專利名稱：A型恩他卡朋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有

圖1所示分子式1的(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(INN名稱為恩他卡朋(Entacapone))的穩(wěn)定 的A型結(jié)晶的新的制備方法。該方法簡單高效，且適用于大規(guī)模生產(chǎn)。恩 他卡朋是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
美國專利4963590 (英國專利8727854)首次公開了恩他卡朋(分子式 l)及其在抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶中的應(yīng)用。恩他卡朋的化學(xué)名為(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。它作為左旋多巴/ 卡比多巴療法的佐劑用于帕金森病的治療。帕金森病屬于一類被稱作運動 系統(tǒng)失常的疾病，這類疾病是生成腦細(xì)胞的多巴胺缺失導(dǎo)致的。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑允許大量的左旋多巴到達大腦，使大腦中的 多巴胺水平升高。因此，這種抑制劑使左旋多巴的供給更加穩(wěn)定并且持續(xù)， 使其有利影響持續(xù)更久。
英國專利8727854記載了在無水乙醇中以醋酸哌啶(piperidine acetate) 為催化劑，通過3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基氰乙酰胺的縮合制 備恩他卡朋的方法，如圖2中的反應(yīng)式1所示。
所報告的恩他卡朋的產(chǎn)率為73%。沒有嘗試對恩他卡朋之類其結(jié)構(gòu)中 含有碳碳雙鍵的化合物中可能存在的幾何異構(gòu)體進行分離。
美國專利5135950 (歐洲專利0426468)記載了恩他卡朋的兩種異構(gòu)體 E(分子式5)和Z(分子式6)，以及圖4所示E-異構(gòu)體的多晶型體(polymorphic fomi)的A型和B型。
根據(jù)該專利，從烴、醇或酯之類的常規(guī)溶劑，如苯、甲苯、甲醇、乙 醇、乙酸乙酯、異丙醇乙酸酯等之中獲得的恩他卡朋，是一種非常復(fù)雜的 混合物，其中含有會干擾藥物的定性和標(biāo)準(zhǔn)化的不同幾何異構(gòu)體和/或多晶 型。藥物的生物利用度也會受到多晶型現(xiàn)象和幾何異構(gòu)現(xiàn)象的影響。此外， 其記載，當(dāng)合成的半成品(即，E型和Z型異構(gòu)體的混合物)從具有起催 化作用量的鹽酸或氫溴酸的甲酸或乙酸等低級脂肪族羧酸中重結(jié)晶時，能
5以高產(chǎn)率得到結(jié)晶級純度的并穩(wěn)定的(2E)-2-氰基-3-(3，4- 二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(分子式5)的多型體A。上方法使得可以大規(guī) 模生產(chǎn)均質(zhì)且具結(jié)晶級純度的A型(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(分子式5)，其中所含的其他多型體或Z-異 構(gòu)體不超過3%，最好不超過2%。這種方法的主要局限性在于
a) 使用帶危險性和腐蝕性的酸作為重結(jié)晶溶劑。
b) E-異構(gòu)體受到至少高達2%的有害Z-異構(gòu)體的污染。 專利申請公開WO2005/070881A1記載了一種改進的方法，用該法制造
的(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡 朋)多型體A，所含(2Z)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙 烯酰胺少于0.1%。然而，該申請沒有公開所獲得的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥 基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)的產(chǎn)率。而且，該方法 的最后工序中使用了如醋酸之類的腐蝕性酸。
專利申請公開WO2005/063693A1記載了制備恩他卡朋的改進方法，但 是沒有公開多型體的類型。因此，有必要探索提供一種改進的生產(chǎn)(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)方法， 這種方法在純化階段不使用腐蝕性酸，并且是高效且適于大規(guī)模生產(chǎn)的。
發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)恩他卡朋1的簡單的方法，該化學(xué)名稱 為(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺的抗兒茶酚 -0-甲基轉(zhuǎn)移酶化合物是具有結(jié)晶綴純度、Z型異構(gòu)體含量小于0.3%的多型 體-A。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基 -2-丙烯酰胺(恩他卡朋，如圖1所示的分子式1)的改進方法。本方法是 高效的，在純化中不使用腐蝕性酸并且適于大規(guī)模生產(chǎn)。
在其中一實施方式中，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)純度大于99.5%、 Z-異 構(gòu)體含量低于0.1%的(2￡)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-:^^二乙基-2-丙烯酰胺的多型體A型的方法，該方法包括以下步驟
A)在具有結(jié)構(gòu)通式R-OR'的醚溶劑和選自由庚垸、己烷、石油醚、甲苯、 二甲苯等構(gòu)成的組的烴溶劑的混合物中，在存在選自環(huán)狀仲胺和非環(huán)狀仲胺的堿的條件下，在室溫至12(TC下，進行3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N 二乙基氰乙酰胺的縮合反應(yīng)。
B)在鹵化溶劑中攪拌于步驟A中得到的半成品，所述鹵化溶劑選自二氯 甲烷、二氯乙烷、氯苯、溴苯和氯仿；過濾產(chǎn)品；然后從溶劑中結(jié)晶，該
溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和乙腈或它們的混合物。
具體實施例方式
本發(fā)明提供一種簡單的方法如圖3中的反應(yīng)式2所示，在有堿和溶
劑混合物存在的條件下，通過3,4-二羥基-5-硝基苯甲酲2與N,N-二乙基氰 乙酰胺3的縮合反應(yīng)，生成(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙 基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)。
下面對該方法作更詳細(xì)的說明
在以結(jié)構(gòu)通式R-OR'表示的醚溶劑和選自由庚烷、己烷、石油醚、甲 苯、二甲苯等的烴溶劑的溶劑混合物中，在存在選自環(huán)狀仲胺和非環(huán)狀仲 胺的堿的條件下，在室溫至12(TC下，將3，4-二羥基苯甲醛(2)與N,N-二 乙基氰乙酰胺(3)進行縮合反應(yīng)。
在該反應(yīng)中可作為堿使用的環(huán)狀胺或非環(huán)狀胺的一些非限制性例子 為哌啶、吡咯烷、二異丙胺、4- (二甲基氨基)吡啶、二-n-丁胺、二-t-丁胺、二異丁胺等。最合適的胺為哌啶和二-n-丁胺。最好采用混合溶劑來 實施本發(fā)明的方法。該混合物中的一種溶劑為具有結(jié)構(gòu)通式R-OR'的醚溶 劑，其中R和R'為類似基團或不類似基團，或它們一起構(gòu)成多達5個碳 原子的環(huán)。它們表示烷基、芳基或烷氧基芳基基團。
如本說明書中所用，術(shù)語烷基指的是具有1 4個碳原子的直鏈或支鏈， 選自甲基、乙基、n-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、t-丁基。
術(shù)語烷氧基垸基，指的是選自由被取代或未被取代的甲氧基甲基、甲 氧基乙基、甲氧基丙基構(gòu)成的組的基團。
術(shù)語芳基，指的是表示未被取代或被取代的芳基基團，如苯基或甲苯基。
可用于在本發(fā)明方法的醚溶劑的一些非限制性的例子為二異丙醚、 二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、二異丁醚、甲基-t-丁醚、四氫呋喃、甲基
四氫呋喃。
所述溶劑混合物的第二組分為烴溶劑，其選自由庚烷、石油醚、己烷、 甲苯、二甲苯構(gòu)成的組。
7TC之間變動，其取決于醚溶劑和烴 溶劑的選擇。當(dāng)采用二甲氧基乙垸和庚烷的溶劑混合物作為反應(yīng)溶劑時， 反應(yīng)在85 95t:之間的溫度下進行。通過采用HPLC(高效液相色譜法)過程 監(jiān)控之類的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，檢測起始物料中某種物料的消失，便可監(jiān)測反應(yīng)是 否完成。從反應(yīng)混合物中汽提溶劑后得到的半成品，與鹵化溶劑攪拌，所 述鹵化溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和氯苯以及溴苯，操作溫度控 制在室溫至本工藝所用溶劑沸點溫度的范圍之內(nèi)。例如，如果使用二氯甲 垸作為溶劑，攪拌在室溫至40。C之間進行。過濾及干燥后得到的固體為 (2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋) 的多型體A，將其在選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈的溶劑和/或它們的混 合物中進行結(jié)晶，便得到Z-異構(gòu)體含量小于0.1X (HPLC測定)的(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)的多型 體A。該多晶型物由紅外光譜定性。其紅外光譜數(shù)據(jù)如下
N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺的多型體A的紅 外光譜，顯現(xiàn)以下特征峰約3339、 3092、 3066、 3038、 2981、 2937、 1628、 1606、 1544、 1512、 1441、 1377、 1298、 1280、 1209、 1164、 1149、簡、 778和743 cm"。
通過下面非限制性的實施例，對本發(fā)明作進一步闡述 實施例1
(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡 朋)的制備。
將3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(50g) 、 N,N-二乙基氰乙酰胺(76.5g)、 哌啶(19.2g)裝入含有二甲氧基乙烷(200ml)和庚烷(200ml)的混合物 的反應(yīng)容器中。反應(yīng)混合物回流15 25小時，直至起始物料消失(由HPLC 監(jiān)測)。在高真空及70 8(TC下，蒸餾除去溶劑。然后冷卻至25 35"。 在25 35X:下，向燒瓶內(nèi)的中間產(chǎn)物加入二氯甲烷(1.0升)。在該溫度 下攪拌混合物24小時。然后，過濾、千燥并裝入含甲醇的反應(yīng)燒瓶中。混 合物經(jīng)活性炭處理、過濾和濃縮得到目標(biāo)化合物(HPLC 99.78%， Z-異構(gòu) 體含量<0.1%)，產(chǎn)率為75%。
實施例2
將3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(25g) 、 N，N-二乙基氰乙酰胺(38.25g)、 二丁胺UOg)裝入含有二甲氧基乙烷U00ml)和庚烷(100ml)的混合物
8的反應(yīng)容器中。反應(yīng)混合物回流15 25小時，直至起始物料消失(由HPLC 監(jiān)測)。在高真空70 8(TC下，蒸餾除去溶劑。然后冷卻至25 35t:。在 25 35。C下，向燒瓶內(nèi)的中間產(chǎn)物加入二氯甲垸(500ml)。在該溫度下攪 拌混合物24小時。然后，過濾、用水洗滌、干燥并裝入含乙腈的反應(yīng)燒瓶 中?；旌衔锝?jīng)活性炭處理、過濾和濃縮得到目標(biāo)化合物(HPLC99.7%， Z-異構(gòu)體含量<0.1%)。
權(quán)利要求
1. 一種制備純度至少99.5％、Z-異構(gòu)體含量低于0.1％的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟a. 在有堿和溶劑混合物存在的條件下，進行3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N，N-二乙基氰乙酰胺的縮合反應(yīng)，得到半成品；b. 在鹵化溶劑中攪拌所得到的半成品，然后過濾除去雜質(zhì)，以得到A型恩他卡朋；c. 在溶劑中結(jié)晶所述A型恩他卡朋。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述堿選自環(huán)狀仲胺和非環(huán)狀仲胺。
3. 如權(quán)利要求1和2所述的制備(2￡)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)^^-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述仲 胺環(huán)狀和非環(huán)狀仲胺選自包括哌啶、吡咯烷、二異丙胺、4- (二甲基氨 基)吡啶、二-n-丁胺、二-t-丁胺、二異丁胺或它們的混合物的組。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述溶劑 混合物選自包括醚溶劑的組并選自包括烴溶劑的組。
5. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述醚 溶劑具有通式R—OR'，其中表示烷基、芳基或烷氧基芳基基團的R和 R'為類似基團或不類似基團，或它們一起構(gòu)成多達5個碳原子的環(huán)。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述烷基 指的是具有1 4個碳原子的直鏈或支鏈。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述烷基 選自由甲基、乙基、n-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、t-丁基 構(gòu)成的組。
8. 如權(quán)利要求5所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述垸基指的是未被取代的芳基或被取代的芳基。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述芳基 選自由苯基或甲苯基構(gòu)成的組。
10. 如權(quán)利要求5所述的制備(2￡)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-^^[-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述 烷氧基垸基是指被取代或未被取代的甲氧基甲基、甲氧基乙基或甲氧 基丙基。
11. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑選自包括二異丙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、 二異丁醚、甲基-t-丁醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃的組。
12. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述烴溶劑選自由庚垸、石油醚、己烷、甲苯、二甲苯或它們的 混合物構(gòu)成的組。
13. 如權(quán)利要求1所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二 乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述卣 化溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、溴苯和氯仿。
14. 如權(quán)利要求1禾卩4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述縮合反應(yīng)是在室溫至120'C下進行的。
15. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二甲氧基乙垸，所述烴溶劑為庚垸。
16. 如權(quán)利要求1禾P 4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二異丙醚，所述烴溶劑為庚烷
17. 如權(quán)利要求1禾P 4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二甲氧基乙烷，所述烴溶劑為己烷。
18. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二甲氧基乙烷，所述烴溶劑為甲苯。
19. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二甲氧基乙垸，所述烴溶劑為甲苯。
20. 如權(quán)利要求1和4所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述醚溶劑為二異丙醚，所述烴溶劑為甲苯。
21. 如權(quán)利要求1所述的制備(2￡)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-^^ 二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述 結(jié)晶用溶劑選包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或它們的混合物的組。
22. 如權(quán)利要求1禾t] 21所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述結(jié)晶用溶劑為甲醇。
23. 如權(quán)利要求1禾n 21所述的制備(2E)-2-氰基-3-a4-二羥基-5-硝基 苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述結(jié)晶用溶劑為乙醇。
24. 如權(quán)利要求1禾卩21所述的制備(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在 于，所述結(jié)晶用溶劑為乙腈。
25. 如權(quán)利要求1所述的制備(2￡)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)^,^ 二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋)A型結(jié)晶的方法，其特征在于，所述 反應(yīng)溫度為烴溶劑的沸點溫度。
26. —種基本上如說明書記載和闡述的如權(quán)利要求1 25所述的制備 (2E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡 朋)A型結(jié)晶的方法。
全文摘要
一種制備純度大于99.5％、Z-異構(gòu)體含量低于0.1％的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone)的方法，在純化過程中不用腐蝕性酸，其包括步驟在有選自環(huán)狀仲胺和非環(huán)狀仲胺的堿及溶劑混合物存在的條件下，進行3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N，N-二乙基氰乙酰胺的縮合反應(yīng)，得到半成品；在鹵化溶劑中攪拌該半成品，再經(jīng)過濾，最終在溶劑中結(jié)晶，得到恩他卡朋的A型結(jié)晶。
文檔編號C07C253/00GK101460451SQ200680053617
公開日2009年6月17日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月2日
發(fā)明者加雅瑪尼·穆努沙米, 拉覺萊姆·巴帕特·尤德爾, 格泰姆布·塞瑟萊姆·奇圖爾, 納格·維恩卡他·撒特雅·普拉撒納·恩杰內(nèi)雅·萊德哈·克里士納·穆思·穆皮德 申請人:阿克塔維什集團Ptc公司