專利名稱：2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物合成制備領(lǐng)域，具體的涉及2-氰乙酰-5-取代噻酚類 化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物據(jù)報道可作為治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥的 潛在藥物 (/We油'a/ (3"""W/zn'"c age"O(Potential antiarthritic agents. 2. Benzoylacetonitriles and beta-aminocinnamonitriles, / ■/kfed. C7zem., 1979, 22， pl385-1389)，受到日益的高度重視?，F(xiàn)有公開技術(shù)中， 一般噻酚甲腈和2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物化合物的 主要合成方法有Fang (Direct transformation of aldehydes to nitriles using iodine in ammonia water, T^ra/zWraw丄etora， 2001 ， W， pll03-1105)等人報道了一種由苯甲醛類 化合物和2 —噻酚甲醛和碘/氨水/甲醇鈉/甲醇體系反應(yīng)，合成苯甲腈和噻酚甲 腈。但是該方法未報道含取代基的噻酚甲腈。Ridge (Potential antiarthritic agents. 2. Benzoylacetonitriles and beta-aminocinnamonitriles, J MW. O^w., 1979， 22， pl385-1389)等人報道了合 成2-氰乙酰-5-鹵代噻酚類化合物的方法在堿的存在下，將如式B所示的5-取 代噻酚甲腈和乙腈進行反應(yīng)；其中鹵素為氟，氯，溴；堿為氫化鈉。但未見2-
氰乙酰-5-碘代噻酚合成例。另外，當(dāng)鹵素為碘(R-I)時，按照該方法，使用氫化 鈉為堿時，發(fā)現(xiàn)原料5-碘-噻酚甲腈已部分發(fā)生脫碘反應(yīng)，生成了副產(chǎn)物2-氰乙 酰噻酚。由于產(chǎn)物為2-氰乙酰噻酚和2-氰乙酰-5-取代噻酚的混合物，而兩化合 物在有機溶劑中溶解度相差較小，產(chǎn)物純化困難，無法滿足科研和醫(yī)藥工業(yè)對 此類化合物的需求。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的所要解決的技術(shù)問題是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，而提供一 種工藝簡單，操作方便，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制備2-氰乙酰-5-取代噻 酚類化合物的方法。本發(fā)明的方法包括如下步驟(1) 惰性有機溶劑中，.在溫度0 60"C下，將如A式所示的5-取代噻酚甲醛、 碘和氨水反應(yīng)，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2) 惰性有機溶劑中，在堿的存在下，在溫度-80 (TC下，將如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈進行反應(yīng)，即可制得如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚類 化合物；OABC其中，R為H、 F、 Cl、 Br、 1或013。步驟(l)中，所述的碘的用量較佳的為如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩 爾量的1~4倍，更佳的為1~3倍，最佳的為1.5~2倍；所述的氨水的用量較佳的 為如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩爾量的5 20倍，更佳的為8 16倍，最佳
的為10~12倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為10~40°C，更佳的為20 35。C;所述 的反應(yīng)的時間由高效液相色譜(HPLC)跟蹤控制；所述的惰性有機溶劑較佳的 選自二氧六環(huán)、醚類(如乙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚和苯甲醚等)和腈類化 合物(如乙睛和苯甲腈等)中的一種或多種。反應(yīng)結(jié)束后，可加入Na2S203去除 未反應(yīng)的碘，冷卻，攪拌析出晶體，經(jīng)過濾干燥得產(chǎn)物。步驟(2)中，所述的堿較佳的為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氨基鈉、正 丁基鋰、異丁基鋰和叔丁基鋰中的一種或多種；所述的堿的用量較佳的為如式B 所示的5-取代噻酚甲腈的摩爾量的1~5倍，更佳的為2 4倍，最佳的為2~3倍； 所述的乙腈的用量較佳的為如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩爾量的1~10倍， 更佳的為2 6倍，最佳的為3 4倍；所述的如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙 腈加入惰性有機溶劑的方式較佳的為滴加；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-60 -10 °C，更佳的為-50~-40 °C;所述的反應(yīng)的時間由高效液相色譜(HPLC)跟蹤控 制；所述的惰性有機溶劑選自四氫呋喃、醚類化合物(如乙醚、正丁醚、甲基 叔丁基醚和苯甲醚等)、腈類化合物(如乙腈等)、烷烴類化合物(如正己烷、 正庚烷和正辛烷等)和芳香烴類化合物(苯、甲苯、乙苯、異丙苯和叔丁苯等) 中的一種或多種。本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的方法制得的2-氰乙酰-5-取代噻酚類 化合物純度高，可達98% (HPLC純度)以上，可滿足科研和醫(yī)藥工業(yè)的需要. 本發(fā)明的方法工藝簡單，操作方便，產(chǎn)率較高，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)， 為豐富廉價的噻酚類化工原料的深加工應(yīng)用提供了更簡單易行的途徑，具有較 高的工業(yè)應(yīng)用價值。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。實施例1 5-氟噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.11mol)加入到5 —氟 噻酚甲醛(R-F， O.lmol)， 二氧六環(huán)(100ml)，氨水(0.8mol)混合物中。60。C攪拌， HPLC跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0'C，攪 拌l小時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。然后過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率為92 %。實施例2 5-氯噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.1 mol)加入到5 —氯 噻酚甲醛(R-C1， O.lmol)，乙醚(80ml)，氨水(l.O mol)混合物中。40。C攪拌，HPLC 跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0'C，攪拌l小 時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。然后過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率為93%。 實施例3 5-溴噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.4 mol)加入到5-溴噻 酚甲醛(R-Br， O.lmol)， 正丁基醚(100ml)，氨水(1.2 mol)混合物中。20。C攪拌， HPLC跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0'C，攪 拌l小時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。然后過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率為95 %。實施例4 5-碘噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0. 3 mol)加入到5-碘噻 酚甲醛(R-I， O.lmol)， 苯甲醚(IOO ml)，氨水(0.5 mol)混合物中。35°<:攪拌， HPLC跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0r，攪 拌l小時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。然后過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率為97%。實施例5 噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.15 mol)加入到噻酚 甲醛(R-H， O.lmol)，乙腈(100ml),氨水(2.0 mol)混合物中。10。C攪拌，HPLC 跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0t:，攪拌l小 時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率為90%。 實施例6 5-甲基噻酚甲腈的合成250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.2mol)加入到5—甲基 噻酚甲醛(R-Me, O.lmol)，甲基叔丁基醚(IOO ml),氨水(1.6 mol)混合物中。0 °C 攪拌，HPLC跟蹤控制反應(yīng)時間。然后加入Na2S203去除未反應(yīng)的碘，冷卻到0 °C，攪拌1小時，產(chǎn)生大量結(jié)晶。然后過濾，干燥得到產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn) 率為89%。實施例7 2-氰乙酰-5-氯噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入苯(IOO ml)，冷卻到-80 。C，然后加入正丁基鋰(0. 12mol)。滴加乙腈(0.6moD，保持內(nèi)溫為-80°C， 攪拌10分鐘。在-80。C下，滴加5 —氯噻酚甲腈(0.1 mol， R=C1)，然后攪拌20 分鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應(yīng)，慢慢升溫到室溫，繼續(xù)攪拌l小 時。使用乙醚萃取，干燥，濃縮得到2—氰乙酰一5 —氯一噻酚為淡黃色固體， 產(chǎn)率為79%，純度98.2。/。(HPLC)。 實施例8 2-氰乙酰-5-溴噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入正丁醚(120 ml)，冷卻到 -70°C，然后加入異丁基鋰(0.13 mol)。滴加乙腈(l.Omol)，保持內(nèi)溫為-50°C， 攪拌10分鐘。在-5(TC下，滴加5 —溴噻酚甲腈(0.1 mol, R=Br)，然后攪拌10 分鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應(yīng)，慢慢升溫到室溫，繼續(xù)攪拌l小 時。使用正丁醚萃取，干燥，濃縮得到2 —氰乙酰一5 —溴一噻酚為淡黃色固體， 產(chǎn)率為77%,純度98.4。/。(HPLC)。
實施例9 2-氰乙酰-5-氟噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入乙腈(100ml)，冷卻到-60 °C.然后加入叔丁基鋰(0. 4 mol)，保持內(nèi)溫為-60。C，攪拌10分鐘。在-60。C下， 滴加5 —氟噻酚甲腈(0.1 mol, R=F)，然后攪拌30分鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸 和碎冰中止反應(yīng)，慢慢升溫到室溫，繼續(xù)攪拌2小時。使用乙酸乙酯萃取，干 燥，濃縮得到2 —氰乙酰一5 —氟一噻酚為淡黃色固體，產(chǎn)率為75%,純度 98.10/o(HPLC)。實施例10 2-氰乙酰-5-碘噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入正己烷(IOO ml)，冷卻到 -20°C，然后加入氨基鈉(0.2mol)。滴加乙腈(0.20mol)，保持內(nèi)溫為-40°C， 攪拌10分鐘。在-4(TC下，滴加5—碘噻酚甲腈(O.lmol，R-I),然后攪拌30分 鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應(yīng)，慢慢升溫到室溫，繼續(xù)攪拌3小時。 使用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到2—氰乙酰一5—碘一噻酚為淡黃色固體， 產(chǎn)率為77%,純度98.8% (HPLC)。 實施例11 2-氰乙酰-5-甲基噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入甲基叔丁基醚(100 ml)， 冷卻到-l(TC，然后加入甲醇鈉(0. 05mol)和乙醇鈉(0. 05 mol)。滴加乙腈(0.1 mol)，保持內(nèi)溫為-l(TC，攪拌10分鐘。在-l(TC下，滴加5—甲基噻酚甲腈(0.1 mol, R=Me)，然后攪拌30分鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應(yīng)，慢慢 升溫到室溫，繼續(xù)攪拌2小時。使用甲基叔丁基醚萃取，干燥，濃縮得到2 —氰 乙酰一5—甲基一噻酚為淡黃色固體，產(chǎn)率為72%,純度98.7。/。(HPLC)。 實施例12 2-氰乙酰噻酚250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入四氫呋喃(100ml)，冷卻 到0。C，然后加入叔丁醇鈉(0.5mol)。滴加乙腈(0.3mol)，保持內(nèi)溫為0。C， 攪拌10分鐘。在0t下，滴加噻酚甲腈(0.1 mol， R=H)，然后攪拌30分鐘(HPLC 跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應(yīng)，慢慢升溫到室溫，繼續(xù)攪拌3小時。使用乙
酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到2 —氰乙酰噻酚為淡黃色固體，產(chǎn)率為70%，純度99.2%(HPLC)。
權(quán)利要求
1. 一種制備如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)惰性有機溶劑中，在溫度0～60℃下，將如A式所示的5-取代噻酚甲醛、碘和氨水反應(yīng)，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2)惰性有機溶劑中，在堿的存在下，在溫度-80～0℃下，將如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈進行反應(yīng)，即可；其中，R為H、F、Cl、Br、I或CH3。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的碘的用量為如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩爾量的1~4倍。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的碘的用量為如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩爾量的1~3倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的碘的用量為如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩爾量的1.5-2倍。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的氨水的用量 為如式A所示的5-取代噻酚甲醛的摩爾量的5~20倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的氨水的用量為如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩爾量的8 16倍。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的氨水的用量為如式A所示的 5-取代噻酚甲醛的摩爾量的10~12倍。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的溫度為10 40 °C。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的溫度為20 35°C。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的惰性有機溶 劑為二氧六環(huán)、醚類和腈類化合物中的一種或多種。
11. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氨基鈉、正丁基鋰、異丁基鋰和叔丁基鋰中的一種或多 種。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿的用量為 如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩爾量的1 5倍。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的堿的用量為如式B所示的 5-取代噻酚甲腈的摩爾量的2~4倍。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的乙腈的用量 為如式B所示的5-取代噻酚甲腈的摩爾量的1 10倍。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的乙腈的用量為如式B所示 的5-取代噻酚甲腈的摩爾量的2~6倍。
16. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的如式B所示 的5-取代噻酚甲腈和乙腈加入惰性有機溶劑的方式為滴加。
17. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的反應(yīng)的溫度 為-60 -10 °C。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為-50 -40°C。
19. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的惰性有機溶劑為四氫呋喃、醚類化合物、腈類化合物、烷烴類化合物和芳香烴類化合物 中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備如式C所示的2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物的方法，其包括如下步驟(1)惰性有機溶劑中，在0～60℃下，將如A式所示的5-取代噻酚甲醛、碘和氨水反應(yīng)，制得如式B所示的5-取代噻酚甲腈；(2)惰性有機溶劑中，在堿的存在下，在溫度-80～0℃下，將如式B所示的5-取代噻酚甲腈和乙腈進行反應(yīng)，即可；其中R為H、F、Cl、Br、I或CH₃。本發(fā)明的方法制得的2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物純度高，可達98％(HPLC純度)以上，可滿足科研和醫(yī)藥工業(yè)的需要。本發(fā)明的方法工藝簡單，操作方便，產(chǎn)率較高，易應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價值。
文檔編號C07D333/00GK101397291SQ200710046629
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日
發(fā)明者劉國斌, 匡通滔, 勇 張, 李原強, 王狄泳 申請人:上海睿智化學(xué)研究有限公司