(E)-橙花叔醇作原料，將得到光學(xué)活性的(E，E)-香葉基芳樟醇。
本發(fā)明是對(duì)目前合成(E，E)-香葉基芳樟醇需要經(jīng)過(guò)對(duì)精餾工藝要求特別高的順?lè)词疆悩?gòu)體分離的重要技術(shù)創(chuàng)新，本發(fā)明目的是合成路線(xiàn)無(wú)需經(jīng)過(guò)順?lè)词疆悩?gòu)體的分離，各種試劑價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和，使該合成方法具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
通過(guò)本發(fā)明公開(kāi)的合成方法制備的(E，E)-香葉基芳樟醇，可作為藥物和天然產(chǎn)物的中間體、昆蟲(chóng)信息素、香料等等，特別是從(E，E)-香葉基芳樟醇出發(fā)只需經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)就可以合成胃粘膜保護(hù)劑替普瑞酮藥物，具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
結(jié)合下面的實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，并不認(rèn)為它們是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的合成 將(E)-橙花叔醇(20.0g，90mmol)與PPTS(1.58g，3mmol)加入到干燥的二氯甲烷(90mL)中，在攪拌下滴加入二氫吡喃(10.10g，120mmol)，滴加完畢于室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜，倒入分液漏斗，加水震蕩，靜置，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，收率97％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
2)(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚 將SeO2(0.666g，6mmol)和75％t-BuOOH(7.2g，60mmol)溶于30mL的CH2Cl2中，緩慢滴加香葉醇四氫吡喃醚(15.3g，50mmol)的CH2Cl2溶液(40mL)，加完后反應(yīng)5小時(shí)，然后以乙醚稀釋提取，合并的醚層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。所得的油狀液經(jīng)柱層析分離得無(wú)色油狀產(chǎn)物(9.98g)和原料(3.12g)，產(chǎn)率62％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
3)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮 (E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚(8.64g，20mmol)，三苯基磷(7.95g，30mmol)和咪唑(2.40g，35mmol)溶解在30ml乙腈和40ml乙醚中。冰水浴和攪拌下20分鐘內(nèi)分批加入碘單質(zhì)(8.90g，35mmol)。加完后移去冰水浴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用乙醚稀釋?zhuān)^(guò)濾。濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液、硫酸銅溶液、水、飽和鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。30℃下減壓濃縮除去溶劑，得到粗(E，E)-12-碘代橙花叔醇四氫吡喃醚，無(wú)需進(jìn)一步純化，直接溶解在無(wú)水四氫呋喃待使用。
2.0M二異丙基胺的四氫呋喃溶液(20ml，40mmol)通過(guò)注射器打入到冰鹽浴和攪拌下的3-甲基-2-丁酮(3.30g，38mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。半小時(shí)后，往該溶液中繼續(xù)通過(guò)注射器加入(E，E)-12-碘代橙花叔醇四氫吡喃醚的四氫呋喃溶液，繼續(xù)在冰鹽浴下保持3小時(shí)，然后任其自然升溫，并攪拌過(guò)夜。加入飽和氯化銨溶液(50ml)焠滅反應(yīng)，攪拌20分鐘，然后分液，水相用乙醚(100ml)萃取四次，合并有機(jī)相并依次用水、飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得到油狀液，用石油醚和乙酸乙酯作洗脫劑柱層析得到無(wú)色油狀液(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮，產(chǎn)率76％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇 (6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮(3.90g，10mmol)溶于40mL無(wú)水甲醇中，于0℃下分批加入NaBH4(0.57g，15mmol)，薄層色譜顯示反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨(3ml)焠滅反應(yīng)，減壓濃縮除去甲醇，補(bǔ)加10ml水，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，有機(jī)相用水、飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化得無(wú)色油狀物，產(chǎn)率95％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
5)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇對(duì)甲苯磺酸酯 (6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇、三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰水浴冷卻下，加入對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混和液依次用水、飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到無(wú)色油狀物，產(chǎn)率97％。
IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。該粗產(chǎn)物有足夠的純度用于下一步反應(yīng)。
6)(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇對(duì)甲苯磺酸酯的無(wú)水二甲亞砜溶液慢慢滴加到70℃下快速攪拌的叔丁醇鉀(3.36g，30mmol)的無(wú)水二甲亞砜(20mL)溶液中。滴加完成后，繼續(xù)保持在70℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入30mL水，用乙酸乙酯和石油醚混和溶劑萃取三次，合并有機(jī)相并依次用水洗兩次、飽和氯化鈉溶液洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，所得到的油狀液用柱層析純化，得到無(wú)色油狀液，產(chǎn)率72％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
7)(E，E)-香葉基芳樟醇 將(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚(1.50g，4mmol)和PPTS(0.02g，0.08mmol)加入到干燥的甲醇(30mL)中，于55℃攪拌5小時(shí)，薄層色譜跟蹤顯示反應(yīng)完成，蒸出溶劑后加入水充分?jǐn)嚢瑁靡宜嵋阴ポ腿∪?，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后以乙酸乙酯和石油醚作洗脫劑用短硅膠柱分離純化，收率92％。IR、1H NMR譜圖顯示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確，并與標(biāo)準(zhǔn)譜一致。
權(quán)利要求
1.一種香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于合成步驟如下1)以(E)-橙花叔醇((E)-Nerolidol，(E)-3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯-3-醇)為原料，在對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)等催化下，用二氫吡喃(DHP)保護(hù)羥基，得到(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚。2)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚用二氧化硒和叔丁基過(guò)氧化氫對(duì)(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基進(jìn)行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羥基化的氧化產(chǎn)物(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚。若反應(yīng)被過(guò)度氧化產(chǎn)生一些反式烯丙位羰基化的副產(chǎn)物，把粗產(chǎn)物用硼氫化鈉還原成所需要的醇。3)(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚跟鹵化試劑作用，得到羥基被鹵素取代的化合物(E，E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚。在低溫和惰性氣體保護(hù)下，該鹵代物與二異丙基胺基鋰(LDA)選擇性?shī)Z去一個(gè)質(zhì)子的異丙基甲基酮反應(yīng)，得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。4)(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用NaBH4還原得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇。5)在堿存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。6)在堿催化下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應(yīng)，得到(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。7)(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚在酸性鹽的醇或者水溶液中脫保護(hù)，得到(E，E)-香葉基芳樟醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的烯丙位選擇性氧化制備(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚，所使用的氧化劑為二氧化硒和叔丁基過(guò)氧化氫，其中二氧化硒與叔丁基過(guò)氧化氫的摩爾比為1∶1～20，氧化劑與(E)-橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為1～10∶1；氧化反應(yīng)溫度-15～50℃，時(shí)間1～48小時(shí)，優(yōu)選為6～24小時(shí)。所使用的溶劑有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的(E，E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚，這里鹵代允許是碘代、溴代和氯代，所使用的鹵化試劑可以是三苯基磷/碘單質(zhì)/咪唑的復(fù)合物、三溴化磷/吡啶的復(fù)合物、三苯基磷與溴素的加成物(Ph3PBr2)、三苯基磷與四溴化碳的復(fù)合溴化試劑、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三苯基磷與氯氣的加成物(Ph3PCl2)、三苯基磷與四氯化碳的復(fù)合氯化試劑等。鹵化試劑與(E，E)-12-羥基橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為0.5～3∶1。所使用的溶劑為鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，或烴類(lèi)溶劑，如苯、甲苯、石油醚等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的二異丙基胺基鋰選擇性?shī)Z去異丙基甲基酮的一個(gè)質(zhì)子，然后跟鹵代物反應(yīng)生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。該反應(yīng)在冰鹽浴或更低的溫度下進(jìn)行。異丙基甲基酮、二異丙基胺基鋰及與(E，E)-12-鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚的摩爾比為1∶1～1.5∶0.8-1。所使用的溶劑為醚類(lèi)溶劑，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇縮甲醚等，或者烴類(lèi)溶劑，如正己烷、苯等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮用硼氫化鈉等金屬氫化物還原。用硼氫化鈉還原時(shí)，所使用的溶劑是甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑或四氫呋喃等醚類(lèi)溶劑。(E，E)-III與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.5～2，反應(yīng)在室溫或冰水浴下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇在堿存在下與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)，生成(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯。所使用的堿為有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，或者無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、叔丁醇?jí)A等。所使用的磺酰氯為對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯等；磺酸酐為甲磺酸酐、對(duì)甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。反應(yīng)溫度為室溫、冰水浴或冰鹽浴。所使用的溶劑為醚類(lèi)溶劑，如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇縮甲醚等，或鹵代烴溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，或烴類(lèi)溶劑，如苯、甲苯、石油醚等。(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇、磺酰氯或磺酸酐、堿的摩爾比為1∶1～1.5∶1～2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的在堿的存在下，(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氫吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-醇的磺酸酯發(fā)生消除反應(yīng)，得到(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚。所使用的堿為叔丁醇鉀、1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7(DBU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。反應(yīng)溫度為-20～200℃。溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的-種(E，E)-香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于所說(shuō)的(E，E)-香葉基芳樟醇四氫吡喃醚脫保護(hù)。酸為鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等；鹽為對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、高氯酸鋰等。溶劑為醇，如甲醇、乙醇，或者水，或者醇和水的混和溶液。反應(yīng)溫度為0～100℃。
9.由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的構(gòu)型在反應(yīng)過(guò)程中不受影響，因而，若使用有光學(xué)活性的(E)-橙花叔醇作原料，將得到光學(xué)活性的(E，E)-香葉基芳樟醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(E，E)－香葉基芳樟醇的合成方法。是以(E)－橙花叔醇為原料，羥基經(jīng)二氫吡喃保護(hù)后得到(E)－橙花叔醇四氫吡喃醚，經(jīng)過(guò)二氧化硒和叔丁基過(guò)氧化氫對(duì)(E)－橙花叔醇四氫吡喃醚的反式甲基選擇性氧化得到反式烯丙位羥基化的氧化產(chǎn)物(E，E)－12－羥基橙花叔醇四氫吡喃醚，經(jīng)過(guò)鹵代反應(yīng)得到(E，E)－12－鹵代橙花叔醇四氫吡喃醚，與二異丙基胺基鋰選擇性?shī)Z去一個(gè)質(zhì)子的異丙基甲基酮反應(yīng)得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氫吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－酮，用硼氫化鈉還原得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氫吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－醇，在堿存在下與磺酰氯或磺酸酯反應(yīng)得到(6E，10E)－2，6，10，14－四甲基－14－(四氫吡喃－2－基氧)－十六－6，10，15－三烯－3－醇的磺酸酯，然后在堿催化下消除磺酸酯基得到(E，E)－香葉基芳樟醇四氫吡喃醚，經(jīng)過(guò)脫保護(hù)得到(E，E)－香葉基芳樟醇。由于(E)－橙花叔醇3位叔碳的構(gòu)型在反應(yīng)過(guò)程中不受影響，因而，若使用有光學(xué)活性的(E)－橙花叔醇作原料，將得到光學(xué)活性的(E，E)－香葉基芳樟醇。(E，E)－香葉基芳樟醇可作為替普瑞酮等藥物中間體、天然產(chǎn)物中間體、昆蟲(chóng)信息素、香料等等。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)便、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C29/00GK101070270SQ200710049260
公開(kāi)日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者曾慶樂(lè) 申請(qǐng)人:成都理工大學(xué)