專利名稱：用作抗菌劑的周環(huán)并合的三環(huán)化合物的制作方法
用作抗菌劑的周環(huán)并合的三環(huán)化合物
本發(fā)明涉及新化合物，含有它們的組合物及其作為抗菌劑的用途(
WO02/08224 、 WO02/50061 WO2003087098 、 WO2003010138 ,
WO2004002992 WO2004096982 WO2006002047 WO2006012396 WO2006081264
WO2004002490 WO2002050036 ' WO2006014580 WO2006017468 WO2006081289
、WO02/56882 WO2003064421 WO2004014361
WO2004058144 、 WO2006010040 WO2006020561
WO02/96907 、 WO2003064431 、 WO2004041210 、 WO2004087145 、 WO2006017326 、 WO2006081179 、 WO2006081182 、
WO2006081178
WO01/25227、 WO02層74、 WO02/07572、 WO2004024712、 WO2004024713、 WO2004035569 、 WO2004087647 、 WO2004089947 、 WO2005016916 、 WO2005097781 、 WO2006010831 、 WO2006021448 、 WO2006032466 、 WO2006038172和WO2006046552公開了具有抗菌活性的p奎啉、二氮雜萘、 嗎啉、環(huán)己烷、哌啶和哌嗪衍生物。WO2004104000公開了能夠選擇性作用 于大麻素受體的稠合三環(huán)化合物。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物
<formula>complex formula see original document page 12</formula>(I)
其中
Rla和Rlb獨立地選自氫；鹵素；氛基；(d—6)烷基；(Ci-6)烷硫基； 三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任選被(CL6)烷基或(Ci-6)烷氧基-取代的(CL6) 烷基所取代的羥基；(Ci-6)烷氧基-取代的(Ci.6)烷基；羥基((^_6)烷基；任
選被1個或2個(Ci—6)烷基、曱酰基、(Cb6)烷基羰基或(Ci.6)烷基磺酰基 N-取代的氨基；或氨基羰基，其中該氨基任選被(Ci—4)烷基所取代；
R2為氫，或(Ci-4)烷基，或R2與R6—起形成如下定義的Y;
A為基團(ia)或(ib):
其中R^為如對Rla或Rlb的定義或R3為氧代基團(oxo)，且n為l
或2:
或A為基團(ii)
Wl、 w2和W3為CR4r8
或W2和W3為CR4R8且W1表示W(wǎng)3和N之間的化學(xué)鍵。 X為O、 CR4R8或NR6;
一個R4如Rla和Rlb的定義，且其余的R4和r8為氬，或一個r4 和R8 —起為氧代基團且其余的R4和R8為氬；
R6為氫或(Ci—6)烷基；或R6與R2 —起形成Y;
R7為氫；卣素；任選被(Ci.6)烷基取代的輕基；或(C!.6)烷基；
Y為CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=0); CR4R8; CR4r8(C=0);或 (C=0)CR4R8;
或當(dāng)X為CR4R8時，R8和R7 —起表示化學(xué)鍵；
U選自CO和CH2，以及
R5為任選取代的二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)體系(B):<formula>complex formula see original document page 14</formula>3
(b)
(B)
在每個環(huán)中含有至多4個雜原子，其中 環(huán)(a)和環(huán)(b)中至少 一個為芳香環(huán)；
Xl為C或N，當(dāng)其為芳香環(huán)的部分時，或Xl為CRl4,當(dāng)其為非芳香 環(huán)的部分時；
X2為N、 NRl3、 O、 S(O)x、 CO或CR",當(dāng)其為芳香或非芳香環(huán)的部 分時，或X2還可為CRl4Rl5,當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時； X3和X5獨立地為N或C;
Yl為0至4個原子的連接基團，其各原子獨立地選自N、 NRl3、 o、 S(0)x、 CO和CRl4,當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Yl可另外為 CRl4Rl5，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；
Y2為2至6個原子的連接基團，Y2的各原子獨立地選自N、 NRl3、 O、 S(O)x、 CO、 CRl4，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y2可另外為 CRl4Rl5，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；
r14和r15各自獨立地選自h; (Ci-4)烷硫基；卣素；羧基(C"4)烷 基；(C卜4)烷基；(Ci-4)烷氧基羰基；(C卜4)烷基羰基；(C"4)烷氧基(Ci_4) 烷基；羥基；羥基(Ci-4)烷基；(C[4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或 氨基羰基，其任選被(Ci-4)烷基單-或二-取代；或
rM和r15可一起表示氧代基團；
各r^獨立地為h;三氟曱基；任選被羥基、(C"6)烷氧基、(c^-6)烷
硫基、卣素或三氟曱基取代的(Cb4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(Ci—4)烷氧基羰基； (C"4)烷基羰基；(C"6)烷基磺?；?；氨基羰基，其中該氨基任選被(Ci_4) 烷基單或二取代；
各x獨立地為0、 l或2;以及
R9為氫或羥基。
本發(fā)明也提供治療哺乳動物特別是人中細菌感染的方法，所述方法包括 向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或溶
劑合物。
本發(fā)明也提供式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或溶劑合物在制備用于治療 哺乳動物中細菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括式(I)化合物，或其可藥用鹽和/或溶劑 合物，以及可藥用載體。
在具體的方面中，Rla和Rlb各自獨立地為氫、(Ci—4)烷氧基、(Cl4) 烷硫基、(C[4)烷基、氰基、羧基、羥基曱基或鹵素；更具體地為氫、曱氧 基、曱基、氰基或鹵素。
在某些實施方案中，Rla和Rlb各自為氫、曱氧基、曱基、或鹵素諸如 氯或氟。在一些實施方案中，僅有一個基團Rla或Rlb不為氫。在具體的實 施方案中，Rla為曱氧基、氟或氰基且Rlb為氬，更具體地，Rla為氟且 Rlb為氫。
在具體的方面中，R2為氫。
在具體的方面中，R9為氫。
R3的具體實例包括氫；任選取代的羥基；任選取代的氨基；卣素；(Cl4) 烷基；l-羥基-(q，4)烷基；任選取代的氨基羰基。更具體地，R3基團為氬； CONH2; l-羥基烷基，例如CH20H;任選取代的羥基，例如曱氧基；任選 取代的氨基；和囟素，特別是氟。更具體地，RS為氫、羥基或氟。
在具體的方面中，當(dāng)A為(ia)時，n為l。在進一步的方面中，R3為3-或4-位。在更具體的方面中，A為(ia)， n為l,和R3為3-位，以及更具體 地為對于NR2基團為順式。
在具體的實施方案中，A為基團(ia)，其中n為1且R3為氬或羥基。
在具體的方面中，當(dāng)A為(ii)時，X為CR4R8且R8為H或OH,以及 更具體地OH對R7為反式。在進一步的方面中，Wl為化學(xué)鍵。在另一方 面，R7為H。在具體的實施方案中，Wl為化學(xué)鍵，X、 W2和W3各自為 CH2且R7為H。
在某些實施方案中，U為CH2。
在某些實施方案中，R5為具有8-11個環(huán)原子的芳香雜環(huán)(B)，其包括2-4 個雜原子，其至少一個為N或NRl3,其中，在具體的實施方案中，Y2包 含2-3個雜原子，其中一個為S和l-2個為N，用一個N鍵接于X3。
在另一個實施方案中，雜環(huán)(B)具有芳香環(huán)(a)和非芳香環(huán)(b)，所述芳香
環(huán)(a)選自任選取代的苯并、吡啶并和噠"秦并，以及Y2具有3-5個原子，更 特別地為4個原子，包括至少一個雜原子，用O、 S、 CH2或NRl3鍵接于 X5，其中Rl3不為氫，以及或者NHC0通過N鍵接于X3，或O、 S、 CH2 或NH鍵接于X3。 在具體的方面中，該環(huán)(a)包含芳族氮，和更具體地環(huán)(a) 為吡咬或吡喚。環(huán)(B)的實例包括任選取代的下列基團
(a)和(b)為芳族的
1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并 [4，5-b]-吡啶-2-基、3H,奎唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[l，2，3]-逸二唑 -5-基、苯并[l,2,5]-喁二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻 吩-2-基、苯并喁唑-2-基、苯并吡喃-4-S同-3-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪 唑并[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲咮-2-基、吲咮-6-基、異喹啉-3-基、[1,8]-二氮雜萘 -3-基、喁唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、茚滿 -2-基、萘-2-基、1,3-二氧代-異吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻吩-2-基、 1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并喁唑-2-酮-6-基、3H-苯并哺唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并p塞唑-2-S同-5-基、3H-唾唑啉-4-酮-2-基、3H-唾唑啉-4-酮 -6-基、4-氧代-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶-3-基、苯并[1,2，3]噻二唑-6-基、苯并[1，2，5] 噻二唑-5-基、苯并[l,4]喁"秦-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噢唑-6-基、噌 啉-3-基、咪唑并[l,2-a]噠唪-2-基、咪唑并[l,2-b]噠溱-2-基、吡唑并[l,5-a]吡 溱-2-基、吡唑并[l,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[l,5-a]嗜啶-6-基、吡唑并[5，l-c][1,2,4] 三嗪-3-基、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮-2-基、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮-3-基、喹唑 啉-2-基、奮嗟啉-6-基、噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮-7-基、p塞哇并[5,4-b]p比。定-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[l,2-a] 嘧啶-2-基、l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-3-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1,2,3] 瘞二峻并[5,4-b]p比。定-6-基、2H-異喹啉-l-酮-3-基
(a)為非芳族的
(2S)-2,3-二氫-lH-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己二烯 (dioxine)-2-基、3-(R,S)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻溱-3-基、3-(R)-2，3-二氫-[1,4] 二氧雜環(huán)己二烯并(dioxino)[2，3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己 二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二喝烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑
淋_4-酮-2-基、(75>6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-7-基 (b)為非芳族的
1，1,3-三氧代-1，2,3，4-四氫/6-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯 (dioxol)-5-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基、2-氧代-2,3-二氫-苯 并喝唑-6-基、3-取代的-3H-苯并喁唑-2-酮-6-基、3-取代的-3H-苯并喁唑-2-硫 酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噻唑-2-酮-6-基、4&苯并[1,4]哺溱-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]哺溱-6-基)、4H-苯并[l,4]噻口秦-3-酮-6-基(3-氧代 -3，4-二氫-211-苯并[1,4]噻。秦-6-基)、4H-苯并[l,4 惡。秦-3-酮-7-基、4-氧代 -2，3,4,5-四氫-苯并[1)][1，4]硫氮雜革(11^26 11^)-7-基、5-氧代-2,3-二氫-5H陽噻 唑并[3,2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-2-酮-7-基(2-氧代-2,3-二氫 -lH-吡啶并[2,3-b]噻。秦-7-基)、2,3-二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]噻"秦-7-基、2-氧代-2,3-二氬-lH-吡啶并[3,4-b]噻嗪-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-b]p比，定-6-基、2,3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、2，3-二氬 -[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-1)]吡啶-7-基、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]哺。秦-6-基、 3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]喝嗪 -6-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并 [3,2-b][l,4]噻"秦-6-基、3,4-二氫-lH-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氫-lH-喹喔啉畫2誦 酉同-7-基、6,7-二氫-4H-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5,6,7，8-四氫-[1，8]二氮雜 萘-2-基、2-氧代-3，4-二氫-17/-[1,8]二氮雜萘-6-基、6-氧代-6,7-二氬-5H-8-硫 雜畫l，2,5-三氮雜-萘-3-基、2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[3，4-b][l，4]嚅"秦-7-基、 2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4f惡。秦-7-基、6，7-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并(oxathiok)) [5，4-c]吡啶-6-基、3，4-二氫-2/7-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基、 2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶 -5-基、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡 咬-7-基、6，7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠溱-3-基、6，7-二氫[1,4]氧硫 雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠。秦-3-基、6,7畫二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3曙 基、2,3-二氫-1//-吡啶并[3,4-6][1，4]哺溱-7-基、5-氧代-l，2，3，5-四氫吲唪-7-基、 6，7-二氫-5H-吡喃并[2,3-c]噠嗪-3-基、6-氧代-6,7-二氫-5/7-噠噪并[3,4-b][1,4] 噻嗪-3-基、苯并[l，2,3]噻二唑-5-基、苯并[l,2,5]噻二唑-5-基、苯并瘞唑-5-基、噻唑并-[5,4-b]吡啶-6-基、2-氧代-2，3-二氫-1&吡啶并[2,3-1)][1,4]噻嗪-7-基、3-曱基-2-氧代-2,3-二氫-苯并喁唑-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基、7-氧代-l，5，6,7-四氫-l,8-二氮雜萘-2-基。
在一些實施方案中，Rl3為H，如果其在環(huán)(a)中，或另外為(Ci-4)烷基 如曱基或異丙基，當(dāng)其在環(huán)(b)中時。更具體地，在環(huán)(b)中，Rl3為H，當(dāng) NR13 4建接于X3時，和R"為(Ci-4)烷基，當(dāng)NR。鍵接于x5時。
在另一實施方案中，Rl4和Rl5獨立地選自氫、卣素、羥基、(Ci-4)烷
基、(Ci-4)烷氧基、硝基和氰基。更具體地R"為氫。
更具體地，各Rl4選自氫、氯、氟、羥基、曱基、曱氧基、硝基和氰基。
更具體地，RM選自氫、氟或硝基。 更具體地，Rl4和Rl5各自為H。 特別地，基團R5包括 [1 ，2，3]p塞二哇并[5 ，4-b] p比咬陽6-基 1H-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-基 2，3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基 2,3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基 2,3-二氫-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基 2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]喁喚-7-基
2- 氧代-2,3-二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]噻。秦-7-基 3 ，4-二氫-2H-苯并[1 ，4]哺。秦-6-基
3- 曱基-2-氧代-2,3-二氫-苯并喝唑-6-基 3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]哺。秦-6-基 3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]喁。秦-6-基
3- 氧代-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻溱-6-基(4H-苯并[l，4]噻。秦-3-S同-6-基)
4- 氧代-4H-吡啶并[1 ，2-a]嗜啶-2-基
6- 硝基-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基
7- 氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]-惡。秦-6-基
8- 羥基-1 -氧代-1 ，2-二氫-異喹啉-3-基 8-羥基會啉-2-基 苯并[l,2,3]噻二唑-5-基
苯并[l，2，5]蓬二唑-5-基
苯并噻唑-5-基
噻唑并-[5 ，4-b]吡啶-6-基
3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噻嗪-6-基 7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-基 7-氟-3 -氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3 ，2-6] [ 1,4]噻嗪-6-基
2- 氧代-2，3-二氫-lif-吡啶并[3,4-6][l,4]噻。秦-7-基
6- 氧代-6,7-二氫-5H-噠嚷并[3,4-b][l,4]瘞。秦-3-基
7- 氧代-1 ，5,6，7-四氬-1,8-二氮雜萘-2-基 7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]哺溱-6-基 (3S)-2,3-二氬[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶-3-基 [1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基 3,4-二氫-277-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基
5-曱腈(03化0^1"0)-2，3-二氫-1 ，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基
2，3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基
5-氟-2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-7-基
2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基
2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基
6，7-二氫[l,4]氧疏雜環(huán)己二烯并[3，2-c]噠嗪-3-基
6，7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基
6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠。秦-3-基
2，3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基
2，3-二氫-1//-吡啶并[3，4-6][1,4]喝嗪-7-基
5-氧代-1,2,3，5-四氫吲溱-7-基
6，7-二氫-5H-吡喃并[2，3-c]噠溱-3-基
7-羥基曱基-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基 5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3-基
尤其是
3- 氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]喁。秦-6-基 3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻溱-6-基6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基
6,7-二氬[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基
6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3，2-c]噠嗪-3-基
2，3-二氫-[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基。
當(dāng)在此處使用時，術(shù)語"烷基"包括具有直連和支鏈的基團，例如，曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。 術(shù)語'鏈烯基'也應(yīng)按此解釋。
卣代或卣素包括氟、氯、溴和碘。
卣代烷基部分包括1-3個卣素原子。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物包含雜環(huán)基并且可存在兩個或多個互變異構(gòu)體 形式，這取決于該雜環(huán)基的性質(zhì)；所有這些互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
一些本發(fā)明的化合物可從溶劑如含水和有機溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在此 情況下，可形成溶劑合物。本發(fā)明范圍包括化學(xué)計量的溶劑化物包括水合物 以及含有可變量水的化合物，其可以通過例如冷凍干燥的方法制備。
此外，應(yīng)該理解，表達諸如"式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物" 是指包括式(I)化合物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)的溶劑合物，或它們的 任意組合。因此，在此為了說明的目的所用的非限制性實例，"式(I)化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物"可包括式(I)化合物的可藥用鹽，其還可以溶劑合 物存在。
由于式(I)化合物要用于藥物組合物，因此很容易理解，在具體的實施方 案中，它們以基本上純的形式提供，例如至少60°/。純度，更合適的至少75% 純度，特別是至少85%純度，尤其是至少98%純度(％為基于重量的百分比)。 該化合物的不純的制劑可用于制備在藥物組合物中所用的更純的形式；這些 化合物的較小純度制劑應(yīng)含有至少1%，更合適的至少5%,更特別地10-59% 的式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的具體的化合物包括那些在實施例中提到的化合物及它們的 可藥用鹽和溶劑合物。
上述的式(I)化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽或季銨鹽，例如與無機酸如
氫氯酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、富馬酸
((2e)-2-丁二酸)、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、苯曱酸、對曱苯磺酸(4-曱基苯 磺酸)、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的鹽。本發(fā)明也包括所有的這些衍生 物。
一些式(i)化合物可以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，例如非對映異構(gòu)體和所有 比例的異構(gòu)體的混合物，如外消旋混合物。本發(fā)明包括所有這些形式，特別 是純異構(gòu)體形式。例如本發(fā)明包括在nr2、 r3和/或r9的連接位置的對映 異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。不同的異構(gòu)體形式可通過常規(guī)方法彼此之間分離或 拆分，或可通過常規(guī)合成方法或立體專一性或不對稱合成得到任意給定的異 構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一方面中，提供制備其中r9為h的式(i)化合物，及其可 藥用鹽和/或溶劑合物的方法，該方法包括使式(iia)化合物環(huán)化
<formula>complex formula see original document page 21</formula>其中r21為(Ci-6)烷基如曱基，r20為ur5或可轉(zhuǎn)化為Ur5的基團，以及 R2'為R2或可轉(zhuǎn)化為R2的基團，其中a、 Rla、 Rlb、 r2、 u和R5如式(i) 中所定義，
以得到式(iib)化合物
<formula>complex formula see original document page 21</formula>
其中r9為h，并隨后任選或者若必須將r20和r2'轉(zhuǎn)化為ur5和r2，使
任何可變基團之間相互轉(zhuǎn)化，和/或形成其可藥用鹽和/或溶劑合物。
環(huán)化反應(yīng)通過用活化試劑如曱磺酰氯、對甲苯磺酰氯、曱磺酸酐或?qū)?苯磺酸酐和有機堿如三乙胺或二異丙基乙基胺處理式(IIA)化合物來實現(xiàn)。曱
磺酸酯或?qū)醣絕f黃酸酯在標準條件下進行，并原位形成式(IIB)化合物。
在本發(fā)明的另一方面中，提供制備其中R9為OH的式(I)化合物，及其 可藥用鹽和/或溶劑合物的方法，該方法包括使式(IIC)化合物環(huán)化<formula>complex formula see original document page 22</formula>其中R21為(Cb6)烷基如甲基，R22為H或(Ci-6)烷基如曱基，和Rla和Rlb 如式(I)中所定義，
以得到式(IID)化合物<formula>complex formula see original document page 22</formula>
并且隨后將-C02H轉(zhuǎn)化為-CH2-A-NR2-UR5，使任何可變基團之間相互轉(zhuǎn)
化，和/或形成其可藥用鹽和/或溶劑合物。
環(huán)化反應(yīng)可通過用乙腈中的高氯酸鋰或水中的氬氧化鋰處理式(IIC)化
合以得到三環(huán)羥基-羧酸(1ID)來實現(xiàn)。-C02H向-CH2-A-NR2-UR5的轉(zhuǎn)化可
按如下實現(xiàn)使用硫酸中的曱醇曱基化，接著用曱醇中的硼氬化鈉還原為二
醇，并用曱磺酰氯/二丁基氧化錫轉(zhuǎn)化為曱磺酸酯衍生物。與胺 HN-A-NR20r2， r20(其中R20為UR5或可轉(zhuǎn)化為ur5的基團，和R2'為R2
或可轉(zhuǎn)化為R2的基團)反應(yīng)，得到其中R9為OH的式(IIB)化合物。
適宜地，R20和R2'中一個為N-保護基團，如叔丁氧羰基，千氧基羰基
或9-芴基曱氧基羰基。其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的幾種方法除去(例如 參見"iVofecfz,ve Grow;w O"gam'c S^打Aew's, T.^A^. Greene和P.G.M. >^uts， Wiley-Interscience, 1999),例如常規(guī)的酸解，用如三氟乙酸或鹽酸。本發(fā)明 還提供其中R20為氫的式(IIB)化合物。
'其中R20為氫的式(IIB)的游離胺可通過下面的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為 NR2UR5:如使用?；苌颮5COW或R5S02W形成酰胺或磺酰胺，對于 其中U為CO或S02的化合物，或者當(dāng)U為CH2時，可通過使用烷基卣化 物R5CH2-卣化物在4^的存在下進行烷基化反應(yīng)，使用酰基衍生物R5COW 進行?；?還原，或在常規(guī)條件下使用醛R5CHO進行還原烷基化反應(yīng)(參見 <列 ^口 Smith, M.B. ;March, J.M. jcfvawced Ogam.c CTzem/s/r;;, Wiley-Interscience)。含有所需的R5基團的適宜的試劑為已知化合物或可類 似于已知化合物制備，參見例如WO02/08224、 WO02/50061、 WO02/56882、 WO02/96907 、 WO2003087098 、 WO2003010138 、 WO2003064421 、 WO2003064431 、 WO2004002992 、 WO2004002490 、 WO2004014361 、 WO2004041210 、 WO2004096982 、 WO2002050036 、 WO2004058144 、 WO2004087145、 WO06002047、 WO06014580、 WO06010040、 WO06017326、 WO06012396、 WO06017468、 WO06020561和EP0559285。
當(dāng)R5含有NH基團時，在R5衍生物與式(IIB)的游離胺偶合過程中，其 可用合適的N-保護基團如7^丁氧羰基、千氧基羰基或9-芴基曱氧基羰基保 護。該保護基團可通過常規(guī)方法，如用三氟乙酸處理來除去。
適宜地，對于在R9的連接位置的式(IIB)化合物的對映異構(gòu)體的拆分通 過常規(guī)方法如制備型高效液相色譜進行。
式(IIA)化合物可通過下列方案1制備
方案1
通式結(jié)構(gòu)(III)的化合物可按如下制備使丙烯酸酯(IV)與化合物HA-N(R20)R2，，如Boc保護的氨基-哌。定，在常規(guī)Michael加成反應(yīng)的條件 下反應(yīng)(參見例如Smith, M.B.; March, J.M. Wvawced Ogam'c CTzem^^y, Wiley-Interscience)。在常規(guī)條件下用氬化鋁鋰處理實現(xiàn)(III)至(IIA)的還原 (參見例i口 Smith, M.B. ; March, J.M. ^dvawced Ogam'c CTzem/s^y, Wiley-Interscience)。
式(IIC)化合物可通過常規(guī)的乙烯基酯(IV)的環(huán)氧化如通過用間-氯過苯 曱酸或叔丁基過氧化氫氧化來制備。
中間體(IV)的路線顯示在方案2中<formula>complex formula see original document page 24</formula>
(CH20)n=多聚曱醛 NBS二N-溴琥珀酰亞胺 TMSC1=三曱基氯硅烷 BnEt3NCl=千基三乙基氯化銨
方案2
將苯胺(XI)轉(zhuǎn)化為肉桂酰胺(X)，將其用氯化鋁環(huán)化(苯基部分失去-參見 M.C. Elliot et al. S.R. Inglis et al. / Med CTzew. 47 (22) ，5405-5417 (2004)] 5, 898-900 (2004))，得到(IX)。將其用如碘曱烷或硫酸二曱基酯選擇 性O(shè)-烷基化，得到(VIII),并用N-溴琥珀酰亞胺使甲基進行官能作用，得到 溴曱基類似物(VII)。將該化合物通過用KCN處理，或用NaCN和四丁基溴 化銨處理轉(zhuǎn)化為腈(VI)，其進行酸-催化的曱醇分解(TMS-氯化物或HC1的曱 醇溶液)得到曱基酯(V),然后用多聚曱醛乙烯化。 一些去曱基物質(zhì)隨著(V) 一起形成，但是其可用TMS-重氮曱烷重新甲基化。此路線特別適合于Rla=F 的情況。
中間體(IV)的另一路線顯示于方案3中:
<formula>complex formula see original document page 25</formula>
會啉酮(XIV)可通過商購可得的苯胺(XVI)與肉桂酰氯反應(yīng)以得到(XV)， 并隨后環(huán)化來制備(此步驟的實例參見Cottet， F.; Marull， M.; Lefebvre， 0.; Schlosser， M五wra/ eaw c/owr"a/ o/Ogaw/c C7ze附&^y (2003)， 8， 1559)。 在標準 條件下，(XIV)可轉(zhuǎn)化為溴-喹啉(XIII)(參見例如Smith, M.B.; March, J.M. Wvawced Ogaw/c C7 謡/^7， Wiley-Interscience)。 在標準條件下，硼酸(XII) 可從(XIII)合成(例如參見Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoermer, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider， P</ Og. Ozem. (2002)， 67(15)， 5394)。 (XII)與已知的溴-丙 烯酸酯(合成參見Rachon， J.; Goedken, V.; Walborsky， H. / Og. CT^m. (1989), 54(5)， 1006)偶聯(lián)以得到(IV)，可使用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)(條件參見Littke， A.; Dai， C.; Fu， G. / ^附.C7ze附.5bc. (2000), 122(17), 4020)，此路線特別適合 于RltH的情況。
在方案2和3中，第一階段的RCOCl試劑，肉桂酰氯，可替換為(2￡)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯，隨后的環(huán)化用三氟乙酸或硫酸代替三氯化鋁來實現(xiàn)(E. Baston et al, European J. Med. Chem.， 2000 35(10)， 931.)。
其中A為(ia)， n為1和R3為H以及U為CH2的式(I)化合物的另外的 路線，包括式(IIE)化合物與化合物R5CH2NH2通過還原烷基化的反應(yīng)
<formula>complex formula see original document page 26</formula> (IIE)
其中Rla和Rlb如式(i)中所描述。
式(IIE)化合物可通過下列方案4來制備:<formula>complex formula see original document page 27</formula>方案4
(IV)與合適的保護的酮哌啶如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷反應(yīng)，接著 通過酯的還原和用曱磺酸酐環(huán)化，得到三環(huán)中間體。用鹽酸脫保護乙縮醛釋 放出酮。
式(IIB)化合物的另一個替代方法包括方案5A，其中Rla為F，Rlb為H， R9為H， R20為H， R2'為Boc， A為(ia), n為1和R3為H (化合物5):
<formula>complex formula see original document page 28</formula>DMSO= 二曱亞石風(fēng) Ms20=曱磺酸酐 pyr=他咬 DCE= 二氯乙烷
方案5A
二醇3可用酶寸崔4b去乂十牙爾反應(yīng)(enzymatic desymmetrization reaction), 4尋 到所需的化合物4的El對映異構(gòu)體，其通過用脂肪酶TL和乙烯酯(如乙酸 乙烯酯或三曱基乙酸乙烯酯)，接著通過用甲磺酸酐環(huán)化，用甲醇鈉的甲醇 溶液酯水解，以及通過常規(guī)的方法將得到醇活化為曱磺酸酯(mesylate)4。
此方法的不同路線顯示在方案5B中<formula>complex formula see original document page 29</formula>方案5B
Rla、 Rlb、 r2、 A和R5的相互轉(zhuǎn)化為常M^的。在含有任選保護的羥基 基團的化合物中，可以除去而又不影響分子的其它部分的合適的常規(guī)的羥基 保護基團包括?；屯榛柰榛?。N-保護基團通過常規(guī)方法除去。
在式(I)或(IIB)的化合物上，Rla和Rlb基團的相互轉(zhuǎn)化可方便地進行。 例如Rla或Rlb曱氧基通過用鋰和二苯基膦(通常的方法，描述于Ireland等 人a/, / CTzew.1973, 7829)或HBr處理轉(zhuǎn)化為Rla或Rib羥基。
用合適的帶有離去基團的烷基衍生物如囟化物進行羥基的烷基化反應(yīng)，得到 Rla或Rib取代的烷氧基。通過常規(guī)的方法使Rla囟素轉(zhuǎn)化為其它的Rla，
例如轉(zhuǎn)化為羥基、烷基巰基(alkylthiol)(通過硫醇)和氨基，使用金屬催化的偶 聯(lián)反應(yīng)，例如使用銅，綜述參見Synlett (2003), 15， 2428-2439和Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44)， 5400-5449。 Rib卣素如溴可通過 M. A. Alonso等人，Tetrahedron 2003，59(16), 2821中的方法引入。Rla或Rib 鹵素如溴可通過用氰化銅(I)于N，N-二曱基曱酰胺中處理轉(zhuǎn)化為氰基。Rla或 Rib羧基可通過Rla或Rib氰基的常規(guī)水解得到，并且該羧基通過常規(guī)的
還原轉(zhuǎn)化為羥基曱基。
式HA-N(R20)R2'和(v)的化合物為已知化合物或可類似于已知化合物
的方法制備，參見例如WO2004/035569、 WO2004/089947、 WO02/08224、 WO02/50061、 WO02/56882、 WO02/96907、 WO2003087098、 WO2003010138、 WO2003064421 、 WO2003064431 、 WO2004002992 、 WO2004002490 、 WO2004014361 、 WO2004041210 、 WO2004096982 、 WO2002050036 、 WO2004058144 、 WO2004087145 、 WO2003082835 、 WO2002026723 、 WO06002047和WO06014580。
如方案6中所示，式(Xin)的羥基-氨基曱基吡咯烷(HA-NH(R20)， A為 (ii)， X為CR4r8， wl為化學(xué)鍵，W2和W3都為CH2， R4和R7為H，和 R8為OH)可從雙保護的手性中間體(XVI)，通過制備型HPLC分離來制備。 該爺氧基羰基保護基團通過氫化反應(yīng)除去，得到(XV),將氨基官能團轉(zhuǎn)化為 三氟乙酰胺(XIV)。該叔丁氧羰基(Boc)保護基團用HC1除去，得到吡咯烷鹽
酸鹽(m)。
<formula>complex formula see original document page 30</formula>DMAP = 4-二曱基氨基吡咬
方案6
中間體(XVI)可通過方案7的通用方法制備<formula>complex formula see original document page 31</formula>
3 (XVI)
試劑和條件(a)7V-羥基芐胺鹽酸鹽，多聚曱醛，曱苯，EtOH, 80°C; (b) Pd(OH)2,H2 (50psi), MeOH，室溫；(c)卡氧基羰基-琥珀酰亞胺，Et3N， 二氯曱烷，室溫。
方案7
在方案8中，式(XVII)的氨基曱基吡咯烷(HA-NH(R20)， A為(ii)， X為 CR4r8, w1為化學(xué)鍵，w2和w3都為ch2, R4、 R7和R8都為h)可從商 購可得的Boc-保護的氨基甲基吡咯烷出發(fā)，并轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺來制備。
<formula>complex formula see original document page 31</formula>DMAP = 4-二曱基氨基吡啶
方案8
式(XXI)的氨基曱基嗎啉中間體(HA-NH(R20)， A為(ii), X為O， Wl、 W2和w3各自為CH2)可從手性的二氯千基中間體(XXIII) (WO2003082835) (方案9)出發(fā)，首先通過用Boc-保護基團保護氨基，得到(XXII)，通過氫化 除去二氯芐基，得到(XXI)，用芐氧基羰基保護嗎啉N-原子(為了使用色譜法 純化)，得到(XX)，其氫化得到所需的嗎啉衍生物(XXI)。NHBoc
H2 Pd-C Et3N MeOH
NHBoc
(XXI)
、N' H
H2 Pd-C
PhCH2OCOCI EtOAc NaHCO3
色譜法
NHBoc
I"'-, /a
NT Cbz
(XX)
方案9
式(I)化合物的詳細制備描述在實施例中。
類似于其它的抗菌劑，根據(jù)本發(fā)明的抗菌化合物可配制為任何方便給藥 于人或獸藥的形式。
本發(fā)明的藥物組合物包括那些適于口服、局部或腸胃外給藥的任何形 式，并可用于治療哺乳動物包括人的細菌感染。
該組合物可配制為通過任何途徑給藥。該組合物可為片劑、膠嚢劑、粉 劑、顆粒劑、錠劑、乳劑，或液體制劑，如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮劑。
本發(fā)明的局部制劑可以例如軟膏劑、乳劑或洗劑、眼膏劑和眼或耳滴劑、 可滲透的敷料(impregnated dressings)和氣霧劑的形式存在，并可含有適宜的 常規(guī)添加劑如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑，和在軟膏劑和乳劑中的軟化 劑。
該制劑也可含有相容的常規(guī)載體，如乳劑或軟膏劑基質(zhì)和用于洗劑的乙 醇或油醇。此類載體可以以從約1%至高達約98%的制劑的量存在。更常見 地，它們構(gòu)成了高達約80%的制劑。
口服給藥的片劑和膠嚢劑可為單位劑量制劑形式，并可以含有常規(guī)賦形 劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯 吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸4丐、山梨糖醇或甘氨酸； 壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴 薯淀粉；或可接受的潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照本領(lǐng)域熟知
的方法以常規(guī)的制藥操作包衣。口服液體制劑可以是例如水性或油性混懸 劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前與水或其它
適宜載體重構(gòu)(reconstitution)的干燥產(chǎn)品形式。這種液體制劑可以含有常規(guī)添 加劑例如助懸劑，如山梨糖醇、曱基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖 維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氬化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、 脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含有食用油)，如杏 仁油，油狀酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu 基苯曱酸丙酯，或者山梨酸。如果適合的話，制劑中還可以含有常規(guī)調(diào)味劑 或著色劑。
栓劑可含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可油或其它的甘油酯。 對于腸胃外給藥，制備液體單位劑型，使用化合物和無菌溶媒(vehicle), 優(yōu)選為水。取決于所用的溶媒和濃度，該化合物可懸浮于或溶解于溶媒中。 在制備溶液中，該化合物可溶于注射用水中，并在填充至小瓶或安瓿前無菌 過濾，然后密封。
有利地，可將試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖試劑溶于溶媒中。為了 增加穩(wěn)定性，可將該組合物填充至小瓶中后冷凍，并在真空下除去水。然后 將此干燥凍干的粉末密封至小瓶中，在使用前，可使用隨帶的小瓶注射用水 來重構(gòu)該液體。腸胃外懸浮劑可以基本上類似的方式制備，除了將化合物懸 浮于溶^^某中，而不是溶解在其中，并且無菌不能通過過濾來實現(xiàn)。該化合物 可在懸浮于無菌溶^ 某前通過暴露于環(huán)氧乙烷中來除菌。有利地，組合物中包 括表面活性劑或濕潤劑以有利于該化合物的均勻分布。
取決于給藥方法，該組合物可含有從0.1%重量，優(yōu)選從10-60%重量的 活性物質(zhì)。當(dāng)該組合物包含劑量單位時，各單位優(yōu)選含有50-1000 mg的活 性組分。對于成人治療使用的劑量優(yōu)選為100至3000mg每天，例如1500 mg 每天，這取決于給藥的途徑和頻率。該劑量對應(yīng)1.5至50mg/kg每天。合適 的劑量為5至30mg/kg每天。
(combination).如果其它的抗菌劑為(3-內(nèi)酰胺，那么|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑也可 以使用。
式(I)化合物可用于治療由大量生物體造成的細菌感染，該生物體包括革 蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體。 一些式(I)化合物可對抗多于一種生物體。其可通過本文中描述的測試方法所測定。
在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請， 在此將它們引入作為參考，就像每個單獨的出版物具體地和單獨地在此被充 分闡述。
下面實施例說明了 一些式(I)化合物的制備以及一些式(I)化合物對各種 細菌生物體的活性。
實施例和試驗
概要
實施例中的縮寫 rt=室溫 MS =質(zhì)i普 ES=電噴霧質(zhì)譜 LCMS或LC-MS-液相色鐠質(zhì)語 HPLC =高效液相色語(Rt指保留時間)
MDAP或Mass directed autoprep =質(zhì)譜才僉測制備型HPLC (使用ZQ質(zhì)鐠 儀(Waters》
一些試劑也縮寫如下DMF指N，N-二曱基曱酰胺，TFA指三氟乙酸， THF指四氬呋喃，Pd/C指負載在碳上的鈀催化劑，DCM指二氯曱烷，Boc 指叔丁氧基羰基，MeOH指曱醇。
質(zhì)子核磁共振(111 NMR)波譜在400或250 MHz上記錄，并且化學(xué)位移 以距內(nèi)標四曱基硅烷(TMS)的低磁場的百萬分之一(S)記錄。NMR數(shù)據(jù)縮寫 如下s=單峰,(1=雙峰，t-三重峰，q:四重峰，m:多重峰，dd-雙二重 峰，dt =雙三重峰，app =明顯的(apparent)， br =寬峰。CDCI3為氘代氯仿， DMSO-d6為六氘代二曱亞砜，和CD3OD為四氘代甲醇。質(zhì)譜使用電噴霧(ES) 離子化技術(shù)得到。報道的所有的溫度都為攝氏度。
MP-碳酸酯是指大孔曱基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(macroporous triethylammonium methylpolysryrene carbonate) (Argonaut Technologies)。 Chiralpak AD和AD-H柱包含用于制備柱的硅膠(5um粒徑AD-H和10um粒 徑AD 21x250mm; 20 um粒徑AD， 101.1x250mm)涂覆有直鏈淀粉三(3,5-二
甲基苯基氨基曱酸酯)(Chiral Technologies USA)。 Chiralpak AS-H柱包括直鏈 淀粉三[(S)-a-曱基千基氨基曱酸酯)涂覆在5um硅膠上。Chimlpak IA柱包括 直鏈淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)固定于5um硅膠上。LunaTM C18 半制備反相柱包括以高密度涂覆有C18烷基鏈的硅膠顆粒并具有在較寬的 pH范圍(pH1.5-pH10)內(nèi)具有良好的酸穩(wěn)定性。SCX(強離子交換樹脂)柱具有 共價連接于硅膠負載物上的苯磺酸，并因此強烈保留高pKa (即堿性)有機分 子如胺，其隨后可用過量的氨于合適溶劑中的溶液釋放出來。測量的保留時 間依賴于色譜過程的精確條件。在下列實施例中引用時，它們表示洗脫的順 序。
涉及金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鋁鋰、二-異丁基氫化鋁、氫化鈉、 硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉的反應(yīng)是在氬氣中進行的。
差示掃描量熱法(DSC) 方法A
DSC在TA Instrument型Q100差示掃描量熱4義上進行。將樣品置于并稱 重于A1DSC盤上。將該盤使用由手動壓緊(hand press)密封。以15 。C/分鐘 的速率將樣品從25 °C升溫至300 °C。
方法B
DSC在TA instruments Q1000差示掃描量熱儀上進行。將樣品稱重并置 于DSC盤中(樣品重量記錄在DSC圖上)。通過用手施壓，并將盤各部分推 到一起來密封該盤(looselidconfiguration)。以10 。C/分鐘的速率將樣品從25 。C升溫至350 。C。
X-射線粉末衍射(XRPD)
方法A: PXRD General Area Detector Diffraction System 樣品使用下列參數(shù)掃描
掃描范圍2-40° 2-0
發(fā)電機功率40kV， 40mA
輻射源Cu Ka
掃描類型耦合掃描(Coupled scan) 幀數(shù)(Number of frames): 3幀每幀時間5分鐘
樣品振幅(Oscillation): 0.1-0.5mm振幅，取決于樣品大小
監(jiān)測器距離25cm
濾鏡/單色器Single Goebel Mirror
監(jiān)測器型號General Area Detector Diffraction
方法B: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD w/ a-1單色器 樣品使用下列參數(shù)掃描
掃描范圍2-40° 2-e
發(fā)電機功率40kV, 45mA
輻射源Cu Ka
掃描類型連續(xù)
每步時間30秒
步長0.017° 2-0每步
才羊品S走轉(zhuǎn)(rotation): Is S走轉(zhuǎn)時間(revolutiontime)
入射光路0.04弧度蘇萊爾縫隙(radian soller slits)，自動發(fā)散縫
隙(Automatic divergent slit), 衍射光路自動縫隙(X'celerator module w/a-l單色器)，0.04弧度
蘇萊爾縫隙 監(jiān)測器型號Philips X'Celerator
方法C: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD w/a-1單色器 樣品使用下列參數(shù)掃描
掃描范圍2-40° 2-9
發(fā)電機功率40kV， 40mA
輻射源Cu Ka
掃描類型連續(xù)
每步時間IO秒
步長0.017° 2-e每步
樣品旋轉(zhuǎn)Is旋轉(zhuǎn)時間
入射光路0.04弧度蘇萊爾縫隙，0.25°發(fā)散縫隙，10mm光束掩
蔽(beam mask), 0.5°反發(fā)散縫隙 衍射光路固定縫隙(X'celeratormodule), 0.04弧度蘇萊爾縫隙 監(jiān)測器型號Philips X'Celerator RTMS (Real Time Multi Strip)
如被化學(xué)技術(shù)人員所理解，以類似于或按其它制備的通用方法進行的制 備可以包括常規(guī)參數(shù)的變化如時間、溫度、后處理條件、試劑量的微小變化 等。
實施例1 1-({4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基) 氨基-1-哌淀基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij全啉-4-酮，對映異構(gòu) 體E2 二鹽酸鹽
(a) (2E)-N-(3_氟_2_曱基苯基)-3_苯基-2-丙烯酰胺
在2分鐘內(nèi)，將肉桂酰氯(cinnamyl chloride) (100 g， 610 mmol)于乙酸乙 酯(400 ml)中的溶液加至激烈攪拌的3-氟-2-甲基苯胺(75 g, 600 mmol),飽和 碳酸氫鈉(850 ml)水溶液，冰(約100 g)和乙酸乙酯(400 ml)的混合物中。0.25 小時后，將混合物過濾，用水洗滌，更多的固體從濾液中析出，并重新過濾。 將得到的固體在真空下干燥( 160 g， 100%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 256 (MH+)。
(b) 7-氟-8-曱基-2(lH)-喹啉酮
將(2E)-N-(3-氟-2-曱基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(75 g, 305 mmol)于氯苯 (400 ml)中的漿液用三氯化鋁(163 g， 1.2 mol)在溫度〈30°C下緩慢處理。將反 應(yīng)激烈攪拌，并加熱至65°C (內(nèi)部溫度)l小時，然后加熱至75°C (內(nèi)部溫 度)0.5小時。將混合物冷卻(約40°C)，然后隨著劇烈的攪拌將其加至過量的 水中。得到的沉淀過濾分離并用水洗滌。真空下干燥，得到產(chǎn)物(42.5g, 79%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 178 (MH+)。
(c) 7-氟-8_曱基_2_(曱氧基)喹啉
將粗產(chǎn)物7-氟-8-曱基-2(lH)-會啉酮(46 g, 260 mmol)懸浮于DMSO (300 ml)中，將其溫?zé)嶂?5°C,然后在氬氣中(內(nèi)部溫度升至45°C)，用叔丁醇鉀 (32g, 286 mmol)處理。15分鐘后，經(jīng)2分鐘加入石典曱烷(21 ml, 48 g， 338 mmol)。(內(nèi)部溫度升至60。C)。 30分鐘后，將該混合物加至水(2升)中，并用 己烷(1.5升)萃取。將該己烷萃取液進一步用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過 硅膠填料(plug)過濾，使用1:1己烷:二氯曱烷(500ml)洗脫。蒸發(fā)，得到產(chǎn)物 (36.8g， 74%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 192 (MH+)。
(d) 8-(溴甲基)-7-氟-2-(曱氧基)喹啉
將7-氟-8-曱基-2-(曱氧基)喹啉(36.7 g， 192 mmol)于三氟曱基苯(500 ml) 中的溶液用N-溴代琥珀酰亞胺(37.6 g, 211 mmol)和過氧化苯甲酰(243 mg, 1 mmol)處理，并在70。C(油浴溫度)下加熱，同時用120瓦鴒燈照射1小時。 將冷卻的混合物過濾，用二氯曱烷洗滌，合并的有機級分(fraction)用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥。該溶液通過硅膠填料過濾并蒸發(fā)，得到淺黃 色固體(51.4 g， 99%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 271 (MH+)。
(e) [7-氟-2_(曱氧基)-8-喹啉基]乙腈
將8-(溴曱基)-7-氟-2-(曱氧基)喹啉(22.6 g， 84 mmol)于DMF (600 ml)中 的溶液用氰化鉀(25 g, 385 mmol)處理，并在70。C(油浴溫度)下加熱過夜。將 該混合物蒸發(fā)至干，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機萃取液用鹽水洗 滌，干燥并通過硅膠填料過濾，蒸發(fā)，得到淺棕色固體(17.6g，97。/。)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 217 (MH+)。
(f) [7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙酸曱基酯
(i)將[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙腈(50 g, 0.231 mol)于無水曱醇(850 ml)中的溶液用三曱基氯硅烷(100 ml， 0.78 mol)處理，并在79°C下加熱2.25
小時。將該混合物蒸發(fā)，然后在乙酸乙酯(lL)和水(700ml)之間分配。過濾混 合物以除去(7-氟-2-氧代-l,2-二氫-8-喹啉基)乙酸曱基酯，水層用乙酸乙酯(2 x300ml)再萃取。合并的有機級分用2N氫氧化鈉，水(x2)洗滌，千燥(硫酸 鈉)，蒸發(fā)。以相同量按照如上重復(fù)該反應(yīng)。
合并的反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠(1.5 kg)上層析，使用二氯曱烷洗脫，得到(83.3 g; 72%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z250(MH+)。
(ii)將回收的(7-氟-2-氧代-1,2-二氳-8-喹啉基)乙酸曱基酯(11 g, 46.8 mmol)懸浮于曱醇(20 ml),乙腈(200 ml)和三乙胺(8 ml, 57 mmol)中，與2M的 (三曱基甲硅烷基)重氮曱烷的己烷溶液(30 ml， 60 mmol)—起攪拌，將該混合 物在室溫下攪拌3小時。將其蒸發(fā)至干，并在硅膠上層析，使用DCM洗脫， 得到另外量的[7_氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙酸曱基酯(10.8 g)。[總產(chǎn)率81%]
(g) 2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯
將[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙酸曱基酯(48g; 0.193 mol)，多聚曱醛(41 g; 1.37mol)，碳酸鉀(41 g; 0.295 mol)和芳基三乙基氯化銨(70 g; 0.307 mol) 于環(huán)己烷(1.2 L)中的混合物在86°C下在劇烈攪拌下加熱5小時。將混合物冷 卻，加入水，并將混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。混合物過濾并用乙酸乙酯(x3) 再萃取。合并的有機級分用水(x2)和鹽水洗滌，干燥。以相同量按照如上重 復(fù)該反應(yīng)，合并產(chǎn)物，并蒸發(fā)，得到固體(97.9 g;粗產(chǎn)率97%)，足夠純(約 90%，通過NMR)，可用于下一步。另外10%的物質(zhì)主要為起始物料。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 262 (MH+)。
(h) 3-[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[7_氟-2-(曱氧 基)-8-p奎啉基]丙酸曱基酯
將2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(90°/。的純度；106 g;相 當(dāng)于0.367 mol)、 4-哌咬基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(80.75 g; 0.404 mol) 和1，1,3,3-四曱基胍(13 ml)于無水DMF (1.2 L)中的溶液在80 。C下加熱2小 時，然后在50°C下過夜。將混合物蒸發(fā)至干，用曱苯共沸，并在硅膠上層 析，使用己烷并然后用乙酸乙酯-己烷(l:l)洗脫，得到產(chǎn)物(155.4g; 92%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z462(MH+)。
(i) (1-{2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸 l，l-二曱基乙基酯
在-70 。C下，將3-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙酸曱基酯(76 g, 0.165mol)于無水四氫呋喃(900 ml) 中的溶液用氫化鋁鋰的四氬呋喃溶液(1M, 196 ml, 0.196mol)處理，并在此溫 度下攪拌1小時，然后在0-10°C下攪拌1小時。小心地加入水(18 ml)，接著 加入氫氧化鈉水溶液(2M, 33 ml， 0.196 mol)和水(38 ml)。將該混合物攪拌0.5 小時，然后加入乙醚和硫酸鈉，將混合物攪拌0.5小時。將其過濾并蒸發(fā)， 殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，以兩批得到白色固體(57.7g; 81%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 434 (MH+)。
(j) (l-[(9-氟-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯
將(1-{2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸 1，1-二曱基乙基酯(67.35 g, 0.156 mol)于氯仿(l L)中的溶液用二異丙基乙基 胺(60 ml, 0.34 mol)和曱磺酸酐(32.6 g， 0.187 mol)處理。將該混合物在室溫下 攪拌0.5小時，然后在65。C下加熱3小時，然后冷卻至室溫。將該混合物用 碳酸氫鈉水溶液(2 x 1 L),鹽水(1L)洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到固體(54.75 g; 88%)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z402(MH+)。
(k) 1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1，2-二氫-4^1-吡咯并[3,2,1^]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El和E2 方法A
將(l-[(9-氟-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(54.75 g, 0.14 mmol)溶于二氯曱烷(300 ml)和 三氟乙酸(IOO ml)中，并在室溫下攪拌3小時，蒸發(fā)至干，并用曱苯共沸。 殘余物用乙醚研磨，得到粉色固體，將其過濾，用更多的乙醚洗滌，并在35°C 下真空干燥過夜，得到固體(62.35 g; 110%-含有過量的TFA)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 302 (MH+)。
通過制備型手性HPLC,將外消旋體物質(zhì)(為三氟乙酸鹽；114g)分離成 兩個對映異構(gòu)體，El和E2，使用20 um Chiralpak AD柱，使用80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫，Rt El 7.2分鐘，和Rt E2 8.3分鐘。
回收E1 29.3 g (97.4% ee),和E2 30.2 g (94.4 % ee)。
方法B
將(l-[(9-氟-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基}氨基曱酸1,l-二曱基乙基S旨(92g, 229 mmol)用濃鹽酸(370 ml)和水(300 ml)處理，外部用水浴冷卻。將混合物攪拌過夜，其升至室溫。然后將混合 物在50。C下真空濃縮3小時。得到的無定形的膠狀物用乙醇(l升)研磨，并 激烈攪拌，得到細的白色固體。其通過過濾分離，用乙醚(3 x500ml)洗滌。 在45°C下真空干燥，得到白色固體(70.56g， 82%)。
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-411-吡咯并[3，2，1^]喹啉-4-酮(夕卜消旋體，二鹽酸鹽)(30g)通過制備型hplc色語，在20um Chiralpak AD 柱上，使用80:20:0.1乙腈:曱醇:異丙胺洗脫，得到El對映異構(gòu)體(Rt 3.6分 鐘)，為灰白色固體(9.42g).
在制備型hplc階段可用三乙胺代替異丙胺。
(1)標題化合物
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體E2， 67 mg， 0.22 mmol)和2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c] 吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)) (37 mg)于二氯曱烷/曱 醇(3 ml/0.2 ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氫化鈉(141 mg, 0.66 mmol)處理。 攪拌過夜后，將該混合物在5%曱醇的二氯曱烷溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分配。該水相用5%曱醇的二氯甲烷溶液萃取幾次，然后將合并的有機 萃取液干燥(硫酸鎂)，并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-20%曱 醇的DCM溶液洗脫，然后用20 -50%的甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得 到標題化合物的游離堿，為黃色油狀物(71 mg， 71%)。
SH (CDC13， 250MHz) 1.40-1.55 (2H， m)， 1.80-1.95 (2H， m)， 2.08 (1H， dt)， 2,22 (1H， dt), 2.45-2.55 (2H， m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.95-3.05 (1H， bd)， 3,78 (2H, s)， 3.95-4.05 (1H， m), 4.28-4.35 (4H, m), 4,40-4.50 (2H， m), 6,60 (1H, d),
6.80-6.90 (2H, m)， 7.40 (1H, dd)， 7.65 (1H, d)， 8.10 (1H, s)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 451 (MH+)。
通過加入過量的氯化氬的乙醚溶液，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標題化合物(86
mg)。
實施例2 1-({4-[(2，3-二氫[1，41二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基) 氨基H-哌咬基)曱基)-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij會啉-4-酮，對映異構(gòu) 體El 二鹽酸鹽
通過實施例l(l)的通用方法，從l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l，2-二氫 -411-吡咯并[3，2,1^]喻啉-4-酉同(對映異構(gòu)體El) (64 mg)和2，3-二氫[l，4]二氧 雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(35 mg)，制備E1對映異構(gòu)體游離石成(63 mg) (在硅膠上層析，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫)，并顯示出相同的 NMR和MS波鐠特征。
通過加入過量的1M氯化氫的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至千并用乙醚研磨， 得到固體，將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽(61 mg)。
實施例3 1-({(3及，45>4-(2，3-二氫1，41二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡咬-7國 基甲基)氨基-3-羥基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-,;/喹啉 -4-酮非對映異構(gòu)體1， 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 42</formula>
(a) l-([(3R，4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]曱基卜9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并會啉-4-酮
其通過下列方法制備從2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯 和[(3凡45)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(合成參見 WO2004058144,實施例34(a)(順式(cis)對映異構(gòu)體l))，根據(jù)實施例l(h), l(i)， l(j)和l(k)的通用方法，得到產(chǎn)物，為白色固體，其在千基中心為消旋 的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z318(MH+)。
以類似于實施例l(k)的方法，通過制備性手性hplc將該物質(zhì)(在節(jié)基中 心為消旋的)分離為2個非對映異構(gòu)體Dl和D2。固定相為5um Chiralpak AD-H，使用50:50:0.1- CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫，Rt Dl 3.0分鐘，和 Rt D2 27分鐘。
從400 mg的非對映異構(gòu)體胺中，回收Dl 222 mg (>99% de)和D2 123 mg (>99 % de)。
(b)標題化合物
將1 - {[(311,48)-4-氨基-3-羥基-1 -哌啶基]甲基} -9-氟-1,2-二氫-4H-吡咯并 [3，2,l-ij]喹啉-4-酮(222 mg， 0.7 mmol, Dl非對映異構(gòu)體)和2,3-二氫[1,4]二 氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)) (115 mg, 0.7 mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(3 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫 化鈉(445 mg,2.1 mmol)處理。1天后，將該混合物蒸發(fā)，殘余物以類似于實 施例l(l)的方法后處理并層析，得到標題化合物的游離堿，為無色油狀物(202 mg, 62%)。
SH (CDC13, 250MHz) 1.70-1.80 (2H, m)， 2.20-2,30 (2H， m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.70-2.95 (3H, m)， 3.00-3.10 (1H, m), 3.85 (2H, s)， 3.95-4.05 (1H， m), 4.25-4.35 (4H, m)， 4.40-4.55 (2H, m), 6.62 (1H, d), 6.85 (1H, t), 6.85 (1H, s)， 7.58 (1H, dd), 7,65 (1H， m)， 8.10 (1H， s)。
以類似于實施例l的方法，通過將該物質(zhì)溶于二氯曱烷中，然后加入過 量的氯化氫的乙醚溶液，轉(zhuǎn)化為標題化合物(220 mg)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 467 (MH+)。
實施例4 1-({(3/ ，45)-4-(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并2，3《1吡啶-7-基曱基)氨基-3-羥基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-,)'喹啉 -4-酮非對映異構(gòu)體2， 二鹽酸鹽
通過實施例3的通用方法，從l-([(3R,4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌咬基]曱 基卜9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-4-酮(D2非對映異構(gòu)體)(122 mg) 和2,3- 二氫[1,4] 二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見 WO2004058144,實施例2(c)) (64 mg),制備標題化合物的游離堿(93 mg)(在 硅膠上層析，使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫)，得到具有與實施例3 相同的NMR和MS波鐠數(shù)據(jù)。
將曱醇中的游離堿按如下轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽通過加入過量的1M氯化氬 的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(87mg)。
實施例5 9-氟-1-({(3及，45)-3-羥基-4-[(1，31氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4《1吡啶 -6-基曱基)氨基卜1-哌啶基}曱基)-l，2-二氫-4好-吡咯并3，2，l-i)'喹啉-4-酮二 鹽酸鹽
通過實施例3(b)的通用方法，從非對映異構(gòu)的l-([(3R,4S)-4-氨基-3-羥基 -1-哌啶基]曱基}-9-氟-1，2-二氫-411-吡咯并[3，2，1^]喹啉-4-酮和[1，3]氧硫雜環(huán) 戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例61)，以55%的 產(chǎn)率，制備標題化合物的游離堿(41 mg)。
SH (CDC13, 250MHz) 1,70-1.80 (2H， m), 2.20-2.60 (4H， m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.87 (2H， s)， 3.95-4.05 (1H， m)， 4.40-4.55 (2H， m), 5.75 (2H， s), 6.62 (1H， d), 6.85 (1H, t), 7.25 (1H， s), 7.58 (1H, dd)， 7.65 (1H， m)， 8.00 (1H, s)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 469 (MH+)。
以類似于實施例1的方法，將游離堿轉(zhuǎn)化為標題二鹽酸鹽。
實施例6 9-氟-l-[((3及，4S)-3-羥基-4-U(6-氧代-6，7-二氫-5i7-噠喚并 [3，4-W1 ，4噻嗪-3-基)甲基氨基哌啶基)曱基-l，2- 二氫-4仏吡咯并 [3，2，1-叨會啉-4-酮二鹽酸鹽
通過實施例3(b)的通用方法，從非對映異構(gòu)的l-([(3R,4S)-4-氨基-3-羥基 -1畫哌啶基]曱基}-9-氟-1,2-二氬-4: -吡咯并[3,2,14]會啉-4-酮(122 mg)和6-氧代-6,7-二氫-5H-噠溱并[3,4-b][l,4]噻溱-3-曱醛(合成參見WO2004058144, 實施例58(d)) (75 mg)，以6%的產(chǎn)率，制備標題化合物的游離堿(l2 mg)。
5H (CDC13, 250MHz) 1.70-1.80 (2H， m), 2.20-2.60 (4H, m), 2.70-3.00 (3H, m)， 3.00-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, s)， 3.90-4.00 (1H, m)， 4.05 (2H, s), 4.40-4.55 (2H, m)， 6.62 (1H， d), 6.95 (1H, t), 7.16 (1H, s)， 7.58 (1H, dd), 7.90 (1H, d)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 497 (MH+)。
以類似于實施例1的方法，將游離堿轉(zhuǎn)化為標題二鹽酸鹽(9mg)。
實施例7 1-({(3及，45)-4-[(2，3-二氫-1及-吡啶并[3，4-6[1，41嗜溱-7-基曱基) 氨基]-3-羥基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4i7-吡咯并[3，2，l-,)']喹啉-4-酮二 鹽酸鹽 (a) 乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基} 曱基酯
在0。C下，將三苯膦(39.3 g, 150 mmol)于四氫呋喃(600 ml)中的溶液用 (E)-l，2- 二氮烯二羧酸雙(l-曱基乙基)酯(bis(l-methylethyl) (E)-l，2曙diazenedicarboxylate) (30 ml, 152 mmol)處理。10分4中后，加入乙酸 [5-(([4-(曱氧基)苯基]曱基〉氧基)-4-氧代-l，4-二氫-2-吡啶基]曱酯(33.5g, 110 mmol)(合成參見WO2004058144,實施例60(c))。 IO分鐘后，加入千醇(13 g， 120 mmol)，并將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)并在硅膠上層析，使用20-40%乙 酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到油狀物(26.3 g, 67%)(含有一些三苯基氧化膦雜 質(zhì))。
MS(+ve離子電噴霧)m/z394(MH+)。
(b) 乙酸{5-羥基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯三氟乙酸鹽 將乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}
曱基酯(含有三苯基氧化膦雜質(zhì))(20 g, 50.8 mmol)于二氯曱烷(500 ml)中的溶 液用三乙基曱硅烷(IO ml, 62.6 mmol)處理。經(jīng)1小時，加入三氟乙酸(35 ml， 0.45mol)的二氯甲烷(200ml)溶液。2小時后，將混合物蒸發(fā)，并在硅膠上層 析，使用50-100%乙酸乙酯-己烷，然后5-10%甲醇-DCM洗脫，得到固體， TFA鹽，為與三苯基氧化膦的1:1混合物(8.33 g)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z274(MH+)。
(c) 乙酸(5-{[2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}-4-{[(三 氟曱基)磺?；鵠氧基} -2-吡啶基)曱基酯
在0°C下，將三苯膦(24.1 g， 92 mmol)于四氬呋喃(600 ml)中的溶液用 (E)-l,2-二氮烯二羧酸雙(l-曱基乙基)酯(18,1 ml， 92 mmol)處理。30分鐘后， 加入乙酸5-羥基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯三氟乙酸鹽與三苯基 氧化膦1:1的混合物(23.8g, 61.3 mmol)和三乙胺(8.6ml， 61.3 mmol)于四氫呋 喃(200ml)中的溶液。30分鐘后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀硗鈹嚢?0分鐘。力口 入(2-羥基乙基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(9.5 ml, 61.3 mmol)，混合物攪拌 過夜。蒸發(fā)并在硅膠上層析，使用0-100%乙酸乙酯的石油醚(petrol)溶液洗
脫，得到油狀物(40,2g)。將該油狀物(40.2g)溶于EtOH(300ml)中，并且使用 10。/。鈀碳(20g)氫化16小時。過濾混合物，蒸發(fā)，得到黃色油狀物(44.4g)。
將該黃色油狀物(44.4 g)于二氯曱烷(500 ml)中的溶液用三乙胺(9.41 ml) 處理，然后用1,1,1 -三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺?；鵠曱磺酰胺(21.9 g)處理。 16小時后，混合物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在硅膠上層析，使用0-100%乙 酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得到無色油狀物(19.7 g， 70%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 459 (MH+)。
(d) 7-[(乙酰氧基)曱基]-2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4]嗜嗪-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯
在氬氣中，將乙酸(5-{[2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧 基}-4-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-2-吡啶基)甲基酯(1.58 g， 3.4 mmol), (土)-2,2，腸雙(二苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘(BINAP) (110 mg， 0.2 mmol),乙酸把(II) (25 mg， 0.1 mmol)和碳酸銫(1.57 g， 4.8 mmol)于曱苯(20 ml)中的混合物加熱 至100°C 16小時，然后過濾并蒸發(fā)。(參見S. L. Buchwald, Org Letts, 1999, 1， 35-37;關(guān)于方法)。殘余物在硅膠上層析，使用0-100%乙酸乙酯的石油醚 溶液洗脫，得到白色固體(0.84 g， 79%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 309 (MH+)。
(e) 7-(羥基曱基)-2，3-二氫-lH-吡啶并[3，4-b][l,4]喁嗪-l-羧酸1,1-二曱基 乙基酯
將7-[(乙酰氧基)曱基]-2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4]喁嗪-l-羧酸l，l-二 曱基乙基酯(0.84 g, 2.7 mmol)于二喁烷(20 ml)和水(5 ml)中的溶液用2M氬 氧化鈉溶液(2.72 ml, 5.4 mmol)處理。0.5小時后，將該混合物濃縮至5 ml的 體積，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機萃取物干燥并蒸發(fā)，得到無色 油狀物(0.78 g, 105%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 267(MH+)。
(f) 7-曱?；?2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l，4]嚅溱-l-羧酸1,1-二曱基乙基
酯
將7-(羥基曱基)-2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4]嗜溱-l-羧酸1,1-二曱基
乙基酯(0.78 g, 2.9 mmol)于二氯曱烷(100 ml)中的溶液用二氧化錳(IV) (2.02 g: 23.3mmol)處理，并攪拌過夜。過濾并蒸發(fā)，得到白色固體(0.62 g， 81%)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 265(MH+)。
(g) 7-[(K3R,4S)-l-[(9-氟-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基) 曱基]-3-羥基-4-哌啶基)氨基)曱基]-2，3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4]喁嗪-l-羧 酸1,1-二曱基乙基酯
通過實施例3(b)的通用方法，將非對映異構(gòu)的l-([(3R,4S)-4-氨基-3-羥基 -1-哌啶基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-411-吡咯并[3,2，1-^]喹啉-4-酮(50 mg)的溶液 與7-曱?；?2,3-二氫-lH-吡啶并[3,4-b][l,4]喝嗪-l-羧酸1,1-二曱基乙基酯 (40mg)反應(yīng)，層析后，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到白色固 體(62 mg, 69%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 566(MH+)。
(h) 標題化合物
將7-[(((3R,4S)-l-[(9-氟-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基) 曱基]-3-羥基-4_哌啶基}氨基)曱基]-2,3-二氫-111-吡啶并[3,4七][1，4]喁嗪-1-羧 酸1，1-二曱基乙基酯(62 mg)于二氯甲烷(1.5 ml)中的溶液用三氟乙酸(1.5 ml) 處理。l小時后，蒸發(fā)混合物，殘余物用曱苯共沸。通過與過量MP-碳酸酯 樹脂基(MP-carbonate resin base)—起攪拌直到pH 7，過濾并蒸發(fā)至干，將殘 余的三氟乙酸鹽轉(zhuǎn)化至粗產(chǎn)物游離堿。其在硅膠上層析，使用10-40% 2M氨 /曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，接著進一步在具有質(zhì)譜控制收集(MDAP)的反相 HPLC體系純化(洗脫液，乙腈/水/曱酸，檢測w/z M5),得到白色固體(35 mg， 62%)。
5H (d-6曱醇，250MHz) 1.70-1.90 (2H, m)， 2.20-2.60 (4H， m), 2.70-3.00 (2H, m)， 3.10畫3.25(1H, m), 3.50 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4,05 (2H, s)， 4.20 (2H， t), 4,40-4.55 (2H, m), 6.60 (1H, d), 6.72 (1H， s), 7.00 (1H， t), 7.60 (1H， dd), 7.90 (1H, d), 7.95 (1H, d)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 466(MH+)。
以類似于實施例1的方法，將游離堿轉(zhuǎn)化為標題二鹽酸鹽(22mg)。
實施例8 1-({(3及，45)-4-[(2，3-二氫呋喃并[2，3^吡啶-5-基甲基)氨基-3-幾基-1-哌梵基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4if-吡咯并[3，2，l-W會d酮二鹽酸鹽
(a) 乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三曱基曱硅烷基)乙炔 基]-2-吡啶基}曱基酯
將乙酸(5-( {[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4- {[(三氟曱基)磺?；鵠氧基} -2-吡啶基)曱基酯(合成參見WO2004058144實施例60(d)) (10 g， 23 mmoles)溶 于乙腈(400 ml)和三乙胺(65 ml)中，并加入碘化亞銅(I) (0.44 g， 2.3 mmoles)。 將混合物除氣，并置于氬氣氛圍中。加入三曱基曱硅烷基乙炔(10 ml， 69 mmoles)和二氯化雙(三苯膦)合鈀(II) (0,645 g， 0.9mmoles)，并將該混合物加 熱至45。C18小時。然后將混合物冷卻并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，殘余物在 乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并干燥(硫酸鈉)。
在硅膠上層析，使用20 - 75%乙酸乙酯的40-60石油醚的梯度溶液洗 脫，得到油狀物(8.45 g， 96%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z384(MH+)。
(b) 乙酸{5-羥基-4-[(三曱基曱硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基酯，三氟 乙酸鹽
將乙酸{5-( {[4-(曱氧基)苯基]甲基}氧基)-4-[(三曱基曱硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基酯(8.45 g, 22 mmoles)于二氯甲烷(70 ml)中的溶液用三氟乙酸 (9.4 ml)和三乙基曱硅烷(3.33 ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將該 混合物蒸發(fā)至干并在硅膠上層析，使用2-8%曱醇的二氯曱烷梯度溶液洗 脫。得到油狀物(10g， 100%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 264 (MH+)。
(c) 乙酸呋喃并卩，3-c]吡啶-5-基曱基酯
將乙酸(S羥基4-[(三曱基曱硅烷基)乙炔基]-2_吡啶基}曱基酯，三氟乙
酸鹽)(10 g， 22 mmoles)溶于吡啶(200 ml)中，并用碘化亞銅(I) (5.2 g, 27 mmoles)處理，然后加熱回流18小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)至干，殘余物在 乙酸乙酯和水之間分配。通過硅藻土過濾該混合物以除去銅殘余物。從濾液 中分離有機層，干燥并在硅膠上層析，使用10-60%乙酸乙酯的40-60石 油醚梯度溶液洗脫。得到乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(1.15 g, 27%)， 以及較小極性的產(chǎn)物乙酸[2-(三曱基曱硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]曱基 酯(1.3g,230/。)，為油狀物。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 192 (MH+)和MS (+ve離子電噴霧)m/z 264 (MH+)。
(d) 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱醇
將乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱基酯(1.15 g)于1,4-二喝烷(30 ml)和水 (10 ml)中的溶液用2M氬氧化鈉(12 ml)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌18小 時。然后將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機物并干燥，然后蒸發(fā) 至干。得到油狀物(0.63 g, 70%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 150(MH+)。
(e) 2，3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱醇
將呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基曱醇(1.29 g， 8.7 mmoles)溶于乙醇(50 ml)中， 并在S.T.P(標準溫度和壓力)下使用10%鈀碳氫化18小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻 土過濾，濾液蒸發(fā)至干，得到(1.31 g, 100%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 152 (MH+)。
(f) 2,3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-5-曱醛
將2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱醇(1.31 g， 8.7 mmoles)溶于二氯曱 烷(IOO ml)中，用二氧化錳(IV) (6 g, 69 mmoles)處理，并加熱回流18小時。 通過硅藻土過濾，并將濾液蒸發(fā)至干，得到油狀物(0.9g，700/0)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 150(MH+)。
(g) 標題化合物通過實施例3(b)的通用方法，從非對映異構(gòu)的l-([(3R，4S)-4-氨基-3-羥基 -l-哌啶基]曱基)-9-氟-l,2-二氬-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮(50 mg)和2,3-二 氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛(23mg),以91%的產(chǎn)率，制備標題化合物的游離 械(65 mg)。
SH (d-6曱醇，250MHz) 1.70-1.90 (2H， m)， 2.20-2.60 (4H， m)， 2.70-3,00 (2H, m), 3.10-3.25(1H， m)， 3.50 (2H， t)， 4.10-4.20 (2H， m), 4.30 (2H, s), 4.50 (2H， t)， 4.60 (2H, t)， 6.60 (1H， d), 7.00 (1H， t)， 7.40 (1H, s)， 7.60 (1H， dd), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H， s)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 451 (MH+)。
以類似于實施例1的方法，將該游離堿轉(zhuǎn)化為標題二鹽酸鹽(46mg)。
實施例9 9-氟-1-[((3及，45)-3-羥基-4-{[(7-氧代-1，5，6，7-四氫-1，8-二氮雜 萘-2-基)曱基氨基}-1-哌啶基)曱基-1，2-二氫-4樂吡咯并3，2，1-,〉]喹啉-4-酮 二鹽酸鹽
通過實施例3(b)的通用方法，從非對映異構(gòu)的l-([(3R，4S)-4-氨基-3-羥基 -1-哌啶基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-411-吡咯并[3,2,1^]喹啉-4-酮(50 mg)和7-氧 代-l,5,6,7-四氫-l,8-二氮雜萘-2-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例307(f) (異名(synonym)7-氧代-5，6,7，8-四氫-[l,8]二氮雜萘-2-曱醛))(27mg)，以16% 的產(chǎn)率，制備標題化合物的游離堿(12mg)。
5H (CDC13， 250MHz) 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.30 (4H, m), 2.40-2.75 (5H, m)， 2.80-3.10 (3H， m), 3.95-4.10 (3H， m)， 4.45 (2H， m)， 6.65 (1H, d), 6.90 (1H, t)， 7.00 (m， dd), 7.35-7.45 (2H, m), 7.68 (1H， d), 8.30 (1H, bs)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z478 (MH+)。
以類似于實施例1的方法，將該游離》威轉(zhuǎn)化為標題二鹽酸鹽(8mg)。 實施例10A 1-({4-[(6，7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并2，3《噠嚷-3-基曱 基)氨基-1-哌啶基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-叨喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
(a) 3，4,6-三氯噠溱
此通過由Kasnar等人，Nucleosides & Nucleotides (1994)， 13(1-3)， 459-79
中的方法輕微改變來制備。
將硫酸肼鹽(51 g)懸浮于水(250ml)中，加熱至回流并滴加溴代馬來酸酐 (bromo-maleic anhydride) (90.38 g)。將混合物加熱回流4小時，然后冷卻至室 溫。再用29 g硫酸肼，53 g溴代馬來酸酐和130ml水重復(fù)此反應(yīng)。過濾收集 沉淀，用水和丙酮洗滌并在真空下合并干燥，得到4-溴-l，2-二氬-3,6-噠。秦二 酮，為白色固體(113g)。
分為兩批的固體用磷酰氯(phosphorus oxychloride) (2 x 200 ml)處理，并 加熱回流3.5小時。冷卻混合物，蒸發(fā)并用曱苯共沸。殘余物在二氯曱烷和飽 和碳酸氫鈉水溶液之間分配，并用DCM萃取兩次以上。有機萃取物干燥并蒸 發(fā)。殘余物重新溶解于二氯曱烷中，并在硅膠(300 g)上層析(DCM作為洗脫 液)，得到白色固體(101.5g,87。/。)。
(LC/MS分析顯示約20-30。/。的雜質(zhì)，溴-二氯噠溱的異構(gòu)體)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 184/185/186 (MH+),三氯噠嗪 MS(+ve離子電噴霧)m/z 228/229/231 (MH+)，溴-二氯。達溱。
(b) 2-[(3，6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇
在大約0。C(水浴冷卻)下，經(jīng)斗0分鐘將乙二醇(55ml)于四氬呋喃(2001111) 中的溶液用氫化鈉(60。/。于油中的分散體，5.9g)處理。添加完畢后，分批加入 含有雜質(zhì)溴-二氯噠嗪異構(gòu)體的3,4，6-三氯噠嗪(27 g),并用較多的無水THF (50ml)洗滌，將混合物在0。C下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜?；旌衔?br> 濃縮(至l/3體積)，然后用碳酸氬鈉水溶液稀釋，并用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x) 萃取。合并的有機萃取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，過濾掉固體，并 用CHCl3(x3)洗滌，真空下40。C下干燥過夜，得到白色固體(25.5g,83。/。)，含 有一些溴-衍生物(10-15%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 209/211 (MH+)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 255/7 (MH+)，溴-衍生物。
(c) 3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪 將含有一些溴-衍生物的2-[(3，6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇(15.46 g;
0.0703 mol)于無水二喝烷(1.2 L)中的溶液分批用氬化鋰(2.3 g; 0.28 mol)處理， 并在室溫下于氬氣中攪拌1小時，然后在110 。C下加熱過夜。反應(yīng)混合物用 濕二嚅烷，然后用冰-水猝滅。溶液蒸發(fā)至一半體積時，用5M鹽酸調(diào)節(jié)至 pH8，并蒸發(fā)至干。加入水，殘余物用氯仿萃取5次，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)， 得到白色固體(12.4g，約77%)(含有約15%的溴物質(zhì))。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 173/5 (C1MH+); 217/9(Br MH+)
(d) 3-乙烯基-6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪
將含有約15%的溴物質(zhì)的3-氯-6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠 。秦(13.6 g, 0.079 mol)于二曱氧基乙烷(400 ml)中的溶液在氬氣中除氣10分 鐘，然后加入四(三苯膦)合鈀(O) (2 g),碳酸鉀(10.33 g), 2，4,6-三乙烯基環(huán)三硼 氧烷(2,4，6-trivinylcyclotriboroxane)吡啶絡(luò)合物(11.32 g)和水(55 ml)。將該混 合物在95。C下加熱48小時，冷卻，蒸發(fā)至干。混合物用碳酸氫鈉水溶液處 理，并用DCM(5x)萃取。干燥萃取物(硫酸鈉)，蒸發(fā)，殘余物在硅膠(500g) 上層析，使用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到產(chǎn)物(6.43&50%);[也有 一些雜質(zhì)級分(1.8 g)]
MS (+ve離子電噴霧)m/z 165 (MH+)。
(e) 6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-曱醛 方法A
將已在冰中冷卻的3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]峻喚 (11.58 g)于二喁烷/水(600 ml/180 ml)中的溶液用四氧化鋨水溶液(4% w/v， 25ml)和高碘酸鈉(43 g)處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時后，在攪拌下將該 混合物蒸發(fā)至干并用二嗜烷共沸。加入硅膠、二喝烷和氯仿，將混合物蒸發(fā) 至干過夜，然后加至硅膠柱(400g)上并層析，使用氯仿然后用0-100%乙酸 乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(7.55 g, 64%)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z 167(MH+)。
方法B
(i) 6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠。秦-3-羧酸丁基酯 將一氧化碳鼓泡入3-氯-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪(100
mg, 0.58 mmol)和正丁醇(2.5 ml)的混合物中10分鐘，然后加入氯化把(II) (5 mg, 0.03 mmol)、 1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(24 mg, 0.06 mmol)和1,8-二氮雜二 環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1 ml，0.64mmo1)。在一氧化碳氣流下，將該混合物在 100°C下加熱5小時，冷卻，然后蒸發(fā)。進行層析，使用75%乙酸乙酯的 己烷溶液洗脫，得到稍微不純的產(chǎn)物(99mg)。將此物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中， 過濾除去少量的不溶的黃色固體。蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物(90mg,650/。)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z239(MH+)。
(ii) 6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-曱醛
將6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-羧酸丁基酯(570 mg， 2.39 mmol)于THF (10 ml)中的溶液冷卻至大約-50至-40。C (固體二氧化碳/乙 腈冷卻浴)，并用二-異丁基氫化鋁的曱苯溶液(lM; 4.6ml，4.6mmol)處理。2 小時后，加入氫氧化鈉水溶液(2M， 12滴)，接著加入DCM (10 ml)。將該混 合物在40。C下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍＜尤霐豼酸鈉，然后將混合物 攪拌45分鐘。通過硅藻土(Kieselguhr)過濾混合物，用1:1 THF:DCM洗滌三 次，并且蒸發(fā)合并的濾液。在10g硅膠上層析，使用0-20%曱醇的DCM溶 液洗脫，得到產(chǎn)物(290mg, 73%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 167 (MH+)。
另 一種后處理方法包括用曱醇，而不是用氬氧化鈉和DCM猝滅反應(yīng)。 將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后溶解于DCM中，加入水以形成凝膠狀沉淀。 加入濃HC1，攪拌混合物，然后分配各相并分離。向水相中加入鹽，接著加 入DCM、水和曱醇。攪拌后，分離各層，水層用DCM萃取，所有合并的 有機層用硫酸鎂干燥。方法c
(i) 6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-曱腈
將3-氯-6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠。秦(2g, 11.6 mmol)于 DMF (40 ml)中的溶液在氬氣中除氣IO分鐘，然后加入氰化鋅(II) (0.82g, 7 mmol),三(二亞節(jié)基丙酮)合鈀(0)(266mg)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(322 mg)。將混合物在120°C下加熱過夜，然后蒸發(fā)至干。殘余物在飽和碳酸氫 鈉水溶液和DCM之間分配，用DCM萃取3次。DCM相用硫酸鈉干燥，然 后過濾并蒸發(fā)。在50g硅膠柱上層析，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗 脫，得到產(chǎn)物(1.5g,790/。)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 164 (MH+)。
(ii) 6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠"秦-3-羧酸丁基酯 將6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-曱腈(0.5g,3.1 mmol)和
碳酸銫(1.5g， 4.6 mmol)懸浮于正丁醇(5 ml)中。攪拌5小時后，加入鹽酸(0.1M, 15ml)然后加入2M鹽酸，直到pH為3-3.5。 1小時后(力。入另外的鹽酸，直 到pH不再上升為止)，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液猝滅，并用DCM 萃取3次。合并的DCM萃取物用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。在20g硅膠 柱上層析，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到產(chǎn)物(0.55g，77o/Q) MS(+ve離子電噴霧)m/z239(MH+)。
(iii) 6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-曱醛 以類似于上述方法B (ii)的方法，將6，7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并噠溱-3-羧酸丁基酯還原至標題化合物。
方法D
在合適的溶劑諸如丁腈中，通過用PdCl2和配體(諸如二苯基膦基二茂鐵) 催化，用嗎啉和CO處理，可將3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠 ,轉(zhuǎn)化為嗎啉酰胺。然后通過用二-異丁基氫化鋁還原將該酰胺還原為醛。
(f) l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，":/]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El (方法A)
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體El) (16.5 g， 55 mmol)和6，7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2,3-c]噠。秦-3-曱醛(10.0 g， 60.3 mmol)于二氯甲烷/曱醇(220 ml/60 ml)中的溶 液在冰浴中冷卻，并用三乙酰氧基硼氫化鈉(29g， 135 mmol)處理。除去冷卻 浴。3小時后，加入另外的6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-甲 醛(1.5g，9.1mmo1)，并攪拌過夜。加入另外的醛(1.5 g, 9.1 mmol), 1小時后， 加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5 g， 11.8 mmol)。再2小時后，將該混合 物緩慢地加至激烈攪拌的碳酸氫鈉水溶液(250ml)中。分離各相，水相用15% 曱醇的二氯曱烷溶液再萃取(2x 150ml)。合并有機萃取物，蒸發(fā)，并在硅膠 上層析，使用0-25%曱醇的二氯曱烷的梯度溶液洗脫，得到標題化合物(游 離堿)，為黃色固體(18.1 g，73%)。
SH (d6-DMSO， 250MHz) 1.20-1.35 (2H， m)， 1.75-1.85 (2H， m), 1.92 (1H, t)， 2.10 (1H, t), 2.30-2.40 (1H， m)， 2.52 (1H, m，部分被溶劑峰遮擋)，2.65 (1H， m), 2.75 (1H, m), 2,98 (1H， m)， 3.85 (2H, s), 4.05 (1H， m)， 4.20(1H， dd), 4.35 (1H， dd), 4.40 (2H， m)， 4.48 (2H， m) 6.50 (1H， d), 7.00 (1H, t)， 7,60 (1H, dd)， 7.91 (1H, d)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 452 (MH+)。
(g) l-(H-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El和 E2(方法B)
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-4-酮(外消旋游離堿，含有一些TFA鹽)(3.5 g, U.63 mmol，假設(shè)所有的都為 游離堿)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-甲醛(1.93 g， 11.63 mmol)于DMF (50 ml)中的溶液在水浴中冷卻，并用三乙酰氧基硼氬化鈉(6.1 g，29mmol)處理。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉锰妓?氫鈉水溶液( 20ml)和水(200ml)處理，冷卻至0°C，過濾收集固體，并在真 空下干燥，得到外消旋體的游離堿，為固體(3.6g; 69%)。
其通過制備型手性hplc分離為兩個對映異構(gòu)體，E1和E2，使用20 um ChiralpakAD柱，使用80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫，Rt El 10.2 分鐘，Rt E2 12.4分鐘。
回收E1 1.3 g (98 % ee)， E2 1.3 g (96 % ee)。 (h)標題化合物
以類似于實施例1的方法，將1-({4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2,3<]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々'] 全啉_4-酮對映異構(gòu)體El游離堿(-100mg)轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽(132mg)。
實施例10B 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并2，3-c鈦喚-3-基曱 基)氨基-1-哌啶基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4/T-吡咯并3，2，l-(/喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El單鹽酸鹽
方法A
將l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1力]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El, 游離堿，(55.6g; 0.123 mol)在無水乙醇(700ml)中調(diào)成漿液，并加熱回流以 得到完全的溶液，然后冷卻至67。C，并一批加入6.0N鹽酸水溶液(20.5ml; 0.123 mol)。將該溶液保持大約2分鐘，然后開始結(jié)晶。將該懸浮液在環(huán)境 溫度下攪拌0.5小時，然后冷卻至3。C并攪拌2小時。過濾掉固體，用冷乙 醇(100ml)洗滌，并在50。C下高真空中干燥18小時，得到57,2g?？梢允褂?1M HC1的二喁烷溶液代替HC1水溶液。
方法B
在25°C下，將l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠。秦-3-基曱 基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2,l-z)']喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El，游離堿(3,9g; 8.64mmoles)在丙酮(66ml)中調(diào)成漿液30分鐘。 向此懸浮液加入一些標題化合物的晶種，接著加入1.0 M HC1的二喁烷溶液 (8.64 ml; 1.0當(dāng)量)。繼續(xù)攪拌18小時。過濾懸浮液，并用冷丙酮洗滌濾餅。 得到的灰白色固體在0.5 mm， 50°C下干燥4小時，得到4.07 g(96 %)的標題 化合物。
l-((4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 鹽酸鹽在249。C開始熔融(DSC方法A)。
實施例10C 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-cl鈦喚-3-基曱 基)氨基1-1-哌啶基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-W喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El單4-曱基苯磺酸鹽
(a) 將結(jié)晶1-({4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3《]噠嗪-3-基曱基) 氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喚啉-4-酮對映異構(gòu) 體El,游離堿(244 mg, 0.54 mmol)和乙腈(4 mL)的漿液攪拌30分鐘，然后用 曱苯磺酸于THF中的溶液(1M， 0.54 mL, 0.54 mmol)處理，并保持過夜。過濾 固體，得到317mg的標題化合物。固體可用乙腈洗滌，并在50OC下緩慢的 氮氣流中干燥，得到標題化合物，為白色固體。
(b) 在25。C下，將1-({4-[(6,7-二氬[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3<]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體El，游離堿(1.0 g; 2.21 mmoles)在乙腈(15 ml)中調(diào)成漿液30分 鐘。向此懸浮液中加入一些標題化合物的晶種，接著加入1.0M對-曱苯磺酸 于THF(2,21ml; 1.0當(dāng)量)中的溶液。繼續(xù)攪拌18小時。過濾懸浮液，并用 冷乙腈洗滌濾餅。得到的白色固體在0.5 mm, 50。C下干燥4小時，得到1.14 g(83 %)的標題化合物。可以使用丙酮代替乙腈和THF，得到類似產(chǎn)量的產(chǎn)物。
l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 4-曱基苯磺酸鹽在2450C開始熔融(DSC方法A)。
實施例10D 1-({4-[(6，7-二氫1，4二氧雜環(huán)己二烯并2，3-c鈦溱-3-基曱 基)氨基-1-哌啶基}甲基)-9-氟-l，2-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-i;/]喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El單苯甲酸鹽
將乙腈(10mL)力口至結(jié)晶l-((4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c] 噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基》甲基)-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉 -4-酮對映異構(gòu)體El,游離堿1(458.0mg)中。向此漿液中，加入苯曱酸(1.0 當(dāng)量，l.OM的四氬呋喃溶液)。將該漿液在室溫下攪拌24小時。然后過濾固 體，在真空干燥箱中在50。C下干燥過夜，得到約512.5mg的標題化合物。
l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，")']喹啉-4-@同對映異構(gòu)體El單
苯曱酸鹽在154QC開始熔融(DSC方法A)。
實施例10E 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-cl噠溱-3-基曱 基)氨基卜1-哌啶基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4^-吡咯并[3，2，l-W喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El單(2E)-2-丁烯二酸鹽
(a) 無水化合物I
將乙醇(60 mL)加至結(jié)晶1-({4-[(6，7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《] 噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉 -4-酮對映異構(gòu)體El,游離堿(2.052 g)中。將該漿液加熱至50。C60分鐘， 在此期間結(jié)晶游離^5威完全溶解于溶劑中。向此溶液中，加入富馬酸(l.O當(dāng)量, 527.5 mg)。將該溶液再加熱至50°C 10小時，冷卻至室溫。過濾固體，用乙 醇洗滌，并在真空干燥箱中在50°C下于緩慢氮氣流中干燥。結(jié)晶無水富馬 酸鹽I的產(chǎn)率為94% (2.4275 g)。
可在添加前將富馬酸溶于DMSO中，并且如果向此游離石咸的溶液中加 入晶種，優(yōu)選將這些晶種在加入富馬酸之前立即加入。
l-((4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4i7-吡咯并[3,2，l-i/]喹啉-4-S同對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽無水化合物I:在2270C開始熔融，熔融峰2280C (DSC 方法A)。
XRPD峰(2e值，以度為單位給出)7.9 ± 0.2 (2e), 8.9 士 0.2 (20)， 9.5 ±0.2 (2e)， 10.5 ±0.2 (20)， 11,7 ±0.2 (20), 17.5 ±0.2 (20)， 17,8 ±0.2 (20) (XRPD方法 A)。
(b) 三水合物
(i) 2.224 g的l-((4-[(6，7-二氬[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱 基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-々']喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El單(2E)-2-丁烯二酸鹽加入50mL反應(yīng)器中。將9體積的丙酮和3 體積的水加入該反應(yīng)器中。加熱該漿液至60。C。加入另外的4體積的丙酮和 3.6體積的水。觀察到在60。C下溶解。冷卻至45。C。在45。C下保持1小時。 冷卻至0°C。在0°C下分離固體。用丙酮淋洗固體。在真空下在30°C下干燥。
(ii) 65 g的l-((4-[(6，7-二氬[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)
氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-4-@同對映異構(gòu) 體El單(2E)-2-丁烯二酸鹽加入1 L的反應(yīng)器中。將4體積的丙酮和4體積 的水加入該反應(yīng)器中。加熱該溶液至55。C。冷卻至50°C，并用1% (wt/wt) 的三水合物晶種引晶。在50°C下保持1小時。從50°C冷卻至40°C，經(jīng)100 分鐘。從40。C冷卻至25。C，經(jīng)60分鐘。從25。C冷卻至0。C,經(jīng)30分鐘。 加入6體積的丙酮至該漿液中，在此期間該漿液升至2。C。在2。C下分離固 體。用5體積的丙酮淋洗固體。在真空中在35。C下干燥過夜。最終得到58g 的三水合物。
l一((4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,")']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽三水合物寬的熔融/脫水吸熱范圍50-150 。C，接著在 2220C開始明確熔融(sharp melting)(DSC方法A)。
XRPD峰(20值，以度為單位給出)5.7士0.2(2e)，6.7士0.2(2e)，8.1士0.2 (26)， 9.3 ± 0.2 (26), 9.9 ± 0.2 (20)， 11.0 ± 0.2 (26)， 11.5 ± 0.2 (26) (XRPD方法 B)。
(c) 無水化合物II
將1-({4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]小 哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1卡]會啉-4-酮對映異構(gòu)體El 單(2E)-2-丁烯二酸鹽三水合物在真空干燥箱中在80。C下干燥，得到標題無 水化合物II。
l-((4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-!)']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽無水化合物II:在2250C下開始熔融，熔融峰227。C AHf 137J/g.(DSC方法B)。
XRPD峰(20值，以度為單位給出)6.1士0.2(2e)， 10.5 ± 0.2 (20)， 10.9 ± 0.2 (2e), 16.0 ± 0.2 (20), 18.3 ± 0.2 (20), 21.0 ± 0.2 (29) (XRPD方法C)。
(d) 二水合物
將曱醇:5 vol%水(0.5 mL)加至結(jié)晶1-({4-[(6，7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El，游離堿(~30 mg)中。將得到的漿液在 750rpm的渦旋速度在40。C下保持1小時，然后進行0-40。C的溫度循環(huán)-48 小時(速率-l。C/分鐘至0°C，保持1小時，+l。C/分鐘至40。C，保持1小時)。最 終將產(chǎn)物以-l。C/分鐘升至23。C，并在500rpm的渦旋速度下保持l小時。在 室溫下過濾分離得到的固體和上清液，并將其置于水箱中，冷卻至 4。C過夜。 將上清液溫?zé)嶂潦覝?，在環(huán)境實驗室條件下緩慢蒸發(fā)，因此得到二水合物固 體。
l一((4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽二水合物寬的熔融/脫水吸熱范圍20~120 。c，接著在 173 0C開始明確熔融(DSC方法A)。
XRPD峰(2e值，以度為單位給出)6.1士0.2(2e), 6.9±0.2(2e)，7.9±0.2 (20)， 10.6 ± 0.2 (20)， 12.2 ± 0.2 (20)， 12.9 ± 0.2 (29) (XRPD方法A)。
實施例11 1-({4-(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-cl歧溱-3-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-,)']喹啉-4-酮對映異構(gòu) 體E2 二鹽酸鹽
將1 -[(4-氨基-1 -哌啶基)曱基]-9-氟-1 ，2-二氫-4H-吡咯并[3 ，2， 1 -^]*啉-4-酮(對映異構(gòu)體E2) (100 mg， 0,33 mmol)和6,7-二氬[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2,3-c]噠溱-3-曱醛(56 mg， 0.332 mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(1.5 ml)中的溶 液用三乙酰氧基硼氬化鈉(216 mg， 0.997 mmol)在室溫下處理16小時。將混 合物蒸發(fā)至干，用^友酸氫鈉水溶液處理，用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取， 將合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用乙酸 乙酯接著用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為白色固體(101 mg， 66%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 452 (MH+)。
按如下將曱醇中的該游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽通過加入過量的1M氯化 氬的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(114mg)。
實施例12 9誦氟-1-[(4-{[(3-氧代畫3，4陽二氫國2〃-吡啶并[3，2畫6][1，4喁嚷-6國 基)曱基氨基}-1-哌咬基)曱基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-,刀喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4陽 酮(對映異構(gòu)體El) (50 mg; 0,17 mmol)和3-氧代-3,4-二氬-2//-吡咬并 [3，2-6][1，4]喁嗪-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例l(l)) (30 mg; 0.17 mmol)于二氯曱烷/曱醇(5 ml/0.5 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氬化鈉(212 mg: l.Ommol)處理，并在室溫下攪拌。l小時后，加入碳酸氬鈉水溶液(10ml), 并將該混合物蒸發(fā)至小體積。收集得到的固體，并用水洗滌，得到游離堿(60 mg; 79%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 464 (MH+)。
5H (CDC13/CD30D， 250MHz) 1.52 (2H， m), 1.95 (2H， m), 2.10 (1H， t)， 2.25 (1H, t), 2.48-2.71 (2H， m), 2.90 (2H, m)， 3.10 (m, partly obscured by水peak), 3.85 (2H, s)， 4.05 (1H, m), 4.48 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.63 (1H， d)， 6.90 (2H, m)， 7.22 (IH， d), 7.42 (1H, m)， 7.75 (1H, d)。
按如下將曱醇/DCM中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽通過加入過量的4N氯 化氫的二喁烷溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(60mg)。
實施例13 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基) 氨基]-1-哌咬基}曱基)-4-氧代-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-叨喹啉-9-曱腈對映 異構(gòu)體El 二鹽酸鹽(a) (2^-7V-(3-溴-2-曱基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺
將肉桂酰氯(89.6 g， 536 mmol)于乙酸乙酯(400 ml)中的溶液加至激烈攪 拌的3-溴-2-曱基苯胺(99.8 g, 536 mmol),飽和碳酸氬鈉水溶液(850 ml)，冰 (約100g)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中。l小時后，濃縮混合物(除去大部 分的乙酸乙酯)，并過濾。將殘余物重新懸浮于5。/。甲醇的水溶液(500mL)中， 攪拌l小時，過濾并在真空下干燥(170g， 100%)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z 317(MH+)。
(b) 7-溴-8-曱基-2(1//)-喹啉酮
將(2五)-AH3-溴-2-曱基苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(50 g， 160 mmol)于氯苯 (206ml)中的懸浮液緩慢地用三氯化鋁(128g，960mmol)處理。在氬氣中，將 反應(yīng)混合物加熱至125°C0.5小時。將混合物冷卻至室溫，然后加至水水(約 2L)中。過濾混合物，將得到的固體用水洗滌，并在真空下干燥，得到灰白 色固體(59,2g,定量)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 239 (MH+)。
(c) 7-溴-8-曱基-2-(曱氧基)喹啉
在氬氣中(內(nèi)部溫度穩(wěn)定在30。C)，將粗產(chǎn)物7-溴-8-曱基-2(lH)-喹啉酮(25 g， 105mmol)懸浮于DMSO(138ml)中，然后用叔丁醇鉀(11.8 g， 115mmol)處 理。IO分鐘后，加入碘曱烷(8.5ml， 136mmol)(內(nèi)部溫度升至40。C， 10分鐘 后，并在35。C下放置)。將反應(yīng)混合物在35。C下攪拌30分鐘。將該混合物 加至水(1L)中，并用己烷(2x300ml)萃取兩次。己烷萃取物進一步用鹽水(300 ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下蒸發(fā)，得到淺黃色固體(19.3 g， 73%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z253 (MH+)。(d) 7-溴-8-溴曱基-2-(曱氧基)喹啉
將7-溴-8-曱基-2-(曱氧基)喹啉(19.3 g, 76.6 mmol)于三氟曱基苯(292 ml) 中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(27.3 g, 153.2 mmol)和過氧化苯曱酰(117 mg)處 理，并用100瓦鴒燈照射同時加熱回流2小時。冷卻的混合物用飽和碳酸氬 鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上 層析，使用0-100%的二氯曱烷的石油醚梯度溶液洗脫，得到白色固體(23,2g， 91%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 332 (MH+)。
(e) 7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙腈
將7-溴-8-溴曱基-2-(曱氧基)喹啉(19.3 g, 58.3 mmol)于DMF (345 ml)中 的溶液用氰化鉀(15,2g，233 mmol)處理，并在25。C下攪拌過夜。將該混合物 蒸發(fā)至干，并將褐色殘余物在二氯曱烷和水之間分配。水層用二氯曱烷萃取 兩次以上。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，殘余物在硅 膠上層析，使用0-100%二氯曱烷的石油醚梯度溶液洗脫，得到白色固體(12.8 g, 79%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 277 (MH+)。
(f) [7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙酸曱基酯
將7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙腈(12.8 g， 46.2 mmol)于無水曱醇(200 ml) 中的溶液用三曱基氯硅烷(20 ml; 157.1 mmol)處理，并在60°C下加熱3小時。 將曱醇在真空下部分蒸發(fā)。加入水(60 ml)，然后加入固體碳酸鉀(13 g)。水 層用二氯曱烷萃取兩次以上。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下 蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用二氯曱烷洗脫，得到白色固體(13.1 g, 91%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z311 (MH+)。
(g) 2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯
將[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙酸曱基酯(13.1 g; 42.2 mol),多聚曱醛 (8.8 g; 295 mmo1),碳酸鉀(5.8 g; 63 mmol)和千基三乙基氯化銨(15.4 g; 67.6 mmol)于環(huán)己烷(275 ml)中的混合物在85°C下加熱，隨著激烈攪拌18小時。
加入另外的多聚甲醛(8.8 g; 295 mmol),碳酸鉀(2.9 g; 29.5 mmol)和千基三 乙基氯化銨(7.7g; 33.8mmol),并且反應(yīng)混合物在85°C下攪拌另外的5小 時，然后在90。C下攪拌18小時。冷卻混合物，加入水(200 ml)，混合物用 乙酸乙酯(2x 200 ml)萃取。合并的有機層用鹽水(150 ml)洗滌，用硫酸鎂干燥， 并在真空下蒸發(fā)，得到白色固體(12.4g，91。/0)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 323 (MH+)。
(h) 2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-[4-((2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸曱
基酯
將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(1 g, 3.1 mmol)， (2,3-二 氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱 基乙基酯(合成參見WO 2004058144實施例99(h)) (2.2 g; 6.2 mmol)和1，1，3,3: 四曱基胍(15滴劑s)于無水DMF(9.5mL)中的溶液在90。C下加熱24小時， 然后在100。C下加熱另外的23小時。將該混合物蒸發(fā)至干，并在硅膠上層 析，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到黃色油狀物(1.7g; 81%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 672 (MH+)。
(i) (1-{2-[7-溴-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)(2,3-二氫 [1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯
將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-[4-((2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3<]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸曱 基酯(1.7 g， 2.5 mmol)于無水四氫呋喃(18.5 ml)中的溶液在-78 。C下用氬化鋁 鋰的四氫呋喃中的溶液(1M, 3 ml， 3 mmol)處理，并在此溫度下攪拌1小時， 然后升至室溫，經(jīng)30分鐘。將此反應(yīng)混合物再冷卻至-78。C,并加入氫化鋁 鋰的四氬呋喃溶液(1M, 3 ml， 3 mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嵘潦覝夭嚢?小 時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氬鈉溶液猝滅并過濾。濾液在真空下蒸發(fā)。殘余 物重新溶于二氯曱烷中，并在硅膠上層析，使用1-40%曱醇的二氯曱烷梯 度溶液洗脫，得到黃色固體(835 mg, 51%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 644 (MH+)。
(D(l-[(9-溴-4-氧代-l，2-二氫-4/f-吡咯并[3，2，l-i/]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基}(2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3<]吡啶-7-基甲基)氨基曱酸l，l-二甲 基乙基酯
在0°C下于氬氣中，將(1-{2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(835 mg， 1.29 mmol)于氯仿(17 ml)中的溶液用二異丙基乙基胺 (0.48 ml, 2.85 mmol)和曱磺酸酐(271 mg， 1.55 mmol)于氯仿(3 ml)中處理。混 合物在60。C下加熱1小時。濃縮反應(yīng)混合物至~10ml，并在硅膠上層析， 使用0-30%曱醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脫，得到無色油狀物(641mg, 58%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z612(MH+)。
(k) {1-[(9-氰基-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-1-基)曱基]-4-哌 啶基)(2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二 曱基乙基酯
將{1-[(9-溴-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-1-基)曱基]-4-哌啶 基〉(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱 基乙基酯(461 mg, 0.75 mmol)和氰化銅(I) (16 mg， 1.88 mmol)于N，N-二曱基 曱酰胺(4.2 ml)中的混合物在140 。C下加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，并在二氯曱烷/濃氨水/鹽水之間分配。水層用二氯曱烷萃取兩次。合并 的有機層用硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發(fā)。棕色油狀殘余物在硅膠上層析， 使用0-30%曱醇的二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到黃色油狀物(203mg,48。/())。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 558 (MH+)。
(1)標題化合物
將{1-[(9-氰基-4-氧代-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々]喹啉-1-基)曱基]-4-哌 啶基〉(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二 曱基乙基酯(203 mg， 0.36 mmol)于二氯曱烷(9 ml)中溶液用三氟乙酸(9 ml) 處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并蒸發(fā)至干。殘余物溶于1:1的甲 醇:二氯曱烷的混合物(20 ml)中，并用MP-碳酸酯樹脂(3 mmol/g)處理。30 分鐘后，真空下過濾該混合物。濾液蒸發(fā)至干，得到游離堿，為無色油狀物 (141 mg, 85%)。
5H (CDC13, 250MHz) 1.40-1.55 (2H, m)， 1.80-1.95 (2H, m), 2.1-2.4 (2H, m)， 2.5 (2H, dt), 2.8 (1H， m), 2.9-3.1 (2H， m), 3.79 (2H, s)， 4.00-4.08 (1H, m), 4.25-4.35 (4H， m), 4.43-4.60 (2H， m)， 6.84 (1H, d)， 7.34-7.36 (2H, d), 7.47-7.51 (1H， d), 7.71-7.74 (1H， d), 8.10 (1H, s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z458(MH+)。
外消旋物質(zhì)(為游離堿；200 mg)通過制備型手性hplc分離為兩個對映 異構(gòu)體，El和E2,使用5um Chimlpak AD-H柱，使用50:50:0.1-CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫，Rt El 7分鐘，Rt E2 13.8分鐘。 回收El 80 mg (>99.5%純度)，和E2 86 mg (>99.4 %純度) 按如下將E1對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽通過將該游離堿溶解于小量 的曱醇和過量的6N鹽酸溶液中。然后真空下蒸發(fā)溶液，得到固體。
實施例14A 1-({4-(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲 基)氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4仏吡咯并[3，2，1-,;/喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體E2 二鹽酸鹽
(a)2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-環(huán)氧乙烷羧酸曱基酯 將間-氯過苯曱酸(50%; 6.95 g; 0.0201 mol)加至2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(2.63 g; 0.0101mol)和[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]乙 酸曱基酯1:1的混合物(5.251 g)于二氯曱烷(60 ml)中的溶液中，并將混合物 在50°C下加熱6.5小時，然后在40°C下加熱知道16小時。[在2小時，再 加入間-氯過苯曱酸(m-chloroperbenzoic acid)(3.5 g)]。冷卻混合物，用水和 DCM稀釋，并用過量亞硫酸鈉處理，接著用碳酸氬鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 8， 然后用二氯曱烷萃取(3x以上)。有機級分干燥，蒸發(fā)，并在硅膠上層析，使 用0-100%乙酸乙酯-石油醚，然后0-20%曱醇-乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物 (2.614 g; 94%,基于2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯起始物料)。
(b) 9-氟-1-羥基-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1々]喹啉-1-羧酸
將2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-環(huán)氧乙烷羧酸曱基酯(3.105 g; 0.012 mol)，和高氯酸鋰(2.38 g; 0.0224 mol)于乙腈(30 ml)和水(30 ml)中的混合物 在85。C下加熱120小時，冷卻，蒸發(fā)至干。加入10%甲醇的二氯曱烷溶液， 收集得到的固體，并干燥，得到(1.4g; 51%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 249 (MH+)。
(c) 9-氟-l-羥基-4-氧代-l,2-二氫-477-吡咯并[3，2,l-W喹啉-l-羧酸曱基酯 將9-氟-l-羥基-4-氧代-l,2-二氫-4i7-吡咯并[3，2，l-z;/]喹啉-l-羧酸(1.30 g)
于曱醇(52 ml)中的溶液用濃辟u酸(0.52 ml)處理，并在室溫下攪拌1.5小時。 溶液通過與過量MP-碳酸酯樹脂攪拌直到pH 7來猝滅，過濾，并蒸發(fā)，得 到黃色固體(0.855 g; 62%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH+)。
(d) 9-氟-l-羥基-l-(羥基曱基)-l,2-二氫-4/f-吡咯并[3,2,")']喹啉-4-酉同
將9-氟-l-羥基-4-氧代-l,2-二氫-4/7-吡咯并[3，2,l-z)']喹啉-l-羧酸曱基酯 (0.855 g; 3.25 mmol)于曱醇(85 ml)中的溶液冷卻至0°C，并加入硼氬化鈉 (0.123 g; 3.25mmol)。將該混合物在此溫度下攪拌2小時。其用氯化銨(5ml) 猝滅，蒸發(fā)至干，殘余物用曱醇處理，然后重新蒸發(fā)至干，加入水和二氯曱 烷，將含水級分蒸發(fā)至干并再用曱醇處理。過濾出得到的固體，干燥，(0.765 g),其足夠純用于下一反應(yīng)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z236(MH+)。
(e) 4_曱基苯磺酸9-氟-1-(羥基甲基)-4-氧代-1,2-二氫-4仏吡咯并[3,2，")'] 壹啉-l-基酯
將9-氟-1-羥基-1-(羥基曱基)-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-4-酮 (0.765 g; 3.25 mmol)，對-曱苯磺酰氯(0.62 g, 3.25 mmol)和二-正丁基(氧代) 錫烷(40.5mg; 0.1626 mmol)于二氯曱烷(30 ml)，四氬吹喃(30 ml), DMF (3 ml) 和三乙胺(0.68 ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時，然后加入碳酸氬鈉溶 液，混合物用10%曱醇-二氯曱烷萃取。將有機級分干燥，并蒸發(fā)，得到黃色油狀物，其在硅月交上層析，使用0-100%乙酸乙酯-石油醚，接著用0-20% 曱醇-乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀物(0.968g)(77。/。產(chǎn)率，2步)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 390 (MH+)。
(f) {1-[(9-氟-1-羥基-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々]喹啉-1-基)甲 基]_4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯
將4-曱基苯磺酸9-氟-1-(羥基曱基)-4-氧代-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々'] 唾啉-l-基酯(0.968g; 2.49mmol)，4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.47 g; 2.35 mmol)和無水碳酸鈉(0.746 g; 7.04 mmol)于乙醇(IOO ml)中的混合物 在室溫下攪拌16小時。加入水，混合物用10%曱醇-二氯曱烷萃取。將有 機萃取物干燥，并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(1.038 g; 100%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 418 (MH+)。
(g) 1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1力] 會淋_4-酮
將{1-[(9-氟-1-羥基-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-^/]喹啉-1-基)曱 基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.038 g)于二氯曱烷(5 ml)和三氟 乙酸(2.5ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時，在此期間再加入另外2ml三氟 乙酸，蒸發(fā)至干。將殘余物溶于1:1 二氯曱烷/曱醇中，并與過量的MP-碳 酸酯樹脂攪拌，直到pH 8,過濾，并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(0.638g; 81%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z318(MH+)。
外消旋體物質(zhì)(0.90g)通過制備型手性hplc分離為兩個對映異構(gòu)體，El和 E2，使用Chiralpak AD 10um (21 x 250 mm)柱，使用80:20:0.1- CH3CN:CH3OH: 異丙胺(20ml/min)洗脫，Rt El 5.5 min， Rt E2 7.0分鐘。
回收E1 379 mg (>99°/oee)， E2 395 mg (>99 % ee)。
(h) 標題化合物
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,")'] 會啉_4-酮對映異構(gòu)體E2 (40 mg, 0.13 mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)) (20 mg， 0.13 mmol)于DCM (0.5 ml)和曱醇(0.10 ml)中的溶液在室溫下與三乙酰氧基硼氫
化鈉(85 mg, 0.40 mmol)攪拌4小時。混合物用碳酸氬鈉水溶液(2 ml)處理， 并用5%曱醇的二氯曱烷溶液(2ml)萃取，有機相在硅膠上層析，使用0-20% 曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為黃色油狀物(30mg，49。/c))。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 467 (MH+)。
5H (CD3OD， 400MHz) 1,13-1.25 (1H， m)， 1.40-1.50 (1H， m)， 1.70-1.78 (1H， m), 1.85-1.93 (1H， m), 2.18-2.25 (1H, t), 2.28-2.35 (1H, t)， 2.50-2.58 (1H, m)， 2.65-2.70 (1H， m)， 3.00 (2H, s), 3.10-3.18 (1H, m)， 3.80 (2H, s)， 4.20 (1H, d)， 4.25-4.30 (2H, m)， 4.32-4.38 (2H, m), 4.65 (1H, d)， 6.62 (1H, d), 6.95 (1H， s)， 7.05 (1H, t), 7.68-7.72 (1H, m)， 7.95 (1H， d)， 8.00 (1H， s)。
按如下將曱醇-DCM (0.5ml/0.5ml)中的該游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽通過 加入過量的1M氯化氬的乙醚溶液(2ml)，接著加入更多乙醚(3ml)，沉淀出 固體(34 mg)。
實施例14B 1-({4-(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并2，3-c吡啶-7-基甲 基)氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4樂吡咯并3，2，1々]喹啉-4-酮 二鹽酸鹽
以類似于此處通常描述的的方法，從4-曱基苯磺酸9-氟-l-(羥基曱基)-4-氧代-l，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,l-z) ]喹啉-l-基酯和(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見 WO 2004058144實施例99(h)),制備標題化合物。
實施例14C 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲 基)氨基-1-哌咬基}甲基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-,)]喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體E2鹽酸鹽
以類似于此處通常描述的的方法，制備標題化合物從4-曱基苯磺酸 9-氟-1-(羥基曱基)-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-1-基酯和(2,3-二 氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱 基乙基酯(合成參見WO 2004058144實施例99(h)),接著分離對映異構(gòu)體 E2，并且制備鹽酸鹽。
實施例15 1-({4-[(2，3-二氫[1，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基)
#^哌啶-1-基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-1>]會啉-4-酮對
映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
<formula>complex formula see original document page 71</formula>在60°C下，將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氬-4//-吡咯 并[3，2，l-i/]查啉-4-酮對映異構(gòu)體El (39mg,0.12mmol)和2，3-二氬[l,4]氧硫 雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡咬-7-曱醛(合成參見WO2004058144實施例60(i)) (22 mg, 0.12 mmol)于N，N-二曱基曱酰胺(1 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氬 化鈉(79mg, 0.37mmol)處理18小時。將該混合物蒸發(fā)至干，用碳酸氫鈉水 溶液處理并用5%曱醇的二氯曱烷溶液萃取。合并的有機萃取物干燥(硫酸 鎂)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析兩次，使用0-50°/。甲醇的二氯曱烷溶液洗脫， 得到游離石咸，為無色油狀物(56mg,94%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 483 (MH+)。
5H (CDC13, 250MHz)前面的信號部分地被水峰遮擋，1.40 -1.65 (4H， m)， 1.95 (2H, m)， 2.35 (1H, t), 2.55 (2H， m), 2.82 (1H， d)， 3.0 (2H, m), 3.15 (2H， m)， 3.35 (2H, d)， 3.79 (2H， s)， 4.40 (4H, m), 6.62 (1H, d)， 6.88 (1H, t)， 7.00 (1H, s)， 7,49 (1H, dd), 7.69 (1H， d), 8.03 (1H, s)。
通過加入過量的1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(40 mg)，將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例169-氟-1-羥基-1-[(4-{[(3-氧代-3,4- 二氫-2好-吡啶并 [3，2-W[l，4喁嗪-6-基)曱基]氨基卜l-哌^J0曱基-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-,)'] 會淋-4-酮二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 71</formula>
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々'] 會啉_4-酮(外消旋體)(44 mg, 0.138 mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并 [3,2-6][1，4]喁溱-6-曱醛(合成參見WO2003087098實施例31(e)) (25 mg, 0.138 mmol)于N,N-二甲基曱酰胺(1 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(87 mg, 0.414 mmol)在室溫下處理16小時。將該混合物蒸發(fā)至干，用碳酸氬鈉水溶 液處理并用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取，合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂) 并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得 到游離i咸，為無色油狀物(34mg，52%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z480(MH+)。
5H (CD3OD, 250MHz)， 1.10-1.30 (1H, m), 1.35-1.55 (1H, m), 1.70-2.00 (4H, m)， 2.15-2.40 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m)， 3.0 (2H， m)， 3.10-3.20 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.81 (2H， s), 4.20 (1H， d), 4.62 (2H， s)， 6.61 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.04 (1H， t)， 7.25 (1H， d)， 7.69 (1H, dd), 7.95 (1H， d)。
通過加入過量的1M的氯化氫的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(42 mg)，將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例17 1-({4-[(6，7-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-cl歧喚-3-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2，l-i;/喹啉-4-酮對映異構(gòu) 體El 二鹽酸鹽
(a) 2-[(3，6-氯-4-噠嗪基)硫基]乙醇
將3,4,6-三氯噠。秦(25g)于四氫呋喃(200 ml)和三乙胺(19ml)中的溶液 在0。C(水浴冷卻)下用2-巰基乙醇(8.33ml)處理5分鐘。添加完畢后，將該混合 物在室溫下攪拌72小時。將該混合物與碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷一起攪 拌，并收集固體，用水、乙醚和戊烷洗滌，并在真空下干燥，得到(22.9g)。 合并的水和有機級分蒸發(fā)至一半體積，又得到固體，其按如上洗滌并干燥(5.0 g)。由NMR得到固體總的產(chǎn)量(27.9g; 91%)含有一些溴-類似物(5-10%)。(b) 3-氯-6，7-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠。秦
將2-[(3，6-氯-4-噠嗪基)疏基]乙醇(13 g)(提前在50°C真空中干燥)于無水 二哺烷(250 ml)中的溶液用氬化鋰(3 g)分批處理，并在105 -110 。C下加熱 24小時。冷卻反應(yīng)混合物，并用冰-水猝滅。將溶液用5M氫氯酸調(diào)節(jié)至pH 10-11并蒸發(fā)。加入水，混合物用二氯曱烷萃取4次，干燥(^克酸鈉)，蒸發(fā)， 并在硅膠上層析，使用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到白色固體(1.61 g) (含有約10%的溴物質(zhì))。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 189/91 (C1MH+); 233/5 (Br MH+)。 5H (CDC13， 400MHz) 3.23 (2H， m)， 4.67 (2H， m), 7.26 (1H， s)(對于主要的 氯-化合物)。
(c) 3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪
將3-氯-6，7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪(1.0 g)于二曱氧基乙 烷(25 ml)中的溶液在氬氣中除氣，然后加入四(三苯膦)合鈀(O) (135 mg),碳 酸鉀(0.695 g),2,4,6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶絡(luò)合物(0.8 g)和水(3.7 ml)。 將該混合物在105 。C下加熱過夜。再加入2,4,6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶 絡(luò)合物(0.4 g)和四(三苯膦)合釔(O) (30 mg)，并繼續(xù)加熱24小時。冷卻混合 物，用碳酸氫鈉水溶液處理，用DCM萃取4次，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)并在 硅膠(70 g)上層析，使用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到固體(0.56 g) (87%純度，根據(jù)LC-MS)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 181 (MH+)。
(d) 6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-曱醛
將3-乙烯基-6,7-二氫[l，4]氧疏雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪(320 mg)于二喁 烷/水(20 ml/5 ml)中的溶液用四氧化鋨的水溶液(4。/。 w/v， 2 ml)和高碘酸鈉 (1.08 g)處理，起初在冰浴中攪拌，然后溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，將該混合 物蒸發(fā)至干并溶于二喵烷和氯仿中。加入硅膠，將混合物蒸發(fā)至干，加至硅 膠柱(50 g)上并層析，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固 體(116mg, 36%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z183 (MH+)。(e)標題化合物
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體El) (40 mg， 0.133 mmol)和6,7-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯 并[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(24 mg, 0.133 mmol)于二氯曱烷/曱醇(1 m1/ 0.3 ml)中 的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(93 mg， 0.44 mmol)在室溫下處理過夜。加入 另外的6，7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(8mg)，并將混合 物攪拌1小時。加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(93 mg)，將該混合物在室 溫下攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液，該混合物用10%曱醇的二氯曱烷溶 液萃取(4x)。合并有機萃取物，干躁(疏酸鈉)，蒸發(fā)，并在硅膠上層析，使 用0-20°/。曱醇的二氯甲烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿，為固 體。
SH (CDC13， 400MHz) 1.42 (2H， m)， 1.85 (2H, t)， 1.98 (2H, br.s), 2.05 (1H, t), 2.23 (1H, t), 2.45-2.55 (2H, m)， 2.75 (1H, br.d), 2.85 (1H， dd) 3.00 (1H, br. d)， 3.21 (2H， m)， 4.00 (2H, m), 4.40-4.50 (2H， m)， 4.65 (2H， m), 6.60 (1H, d), 6.86 (1H， t), 7.40 (2H， m)， 7.67 (1H, d)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 468 (MH+)。
將曱醇-氯仿中的游離堿用過量的4M氯化氫的二喁烷溶液處理，蒸發(fā) 并用乙醚研磨，得到標題化合物，為固體(43mg)。
實施例17B 1-({4-[(6，7-二氫1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧喚-3-基曱 基)氨基卜1-派咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-,;/喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El鹽酸鹽
將1-({4-[(6，7-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]小 哌啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El (890 mg, 1.9 mmol)于曱醇中的溶液用5M氫氯酸(0.4 ml， 2 mmol)處理，蒸 發(fā)至干并用乙醚研磨，得到白色固體(950mg)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 468 (MH+)。
實施例18 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]鈦溱-3-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-i)']喹啉-4-酮二鹽酸鹽
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l-羥基-l,2-二氫-4/Z-吡咯并[3,2,l-z)'] 會啉_4-酮(外消旋體)(44 mg, 0.138 mmol)和6，7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]噠嗪-3-曱醛(23 mg， 0.138 mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(1 ml)中的溶 液用三乙酰氧基硼氬化鈉(87 mg, 0.414 mmol)在室溫下處理20小時。加入 另外的6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠溱-3-曱醛(12.5 mg)和三乙 酰氧基硼氫化鈉(43.5 mg),將該混合物在室溫下再攪拌12小時。將該混合 物蒸發(fā)至干，用碳酸氬鈉水溶液處理，并用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取。 合并的有機萃取物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-30% 曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為無色油狀物(25mg，400/())。
MS(+ve離子電噴霧)m/z468(MH+)。
SH(CD3OD, 250MHz), 1.10-1.30 (1H, m), 1.30-1.50 (1H, m)，l.60-1.95 (2H: m)， 2.15-2.40(2H， m)， 2.45-2,75 (2H， m), 3.06 (1H， s)， 3.14 (1H， m), 3.31 (2H， m)， 3.96 (2H， s)， 4.20 (1H， d), 4.30-4.60 (4H, m), 4.66 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.02 (IH， d), 7.06 (1H， d)， 7,69 (1H， dd), 7.95 (1H, d)。
通過加入過量的1M的氯化氫的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體， 將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例19 1-({4-[(2，3-二氫-1〃-吡啶并[3，4-61，4嚅溱-7-基曱基)氨 基]-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-W奮啉-4-酮二鹽酸鹽
(a) 1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-41^-吡咯并[3,2,14]喹啉-4-
酮
將(l-[(9-氟-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基〉氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(316 mg, 0.79 mmol)溶于二氯曱烷(2 ml)和 三氟乙酸(lml)中，在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)至干，并用氯仿共沸。 殘余物溶于DCM/曱醇(l:l)中，并與過量的MP-碳酸酯樹脂攪拌直到pH7-8。 過濾并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(238mg, 100%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z302(MH+)。
(b) 7-[({1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氫-4#-吡咯并[3，2，1- )]喹啉-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-2,3-二氫-1//-吡啶并[3,4-6][1,4]哺嗪-1-羧酸1,1-二曱基乙
基酯
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮(外消旋體)(40 mg, 0,132 mmol)和7-曱?；?2,3-二氫-lH-吡咬并 [3，4-b][l,4]喁嗪-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(35 mg， 0.132 mmol)于二氯曱烷 (1.5ml)和曱醇(0.1 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(84 mg, 0.398 mmol)
在室溫下處理過夜。將該混合物用碳酸氬鈉水溶液處理，并用5%曱醇的二 氯曱烷溶液萃取，合并的有機萃取物干燥，并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析， 使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離石威(82mg)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 550 (MH+)。
(c) 標題化合物
將7-[({1-[(9-氟-4-氧代-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-々']喹啉-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-2,3-二氫-1//-吡啶并[3,4-6][1，4]喁嗪-1-羧酸l，l-二曱基乙 基酯(82mg)于二氯曱烷(2ml)中的溶液用三氟乙酸(1 ml)處理。3小時后， 將該混合物蒸發(fā)，殘余物用氯仿共沸。通過下列方法將殘余的三氟乙酸鹽轉(zhuǎn) 化為粗產(chǎn)物游離堿將其溶于DCM:MeOH(l:l)中，與過量的MP-碳酸酯樹 脂攪拌直到pH7-8，過濾并蒸發(fā)至干，得到澄清油狀物(約44mg)。
5H (CDC13 ， 250MHz) 1.30-1.55 (2H, m)， 1.70-2.00 (2H， m)， 2.07 (1H， m)， 2.23 (1H, m), 2.40-2.70 (2H， m)， 2.70-2.90 (2H, m), 2.90-3.10 (1H， m), 3.45 (2H, m), 3.70 (2H， s)，3.90-4.10 (1H， m), 4,15-4.30 (2H， m), 4.35-4.55 (2H, m)， 4.61 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.62 (1H, d)， 6.86 (1H, t)， 7.38 (1H， dd), 7.66 (1H， d), 7.90 (1H， s)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 450(MH+)。
通過加入過量的1M的氯化氫的甲醇溶液(0.3ml),接著蒸發(fā)至干，得到 固體(44mg)，將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例20 1-({4-[(2，3-二氫[1，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-6吡啶-7-基曱基) 氨基1-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l，2-二氬-4iy-吡咯并[3，2，l-(/l會啉-4-酮鹽酸鹽
(a) 5-[(2-羥基乙基)硫基]-6-氧代-l，6-二氫-3-吡啶羧酸乙基酯 將于無水N,N-二曱基曱酰胺(20 ml)中的5-碘-6-氧代-l,6-二氫-3-吡啶
羧酸乙基酯(0.59 g, 2.01 mmol)(根據(jù)I.Houpis等人Tet. Lett 1994,9355的方 法制備)與碘化亞銅(I) (20 mg， 0.105 mmol),碳酸鉀(0.55 g, 3.96 mmol)和2-巰基乙醇(1 ml, 14.3 mmol)用微波(150W)力。熱至最大內(nèi)部溫度為170°C 20 分鐘。冷卻反應(yīng)，與相同規(guī)模相同條件進行的第二批反應(yīng)的反應(yīng)混合物混合。 蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和10%曱醇的二氯曱烷溶液之間分配。分離各層， 水層用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃取(4x)。合并的有機物用硫酸鎂干燥，并 蒸發(fā)。殘余物通過硅膠上層析純化，使用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫， 得到白色固體(0.86 g， 88%)。
MS (-ve離子電噴霧)m/z 242 (M-H》。
(b) 2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-羧酸乙基酯 在0。C下，將三苯膦(0.796 g, 3.03 mmol)加至偶氮二羧酸二異丙基酯
(0.60 ml, 3.05 mmol)于四氬呋喃(75 ml)中的溶液中并攪拌15分鐘。然后加 入5-[(2-羥基乙基)硫基]-6-氧代-l，6-二氫-3-吡啶羧酸乙基酯(0.52 g， 2.14 mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)該混合物，殘余物在硅膠上 層析，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(0.25§,52%)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z226(MH+)。
(c) 2，3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基曱醇
將2,3-二氫[1,4]氧疏雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-羧酸乙基酯(0.25 g， 1.11 mmol)于無水四氫呋喃中的溶液在冰/水中冷卻，并用1.0M 二異丁基氫 化鋁的四氫呋喃溶液(3.75 ml)處理。將該混合物攪拌過夜，并在0。C下再加 入二異丁基氫化鋁溶液(2 ml)。 1小時后，該混合物用酒石酸鈉鉀的水溶液 (25ml)處理，攪拌l小時，然后蒸發(fā)。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，有 機相用鹽水洗滌并干燥。殘余物在硅膠上層析，使用1-100%乙酸乙酯的己 烷溶液洗脫，得到白色固體(60 mg, 30°/。)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 184 (MH+)。
(d) 2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-曱醛
將二氯曱烷(20ml)中的2,3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基 曱醇(0.14g, 0.765 mmol)與二氧化錳(IV)( 0.60 g， 3.8 mmol)攪拌過夜，通過 硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到白色固體(100mg,720/0)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 182 (MH+)。
(e) 標題化合物
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮(外消旋體)(150.5 mg， 0,5腦ol)和2，3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-6] 吡啶-7-曱醛(100 mg, 0.55 mmol)于曱醇(7 ml)和乙酸(3滴)中的溶液用(聚 苯乙烯基曱基)三曱基氰基硼氫化銨(0.49 g， 2 mmol)伴隨著攪拌在室溫下處 理6小時。在室溫下放置6天后，過濾該混合物，蒸發(fā)至干，得到橙色油狀 物(282mg)。殘余物在硅膠上層析，使用0-10% 2M氨-曱醇/二氯曱烷洗脫， 得到游離石威，為無色油狀物(149mg; 64%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 467(MH+)。
5H (CDC13, 400 MHz) 1.40 (2H， m), 1.88 (2H, t), 2.08 (1H, t), 2.23 (1H, t): 2.50 (2H, m)， 2.78 (1H, br. d)， 2.85 (1H, dd), 3.02 (1H, br.d), 3.12 (2H, m)， 3.70 (2H， s), 4.0 (1H, m)， 4.45 (2H， m), 4.60 (2H, m)， 6.60 (1H， d)， 6.85 (1H， t), 7.38
(1H， m), 7.42 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.88 (1H, s)。
通過加如l當(dāng)量的1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體 (150mg),將二氯甲烷中的游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例21 1-({4-(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6吡咬-7-基甲基) 氨基]-1-哌咬基}曱基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-i〉'喹啉-4-酮對 映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
<formula>complex formula see original document page 79</formula>
其按如下制備從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，l-z)']會啉-4-酮對映異構(gòu)體El (39mg,0.12mmol)和2,3-二氬[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2003087098實施例 20(e)) (20 mg， 0.12 mmol),通過實施例15的通用方法，得到游離堿(22mg; 38%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z467(MH+)。
通過加入過量的1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(21 mg),將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
<formula>complex formula see original document page 79</formula>
實施例22 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡咬-7-基甲基) 氨基-1-哌梵基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-477-吡咯并3，2，1-叨喹啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1,2-二氬-4//-吡咯并[3,2,l-z)']唾啉-4-酮(外消旋體)(200 mg, 0.66 mmol)和2，3-二氫[1，4]二 氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡咬-7-曱醛(合成參見WO2003087098實施例20(e)) (109.6 mg, 0.66 mmol),通過實施例20(e)通用方法(除了攪拌過夜后過濾反 應(yīng)混合物)，得到游離堿，為固體(217mg)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z451(MH+)。
SH (CDC13， 400 MHz) 1.40 (2H, m), 1.88 (2H, t), 2.08 (1H， t)， 2,23 (1H, t): 2.50 (2H， m)， 2.78 (1H, br. d), 2.85 (1H， dd)， 3,02 (1H， br.d), 3.72 (2H， s), 4.0 (1H， m)， 4.23 (2H， m), 4.40 (4H， m), 6.60 (1H, d), 6.85 (1H, t), 7.21 (1H， s), 7.38 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.74 (1H， s)。
通過加入1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(186 mg)， 將二氯曱烷中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例23 1-({4-(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)絲1-1-哌妙}曱基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-W全啉-4-酮二鹽酸鹽
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l-羥基-l,2-二氫-4i7-吡咯并[3,2,l-i/] 會啉_4-酮(外消旋體)(48 mg， 0.15 mmol)和1，2，3-苯并瘞二唑-5-曱醛(通過 二氧化錳(IV)氧化苯并[l，2,3]噻二唑-5-基-曱醇制備，其合成參見 WO2003087098實施例6(a)) (25 mg， 0.15 mmol)于二氯曱烷(3 ml)和甲醇 (1 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg,0.45mmol)在室溫下處理5小 時。加入過量的碳酸氫鈉溶液，將混合物蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上層析， 使用0-50%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為油狀物(25mg，36。/。)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 466 (MH+)。
5H (CDC13， 250MHz) 1.51 (2H, m), 1.95-2.25 (m,部分信號水峰所遮擋)， 2.38 (1H, t), 2.55 (1H, t), 2.65 (2H, m), 2.85 (1H, d)， 3.0 (2H, br.d)， 3.36 (1H， d)， 4.05 (2H, s), 4.40 (2H, m), 6.62 (1H， d), 6.90 (1H, t), 7.50 (1H， q), 7.70 (2H, m)，
8.05 (1H， d), 8.60 (1H， s)。
通過加入過量的1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體(30 mg),將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例24 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-4-氧代-1，2-二氫-4^-吡咯并[3，2，1-叨喹啉-9-曱腈對映 異構(gòu)體E2 二鹽酸鹽
通過下列方法將實施例13的E2對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽將該游離 堿溶于少量的曱醇中，并加入6N氫氯酸溶液。然后真空下蒸發(fā)溶液，得到 固體。
實施例25A 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲 基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4好-吡咯并3，2，1-,)'喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
通過對映異構(gòu)體E2 (實施例14)描述的通用方法，將l-[(4-氨基-l-哌咬 基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1力']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El (40 mg, 0.12 mmol)和2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合 成參見WO2004058144,實施例2(c)) (20 mg, 0.12 mmol)的溶液與三乙酰氧 基硼氫化鈉(85 mg， 0,40 mmol )反應(yīng)，得到游離堿，為黃色油狀物(36 mg, 60%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z467(MH+)。
SH (CD3OD， 400MHz): NMR與E2對映異構(gòu)體相同(實施例14)。 通過下列方法將曱醇-DCM中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽加入過量的1M 的氯化氫的乙醚溶液，接著加入另外的乙醚，沉淀固體(52mg)。
實施例25B 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并2，3-cl吡啶-7-基曱 基)氨基1-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體El鹽酸鹽
按如下制備標題化合物，以類似于此處描述的通常的方法，從4-曱基苯 磺酸9-氟-1-(羥基甲基)-4-氧代-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']*啉-1-基酯和 (2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸 1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO 2004058144實施例99(h))，接著分離對映 異構(gòu)體E1。
實施例26 9-氟-1-[(4-{[(5-氧代-1，2，3，5-四氫-7-丐|喚基)曱基氨基}-1-哌啶 基)曱基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-1〉'壹啉-4-酮鹽酸鹽
<formula>complex formula see original document page 82</formula>(a) 2-氯-4-( {[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧基)
吡"定
將[2-氯-6-(曱氧基)-4-吡啶基]曱醇(合成參見Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy， Rajarathnam E. r"ra/^訓(xùn)2002, 58(34)， 6951)(8.02 g， 46.22 mmol) 于無水二曱基曱酰胺(100 ml)中的溶液用叔丁基二甲基氯硅烷(8.36 g, 55.46 mmol)和咪唑(3.77 g, 55.46 mmol)處理，并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合 物用水處理，并用二氯曱烷萃取3次，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并在硅膠(100 g) 上層析，使用1:4乙酸乙酯-己烷洗脫，得到所需的產(chǎn)物(12.38g，930/0)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 288/290 (MH+)。(b) (2￡)-3-[4-( {[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧 基)-2-吡咬基]-2-丙烯酸丁基酯
將2-氯-4-( {[(1,1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧基) 吡咬(9.20 g， 32.01 mmol)于1,4-二嗜、烷(100 ml)中的溶液用雙(三-叔丁基膦) 合釔(O) (327 mg, 0.64 mmol)，三(二亞節(jié)基丙酮)合二4巴(0) (293 mg, 0.32 mmol), 二環(huán)己基曱基胺(7.53 ml， 35.21 mmol)和丙烯酸丁酯(5.96 ml, 41.62 mmol)處理。將該反應(yīng)在120°C下加熱1小時，然后用水處理，用乙醚萃取 3次，干燥(疏酸鎂)，蒸發(fā)并在硅膠(250 g)上層析，使用1:4乙酸乙酯-己烷 洗脫，得到所需的產(chǎn)物(8.25^68%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z380 (MH+)。
(c) 3-[4-({[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧基)-2-吡啶基]丙酸丁基酯
將(2￡)-3-[4-( {[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧 基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(4.84 g, 12.49 mmol)和10%鈀碳于曱醇 (200 ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)， 得到所需產(chǎn)物(4.76 g, 98%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z382(MH+)。
(d) 3-[4-({[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧基)-2-吡咬基]-l-丙醇
在-78。C下，將3-[4-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱 基)-6-(曱氧基)-2-吡咬基]丙酸丁基酯(4.76 g, 12.49 mmol)于THF (120 ml)中 的溶液用LiAlH4溶液(1M的THF溶液，12，49ml, 12.49 mmol)處理。將反應(yīng) 混合物升溫至-20。C，并在-20。C下攪拌15分鐘后，混合物用水(9ml)處理， 并攪拌1小時，過濾，蒸發(fā)，得到稍微不純的產(chǎn)物(3.98g, 102%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z312(MH+)。
(e) 7-({[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-2,3-二氫-5(1//>
p引。秦酮將3-[4-({[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-6-(曱氧基)-2-吡咬基]-l-丙醇(5.16 g, 16.59 mmol)于二氯曱烷(250 ml)中的溶液用吡啶 (2.94 ml, 36.47 mmol)和三氟曱磺酸酐(3.1ml， 19.88 mmol)處理，并在室溫下 攪拌10分鐘，然后用四丁基碘化銨(30.61 g, 82.95 mmol)處理，并在室溫下 再攪拌4小時。然后加入水，混合物用乙醚萃取(x3)，合并的有機萃取物再 用水洗滌。有機萃取物用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用 0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到所需的產(chǎn)物(3.93g, 14.09 mmol)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 280 (MH+)。
(f) 7-(羥基曱基)-2,3-二氫-5(17/)-P引嗪酮
將7-({[(1 ， 1 -二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-2，3-二氬-5( 1/7)-舊酮(3.93 g， 14.09 mmol)于四氬呋喃(100 ml)中的溶液用乙酸(1.61 ml, 28.17 mmol)和四丁基氟化銨(lM的THF溶液，21ml, 21.13 mmol)處理，并在 室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇的 二氯曱烷溶液洗脫，得到所需的產(chǎn)物(1.87 g， 80%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 166 (MH+)。
(g) 5-氧代-l，2，3,5-四氫-7-卩引嗪曱醛
將7-(羥基曱基)-2，3-二氫-5(1//)-卩引溱酮(237 mg， 1.44 mmol)于丙酮(12 ml)中的溶液用鄰-碘酰基苯曱酸(ortho-iodoxybenzoci acid) (603 mg， 2.16 mmol)處理，并加熱回流l小時。然后蒸發(fā)混合物，溶于二氯曱烷并過濾， 重新溶于二氯曱烷并再過濾，得到所需的產(chǎn)物(238 mg, 101%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 164 (MH+)。
(h) 標題化合物
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-4-酮(外消旋體)(97 mg, 0.322 mmol), 5-氧代-l,2，3,5-四氫-7-。引。秦曱醛(52 mg, 0.322 mmol)和3A分子篩于氯仿(5 ml)和DMF (0.2 ml)中的混合物加熱回流 2小時，冷卻至室溫，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.137 gg， 0.644 mmol)， 將該混合物在50。C加熱1.5小時。冷卻混合物，過濾，蒸發(fā)并在硅膠上層 析，使用0-20%曱醇-DCM洗脫，得到白色固體(66 mg, 46%)。MS (+ve離子電噴霧)m/z 449 (MH+)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.35-1.50 (2H， m)， 1.80-2.00 (2H， m), 2.05-2.10 (1H, m) 2.15-2.25 (3H， m)， 2.45-2.55 (2H, m), 2.73-2.82 (1H, m)， 2.83-2.89 (1H， m), 2.98-3.10 (3H, m), 3.57 (2H， s), 3.99-4.07 (1H, m)， 4.10-4.17 (2H， t)， 4.40-4.52 (2H， m), 6.21 (1H, s), 6.35 (1H， s), 6.62 (1H, d), 6.87 (1H， t)， 7.79 (1H, m)， 7.67 (1H， d)。
通過加入l當(dāng)量的4M氯化氬的二p惡烷溶液，接著蒸發(fā)至干，得到固體 (50mg)，將曱醇和氯仿中的游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例27 1-({4-[(2，3-二氫[1，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基) 氨基]-1-哌咬基}甲基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-,;/喹啉-4-酮對 映異構(gòu)體E2 二鹽酸鹽
HO
將于N,N-二曱基甲酰胺(1 ml)中的1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-l，2-二氬-4/Z-吡咯并[3，2，l-!;/]p奎啉-4-酮對映異構(gòu)體E2 (39 mg, 0.12 mmol)和2,3-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見 WO2004058144實施例60(i)) (22 mg， 0.12 mmol)用三乙酰氧基硼氫化鈉(79 mg, 0.37mmol)在室溫下處理16小時。將該混合物蒸發(fā)至干，用碳酸氬鈉水 溶液處理，并用10%甲醇的二氯曱烷溶液萃取。合并的有機萃取物干燥(硫 酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫， 得到游離堿，為無色油狀物(48mg)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 483 (MH+)。
5H (CD3OD, 250固z) 1.12 (1H, m), 1.38 (1H, m)， 1.65 (1H, br.d)， 1.80 (1H, br.d), 2,10-2.45 (3H， m) 2.62 (1H， br.d), 2.99 (2H， s)， 3.08 (1H, d), 3.20 (2H， m)， 3.65 (2H， s), 4.17 (1H, d)， 4.37 (2H, m), 4.62 (1H, d)， 6.60 (1H， d), 7.02 (1H, t), 7.08 (1H， s)， 7.68 (1H， dd), 7,84 (1H, s), 7.92 (1H, d)。
通過加入過量的1M的氯化氫的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到米色固 體(51mg; 86%)，將曱醇中的游離4^轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例28 1-({4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡啶-7-基曱基) 氨基1-1-哌免基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4^/-吡咯并[3，2，1-,;/喹啉-4-酮對 映異構(gòu)體E2 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 86</formula>
其按如下制備從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，l-i/]喹啉-4-S同對映異構(gòu)體E2 (39 mg， 0.12 mmol)和2，3-二氫[1,4] 二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2003087098實施例 20(e))(20mg; 0.12mmo1)，通過實施例27的通用方法，層析后得到游離石威， 為黃色油狀物(40 mg)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 467 (MH+)。
5H (CD3OD, 250畫z) 1,20 (1H， m)， 1.45 (1H, m), 1.75 (1H， br.d), 1. 91 (1H, br.d)， 2.24 (2H, m) 2.65 (2H， m), 3.11 (2H， s), 3.18 (1H， d), 3.80 (2H, s), 4.22 (3H, m), 4.40 (2H, m)， 4.64 (1H, d)， 6.61 (1H， d), 7.03 (1H， t), 7.33 (1H， d), 7.70 (2H， m)， 7.94 (1H, d)。
通過加入過量的1M的氯化氫的曱醇溶液，接著蒸發(fā)至干，得到米色固 體(41mg),將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例29 1-({4-[(6，7-二氫[1，4氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧溱-3-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4〃-吡咯并[3，2，1-叨喹啉-4-酮對 映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽 將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々'] 會淋_4-酉同對映異構(gòu)體El (40 mg, 0.126 mmol)和6,7-二氳[1,4]氧硫雜環(huán)己二 烯并[2,3-c]噠溱-3-曱醛(27.5 mg, 0.151 mmol)于曱醇(0.3 ml)和二氯曱烷(1 ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(95mg)在室溫下處理18小時。再加入 6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(10 mg),將混合物攪拌1 小時，加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(95 mg)。將該混合物在室溫下攪拌 過夜。該混合物用》友酸氫鈉水溶液處理，并用10%曱醇的二氯曱烷溶液萃 取(3x)。合并的有機萃取液干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)并在硅膠上層析，使用0-25% 曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為無色油狀物。
MS(+ve離子電噴霧)m/z484(MH+)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.48 (2H， m)， 1.91 (2H， br.t)， 2.36 (1H， t), 2.51 (1H， t), 2.58 (1H, m), 2.82 (1H， d), 2,95 (2H, m)， 3.22 (2H， m)， 3.32 (1H, d), 3.97 (2H， s), 4,39 (2H, q)， 4.64 (2H, m), 6.60 (1H， d), 6.90 (1H， t), 7.33 (1H， s), 7.49 (1H， m)， 7.69 (1H, d)。
通過加入過量的4M氯化氫的二喁烷溶液，接著蒸發(fā)至干，用乙醚研磨， 得到灰白色固體(34mg),將曱醇中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例30 1-({4-[(6，7-二氫[1，4氧硫雜環(huán)己二烯并[3，2-cl歧溱-3-基曱基) 氬基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4^-吡咯并3，2，1-叨喹啉-4-酮對映異構(gòu) 體El 二鹽酸鹽
(a) 3-氯-6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠溱
將2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)硫基]乙醇(34 g, 0.15 mol)于無水二嚅烷(700 ml)中的溶液用氫化鋰(1.52 g, 0.18 mol)處理，并加熱回流過夜。加入另外的 氬化鋰(1.15 g),將該混合物再加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用冰-水猝 滅，并過濾。濾液蒸發(fā)至四分之一體積。加入水。將水層酸化，用二氯曱烷 萃取4次，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)并在硅膠上層析，使用0-50%乙酸乙酯的二 氯曱烷溶液洗脫，得到黃色固體(170mg，0.5。/。)，在前面的級分中。用乙酸乙 酉旨-己烷研磨，得到純的產(chǎn)物(98mg)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 189/91 (MH+)。 5H (CDC13， 400MHz) 3.29 (2H， m)， 4.51 (2H, m)， 6.86 (1H， s)。 [后面的級分得到異構(gòu)化的3-氯-6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c] 噠。秦(4.2 g)-參見實施例17(b)]
(b) 3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠嗪
將3-氯-6,7-二氬[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠唪(450 mg, 2.4 mmol)于 二曱氧基乙烷(12ml)中的溶液用四(三苯膦)合鈀(0)(61 mg)，碳酸鉀(313 mg), 2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶絡(luò)合物(375 mg)和水(1.5 ml)處理。將該混合 物在96°C下加熱過夜。將該混合物蒸發(fā)至干，用碳酸氬鈉水溶液處理，并 用DCM萃取4次，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)并在硅膠上(50 g)層析，使用1:1乙 酸乙酯-己烷洗脫，得到固體(200mg，46。/())，含有輕微的不純的產(chǎn)物。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 181 (MH+)。
(c) 6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3，2-c]噠嗪-3-曱醛
將3-乙烯基-6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠嗪(200mg， 1.11 mmol)于二喝烷/水(10 ml/2 ml)中的溶液用四氧化鋨的水溶液(4% w/v, 1 ml) 和高碘酸鈉(0.55g)處理，最初在冰浴中攪拌1.5小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍?.5 小時后，該混合物用碳酸氯鈉溶液處理，蒸發(fā)至干，并溶于二喁烷和氯仿中， 加入硅膠，將該混合物蒸發(fā)至干，加至硅膠柱(20g)上，并層析，使用0-100% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淺黃色固體(63 mg， 31%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 183 (MH+)。
Cd)標題化合物將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El (53 mg， 0.176 mmol)， 6，7-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并 [3，2-c]噠溱-3-曱醛(31 mg, 0.17 mmol)于曱醇(0.5 ml)和二氯曱烷(3 ml)中 的溶液與3A分子篩在室溫下一起攪拌過夜。加入三乙酰氧基硼氬化鈉 (0.113 g， 0.53 mmol)，該混合物在室溫下攪拌過夜。加入二氯曱烷和碳酸鈉， 混合物用10%甲醇的二氯曱烷萃取(4x)。萃取物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余 物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到游離堿，為 油狀物。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 468 (MH+)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.35-1.50 (2H, m), 1.85-2.05 (4H，m), 2.07 (1H, m), 2.22 (1H， m), 2.45-2.60 (2H， m), 2.77 (1H, d), 2.84 (1H， m)， 3.02 (1H, d)， 3.28 (2H, m), 4.02 (2H， s), 40-4.55 (4H， m)， 6.62 (1H， d), 6.86 (1H， t), 6.91 (1H， s), 7.39 (1H， m)， 7.67 (1H， d)。
通過加入過量的4M氯化氫的二喝烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到灰白色固體(60mg)，將曱醇和氯仿中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例31 l-(H-[(6，7-二氫-5H-吡喃并[2，3-c鈦喚-3-基曱基)氨基-l-哌 咬基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并3，2，1々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El 二 鹽酸鹽
(a) 4-溴-2曙{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧 基)-3(277)-噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基} 氧基)-3(2i/)-噠嗪酮
將4-曱氧基節(jié)醇(6.2ml， 5 0 mmol)于無水乙醚(120 ml)中的溶液用三溴化 磷(2.07 ml, 22 mmol)滴加處理，回流1小時，冷卻，用水洗滌兩次，用硫 酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。將因此得到的4-曱氧基溴節(jié)加至4-溴-1,2-二氫-3,6-
噠，秦二酮(合成參見實施例10A(a) ) (4 g， 21 mmol)和碳酸鉀(8.28 g, 60 mmol) 于無水DMF (60 ml)中的混合物中，并在室溫下攪拌過夜。該混合物用乙酸 乙酯稀釋，用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至小體積。濾出一些固體 并用乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠上層析，使用20%乙酸 乙酯/己烷洗脫。得到較小極性的2個所需產(chǎn)物(3.233 g)，較大極性的2個所 需產(chǎn)物(1.626g),和這些的混合物(1.351 g)?？偖a(chǎn)量6.30g, 700/。。
較小極性產(chǎn)物MS (+ve離子電噴霧)m/z 431和433 (MlT， 15%)， 121 (100%)。
較大極性產(chǎn)物MS (+ve離子電噴霧)m/z 431和433 (MH+, 15%), 121 (100%)。
(b) (2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-噠嗪基]-2-丙烯酸丁基酯和(2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱 基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-5-噠嗪基]-2-丙烯酸丁
基酯
將氬氣鼓泡通入4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱 基}氧基)-3(2//>噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯 基]曱基}氧基)-3(2^)-噠嗪酮(1.35g， 3.14 mmol)于無水二喁烷(7.5 ml)中的 混合物中20分鐘。然后將該溶液用雙(三-叔丁基膦)合鈀(O) (32 mg, 0.0628 mmol),三(二亞千基丙酮)合二把(O) (29 mg, 0.0314 mmol)， 二環(huán)己基曱基胺 (0.74 ml， 3.45 mmol)和丙烯酸正丁基酯(0.543 ml， 3.78 mmol)處理，在氬氣中 室溫下攪拌l小時，并在95。C下加熱過夜。冷卻混合物并在乙酸乙酯和水 之間分配，分離，水層用乙酸乙酯再萃取。合并的有機溶液干燥，蒸發(fā)，殘 余物層析，使用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到較小極性產(chǎn)物，對于較大極 性產(chǎn)物，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫。
較小極性產(chǎn)物((2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱 基}氧基)-3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪基]-2-丙烯酸丁基酯)(838 mg, 55%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%)。
較大極性產(chǎn)物((2￡)-3- [2- {[4-(曱氧基)苯基]曱基} -6-( {[4-(曱氧基)苯基]曱 基}氧基)-3-氧代-2，3-二氫-5-噠嗪基]-2_丙烯酸丁基酯)(580 mg, 39%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%)。 (c) 3-(2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-4-噠嗪基)丙酸 丁基酯
將(2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-噠。秦基]-2_丙烯酸丁基酯)(838 mg)于乙醇(15 ml)/二喁烷 (10 ml)中的溶液用10% Pd/C (400 mg)處理，并在氬氣大氣壓力下和室溫下攪 拌2小時。使用硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物(0.56g,89。/c))。
MS(+ve離子電噴霧)m/z361 (1^,60%), 121 (100%)。
(d) 5-(3-羥基丙基)-1 -{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮
將3-(2- {[4-(曱氧基)苯基]曱基} -3 ，6-二氧代-1 ，2，3,6-四氫-4-噠。秦基)丙酸 丁基酯(0.56 g， 1.56 mmol)溶于二P惡烷中，將溶液蒸發(fā)至干，然后重新溶于 無水THF (30 ml)中。在氬氣中將該溶液冷卻至-30。C，用1M的氬化鋁鋰的 THF溶液(1.8 ml， 1.8 mmol)滴加處理，逐漸溫?zé)嶂?°C，并在冰浴中攪拌30 分鐘。加入2M鹽酸直到pH為3，將該混合物在水和乙酸乙酯之間分配。 水層用乙酸乙酯再萃取，合并的有機溶液干燥，蒸發(fā)。殘余物層析，使用乙 酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(300mg, 670/0)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 291 (MH+， 30%)， 121 (100%)。
(e) 4-(3-羥基丙基)-l,2-二氫-3,6-噠。秦二酮
將5-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氫-3,6-噠嗪二酮 (2.734 g)用苯曱醚(10 ml)和TFA (100 ml)處理，并在40。C下攪拌過夜。冷 卻該溶液，蒸發(fā)至干，并保持在高真空中30分鐘。殘余物用曱醇(150 ml) 溶解，回流12小時，冷卻并蒸發(fā)。將殘余物在高真空中保持1小時，用乙 醚研磨，濾出固體并用乙醚洗滌。在真空下干燥，得到產(chǎn)物，為固體(1.48g, 92%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 171 (MH+, 100%)。
(f) 6，7-二氫-2//-吡喃并[2,3<]噠溱-3(5//)-酉同
將4-(3-羥基丙基)-l，2-二氫-3,6-噠。秦二酮(1.48 g， 8.7 mmol)于THF (105 ml)中的懸浮液保持在超聲浴中5分鐘，然后在氬氣下冰浴中冷卻，加入三 苯膦(3.67g， 14mmol),接著加入偶氮二羧酸二異丙基酯(2.76 ml, 14 mmol)。 30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘余物保持在高真空下過夜。層析，首先使用2.5%曱 醇/二氯曱烷洗脫，直到三苯基氧化膦除去，然后用5%曱醇/二氯曱烷洗脫， 得到產(chǎn)物，為灰白色固體(1.049g，790/0)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 153 (MH", 100%)。
(g) 3-( 1 - {[4-(曱氧基)苯基]曱基} -3，6-二氧代-1 ，2,3,6-四氫-4-噠嗪基)丙酸 丁基酯
將(2￡)-3-[2- {[4-(曱氧基)苯基]曱基} -6-( {[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-5-噠溱基]-2_丙烯酸丁基酯)(580 mg)于乙醇(15 ml)/二喝烷 (5ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)處理，并在氬氣大氣壓力下室溫下攪拌 2小時。使用硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物(0.43g，98。/c))。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 361 (MH+, 50%)， 121 (100%)。
(h) 4-(3-羥基丙基)-1 - {[4-(曱氧基)苯基]曱基} -1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮
將3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-4-噠嗪基)丙酸 丁基酯(0.43 g, 1.19 mmol)溶于二p惡烷中，將該溶液蒸發(fā)至干，然后重新溶 于無水THF (20 ml)中。將該溶液在氬氣中冷卻至-30。C，用1M的氬化鋁鋰 的THF溶液(1.4 ml, 1.4 mmol)滴加處理，逐漸溫?zé)嶂?°C，并在冰浴中攪拌 30分鐘。加入2M鹽酸直到pH為3，并將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。 水層用乙酸乙酯再萃取，干燥合并的有機溶液并蒸發(fā)。得到的固體用乙酸乙 酯研磨，濾出，用乙酸乙酯洗滌并在真空下干燥，得到產(chǎn)物(241mg,700/())。
MS (+ve離子電噴霧)m/z291 (Mf, 10%), 121 (100%)。
(i) 2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6，7-二氬-2//-吡喃并[2,3^]噠嗪-3(5//)-酉同 將4_(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3，6-噠嗪二酮
(2.624 g， 9.1 mmol)于THF (100 ml)中的懸浮液保持在超聲浴中15分鐘，然 后在氬氣中冷卻至-10。C。加入三苯膦(3.57 g, 13.6 mmol)，接著加入偶氮二 羧酸二異丙基酯(2.68 ml, 13.6 mmol)，并將該混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。l小 時后，蒸發(fā)溶劑。在硅膠上層析，首先使用乙酸乙酯洗脫以除去副產(chǎn)物，然 后用10%乙醇/乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物，含有少量的三苯基氧化膦(2.55g)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 273 (MH+， 50%)， 121 (100%)。 (])6，7-二氫-2//-吡喃并[2，3<]噠嗪-3(5//>酉同
將2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6,7-二氫-2//-吡喃并[2，3<]噠嗪-3(5^)-酮 (2.75 g, 10.1 mmol)用苯曱醚(10 ml)和TFA (100 ml)處理，并在70。C下加熱 24小時。冷卻該溶液并蒸發(fā)，殘余物溶解于2.5%曱醇/二氯曱烷。將其施 加到硅膠柱上，然后用此溶劑混合物洗脫，然后用5%曱醇/二氯曱烷洗脫， 得到產(chǎn)物(1.36g, 88%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/zl53(MH"，100。/c))。
(k)三氟曱磺酸6,7-二氫-5//-吡喃并[2，3<]噠嗪-3-基酯 將6,7-二氫曙2//-吡喃并[2,3<]噠溱-3(5//)-酉同(152 mg, 1 mmol)于DMF (2.5ml)中的溶液在氬氣中用水冷，用氫化鈉(60mg, 60%油中的分散體，1.5 mmol)處理，并攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝亍＜尤隢-苯基-二(三氟曱磺酰亞胺) (505 mg, 1.4mmo1)，并繼續(xù)攪拌2小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專蔑柡吞?酸氫鈉水溶液和水洗滌(2次)，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在硅膠上層析，使用 40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物，為白色固體(228mg，800/0)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 285 (MJf, 100%)。
(1)3-乙烯基-6,7-二氬-5/7-吡喃并[2,3-c]噠。秦
將氬氣通過三氟曱磺酸6,7-二氫-5/7-吡喃并[2,3-c]噠嗪-3-基酯(228 mg, 0.8 mmol)于1,2-二曱氧基乙烷(6.5 ml)中的溶液鼓泡15分鐘。加入四(三苯 膦)合鈀(O) (50 mg， 0.0475 mmol)，并將溶液在氬氣中攪拌20分鐘。然后混合 物用碳酸鉀(lll mg, 0.8 mmol),水(1.9 ml)和2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷:吡 咬絡(luò)合物(180 mg， 0.75 mmol)(此試劑的制備，參見F. Kerins和D. F. O，Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971)處理。在80°C下攪拌2小時后，冷卻混合 物并在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離各層，水層級分用 20%曱醇/二氯曱烷萃取兩次。合并的有機溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘余 物在硅膠上層析，使用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物，為白色固體(100mg,77o/c))。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 163 (Mtf, 100%)。
(m) 6,7-二氫-5/7-吡喃并[2,3-c]噠。秦-3-曱醛
將3-乙烯基-6,7-二氬-5/Z-吡喃并[2,3-c]噠。秦(100 mg, 0.617 mmol)于二 喝烷(5.5 ml)/水(1.1 ml)中的溶液在水/水中冷卻，并用高^^酸鈉(306 mg, 1.43 mmol)和4%四氧化鋨的水溶液(0.55 ml)處理。1小時后混合物溫?zé)嶂潦?溫，并且在攪拌總共4.75小時后，蒸發(fā)溶劑。加入二嗜、烷并蒸發(fā)，接著加入 二氯曱烷，將混合物暫時保持在超聲浴中。將整個混合物施加到硅膠柱上， 使用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(55 mg， 54%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 165 (MH^ 100%)。
(n)標題化合物
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體El) (82 mg, 0.272 mmol)和6,7-二氬-5/Z-吡喃并[2,3-c]噠。秦 -3-曱醛(50 mg, 0.305 mmol)于氯仿/曱醇(1.6 m1/1.6 ml)中的溶液與3A分子 篩在65^C下加熱5小時。冷卻混合物，并用三乙酰氧基硼氫化鈉(115 mg, 0.544 mmol)處理，并在室溫下攪拌過夜。過濾并在碳酸氫鈉和20%曱醇 -DCM(x3)之間分配。有機相干燥，蒸發(fā)并在硅膠上層析，使用DCM/曱醇/0.88 氨(95:5:0.5)洗脫，得到白色泡沫狀物質(zhì)(92 mg; 75%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 450 (MJT， 20%), 226 (100%)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.35-1.50 (2H， m), 1.85-2.00 (2H,m), 2.00-2.15 (3H, m)， 2.15-2.30 (1H, m), 2.45-2.65 (2H, m)， 2.67 (1H, d), 2.80-2.90 (3H， m)， 3.02 (1H， d), 3,95-4.15 (3H, m), 4.35-4.55 (4H， m), 6.62 (1H, d)， 6.86 (1H, t)， 7.30 (1H， s), 7.39 (1H, dd)， 7.67 (1H, d)。
通過加入過量的1M的氯化氫的乙醚溶液，接著蒸發(fā)至干，得到淺黃色 固體(110mg)，將DCM中的游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
以類似于此處描述的方法，將l-((4-[(6,7-二氫-5H-吡喃并[2,3-c]噠。秦-3畫 基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮轉(zhuǎn) 化為鹽酸鹽。
實施例32 9-氟-l-[((3及)-3-U([l，31氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基) H^曱基卜l-吡咯烷基)曱基]-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-i;/會啉-4-酮二鹽酸鹽
(a) (3/ )-3-{[(三氟乙酰基)氨基]曱基}-1-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯 在氬氣和室溫下，向(3R)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯
(2 g， 10 mmol)，三乙胺(2.9 ml, 21mmol)和二曱基氨基吡咬(0.13 g, 1 mmol) 于DCM(100ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.5ml， 10.5mmo1)。 2小時后， 該混合物用水(150 ml)處理并用10%曱醇的DCM溶液(3xl00ml)萃取， 干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠層析，使用0%-20%曱醇-DCM梯度溶液 洗脫，得到所需的化合物(3.12g, 105%)。
5H (CDC13， 400MHz) 1.5 (9H, s), 1.64 (2H, d), 2.04 (1H, m)， 2.48 (1H， m)， 3.01 (0.5H， m)， 3.10 (0.5H, m), 3.20-3.60 (4H, m)， 6.50 (0.5H, bs), 6.80 (0.5H, bs)。
(b) 2，2，2-三氟-7\4(3^>3_吡咯烷基曱基]乙酰胺鹽酸鹽 將(3/ )-3-U(三氟乙?；?氨基]曱基}-1-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯
(3.12 g，10 mmol)于DCM (50 ml)中的溶液緩慢地用4M的HC1的二哺烷溶液 (25ml)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。然后除去溶劑，得到淺黃色油狀物 (2.6 g， 112%)。
5H (MeOD,權(quán)MHz) 1.77 (1H， m)， 2.18 (1H， m)， 2.64 (1H， m)， 2.99 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.70 (5H, m)， 9.5 (1H， bs)。
(c) 2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-((3/ )-3-{[(三氟乙?；?氨基]曱基}-1-吡咯烷基)丙酸曱基酯
將2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(2.4 g， 9.2 mmol)， 2，2,2-三氟-A4(3Q-3-吡咯烷基曱基]乙酰胺鹽酸鹽(2.4 g， 10.12 mmol)和三 乙胺(3.4 ml, 23 mmol)于DMF (30 ml)中的溶液攪拌，并在60。C下加熱過夜。真空下除去溶劑，殘余物在硅膠上層析，使用0%-10%曱醇-DCM梯度溶液 洗脫，得到棕色油狀物(4.2 g， 100%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z458 (MH+)。
(d) 3-[(3/ )-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]-2-[7-氟-2-(甲氧基)-8-喹啉基]丙酸 曱基酯
將2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-((3/ )-3-{[(三氟乙酰基)氨基]曱基}-l-吡咯烷基)丙酸曱基酯 (3.4g,7.4mmol)用7%碳酸鉀于2:5水:曱醇(119 ml) 中的溶液處理4小時。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物重新溶于20%曱醇的DCM溶 液中。有機相用疏酸鎂干燥，減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上層析，使用 0-20% 2M氨-甲醇的DCM梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(2.2 g， 82%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z362(MH+)。
(e) 3-{(3"-3-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-吡咯烷 基} -2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙酸曱基酯
在0°C下，將3-[(3/ )-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]-2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-會啉基]丙酸曱基酯(2.2 g, 6.1 mmol)和三乙胺(0.86 ml， 6.1 mmol)于DCM (30 ml)中的溶液用二-叔丁基二碳酸酯(1.3 g， 6.1 mmol)于DCM中的溶液 處理。在室溫下攪拌該混合物1小時后，加入水(50ml),水層級分用20%曱 醇的DCM溶液(3x200 ml)萃取。有機相干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上 層析，使用0-10。/。曱醇-DCM梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(2.56 g， 87%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 462 (MH+)。
(f) [((3iO-l-(2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基卜3-吡咯烷基)曱 基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯
在-78。C和氬氣中，將3-{(3/ )-3-[({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)曱 基]-1-吡咯烷基}_2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙酸曱基酯(2.56 g, 5.55 mol) 于無水四氫呋喃(60 ml)中的溶液用氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1 M， 7.2 ml， 7.2mmol)處理，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，加入水(0.5 ml)，接著 加入氫氧化鈉水溶液(2M，0.9ml)和水(lml)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌l小時。過濾并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇-DCM梯度 溶液洗脫，得到所需的化合物(1.88 g, 78%)。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 434 (MH+)。
(g) ({(3/ )-1-[(9-氟-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-1-基)曱 基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯
在0°C和氬氣中，將[((3/0小{2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙 基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.88 g， 4.4 mmol)于氯仿 (20ml)中的溶液用二異丙基乙基胺(1.2 ml， 7.04 mmol)和曱磺酰氯(0.45 ml, 5.5 mmol)處理。將該混合物在0°C下攪拌0.5小時，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小 時，然后在45。C下加熱過夜，冷卻至室溫?；旌衔镉肈CM稀釋，并用碳酸 氫鈉溶液洗滌。水溶液用10%曱醇的DCM溶液(3x80ml)萃取。有機相干 燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上層析，使用0-10%曱醇-DCM梯度溶液洗脫， 得到所需的化合物(1.47 g， 84%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 402 (MH+)。
(h) 1-{[(3/ )-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并 [3,2，l-i/]喹啉-4-酉同
將({(3/ )-1-[(9-氟-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-1-基)曱基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.47 g, 3.7 mmol)溶于二氯曱烷 (15ml)和三氟乙酸(15ml)中，并在室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干。殘 余物重新溶解于曱醇中，并與過量的Amberlyst A21離子交換樹月旨(Aldrich: 弱堿性，大網(wǎng)絡(luò)樹脂，具有烷基胺官能團)一起攪拌l小時，然后過濾。減壓 下除去溶劑，殘余物在硅膠上層析，使用0-20% 2M氨的曱醇-DCM梯度溶 液洗脫，得到所需的化合物(0.75g，68%)
MS (+ve離子電噴霧)m/z 302 (MH+)。
Ci)標題化合物
將1-{[(3/ )-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并 [3，2，1々]喹啉-4-S同(100 mg)和[l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(合成 參見WO2004058144,實施例61) (55 mg)于曱醇(4 ml)和氯仿(4ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(210mg),反應(yīng)在室溫下 攪拌。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上層析，使用0-20%甲醇-DCM梯度溶液洗 脫，得到所需的化合物(137 mg)，為乙酸鹽。 MS(+ve離子電噴霧)m/z453 (MH+)。
5H (CDC13， 400MHz) 1.53 (1H， m), 2.00 (2H, m), 2.30-3.00 (8H, m)， 3.80-4.10 (3H， m)， 4.50 (2H， m)， 4.88 (2H, bs), 5.75 (2H, s)， 6,61 (1H, d)， 6,86 (1H, t), 7.19 (1H， s), 7.38 (1H， m), 7.66 (1H, d)， 8.03 (1H, d)。
通過加入過量的4M氯化氬的二喁烷溶液，接著蒸發(fā)至干，用乙醚研磨， 得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例33 l-U(3及)-3-(([(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-A[l，4p惡 嗪-6-基)曱基1絲}曱基)-l-吡咯烷基曱基卜9-氟-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-《〉'
嗇啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備從1-{[(3"-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二 氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮(50 mg)和7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并 [3，2-6][1,4]喝溱-6-曱醛(合成參見WO2003064421實施例15(c)) (35.2 mg), 通過實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-15%曱醇 -DCM梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(66mg)，為乙酸鹽。
MS(+ve離子電噴霧)m/z498 (MH+)。
SH (CDC13， 100MHz) 1.55 (1H， m)， 2.00 (2H， m)， 2.30-3.00 (8H， m)， 4.00 (3H， m), 4.50 (2H, m)， 4.6 (2H, s), 5.79 (2H， bs)， 6.62 (1H, d), 6.85 (1H， m), 7.23 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.66 (1H， m)。
通過加入過量的4M氯化氫的二喁烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。 實施例34 9-氟-1-{[(3及)-3-({[(3-氧代-3，4-二氫-2好-吡啶并3，2-6[1，4噻 嗪-6-基)曱基氨基}甲基)-l-吡咯烷基I甲基}-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨喹 啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備從1-{[(3/0-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二 氫-4/Z-吡咯并[3,2，l-z)']喹啉-4-S同(100 mg)和3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并 [3，2-6][1，4]瘞溱-6-曱醛(合成參見WO 2004058144A2實施例7(d)) (64.5 mg), 通過實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇 -DCM的梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(127 mg)，為乙酸鹽。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 480 (MH+)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.53 (1H， m), 2.00 (2H, m)， 2.30-3.00 (8H, m)， 3.15 (1H, bs), 3.86 (2H, s)，楊(1H， m), 4.49 (2H， m), 6.63 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.39 (1H， m)， 7.59 (1H， d), 7.67 (1H, d)。
通過加入過量的4M氯化氫的二哺烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例35 9-氟-l-U(3及)-3-(U(3-氧代-3，4-二氫-2/7-吡啶并3，2-6[l，4p惡
嗪-6-基)曱基氨基}曱基)-1-吡咯烷基1甲基}-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-,:/喹
啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備從l-([(3i )-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]曱基)-9-氟-l,2-二 氫陽4/f-吡咯并[3，2，l陽i/]會啉-4-酉同(50 mg)和3國氧代國3,4國二氫-2//-吡啶并 [3，2-6][1，4]哺溱-6-曱醛(合成參見WO2004058144實施例1) (30 mg)，通過 實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇-DCM 梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(63mg)，為乙酸鹽。 MS (+ve離子電噴霧)m/z 464 (MH+)。
通過加入過量的4M氯化氬的二喝烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例36 1-[((3及)-3-{[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3<吡啶-7-基曱基)氨基甲基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨喹啉 -4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備從1-{[(37 )-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二 氫_4//-吡咯并[3,2,1々]喹啉-4-酮(100 mg)和2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2003087098實施例20(e)) (54.8 mg),通過 實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇-DCM 梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(140mg),為乙酸鹽。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 451 (MH+)。
通過加入過量的4M氯化氫的二喝烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例37 9-氟-l-[(3-U([l，3氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基)氨 基曱基}-1-吡咯烷基)曱基-1，2-二氫-4&-吡咯并[3，2，1-,;/]喹啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備:從1-{[3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-々']喹啉-4-酮(通過實施例32中對于(R)-對映異構(gòu)體的通用方 法，從3-(氨基曱基)-l-吡咯烷羧酸1，l-二曱基乙基酯制備)(100mg)和[l,3]氧 硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例61) (55 mg)，通過實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-20%曱 醇-DCM梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(110mg)，為乙酸鹽。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 453 (MH+)。
通過加入過量的4M氯化氬的二喵烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例38A 1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2仏吡啶并[3，2-61，4-惡喚 -6-基)曱基氨基}曱基)-l-吡咯烷基l曱基}-9-氟-1，2-二氫-4^/-吡咯并[3，2，1-,)] 會啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備:從1 -{[3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,l-z)']喹啉-4-酮(100 mg)和7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并 [3，2-6][1,4]哺嗓-6-曱醛(合成參見WO2003064421實施例15(c)) (58 mg),通 過實施例32(i)的通用方法制備。產(chǎn)物在硅膠上層析，使用0-20%曱醇-DCM 梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(105mg),為乙酸鹽。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 498 (MH+)。
通過加入過量的4M氯化氫的二喁烷溶液，接著蒸發(fā)至干，并用乙醚研 磨，得到固體，將DCM中的乙酸鹽轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。實施例38B l-U3-(U(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2iZ-吡啶并[3，2-6][l，4喁嗪 -6-基)曱基氨基}曱基)-l-吡咯烷基曱基}-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨 會啉-4-酮異構(gòu)體1，2，3和4，鹽酸鹽
將1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]喁嗪-6-基)曱基] 氨基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮 二鹽酸鹽(40mg)通過制備型手性hplc純化，在5umChiralpakAD-柱上，使 用80:20:0.1乙腈曱醇:異丙胺洗脫，得到異構(gòu)體1 (6.0 mg)，異構(gòu)體2(10.0 mg)，異構(gòu)體3(9.0mg)和異構(gòu)體4(9.2mg),所有的>99.5%純度。然后將這 些游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例39 l-[(4-U(3-氧代-3，4-二氫-2/M比啶并3，2-6[1，4噢喚-6-基)曱 基氨基卜l-哌^^)曱基H，2-二氫-4好-吡咯并3，2，l-W喹啉-4-酮鹽酸鹽
(a) (2五)-iV-(2-溴苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺
在0°C下，經(jīng)15分鐘，向2-溴苯胺(22.27 g， 0.13 mol)和碳酸鉀(26.8g, 0.13 mol)于丙酮(50 ml)和水(65 ml)中的溶液分批加入肉桂酰氯(21.57 g, 0.13 mol)。然后再將總共150 ml的丙酮和水加入以更好的攪拌。將反應(yīng)在0°C 下攪拌2小時，然后加至冰水(400ml)中。過濾得到的固體，用水(500ml)洗 滌，并在真空下干燥。得到的固體用熱己烷研磨，并在真空下干燥，得到所 需的化合物，為白色固體(29.50g,750/0)。
MS (ES+) m/z 303 (MH+, 100%)。
(b) 8-溴-2(1//)-喹啉酮在氬氣氛和室溫下，向(2五)-iV-(2-溴苯基)-3-苯基-2-丙烯酰胺(22.9 g, 76.0 mol)于氯苯(100 ml)中的懸浮液中加入三氯化鋁(60.78 g， 133.34 mmol)。將反應(yīng)在125°C下加熱2小時，此后，將該反應(yīng)混合物冷卻至50°C, 然后小心地加至冰水(3 L)中。過濾得到的固體，然后用水(500 ml)洗滌， 然后用熱乙醇研磨，過濾并在真空下干燥，得到所需的化合物，為白色固體 (7.39 g, 75%)。
MS (ES+) m/z 225 (MH+, 100%)。
(c) 8-溴-2-(曱氧基)喹啉
在氬氣氛和0°C下，向8-溴-2(1//>喹啉酮(2.76 g, 12.32 mmol)于N，N-二曱基曱酰胺(40 ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(3.4 g， 24.63 mmol)。然后將 該反應(yīng)攪拌15分鐘，加入石典曱烷(0.91 ml, 14.78 mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀?然后攪拌3小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用二氯曱烷和水處理。水層 級分用二氯曱烷再萃取。然后將合并的有機級分干燥(MgS04),減壓下除去 溶劑，然后殘余物在硅膠上層析，使用曱醇-二氯曱烷梯度溶液洗脫。得到 所需的化合物，為黃色固體(2.16g, 74%)。
MS (ES+) m/z 239 (MH+, 100%)。
(d) [2-(曱氧基)-8-喹啉基]硼酸
才艮據(jù)文獻步驟(Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai， D.; Larsen， R.; Reider， PJ CTzem. (2002), 67(15), 5394),將8-溴畫2-(曱氧基) 喹啉(1.95 g， 8.19 mmol)和硼酸三異丙酯(2.30 ml, 9.83 mmol)于曱苯(20 ml) 和四氫呋喃(5 ml)中的溶液在氬氣氛中冷卻至-78。C。然后經(jīng)20分鐘滴加正 丁基鋰的溶液(2.5M的己烷溶液，3.9 ml, 9.83 mmol)。將反應(yīng)在-78。C下攪拌2 小時，然后溫?zé)嶂?20。C。然后將反應(yīng)用2MHCl溶液(10ml)猝滅，并用二氯 曱烷處理。水層級分用二氯曱烷再萃取。然后將合并的有機級分干燥 (MgS04)，減壓下除去溶劑。殘余物用己烷研磨，得到所需的化合物，為黃 色固體(453 mg, 40%)。
MS (ES+) m/z 204 (MH+, 100%)。
(e) 2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯向2-溴-2-丙烯酸曱基酯(452 mg， 2.74 mmol)(合成參見Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. / Og. CTzem. (1989)， 54(5), 1006)于除氣的四氬呋 喃(10 ml)中的溶液在氬氣氛中加入[2-(甲氧基)-8-喹啉基]硼酸(506 mg， 2.49 mmol)，雙(三-叔丁基膦)合釔(O) (25 mg, 0.05 mmol),雙(二亞千基丙酮) 合把(O) (23 mg, 0.025 mmol)和氟化鉀(477 mg， 8.217 mmol)。將反應(yīng)在70。C 下加熱24小時，然后用水和二氯曱烷處理。水層級分用二氯曱烷再萃取。 然后將合并的有機級分干燥(MgS04),減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上層 析，使用乙酸乙酯-己烷梯度溶液洗脫。得到所需的化合物，為黃色固體(381 mg， 63%)。
MS (ES+) m/z 244 (MH+, 100%), 212 (80%)。
(f) 3-[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙酸曱基酯
向2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(381 mg， 1.57 mmol)于 二曱基曱酰胺(5 ml)和四曱基胍(0.05 ml)中的溶液加入4-哌啶基氨基曱酸 1,1-二曱基乙基酯(345 mg， 1.73 mmol)。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌12小 時，此后減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上層析，使用曱醇-二氯甲烷梯度 溶液洗脫。得到所需的化合物，為黃色固體(546mg，79。/。)。
MS (ES+) m/z 444 (MH+, 100%)。
(g) (1-{3-羥基-2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二 曱基乙基酯
在畫78。C下，向3-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶 基]-2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙酸曱基酯(546mg， 1.23mmol)于四氫呋喃(20 ml)中的溶液加入氬化鋁鋰(1M的四氫吹喃溶液，1.50 ml, 1.48 mmol)。然后 將反應(yīng)在-78。C下攪拌0.5小時，加入水(0.2 ml),然后加入2M NaOH溶液 (0.4 ml)，混合物溫?zé)嶂?5。C。然后過濾混合物，干燥(MgS04)，減壓下除去 溶劑。殘余物在硅膠上層析，使用曱醇-二氯甲烷梯度溶液洗脫。得到所需 的化合物，為白色固體(370mg， 72%)。
MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100%)。
(h) {1-[(4-氧代-1，2-二氫-4仏吡咯并[3，2，")']喹啉-1-基)曱基]-4-哌啶基} 氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯
在0°C下，向(1-{3-羥基-2-[2-(曱氧基)-8-喹啉基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱 酸l，l-二曱基乙基酯(370 mg， 0.892 mmol)于氯仿(20 ml)中的溶液加入二異 丙基乙基胺(0.33ml， 1.96mmol)和曱磺酸酐(0.186 g， 1.07 mmol)。然后將反 應(yīng)在70。C下加熱5小時，然后用二氯曱烷和水處理。水相用二氯曱烷萃取 兩次，合并的有機相干燥(MgS04)，減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上層析， 使用曱醇-二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到所需的化合物(0.276 g, 81%)。
MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10%), 284 (100%)。
(i) 1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酉同 二鹽酸鹽
將{1-[(4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-1-基)曱基]_4-哌啶基}氨 基曱酸l，l-二曱基乙基酯(276 mg， 0.721 mmol)于氯仿(5 ml)和MeOH (5 ml) 中的溶液用4MHCl的二哺烷溶液(10ml)處理，并在室溫下攪拌2小時。蒸 發(fā)反應(yīng)混合物，得到所需的化合物(0.283 g， 110%),為稍微不純的二鹽酸鹽， 其不用進一步純化直接使用。
MS (ES+) m/z 306 (M十Na， 10%), 284 (MH+， 100%)。
(j)標題化合物
向l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-z)']喹啉-4-酮的 二鹽酸鹽(32 mg， 0.089mmol)于曱醇(0,1 ml)和二氯曱烷(1 ml)中的溶液加 入三乙胺(24 pi, 0.178 mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]瘞嗪 -6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例301(d)) (17 mg, 0.089 mmol)?；旌?物在室溫下攪拌l小時，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(57mg， 0.178mmo1)，將 反應(yīng)再攪拌1小時。減壓下除去溶劑。殘余物在硅膠上層析，使用曱醇-二 氯曱烷梯度溶液洗脫。得到標題化合物，為黃色固體(39mg,95。/。)。
MS (ES+) w/z 462 (MH+， 100%)。
SH (CDC13, 400MHz) 1.66-1.75 (2H, m), 2.03-2.22 (3H， m), 2.55 (1H， dd), 2.79 (lH，dd), 2.81-2.89 (1H, m), 2.96-3.11 (3H, m), 3.47 (2H， s)， 3.84-3.89 (1H， m)， 3.91 (2H, s), 4.28 (1H， dd)， 4.50 (1H， dd)， 6.69 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.16
(1H, t), 7,41 (2H, d，)， 7.50 (1H， br s)， 7.60 (1H， d), 7.72 (1H， d)。
通過將其溶解于二氯曱烷/曱醇，并加入l當(dāng)量的lMHCl/乙醚，然后蒸 發(fā)至干，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例40 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c吡淀-7-基甲基) 狄-1-哌狄}曱基)-1，2-二氫-4仏吡咯并[3，2，1-叨會啉-4-酮鹽酸鹽
按如下制備標題化合物從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氬-4//-吡咯 并[3，2,l-z)']喹啉-4-酮的二鹽酸鹽(58 mg， 0.163 mmol)和2,3-二氫[1,4]二氧雜 環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(24 mg， 0.148 mmol)(合成參見WO2004058144, 實施例2(c))，通過實施例39(j)的通用方法，得到所需的化合物(69mg,98% 產(chǎn)率)。
MS (ES+) m/z 433 (畫+， 100%)， 284 (30%)。
5H (CDC13,楊MHz) 1.64-1.75 (2H, m), 2,02-2.18 (3H， m), 2.56 (1H， dd)， 2.73 (1H, dd), 2.78-2.84 (1H， m), 2.96-3.11 (4H, m)， 3.85-3.95 (1H, m)， 4.02 (2H: s), 4.25-4.35 (4H, m)， 4.47-4.53 (1H, m), 6.68 (1H， d)， 6.94 (1H， s)， 7.16 (1H， t), 7.41-7.44 (2H, m)， 7.97 (1H, d)， 8.10 (1H, s)。
通過將其溶解于二氯曱垸/曱醇中，并加入l當(dāng)量的lMHCl/乙醚，然后 蒸發(fā)至干，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例41 1-({4-(1，3氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4<吡啶-6-基甲基)氨基卜1-哌咬基》甲基)-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-W喹啉-4-酮鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 107</formula>
按如下制備標題化合物從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//-吡咯 并[3,2,1 - W喹啉-4-酮的二鹽酸鹽和[1 ，3]氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛 (合成參見WO2004058144,實施例61)，根據(jù)實施例39(j)的通用方法合成， 產(chǎn)率76%。
MS (ES+) m/z 435 (MH+,畫％)， 284 (40%)。
5H (CDC13， 400MHz) 1.64-1,73 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m)， 2.55 (1H， dd)， 2.70-2.82 (2H, m)， 2.96-3.11 (2H, m)， 3.85-3.89 (1H， m), 4.00 (2H, s), 4.29 (1H, dd)， 4.52 (1H, dd)， 5.76 (2H， s), 6.69 (1H, d)， 7.16 (1H, t), 7.29 (1H, s)， 7.41-7.43 (2H， m), 7.71 (1H， d)， 8.00 (1H， s)。
通過將其溶解于二氯曱烷/曱醇中，并加入l當(dāng)量的lMHCl/乙醚，然后 蒸發(fā)至干，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例42 1-(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2好-吡啶并[3，2-6[1，4喁喚-6-基)曱基]氨基卜l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4ff-吡咯并[3，2，l-叨喹啉-4-酮鹽酸 鹽<formula>complex formula see original document page 107</formula>按如下制備標題化合物從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']會啉-4-酮的二鹽酸鹽和7-氯-3-氧代-3,4- 二氫-2i/-吡啶并 [3，2-6][1,4]喁"泰-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c)),通過實施 例39(j)的通用方法合成，產(chǎn)率96%。 MS (ES+) m/z 479 (MH+, 100%)。
5H (CDC13, 400MHz) 1.88-2.27 (5H， m)， 2.57 (1H， dd)， 2.78 (1H, dd), 3.01-3.14 (4H, m)， 3.85-3.92 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4.30 (1H, dd), 4.51 (1H， dd)， 4.59 (2H， s), 6.67 (1H, d)， 7.16 (1H， t)， 7.24 (1H， s)， 7.40-7.43 (2H， m)， 7.71 (1H， d)。
通過將其溶解于二氯曱烷/曱醇中，并加入l當(dāng)量的lMHCl/乙醚，然后 蒸發(fā)至干，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例43 1-({4-[(3，4-二氫-2^-吡喃并[2，3<吡咬-6-基曱基)氨基-1-哌 咬基}甲基)-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨喹啉-4-酮鹽酸鹽
按如下制備標題化合物從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//-吡咯 并[3,2,l-z)']喹啉-4-酉同的二鹽酸鹽和3,4-二氫-2/Z-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛 (合成參見WO2004058144,實施例126(e)),根據(jù)實施例39(j)的通用方法合 成，產(chǎn)率100°/。。
MS (ES+) m/z 431 (MH+, 100%)。
5H (CDC13， 400MHz) 1.85-1.88 (2H, m), 1.90-2.21 (4H, m), 2.55 (1H， dd)， 2.72 (1H， d)， 2.80 (2H, t)， 2.94-3.15 (5H， m)， 3.84-3.87 (1H, m), 4.02-4.29 (5H， m), 4.46 (1H， dd), 6.67 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.32 (1H， s)， 7.41-7,44 (2H, m)， 7.72 (1H, d)，8.06(lH, s)。
通過將其溶解于二氯曱烷/曱醇中，并加入l當(dāng)量的lMHCl/乙醚，然后蒸發(fā)至干，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實施例44 1-[(3-{[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并2，3《1吡啶-7-基甲 基)狄曱基}-1-吡咯烷基)甲基-9-氟-1，2-二氫-4〃-吡咯并[3，2，1-,〉']喹啉-4-酮 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 109</formula>
其按如下制備:從1-{[3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-z)']喹啉-4-酮和2，3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱 醛(合成參見WO2003087098實施例20(e)),通過實施例36的通用方法合 成。
實施例45 1-({4-(6，7-二氫[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c鈦喚-3-基曱基) 氨基-1-哌咬基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1^]喹啉-4-酮對 映異構(gòu)體E2 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 109</formula>
其按如下制備從1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，l-z)']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體E2和6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]喊。秦-3-曱醛，通過實施例29的通用方法合成。實施例46 9-氟-1-{3-({(3-氧代-3，4-二氫-2〃-吡啶并[3，2-1，4漆溱-6-基)甲基氨基}甲基)-l-吡咯垸基曱基}-1，2-二氫-4樂吡咯并[3，2，1-別喹啉-4-酮二鹽酸鹽
其按如下制備:從1-{[3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，l-i/]喹啉-4-酮和3-氧代-3，4-二氬-2iZ-吡啶并[3,2-6][l,4]噻。秦-6-曱 醛(合成參見WO2004058144A2實施例7(d))，通過實施例34的通用方法合 成。
實施例47 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧喚-3-基曱基) 氨基-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2_二氫-4好-吡咯并[3，2，1-叨喹啉-9-甲腈(對 映異構(gòu)體El)鹽酸鹽
(a) 2-[7-溴-2-(曱氧基)-8_喹啉基]-3-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨 基)-1 -哌咬基]丙酸曱基酯
將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(12.4g， 38.5 mmol)， 4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(8.5g,42.3mmol)和1，1,3，3-四曱基胍(10 滴)于無水DMF (l20 mL)中的溶液在70°C下加熱3天。加入另外的4-哌啶 基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(1.5g),并將混合物在100。C下再加熱1天。 蒸發(fā)混合物，殘余物在硅膠上層析，使用2%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得 到淺黃色固體(17.1g， 85°/。)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 523 (MH+)。 (b) (1-{2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸 l，l-二曱基乙基酯
在-78 °C和氬氣中，將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-[4-({[(1,1-二曱基 乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸曱基酯(17g, 32.5 mmol)于THF (300 mL)中的溶液用氫化鋁鋰的THF溶液(1M， 39 mL, 39 mmol)處理。將反應(yīng)在 -78。(下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。加入水(18 mL)，接著加 入氫氧化鈉水溶液(2M, 40 mL)和另外的水(20 mL)。過濾并蒸發(fā)，得到固 體。將其層析，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到黃色固體(9.9g, 61%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 495 (MH+)。
(c) {1 -[(9-溴-4-氧代-1 ，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1 -ij]喹啉-1 -基)曱基]-4-哌啶 基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯
將(1-{2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-3-羥基丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸 1,1-二曱基乙基酉旨(9.9g, 20 mmol),曱磺酸酐(4.2g, 24 mmol)和二異丙基乙 基胺(7.7mL，44mmol)于氯仿(260 mL)中的溶液在60°C (油浴溫度)下加熱 1小時，然后加熱回流1.5小時。蒸發(fā)混合物，將殘余物層析，使用0-30%曱 醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體(4.7g， 51%)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 463 (MH+)。
(d) (l-[(9-氰基-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌 啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯
將(l-[(9-溴-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌啶 基}氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(4.7g, 10.2 mmol),氰化亞銅(I) (3.3g, 36.6 mmol)和DMF (60 mL)的混合物在135 。C下加熱2小時。將混合物蒸發(fā)至干， 殘余物在飽和氨水和二氯曱烷之間分配。水相再用二氯曱烷萃取，合并的有 機萃取液干燥并蒸發(fā)(3.2g)。水相再用乙酸乙酯萃取兩次，合并這些萃取物， 干燥并蒸發(fā)(0.5g)。合并殘余物(總共3.7g)并層析，使用0-15%曱醇的乙酸 乙酯溶液洗脫，得到白色固體(2.7g, 65%)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z409(MH+)。
(e) l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉 -9-曱腈
將(l-[(9-氰基-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱基]-4-哌 啶基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(2.65g,6.5mmol)于二氯曱烷(50mL)中的 溶液用TFA(50mL)處理。30分鐘后，蒸發(fā)該混合物，殘余物用氯仿共沸兩 次，然后用乙醚研磨(3次)。將得到的固體溶解于二氯曱烷/曱醇(60mL/120 mL)中，并用MP-碳酸酯樹月旨(每克3mmol碳酸根，22g，66mmol)處理。過濾 除去樹脂，用二氯曱烷和曱醇洗滌。蒸發(fā)濾液，得到白色固體(2g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z309(MH+)。
(f) l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-9-曱腈(對映異構(gòu)體 El)鹽酸鹽
將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 -9-曱腈(200 mg)和6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(100 mg)于二氯曱烷/甲醇(4 mL/lmL)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(400 mg) 處理。經(jīng)6小時，分批加入另外的6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠 。秦-3-曱醛(100 mg)和另外的三乙?；饸寤c(200 mg)。該混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液處理。過濾分離固體，然后將其層析，使用0-40%曱醇 的二氯曱烷溶液洗脫，得到白色固體(110mg)。
5H (CDC13, 250固z) 1.38-1.50 (2H， m)， 1,85-2.00 (2H， m), 2.10-2.22 (1H, dt)， 2.22-2.35 (1H, dt), 2.50-2.60 (1H， m), 2.75-2.85 (1H， m), 2,90-3.10 (2H, m)， 4.00 (2H, s)， 4.00-4.08 (1H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.45-4.60 (4H, m), 6,82 (1H, d)， 7,08 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.55 (1H, d)， 7.78 (1H, d)。
通過制備型手性hplc分離為兩個對映異構(gòu)體，El和E2，使用 5umChiralpak AD-H柱，使用80:20:0.1-CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫。將較 快流出的對映異構(gòu)體(稱為El)，通過用1當(dāng)量的氫氯酸處理，轉(zhuǎn)化為標題 化合物，得到固體(50mg), >98%e.e.
MS (+ve離子電噴霧)m/z 459 (MH+)。
實施例48 1-({4-[(6，7-二氫1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧溱-3-基甲基) 氨基-1-哌啶基}甲基)-4-氧代-1，2-二氫-4好-吡咯并3，2，1-,)'喹啉-9-曱腈(對 映異構(gòu)體E2)鹽酸鹽
通過外消旋物質(zhì)的制備型手性hplc制備標題化合物的游離堿(較慢流出 對映異構(gòu)體，參見實施例47)。將此物質(zhì)用1當(dāng)量的氫氯酸轉(zhuǎn)化為標題化合 物，得到固體(54mg), >98%e.e.
MS(+ve離子電噴霧)m/z459(MH+)。
實施例49 l-(R/S)-(4-U(35)-2，3-二氫l，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6吡 啶-3-基甲基氨基}-1-哌^^)曱基-9-氟-1，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，1-明喹啉-4-
酮二」
<formula>complex formula see original document page 113</formula>(a) 3-(l，4曙二氧雜誦8腸氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/SH7-氟-2腸(曱氧基)-8-喹啉 基]丙酸曱基酯
將2-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(10.55 g， 40 mmol)， 1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.28 g， 44 mol)和1，1,3，3-四曱基胍(2.4 mL)于 二曱基曱酰胺(200 mL)中的混合物加熱回流過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶 解于乙酸乙酯和水中。水相再用乙酸乙酯萃取，有機級分干燥并蒸發(fā)。在硅 膠上層析，使用0-10%曱醇/二氯曱烷洗脫，得到產(chǎn)物(11.41 g,71%)。MS (+ve離子電噴霧)m/z 405 (MH+)。
(b) 3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(曱氧基)-8-喹啉 基]-l-丙醇
-70°C下，向3-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟-2-(曱氧 基)-8-會啉基]丙酸曱基酯(10.85 g, 27 mmol)于無水THF (130 mL)中的溶液 中滴加氫化鋁鋰的溶液(2M的THF溶液，14 mL)。將混合物攪拌5小時， 同時溫?zé)嶂?10。C。小心地加入水(5.5 mL)， *接著加入氬氧化鈉(2M， 6.5 mL)，乙醚(87mL)和石克酸鈉。在室溫下攪拌后，通過硅藻土過濾混合物，用 乙酸乙酯洗滌，并將濾液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物醇(lL25g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z377(MH+)。
(c) l-(R/S)-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基曱基)-9-氟-l，2-二氫-4/7-吡 咯并[3，2，1力]會啉-4-酉同
在70°C下，將粗樣品3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(R/S)-[7-氟 -2-(曱氧基)-8-喹啉基]-1-丙醇(11.25 g)與曱磺酸酐(5.92 g, 34 mmol)和二-異 丙基乙基胺(11.4 mL， 67 mmol)于無水氯仿(130 mL)中攪拌3天?；旌衔镉?碳酸氫鈉水溶液洗滌，水相用二氯曱烷萃取，將有機級分干燥并蒸發(fā)，得到 棕色固體(7.70 g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z345 (MH+)。
(d) 屮氟-l-(R/SH(4-氧代-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氫4/7-吡咯并[3^，l-z)']喹 啉-4-酮
將1-(11/5)-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基曱基)-9-氟-1,2-二氫-47/-吡 咯并[3，2，l力']會啉腸4-酉同(7.70 g ， 22 mmol)于丙酮(600 mL)和5M鹽酸(300 mL)中的溶液在60°C下加熱過夜。將該混合物用^友酸氬鈉石咸化，并用二氯甲 烷萃取。將有機萃取物干燥并蒸發(fā)。硅膠上層析，使用0-10%曱醇/二氯曱 烷洗脫，得到黃色固體(4.44g，67。/0)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 301 (MH+)。
(e) 標題化合物將9-氟-l-(R/SH(4-氧代-l-哌咬基)曱基]-l，2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2，l-i/]喹 啉一4-酮(0.10g, 0.33 mmol)和[(35)-2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡 啶-3-基曱基]胺(合成參見EP0559285Al， Ex.5) (0.055g， 0.33 mmol)于無水二 氯曱烷和曱醇(各5 mL)中與冰乙酸(10滴)和3A分子篩在室溫下攪拌l小 時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.084g， 1.33mmo1),并將該混合物攪拌過夜。 加入碳酸氫鈉水溶液以堿化并分離各相。水相用10°/。曱醇/二氯曱烷萃取， 并將有機級分干燥并蒸發(fā)。在硅膠上層析，使用0-20%曱醇/二氯曱烷洗脫， 得到標題化合物的游離堿(0.12 g)。
SH (CDC13， 250 MHz) 1.40 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.09 (1H， t), 2.23 (1H, t)， 2.50 (2H, m)， 2.78 (1H， m)， 2.85 (1H, dd), 2.97 (2H， m), 3.00 (1H, m), 4.02 (1H， m)， 4.05 (1H， dd)， 4.30 (1H, dd), 4.45 (3H， m), 6.62 (1H, d), 6.87 (2H, m)， 7.20 (1H， dd)， 7.39 (1H, dd)， 7.67 (1H, d), 7.82 (1H， dd)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 451 (MH+)。
將該游離堿用氯化氫的1,4-二喝烷溶液(0.4M， 1.33 mL)處理，蒸發(fā)并真 空下干燥，得到二鹽酸鹽(0.12g)。
實施例50 1-({4-[(6，7-二氫-5好-吡喃并[2，3<峻溱-3-基曱基)氨基-1-哌 咬基)曱基)-4-氧代-l，2-二氫-4fT-吡咯并[3，2，l-W喹啉-9-甲腈對映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
(a) l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉 -9-曱腈，對映異構(gòu)體1和2
夕卜消旋l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij] 唾啉-9-甲腈(2.1g)通過手性色譜法分離，在5um Chiralpak AD-H柱上，使用 95:5:0.1乙腈:曱醇:異丙胺洗脫，得到對映異構(gòu)體El 750 mg， >98% ee，然后對映異構(gòu)體E2, 760 mg, 98% ee。 (b)標題化合物
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1々]喹啉 -9-曱腈，對映異構(gòu)體1(40mg; 0.13 mmol)和6，7-二氬-5/Z-吡喃并[2，3-c]噠。秦 -3-曱醛(26.7mg, 0.167 mmol)于MeOH(lml)和氯仿(lml)中與3A分子篩在 65。C和Ar下加熱5小時。將其冷卻并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(55mg; 0.26 mmol),將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過硅藻土過濾該反應(yīng)，用1:1 MeOH/DCM洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在飽和NaHC03水溶液和20% MeOH的DCM溶液之間分配。水溶液用20% MeOH的DCM溶液萃取兩次 以上，然后將合并的有機物干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行柱色語法，使 用DCM， MeOH和氨水梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離石威(39mg， 66%)。
MS (ES+) m/z 457(MH+)。
畫R (權(quán)MHz) 5(CDCl3) 1.38-1.52 (2H, m)， 1.83-1.99 (2H, m)， 2.01-2.11 (2H, m)， 2.11-2.21 (1H, m), 2.22-2.32 (1H， m)， 2.50-2.61 (2H, m)， 2.72-2.82 (1H， m)， 2.85-2.91 (2H， m), 2.96 (1H， m), 3.01-3.08 (1H, s), 3.92-4.07 (3H， m), 4.24-4,07 (m, 3H), 4.51-4.61 (1H, m)， 6.81 (1H, d, J), 7.30 (1H, s), 7.50 (1H, d,), 7.49 (1H, d)， 7.73 (1H， d)。
此物質(zhì)通過將其溶解于DCM中并加入1M HCl/乙醚，然后蒸發(fā)至干轉(zhuǎn) 化為二鹽酸鹽。
實施例51 1-({4-[(6，7-二氫-5好-吡喃并[2，3《]峻喚-3-基曱基)氨基]-1-哌 梵基}曱基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4樂吡咯并[3，2，l-叨喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 117</formula>將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l-羥基-l，2-二氬-4/f-吡咯并[3,2，l-z)'] 查啉_4-酮對映異構(gòu)體El (40mg; 0.13 mmol)和6，7-二氬-5/f-吡喃并[2，3國c] 噠。秦-3-曱醛(25.7mg， 0.157 mmol)于MeOH(lml)和氯仿(lml)中與3A分子 篩在65°C和Ar下加熱5小時。將其冷卻并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(55mg; 0.26mmo1)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)然后通過硅藻土過濾，用 1:1 MeOH/DCM洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在飽和NaHC03水溶液和 20% MeOH的DCM溶液之間分配。水溶液用20% MeOH的DCM溶液萃取 兩次以上，然后將合并的有機物干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行柱色鐠法， 使用DCM， MeOH和氨水梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿(32mg, 55%)。
MS (ES+) m/z 466(MH+)。
'H NMR (權(quán)MHz) S(CDCl3) 1.41-1.91 (3H, m)， 1.91-2.02 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.51-2.65 (2H, m)， 2.78-2.90 (3H， m), 2.92-3.05 (2H, m)， 3.56 (1H, d)， 4.01 (2H， s), 4.34-4,49 (4H, m), 6.63 (1H, d， J), 6.89-6.93 (1H， m )， 7.28 (1H), 7.48-7.51 (1H, m)， 7.69 (1H， d J)。
此物質(zhì)通過將其溶解于DCM中并加入1M HCl/乙醚，然后蒸發(fā)至干轉(zhuǎn) 化為二鹽酸鹽。
實施例52 9-氟-1-[(4-{[(6-氧代-6，7-二氫-5好-噠嗪并[3，4-6][1，41噻嗪-3-基)甲基氨基}-1-哌啶基)曱基卜1，2-二氫-4樂吡咯并[3，2，1-々'喹啉-4-酮對映 異構(gòu)體El 二鹽酸鹽
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-411-吡咯并[3,2，1^]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體El, 45 mg, 0.15 mmol)和6-氧代-6，7-二氫-5H-噠"秦并 [3,4-b][l，4]噻溱-3-曱醛(合成參見WO 2003087098,實施例312(d)) (19 mg， 0.1 mmol)于氯仿/曱醇(3 ml/3 ml)中的溶液攪拌6小時，然后用三乙酰氧基硼氫 化鈉處理。72小時后，將該混合物在水、碳酸鈉和10%曱醇的氯仿溶液之 間分配。水相用10%曱醇的氯仿溶液再萃取3次，然后將合并的有機萃取物 干燥(疏酸鈉)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，使用0-15%的曱醇的二氯曱烷 梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿，為固體。
SH (d-6曱醇，400 MHz) 2.02-2.15 (2H, m), 2.55 (2H， t), 2.70 (1H， t)， 2.85 (1H， t)， 3.15 (2H, t), 3.35-3.55 (3H， m), 3.70 (1H， m), 4.30 (2H， s)， 4.60 (2H， s), 4.70 (2H， m), 7.20 (1H， d)， 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, s), 8.10 (1H， m)， 8.45 (1H, d)。
MS (ES+)m/z481(MH+)。
將此物質(zhì)溶解于曱醇/二氯曱烷中并用4M氫氯酸的二喁烷溶液處理。 蒸發(fā)，得到標題化合物，為膠狀白色固體(28mg)。
實施例53和54 1-({4-[(2，3-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3<吡咬-7-基曱基)氨基-l-哌咬基)曱基)-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4樂吡咯并[3，2，l-i;/喹 啉-9-甲腈對映異構(gòu)體E1和E2鹽酸鹽 (a) 2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-環(huán)氧乙烷羧酸曱基酯 將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-丙烯酸曱基酯(4.9g, 15.2 mmol)于
DCM(100ml)中的溶液用間-氯過苯曱酸(5.24g)處理，并在45。C下加熱21小 時。再加入l當(dāng)量的間-氯過苯曱酸，并繼續(xù)加熱4小時。再加入l當(dāng)量的間-氯過苯曱酸，并繼續(xù)加熱17小時。加入水和DCM,接著加入亞硫酸鈉然后加 入碳酸氫鈉。分離各相，水相再用10。/。曱醇的DCM溶液萃取(3次)。將合并的 有機萃取物干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將其在硅膠上層析，使用0-100% 乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脫，得到淺黃色固體(4.3g， 84%)。 MS (ES+) m/z 339 (MH+)。
(b) 9-溴-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-l-羧酸曱基酯 將2-[7-溴-2-(曱氧基)-8-喹啉基]-2-環(huán)氧乙烷羧酸曱基酯(4.3g， 12.7
mmol),高氯酸鋰(4.06g, 38 mmol， 3當(dāng)量)，乙腈(43 ml)和水(43 ml)的混 合物在85°C下攪拌17小時。加入另外的高氯酸鋰(2當(dāng)量)，并將該混合物 在85°C下加熱7小時。加入另外的高氯酸鋰(2當(dāng)量)，并將該混合物在85°C 下加熱17小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用10%曱醇的DCM溶液 處理。水相再用DCM萃取，并將合并的有機萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)， 得到黃色固體(4.2g)。在硅膠上層析，得到淺黃色固體(3.07g，740/0)。 MS (ES+) m/z 327 (MH+)。
(c) (l-[(9-溴-l-羥基-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱 基]-4-哌啶基)(2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱 酸l，l-二曱基乙基酯
在0。C下，將9-溴-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-l-羧酸 曱基酯(1.56g, 4.6 mmol)于曱醇(50 ml)中的溶液用硼氬化鈉(528 mg, 13.9 mmol)處理。l小時后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。室溫下l小時后，將該混合 物加熱至40。C l小時。將該混合物冷卻至室溫，并加入另外的硼氬化鈉(528 mg, 13.9mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用氯化銨水溶^猝滅。 過濾該混合物，濾液用硫酸鎂干燥。將混合物過濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上 層析，使用10-30%曱醇的DCM梯度溶液洗脫，得到固體(約10g)。將此混合 物懸浮于10%曱醇的DCM溶液(100ml)，并攪拌過夜。過濾并蒸發(fā)，得到固
體(4.2g),為9-溴-l-羥基-l-(羥基甲基)-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]會啉-4-酮 和無機物的混合物。
MS (ES+) m/z 297 (MH+)。
將部分該物質(zhì)(假設(shè)1.5 mmol的9-溴-1-羥基-1-(羥基曱基)-1,2-二氫-411-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-S同)懸浮于DCM (17 ml), THF (17 ml)和DMF (1.7 ml) 中，然后用二丁基(氧化)錫(dibutyl(oxo)stannane) (19 mg, 0.07 mmol), 4-曱基 苯磺酰氯(293mg， 1.5mmol)和三乙胺(0.3 ml, 2.3 mmol)處理。41小時后， 加入氯仿(25ml),4-曱基苯磺酰氯(95mg)和二丁基(氧化)錫(25mg)。2小時 后，將該混合物蒸發(fā)在硅膠上，并將混合物層析，使用0-10%曱醇的乙酸 乙酯梯度溶液洗脫，得到白色固體(350mg)。此物質(zhì)為4-甲基苯磺酸(9-溴-1-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-l-基)曱基酯[MS (ES+) m/z 451 (MH+)]和9-溴-l-(氯曱基)-l-羥基-l，2-二氬-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-4-酉同 [MS (ES+) m/z 315 (MH+)]的2:1混合物。
將此物質(zhì)(350 mg，估計為0.9 mmol)用(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]吡啶-7-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(合成參見WO 2004058144實施例99(h)) (453 mg， 1.3 mmol),碳酸鈉(318 mg, 3 mmol)和 乙醇(10 ml)處理，并在38°C下加熱40小時。將該混合物蒸發(fā)，殘余物在 DCM和稀鹽水之間分配。將該有機相加至硅膠柱上，使用0-20%曱醇的 DCM梯度溶液洗脫，得到白色泡沫(400 mg)。
MS (ES+) m/z 629 (MH+)。
(d) (l-[(9-氰基-l-羥基-4-氧代-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱 基]-4-哌啶基}(2,3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基)氨基曱 酸l，l-二曱基乙基酯
將(l-[(9-溴-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-l-基)曱 基]-4-哌啶基)(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱 酸l，l-二曱基乙基酯(400 mg, 0.64 mmol)，氛化亞銅(I) (200 mg, 2.3 mmol)和 DMF (6 ml)的混合物在130°C下加熱16小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物在 乙酸乙酯/鹽水/濃氨水溶液之間分配。將有機萃取物干燥并蒸發(fā)，得到棕色 泡沫。層析，使用0-30%曱醇的DCM梯度溶液洗脫，得到產(chǎn)物(220 mg, 60%)。MS (+ve離子電噴霧)m/z 574 (MH+)。 (e)標題化合物
將U-[(9-氰基-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-l-基)曱 基]-4-哌啶基)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱 酸l，l-二曱基乙基酉旨(220 mg， 0.38 mmol)于TFA/DCM (5 ml/5 ml)中的溶液 攪拌45分鐘，然后蒸發(fā)，用氯仿共沸，然后真空下干燥。將殘余物溶解于 DMF/曱醇(10 ml/10 ml)，并用MP-碳酸酯樹脂(3g;每克3 mmol碳酸根，9 mmol)處理。30分鐘后，過濾混合物并蒸發(fā)，得到棕色油狀物，將其層析， 使用0-30%曱醇的DCM梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿，為淺黃 色油狀物(110mg，610/0)。
畫R (250 MHz) 5(CDCl3) 1.40-1.65 (2H， m), 1.90-2.05 (2H, m)， 2.35-2.70 (3H, m)， 2.85 (1H, d)， 2.92-3.10 (2H， m), 3.35 (1H， d), 3.80 (2H, s)， 4.25-4.35 (4H, m)， 4.40-4.50 (2H, m), 6.80-6.88 (2H， m), 7.45 (1H, d), 7.62 (1H, d)， 7.78 (1H， d), 8.10(1H, s).
MS(+ve離子電噴霧)m/z474(MH+)。
將部分此物質(zhì)(卯mg)首先通過制備型C18 HPLC部分純化，使用l英寸的 LunaC18半制備柱，使用50 mmolar pH4.0的甲酸銨水溶液和乙腈的溶劑體 系洗脫。然后將純(>99%)外消旋體分離為兩個對映異構(gòu)體，通過制備型手性 HPLC,使用5um Chiralpak IA柱，使用90:10:0.1-CH;3CN:CH3OH:異丙胺洗 脫，El為Rt 2.6分鐘，E2為3.3分鐘。將這兩個對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為它們的單 鹽酸鹽，對映異構(gòu)體E1 (40 mg)和對映異構(gòu)體E2 (39 mg)。
實施例55 1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-211-吡啶并[3，2-1)[1，4]喝溱誦6-基)曱基1氨基}-1-哌啶基)曱基-9-氟-1，2-二氫-411-吡咯并[3，2，1力]喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 122</formula>
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1，2-二氫-411-吡咯并[3,2，14]喹啉-4-酮(對映異構(gòu)體El， 70 mg， 0.23 mmol)和7-氯-3-氧代-3,4-二氬-2H-吡啶并 [3,2-b][l,4]嗜、唪-6-曱醛(合成參見WO 2006010040,制備6(h)) (49 mg, 0.23 mmol)于氯仿/甲醇(3 ml/3 ml)中的溶液攪拌2小時，然后用三乙酰氧基硼氬化 鈉(146 mg, 0.65 mmol)處理。2小時后，除去溶劑。殘余物在硅膠上層析， 使用0-10%曱醇的二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿的乙酸 鹽(105 mg)。
'H NMR (400 MHz) S(CDCl3) 1.55-1.70 (2H， m)， 1.95-2.05 (5H, m), 2.15 (1H， t)， 2.25 (1H， t), 2.55 (1H, t), 2.70 (1H, m)， 2.80-2.90 (2H， m)， 3.10 (1H, m)， 4.00-4.05 (3H， m), 4.45-4.50 (2H, m), 4.65 (2H， s)， 6.65 (2H， m)， 6.85 (1H, t), 7.38 (1H, m)， 7.68 (1H, d).
MS (+ve離子電噴霧)m/z 498 (MtT)。
將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標題的二鹽酸鹽。
實施例56和57 1-({4-[(2，3-二氫[1，41二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-(:]吡啶-7-基曱基)氨基1-1-哌啶基}甲基)-9-(甲氧基)-l，2-二氫-4H-吡咯并3，2，l-ij喹啉 -4-酮，對映異構(gòu)體E1和E2，鹽酸鹽，和1-({4-[(2，3-二氫1，4二氧雜環(huán)己二 烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基-l -哌啶基}曱基)-9-(曱氧基)-l ，2-二氫-4H-吡 咯并[3，2，l-ij會啉-4-酮，對映異構(gòu)體El 二鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 123</formula>(a) l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-(曱氧基)-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹 淋-4-酮
在室溫和氬氣中，將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l，2-二氬-4H-吡咯 并[3，2,l-ij]喹啉-4-酉同二鹽酸鹽 (1.74g, 4.64mmol)于曱醇(17mL)中的溶液 用25%曱醇鈉的曱醇溶液(2.5ml， 11.5mmol)處理。然后將反應(yīng)加熱至85。C2 小時，然后再加入25%曱醇鈉的曱醇溶液(5ml)。將該反應(yīng)在85。C下放置 過夜(16小時)。早上再加入25%甲醇鈉的曱醇溶液(5ml)，并將該反應(yīng)在 85。C下放置差不多1天。將該反應(yīng)混合物用氯化銨(飽和)處理，直到pH達 到8，真空下除去溶劑。殘余物再溶解于10%曱醇的DCM溶液，并在室溫 下與硫酸鈉攪拌1小時。然后將此混合物過濾，除去溶劑，得到黃色固體 (3.81g)。將此在10gSCX柱上純化，使用曱醇，然后2M氨的曱醇溶液洗脫， 得到黃色油狀固體(0.832， 57%)。
MS (ES+)m/z314(MH+)。
(b) 標題化合物
在室溫和氬氣中，將1-[(4-氨基-1-哌咬基)曱基]-9-(曱氧基)-1,2-二氬-4& 吡咯并[3,2，l-ij]奮啉-4曙酉同(0.108g, 0.345mmol)和2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(參見WO2004058144,實施例2(c)) (0.057g， 0.345mmol)溶解于氯仿(2.5ml)和曱醇(0.25ml)中。然后加入三乙酰氧基硼氬 化鈉(0,219g， 1.03mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。其后將其在硅膠(20g) 上層析純化，使用0-30%曱醇的二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物 的游離堿的乙酸鹽，為澄清油狀物(0.175g, 100%)。 MS (ES+)m/z463 (Mf)。
畫R (250MHz) 5(MeOD) 1.55-1.97 (2H, m), 2.00 (3H， s)， 2.05-2.38 (4H， m)， 2.49 (1H， t)， 2.90-3.30 (5H, m), 3.94 (3H, s), 4.19 (2H,s)， 4.30-4.38 (6H, m), 6.43 (1H， d)， 6.98 (1H, d), 7.03 (1H， s)， 7.52 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.11 (1H，s)。
將部分此物質(zhì)(60 mg)首先在5um Chiralpak AD-H柱上純化，使用 80:20:0.1 CH3CN:CH3OH:異丙胺洗脫，最后在5um Chiralpak AS-H柱上純 化，使用90:10:0.1 CH3CN:CH30H:異丙胺洗脫，得到El對映異構(gòu)體游離名威 (大約10mg)(Rt4.8分鐘，100% ee, 99.5化學(xué)純)，然后EZ對映異構(gòu)體游離堿 (大約10 mg， Rt 6,9分鐘，100% ee, 98.5%純)。
將各對映異構(gòu)體分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，通過將該游離堿溶解于曱醇 中，并加入合適量的6N HC1。將該反應(yīng)攪拌大約1小時，除去曱醇，剩下 殘留的單HC1鹽。將對映異構(gòu)體E1也轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例58 1-({4-[(6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧溱-3-基曱基) 氨基-1-哌淀基}曱基)-9-(曱氧基)-1，2-二氫-4仏吡咯并3，2，1-,刀喹啉-4-酮，對 映異構(gòu)體1 二鹽酸鹽
在室溫和氬氣中，將l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯 并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮，對映異構(gòu)體E1 (0.301g， l.Ommol)于曱醇(3mL)中的溶 液用25%曱醇鈉的曱醇溶液(0.432ml， 2.0mmol)處理。然后將反應(yīng)加熱至 85。C2小時，再加入25%曱醇鈉的曱醇溶液(0.432ml),并將反應(yīng)在85°C下 放置過夜(16小時)。再加入25%曱醇鈉的曱醇溶液(1.73ml)，并將反應(yīng)在 85。C下放置2小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫。然后加入氯化銨(飽和)，直到pH 為8,然后真空下除去溶劑。將殘余物再溶解于10。/。MeOH的DCM溶液中， 并在室溫下攪拌l小時，加入硫酸鈉。然后將此混合物過濾，除去溶劑，得 到黃色固體(2.49g)。將其在10gSCX柱上純化，使用曱醇，然后2M氨的曱 醇溶液洗脫，得到油狀固體(0.693)。
此物質(zhì)為l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-(曱氧基)-l,2-二氫-4H-吡咯并 [3,2，l-ij]喹啉-4-酮和無機物質(zhì)的混合物。
MS (ES+)m/z314(MH+)。
在室溫和氬氣中，將部分此物質(zhì)(108 mg)和6,7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二 烯并[2，3-c]噠。秦-3-曱醛(0.057g, 0.345mmol)溶解于氯仿(2.5ml)和曱醇 (0.25ml)中。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.219g, 1.03 mmol)，并將該反應(yīng) 在室溫下攪拌16小時。然后將該反應(yīng)用5ml碳酸氬鈉(飽和)稀釋，然后分 離水溶液，用10%曱醇的DCM溶液萃取(3 x 5ml)。合并有機物，干燥 (Na2S04)，過濾并除去溶劑，得到黃色固體(0.120g)。然后將其在硅膠(20g) 上層析純化，使用0-30%曱醇的二氯曱烷梯度溶液洗脫，得到標題化合物 的游離石威，為澄清油狀物(54mg)。
&畫R (250MHz) 5(MeOD) 1.46-1.58 (2H, m)， 1.82-2.26 (5H, m), 2.42 (1H, t)， 2.49-2.62 (1H， m), 2.80 (1H, br d)， 2.95 (1H， dd)， 3.19 (1H， br d), 3.93 (3H, s), 3.97 (1H， s), 4.28-4.38 (2H, m), 4.39-4.47(2H， m)， 4.51-4.62 (2H， m)， 6.42 (1H， d)， 6.96(1H, d), 7.24 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.79 (1H， d)。
MS (ES+) m/z 464 (MH+)。
將該物質(zhì)通過用過量的1M氫氯酸的曱醇溶液(0.1ml)處理其于曱醇 (lml)中的溶液，接著蒸發(fā)至干，轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例59 9-氟-1-{[4-({[(7/2/5)-7-(羥基曱基)-6，7-二氫[1，4二氧雜環(huán)己 二烯并[Hc]噠嗪-!5-基]曱基}氨基)-1-哌啶基曱基}-1，2-二氫-4^-吡咯并 [3，2，l-W會啉-4-酮非對映異構(gòu)體D1 二鹽酸鹽(a) 3，6-二氯-4-(U(4R/S)-2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]曱基)氧基)
噠噢
將THF中的[(4R/S)-2,2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]曱醇(3.3ml)在 冰中冷卻，并在內(nèi)部溫度低于10。C下，加入氫化鈉(1.2g, 60%于油中的分 散體)。15分鐘后，加入3,4,6-三氯噠溱(5g,27,2mmo1),并將混合物攪拌過 夜。加入冰/水并蒸發(fā)該混合物。殘余物用水稀釋，并用DCM萃取。將萃取 物干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(4.78g， 63%產(chǎn)率)。
MS (ES+) m/z 280 (MH^。
(b) (2R/S)-3-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)氧基]-l,2-丙二醇
將3,6-二氯-4-(([(4R/S)-2，2-二曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]曱基〉氧基) 噠。秦(4.78g 17.2mmol)于曱醇(100ml)和4M氯化氫的二哺烷溶液(100ml)中 的溶液攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用曱苯共沸。將該殘余物溶解于 10%曱醇的DCM溶液(100ml)，并用MP-碳酸酯(50g)處理。2小時后再加入 MP-碳酸酯(50g和25g)并攪拌過夜。再過2小時后，過濾該混合物并蒸發(fā)。 在硅膠上層析，使用10-20%曱醇的DCM溶液洗脫，得到產(chǎn)物(1.89g,460/0)。
MS (ES+) m/z 240 (MH"")。
(c) [(7R/S)-3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-7-基]曱醇 將(2R/S)-3-[(3，6- 二氯-4-噠嗪基)氧基]-1,2-丙二醇(1.89g)用二喝烷
(20ml)共沸兩次，然后溶解于二喁烷中，并與氫化鋰在104。C下一起攪拌4 天。該混合物用冰猝滅，并用2M鹽酸酸化為pH7-8，然后蒸發(fā)。殘余物用 氯仿萃取，萃取物千燥并蒸發(fā)。在硅膠上層析，使用1-3%曱醇的DCM溶 液洗脫，得到產(chǎn)物(147mg)。 MS (ES+) m/z 203 (MH"")。
(d) [(7R/S)-3-乙烯基-6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-7-基]曱
醇
將1,2-二曱氧基乙烷中的[(7R/S)-3-氯-6,7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并 [2，3-c]噠嗪-7-基]曱醇(147mg, 0.72mmol)用氬氣流中除氣。加入四(三苯膦) 合鈀(O) (l8mg),三乙烯基環(huán)硼氧烷(triethenylboroxin).吡咬(110mg),碳酸鉀 (100mg)和水(1.5ml)，并將該混合物在100°C下加熱過夜。蒸發(fā)該混合物， 并在硅膠上層析，使用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(94mg，67。/o產(chǎn)率)。
MS (ES+)m/z 195 (MlT)。
(e) (7R/S)-7-(羥基曱基)-6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-曱
趁
將于二哺烷(4.4ml)和水(0.85ml)中的[(7R/S)-3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]二氧 雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠。秦-7-基]曱醇(94mg)與4M四氧化鋨水溶液(0.43ml)和 高碘酸鈉(238mg)—起攪拌7小時。蒸發(fā)該混合物并用曱醇、乙酸乙酯和DCM 稀釋。加入硅膠并蒸發(fā)混合物，在硅膠上層析，使用0-40%曱醇的乙酸乙 酯溶液洗脫，得到產(chǎn)物(19mg，20。/。產(chǎn)率)。
MS (ES+)m/z 197(MH^。
(f) 標題化合物
將于曱醇(0.5ml)和氯仿(3ml)中的(7R/S)-7-(羥基曱基)-6,7-二氫[l,4]二氧 雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠"秦-3-曱醛(19mg, 0.097mmol)和l-[(4-氨基-l-咪。定基) 曱基]-9-氟-l，2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2,l-z)']喹啉-4-西同對映異構(gòu)體El (35mg， 0.116mmol)與3A分子篩 一起攪拌24小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(62mg)， 并將該混合物攪拌72小時，8小時后加入另外的三乙酰氧基硼氬化鈉。加入 飽和的碳酸鈉(5滴)，接著加入硅膠。然后蒸發(fā)混合物并在硅膠上層析，使 用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿。
lH NMR (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) . 7.8 (1H, s), 7.51 (1H， m), 7.21 (1H, m), 6,97 (1H, t)， 6.63 (1H， d), 4.60-4.40 (3H, m)， 4.29 (1H， m)， 4.73 (3H， m), 3.92 (2H， m), 3.36 (1H， m), 3.13 (1H, m), 2.91 (2H， m)， 2.70 (1H， m), 2.58 (1H, t)， 2.27 (1H, t)， 2.14 (1H, t) 1.56 (2H， m)。
將該游離石威溶于曱醇和DCM中，加入4M氯化氫的二-惡烷溶液(0.4ml)， 沉淀用乙醚研磨并干燥，得到標題化合物(32mg)。 LC/MS(+ve離子電噴霧)m/z482(MlT)。
實施例60 1-({4-[(5，6-二氫呋喃并[2，3<]峻溱-3-基曱基)氨基-1-哌^} 曱基)-9-氟-l，2-二氫-4好-吡咯并[3，2，l-叨喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El鹽酸鹽<formula>complex formula see original document page 128</formula>
(a) (3,6-二氧代-l，2，3，6-四氫-4-峻。秦基)乙酸
將(2,5-二氧代-2，5-二氫-3-呋喃基)乙酸(9g)和硫酸肼(7.2g)于水中的混合 物加熱回流4小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。過濾沉淀，用水洗滌，然后用丙 酮洗滌。真空下干燥，得到白色固體(8.04g，82。/c))。
MS (ES+) m/z 171 (MH+)。
(b) (3,6-二氧代-1,2，3,6-四氫-4-噠嗪基)乙酸曱基酯
將(3,6-二氧代-l,2,3,6-四氫-4-噠。秦基)乙酸(5.0g)，曱醇(75 ml)和4M氫 氯酸的二喁烷溶液(20ml)的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)，得到白色固體。 MS (ES+)m/z185 (MH+)。
(c) 4-(2-羥基乙基)-l，2-二氫-3,6-噠嗪二酮
將(3，6-二氧代-l，2，3，6-四氫-4-噠嗪基)乙酸曱基酯(ll.lg， 60.3 mmol)于 THF (2升)中的懸浮液超聲處理得到精細的分散液。將該混合物冷卻至-15。C， 并用氬化鋁鋰的THF溶液(1M; 90 ml, 90 mmol)滴加處理。將該混合物在0°C 下攪拌2小時。加入氫氧化鈉(2M; 15 ml, 30 mmol),然后用5M鹽酸酸化 該混合物至大約pH4-5。倒去上清液并丟棄。油狀殘余物用水/曱醇(500 m1/ l升)萃取。將此萃取液從剩余的殘余物中傾倒出來，用硅膠處理并蒸發(fā)。將 該硅膠殘余物加至柱的上部，使用10-30%曱醇的DCM溶液洗脫，得到淺黃色油狀物(2.7g)。
MS (ES+)m/z 157(MH^。
(d) 5，6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3(2H)-酉同
將4-(2-羥基乙基)-l,2-二氫-3,6-噠溱二酮(2.7g)于THF (200 ml)中的混合 物用三苯膦(6.6g)和(E)-l,2-二氮烯二羧酸雙(l-曱基乙基)酯(5.0 ml)處理， 并溫?zé)嶂?0。C。 3小時后，蒸發(fā)該混合物，將其加至柱的上部，并在硅膠上 層析，使用0-10%曱醇的DCM溶液洗脫，得到不純的產(chǎn)物(420mg)，其以 類似的方式通過層析再純化，得到產(chǎn)物(390mg)。
MS (ES+)m/z 139(MH+)。
(e) 三氟曱磺酸5，6-二氫呋喃并[2,3-c]噠溱-3-基酯
將5,6-二氫呋喃并[2,3-c]峻溱-3(2H)-酉同(780 mg)于DMF (15 ml)中的溶 液用氫化鈉(435 mg)處理，2小時后，然后用N-苯基三氟曱磺酰胺(3.62g) 處理。2小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氪鈉水溶液洗滌。 水層再用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有機萃取液干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(937 mg)。
MS (ES+)m/z271 (MH+)。
(f) 3-乙烯基-5,6-二氫呋喃并[2,3-c]歧溱
將三氟曱磺酸5,6-二氫呋喃并[2，3-c]噠。秦-3-基酯(500 mg, 1.85 mmol)于 二曱氧基乙烷(20 ml)中的溶液除氣，然后用四(三苯膦)合把(O) (116 mg)，碳 酸鉀(257 mg), 2,4,6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶絡(luò)合物(416 mg)和水(3.6 ml) 處理。將該混合物在80OC下攪拌2小時，然后在DCM和飽和碳酸氬鈉水 溶液之間分配。水相用10%曱醇的DCM溶液萃取，然后將合并的有機萃 取物干燥并蒸發(fā)。將殘余物層析，使用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體(lll mg, 36%)。
MS (ES+) m/z 149 (MH+)。
(g) 5,6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3-曱醛
將3-乙烯基-5,6-二氫呋喃并[2，3-c]噠。秦(110 mg， 0.74 mmol), 4%四氧 化鋨的水溶液(0.66 ml),高碘酸鈉(367 mg), 二喝烷(6.6 ml)和水(1.3 ml) 的混合物攪拌3小時。蒸發(fā)混合物，殘余物用氯仿處理，并加至柱的上部。 使用乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(23mg)。 MS (ES+) m/z 151 (MH+)。
(h)標題化合物
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El (52mg, 0.173 mmol)和5，6-二氫呋喃并[2，3-c]噠溱-3-曱醛 (23 mg， 0.153 mmol)于DCM/曱醇(3 ml/0.5 ml)中的溶液攪拌過夜，然后用三 乙酰氧基硼氫化鈉(97 mg)處理。8小時后，加入另外的三乙酰氧基硼氬化 鈉(97 mg)，并將該混合物攪拌過夜。將該混合物在飽和碳酸氬鈉水溶液和 10%曱醇的DCM溶液之間分配。將萃取物干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物層析， 使用0-20%曱醇的DCM溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿(34mg)。
5H (CDC13, 250MHz) 1.35-1.55 (2H, m)， 1.80-2.10 (4H, m) 2.20 (1H, t), 2.40-2.65(2H， m)， 2.75-2》0 (2H, m)， 2.98-3.08 (1H， m), 3.32 (2H, t), 3,95-4.05 (3H， m)， 4.40-4.55 (2H, m)， 4.70 (2H, t), 6.65 (1H, d), 6.85 (1H， t)， 7.35-7.42 (1H， m), 7.48 (1H, s)， 7.78 (1H, d).
MS (ES+)m/z436(MJT)。
將該游離^4溶于曱醇(2ml)中，并用0.1M鹽酸(0.8ml)處理然后蒸發(fā)。 殘余物溶于曱醇中并加至乙醚中。通過離心分離得到的固體，真空下千燥(26 mg)。
實施例61 1-({4-(5，6-二氫呋喃并[2，3<]峻溱-3-基曱基)氨基-1-哌錄} 甲基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4J7-吡咯并[3，2，l力'喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El 鹽酸鹽 <formula>complex formula see original document page 130</formula>
將1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")'] 會啉_4-酮對映異構(gòu)體El (48 mg)和5，6-二氫呋喃并[2，3-c]噠溱-3-甲醛(20 mg, 0.133 mmol)于DCM/曱醇(3 ml/0.5 ml)中的溶液攪拌過夜，然后用三乙 酰氧基硼氫化鈉(85 mg)處理。7小時后，再加入另外的三乙酰氧基硼氫化 鈉(85mg)。 17小時后，混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和10%曱醇的DCM 溶液之間分配。將萃取物干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物層析，使用0-20%曱 醇的DCM溶液洗脫，得到標題化合物的游離石威(8mg)。
5H (CDC13, 250MHz) 1.40-1.65 (2H， m), 1.90-2.70 (5H， m) 2.80 (1H， d)， 2.90-3.05 (2H， m)， 3.30-3.40 (3H, m), 4.05 (2H, s)， 4.30-4.45 (2H, m)， 4.70 (2H， t), 6.62 (1H, d), 6.90 (1H， t), 7.45 (1H， s), 7.50 (1H， m)， 7.70 (1H, d)。
MS (ES+)m/z452 (MH+)。
按如下將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標題化合物通過用鹽酸的曱醇溶液處理并蒸 發(fā)，接著將殘余物溶解于20%曱醇的DCM溶液，然后用乙醚沉淀并通過 離心分離，得到白色固體(4.5mg)。
實施例62 (li /5)-l-[(4-U(75)-6，7-二氫[l，4二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c歧喚 -7-基甲基氨基}-1-哌^^)曱基]-9-氟-1，2-二氫-4仏吡咯并[3，2，1-叨喹啉-4-酮 富馬酸鹽<formula>complex formula see original document page 131</formula>
(a)3,6-二氯-4-([(2S)-2-環(huán)氧乙烷基曱基]氧基〉噠嗓
將(2R)-2-環(huán)氧乙烷基曱醇(400 mg)于THF (50 ml)中的溶液在水浴中冷 卻，并用氫化鈉(60。/。分散體，230mg)處理。添加完畢后，滴加3，4,6-三氯噠 溱(l.Og)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物在 DCM和水之間分配。水相再用DCM萃取2次，然后將合并的殘余物干燥
并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(l.lg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z221 (MH+)。
(b) (2S)-l-疊氮基-3-[(3，6-二氯-4-噠嗪基)氧基]-2-丙醇
將3,6-二氯-4-([(2S)-2-環(huán)氧乙烷基曱基]氧基)噠嗪(l,lg)和疊氮化鈉 (600 mg)于二喝烷/水(25 ml/5 ml)中的混合物加熱回流7小時，然后濃縮， 用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，千燥并蒸發(fā)。將殘余物層析，使用己烷，然 后用5%曱醇的DCM溶液洗脫，得到產(chǎn)物(400mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH+)。
(c) (7S)-7-(疊氮基曱基)-3-氯-6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪 將(2S)-l-疊氮基-3-[(3，6-二氯-4-噠嗪基)氧基]-2-丙醇(400 mg)和氫化鋰
(200mg)于二喁烷(50ml)中的混合物加熱回流一周末。混合物用冰處理，然 后用5M鹽酸處理調(diào)節(jié)至大約pH7.5,然后濃縮至小體積。將該混合物在水 和DCM之間分配。水相再用DCM萃取3次，并將合并的萃取物干燥并蒸 發(fā)。層析，使用0-10%曱醇的DCM溶液洗脫，得到產(chǎn)物(250mg)。 MS(+ve離子電噴霧)m/z228(MH+)。
(d) [(7S)-6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-7-基曱基]胺鹽酸
鹽
將(7S)-7-(疊氮基曱基)-3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪 (250 mg)于乙醇(15 ml)中的溶液通過10%鈀碳(120 mg)氬化18小時。過濾 混合物并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(220mg)。
(e) 標題化合物
將[(7S)-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠溱-7-基曱基]胺鹽酸鹽
(220 mg), (lR/S)-9-氟-l-[(4-氧代-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l隱ij] 喹啉_4-酮(330 mg)、乙酸鈉(540 mg)、乙酸(30滴)和3A分子篩于甲醇 /DCM (15 ml/15 ml)中的混合物攪拌2小時，然后用氰基硼氫化鈉(280 mg) 處理并攪拌過夜。將該混合物4^f匕，并用10%曱醇的DCM溶液萃取，接 著干燥并蒸發(fā)。將殘余物層析，使用0-50%曱醇/DCM洗脫，得到標題化合
物的游離石咸(29mg)。
5H (CDC13, 400MHz), 1.35-1.45 (2H， m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.10-2.30 (2H: m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.80 (1H， m)， 2.88 (1H, dd), 2,95-3.05 (3H， m)， 4.00-4.08 (1H， m), 4.20-4.55 (5H, m), 6.65 (1H, d), 6.90 (1H， t), 6.95 (1H， d), 7.45 (1H, m)， 7.70 (1H， d), 8.68 (1H， d)。
MS (+ve離子電噴霧)m/z 452 (MH+)。
將此物質(zhì)(29mg)溶解于曱醇/DCM中，并用富馬酸的曱醇溶液處理，接 著用乙醚處理。通過離心分離得到的沉淀，然后在真空下干燥(13mg)。
生物學(xué)活性
抗菌活性測試
全細胞抗菌活性通過肉湯微稀釋法測定，使用Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)推薦的方法，文件M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"。在0.016-16 mcg/mL的 范圍內(nèi)的 一 系列的兩倍稀釋液中測試化合物。
評價化合物對一 系列下面革蘭氏陽性生物體的活性，包括金黃色葡萄球 菌(&"/ /^/ococcm awrew",肺炎鏈3求菌(5^e/ tococcws /wewmow'ae),酉良膿鏈3求 菌(5^e/ /ococc"s / _yogew&s), 糞腸球菌y^ca嗣和尿腸球菌
另外，評價化合物對一系列的下面革蘭氏陰性菌抹的活性，包括流感嗜 血菌(i/aemo/ /2//^ /",Me"zae),粘月莫炎莫4立氏菌(A/broxe〃a coftoTr/wf/^),大腸 才干菌(Esc/zen'c/z/a co/z')， 4同纟錄4艮單月包菌(尸sewctowowas aerwg/"c^a),奇異變形菌 (尸ra&w mz'ra6///51), 4曼月申軍團菌(丄eg/o"e〃a /wewwiop/n7a)，月申炎衣原體 (CMwy/血/we,om'ae), 陰溝腸桿菌(五她ra6ac^" c/oacae)，產(chǎn)氣腸桿菌 (E"/era6a"er aerage"e力,肺炎克雷伯氏菌(A7e&z'e〃a p"ew附o"/ae)和嗜麥芽 糖寡養(yǎng)單胞菌((Ste"o的/ /zo附o"os應(yīng)/to/ M/")。
測量最小抑制濃度(MIC)作為抑制可見的生長的化合物的最小濃度。使 用鏡像讀數(shù)器(mirror reader)來輔助確定MIC端點。
如在本申請中所確定的各個實施例1-61，以至少一種示例性鹽進^f亍測 試，對至少一種上面列出的生物體的菌株具有MICS2vig/ml。實施例62對至 少一種上面列出的生物體的菌林具有MIC S 4pg/ml。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物其中R1a和R1b獨立地選自氫；鹵素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任選被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基所取代的羥基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；任選被1個或2個(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺?；鵑-取代的氨基；或氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基所取代；R2為氫，或(C1-4)烷基，或R2與R6一起形成如下定義的Y；A為基團(ia)或(ib)其中R3如R1a或R1b的定義，或R3為氧代基團，且n為1或2或A為基團(ii)W1、W2和W3為CR4R8，或W2和W3為CR4R8以及W1表示W(wǎng)3和N之間的化學(xué)鍵；X為O、CR4R8或NR6；一個R4如R1a和R1b的定義，且其余的R4和R8為氫，或一個R4和R8一起為氧代基團，且其余的R4和R8為氫；R6為氫或(C1-6)烷基；或R6與R2一起形成Y；R7為氫；鹵素；任選被(C1-6)烷基取代的羥基；或(C1-6)烷基；Y為CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或當(dāng)X為CR4R8時，R8和R7一起表示化學(xué)鍵；U選自CO和CH2以及R5為任選取代的二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)體系(B)在每個環(huán)中含有至多4個雜原子，其中環(huán)(a)和環(huán)(b)中至少一個為芳香環(huán)；X1為C或N，當(dāng)其為芳香環(huán)的部分時，或X1為CR14，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；X2為N、NR13、O、S(O)X、CO或CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或X2可另外為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；X3和X5獨立地為N或C；Y1為0至4個原子的連接基團，其各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)X、CO和CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y1可另外為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；Y2為2至6個原子的連接基團，Y2的各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)X、CO、CR14，當(dāng)其為芳香環(huán)或非芳香環(huán)的部分時，或Y2可另外為CR14R15，當(dāng)其為非芳香環(huán)的部分時；各R14和R15獨立地選自H；(C1-4)烷硫基；鹵素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任選被(C1-4)烷基單或二取代；或R14和R15可一起表示氧代基團；各R13獨立地為H；三氟甲基；任選被羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、鹵素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基單或二取代；各x獨立地為0、1或2；和R9為氫或羥基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rla為曱氧基、氟或氰基和Rlb為氫。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2為氫。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R9為氫。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A為基團(ia)，其中n為 1和R3為氫或羥基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中A為(ii)， Wl為化學(xué)鍵， X、 W2和W3各自為CH2和R7為H。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中U為CH2。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中r5為具有8-11個環(huán)原子 的芳香雜環(huán)(B),該雜環(huán)包括2-4個雜原子，其中至少一個為N或NRl3,其 中Y2包含2-3個雜原子，其至少一個為S和l-2個為N，用一個N^t接于 X3，或雜環(huán)(B)具有選自任選取代的苯并、吡啶并和噠。秦并的芳香環(huán)(a)和非 芳香環(huán)(b)，并且Y 具有3-5個原子，包括至少一個雜原子，用O、 S、 CH2 或NRl3鍵接于X5，其中Ri3不為氫，以及或者NHCO通過N鍵接于X3， 或者通過O、 S、 CH2或NH4建接于X3。
9. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R5選自3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]嗜、。秦-6-基；3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-6][l,4]噻嗪-6-基；6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基；6，7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基；6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠嗪-3-基；2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基；和[1，3]氧疏雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基。
10.化合物，其選自l-((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮，對映異構(gòu)體E2;l-((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 咬基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮，對映異構(gòu)體El;l-(((3i ，4S)-4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨 基]-3-羥基-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1々]喹啉-4-酮非對 映異構(gòu)體1;l-(((3凡4S)-4-[(2,3-二氬[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨 基]-3-羥基-1 -旅。定基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1 -々']喹啉-4-酮非對 映異構(gòu)體2;9-氟-1-({(3/ ，45>3-羥基-4-[([1,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4<]吡啶-6-基曱基) 氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-4-酮；9-氟-1-[((3凡45>3-羥基-4-{[(6-氧代-6,7-二氫-5//-噠嗪并[3，4-6][1,4]噻溱 -3-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1々]喹啉-4-酮；1-({(37 ,45>4-[(2,3-二氫-1//-吡啶并[3，4-6][1,4]-惡嗪-7-基曱基)氨基]-3-羥 基-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮；l-(((3i ,4S)-4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-3-羥基-l-哌 啶基}曱基)-9_氟-1 ，2-二氫_4//-吡咯并[3,2,1力]喹啉-4-酮；9-氟-1-[((3/ ，45>3-羥基-4-{[(7-氧代-1，5，6,7-四氫-1,8-二氮雜萘-2-基)曱 基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮；l-((4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體E2;9-氟-1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]喁嗪-6-基)曱基]氨 基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-;)']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-4-氧代-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，":/]喹啉-9-曱腈對映異構(gòu)體 El;l-((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1力]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 E2;l-((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，")']喹啉-4-酮；l-((4-[(2，3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶 -1-基}曱基)-9-氟-l-羥基-l,2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2,l-i/]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;9-氟-1-羥基-1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]喝嗪-6-基)曱 基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，")']喹啉-4-酮；l-((4-[(6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;l-((4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-!;/]喹啉-4-酮；l-((4-[(2，3-二氫-l/Z-吡啶并[3,4-6][l,4]^嗪-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱 基)-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2， 1 -々']喹啉-4-酮；1-({4-[(2，3-二氫[1,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-^/]喹啉-4-酮；1-({4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//"吡咯并[3，2,";/]喹啉-4-酮；1-({4-[(1，2,3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟-1-羥基 -1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮；l-((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-4-氧代-l,2-二氫-477-吡咯并[3,2,l-^喹啉-9-曱腈對映異構(gòu)體 E2;l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;9-氟-1-[(4-{[(5-氧代-1，2，3，5-四氫-7-吲嗪基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱 基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2， l-z)']喹啉-4-酮；l-((4-[(2,3-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 E2;1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-6]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌 啶基}曱基)-9-氟-l-羥基-l,2-二氬-4/7-吡咯并[3，2，")']喹啉-4-S同對映異構(gòu)體 E2;l-((4-[(6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1-羥基-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;l-((4-[(6,7-二氫[l，4]氧硫雜環(huán)己二烯并[3,2-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氬-4//-吡咯并[3,2,1力']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;l-((4-[(6,7-二氫-5H-吡喃并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱 基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,")']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;9-氟-l-[((3/0-3-([([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]曱 基}-1-吡咯烷基)曱基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮；1-{[(3"-3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-27/-吡啶并[3,2-6][1，4]喁嗪-6-基)曱 基]氨基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，")']喹啉-4-酮；9-氟-1-{[(3"-3-({[(3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噻嗪-6-基)曱 基]氨基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-4-酮；9-氟-1-{[(3"-3-({[(3-氧代-3,4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]喁嗪-6-基)曱 基]氨基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1力]喹啉-4-酮；l-[((3i )-3-([(2,3-二氳[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}l-吡咯烷基)曱基]-9-氟-l，2-二氫-4iZ-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮；9-氟-l-[(3-([([l，3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]曱基)-l-吡 咯烷基)曱基]-1,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮；1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-6][1，4]嗜嗪-6-基)曱基]氨 基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1，2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-{[3-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-6][1,4]喝嗪-6-基)甲基]氨 基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-9-氟-1,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,1-ij]喹啉-4-酮異 構(gòu)體1、 2、 3或4;1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌咬基)甲基]-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；l-((4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1 -ij]喹啉-4-酮；l-(H-[([l,3]氧硫雜環(huán)戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉甲 基)-l ,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；l-[(4-([(7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2/7-吡啶并[3，2-6][l，4]噠嗪-6-基)曱基]氨 基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；1-({4-[(3,4-二氫-2//-吡喃并[2,3<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱 基)-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1 -々']喹啉-4-酉同；l-[(3-U(2，3-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱 基}-1-吡咯烷基)甲基]-9-氟-1，2-二氫-4H吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮；l-((4-[(6,7-二氫[l,4]氧硫雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-l-羥基-l，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-z)']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 E2;9-氟-1-{[3-({[(3-氧代-3，4-二氫-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基)甲基]氨 基}曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2,")']喹啉-4-酮；l-((4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-4-氧代-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2，1-ij]喹啉-9-曱腈(對映異構(gòu)體 El);l-((4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-4-氧代-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-9-曱腈(對映異構(gòu)體 E2);l-(R/S)-[(4-([(3S)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-6]吡啶-3-基曱基] 氨基}-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-4-酮；1-({4-[(6,7-'二氫-5//-吡喃并[2,3^]噠溱-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱 基)-4-氧代-l，2-二氫-4/7-吡咯并[3,2,")']喹啉-9-曱腈對映異構(gòu)體El;1-({4-[(6，7-二氫-5//-吡喃并[2，3^]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱 基)_9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-!)']喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;9-氟-1-[(4-{[(6-氧代-6，7-二氬-5//-噠溱并[3,4-6][1，4]噻嗪-3-基)曱基]氨 基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-4//-吡咯并[3，2，1力]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-1-羥基-4-氧代-1,2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1-々']喹啉-9-曱腈對映異 構(gòu)體El;l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-l-羥基-4-氧代-l，2-二氫-4/Z-吡咯并[3，2,l-W喹啉-9-曱腈對映異 構(gòu)體E2;l-[(4-([(7-氯-3-氧代-3,4-二氬-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]"惡嗪-6-基)曱基]氨 基)-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;l-((4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌 啶基〉曱基)-9-(甲氧基)-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體 El;1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌 啶基)曱基)-9-(甲氧基)-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2,l-ij]喹啉-4-酮，對映異構(gòu)體 E2;1-({4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3<]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌 啶基}曱基)-9-(甲氧基)-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-!:/]喹啉-4-酮，對映異構(gòu)體 1;9-氟-1-{[4-({[(7/2/5>7-(羥基曱基)-6，7-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3<] 噠嗪-3-基]曱基)氨基)-l-哌啶基]曱基}-1，2-二氫-47/-吡咯并[3,2,1-々']喹啉-4-酮非對映異構(gòu)體D1;1-({4-[(5,6-二氫呋喃并[2,3<]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-9-氟 -1,2-二氫-477-吡咯并[3，2，1々]喹啉-4-酉同對映異構(gòu)體El;l-(^-[(5，6-二氫呋喃并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-9-氟 -1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1-^喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El;和(17 /S)-l-[(4-U(76)-6,7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-7-基曱基] 氨基)-l-哌啶基)甲基]-9-氟-l,2-二氫-4/7-吡咯并[3,2，l-i/]喹啉-4-酮；或其可藥用鹽和/或溶劑合物。
11. 化合物，其選自l-((4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基)甲基)-9-氟-l,2-二氫-4/f-吡咯并[3，2,l-i/]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體E1單4-曱基苯磺酸鹽；1-({4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3<]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌 啶基)曱基)-9-氟-l,2-二氫-4/7-吡咯并[3,2,l-i/]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽；l-((4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2,1々]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽無水化合物I;和H(4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌 啶基}曱基)-9-氟-1,2-二氫-47/-吡咯并[3，2，";/]喹啉-4-酮對映異構(gòu)體El單 (2E)-2-丁烯二酸鹽三水合物。
12. 治療哺乳動物特別是人中細菌感染的方法，該方法包括向有此治療 需要的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療哺乳動物中細菌感染的藥 物中的用途。
14. 藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
15. 式(IIB)的化合物<formula>see original document page 10</formula>(IIB)其中R20為氫。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其選自l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體El;l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-氟-l,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,l-ij]喹啉-4-酮 對映異構(gòu)體E2;l-([(3R，4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]曱基卜9-氟-l，2-二氫-4H-吡咯并 [3，2,l-ij]查啉-4-酮；1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-9-氟-1-羥基-1，2-二氫-4//-吡咯并[3,2，1卡]喹 啉-4國酮；1-{[(3"-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]甲基}-9-氟-1,2-二氬-4//-吡咯并[3，2,1-々']喹啉-4-酮；1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-47/-吡咯并[3，2,1力]喹啉-4-酮； 1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-4-氧代-1，2-二氫-411-吡咯并[3，2,1^]喹啉-9-曱腈；和l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-9-(曱氧基)-l,2-二氫-4H-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 -4-酮。
17. 6,7-二氬[l,4]二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]噠嗓-3-曱醛。
全文摘要
式(I)的含氮三環(huán)化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物以及它們作為抗菌劑的用途。
文檔編號C07D519/00GK101346379SQ200680048695
公開日2009年1月14日 申請日期2006年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日
發(fā)明者喬爾·M·埃斯肯, 尼爾·D·皮爾森, 戴維·T·戴維斯, 森西爾·K·庫薩拉庫馬里蘇庫馬, 納薩莉·凱利厄, 羅杰·E·馬克韋爾, 艾倫·J·亨尼西, 蒂莫西·J·邁爾斯 申請人:葛蘭素集團有限公司