專利名稱：(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(3R， 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯 基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽的制備方法。
背景技術：
心血管疾病及其相關的病癥、功能紊亂和并發(fā)癥是造成殘疾的主要因 素，也是造成死亡的首要原因。對此病理生理過程具有顯著影響的一項具 體因素就是動脈粥樣硬化，無論從死亡率來看，還是從衛(wèi)生保健費用來看， 該因素已被廣泛認為是最主要的衛(wèi)生保健問題。動脈粥樣硬化的特征是脂 肪物質(主要是膽固醇)的沉積導致在動脈血管壁的內表面上形成斑塊，并使 動脈發(fā)生退化性變化。
現(xiàn)在已經認識到心血管疾病(包括心肌梗塞、冠心病、高血壓癥和低血 壓癥)、腦血管障礙(包括中風、腦血栓癥及中風引起的記憶力喪失)、外周 血管疾病和腸梗塞是由于動脈粥樣硬化斑引起的動脈和小動脈堵塞而導致 的。動脈粥樣硬化斑的形成涉及多種因素。高膽固醇血癥，尤其是低密度 脂蛋白膽固醇(LDL)的水平升高是引起動脈粥樣硬化、動脈硬化及相關疾病 的重要風險因子。
HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀(statin))已被用于降低血液中LDL膽固 醇的水平。膽固醇是通過甲瓦龍酸途徑產生的。減少膽固醇前體甲瓦龍酸 的形成，可以相應地減少肝膽固醇的生物合成和細胞中的膽固醇。PCT公 開WO 2004/106299中揭示了具有結構式I的(3R, 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異 丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基燥基]-枇咯-l-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣 鹽可以作為一種有效的HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制 劑，因此可用作降血脂和降膽固醇制劑。<formula>formula see original document page 7</formula>
結構式I
一種用于合成(3R， 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基 苯基氨基)羰基]-卩比咯-l-基]-3,5-二羥基庚酸半鈣鹽的方法已在國際專利申 請WO 2004/106299中進行了描述。所述的合成路徑中，每步反應都使用柱 色譜進行中間體的分離和純化。但是，其總產率低、生產費用高，導致該 方法不能用于大規(guī)模生產。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供了一種在工業(yè)規(guī)模上制備上述結構式I的化合物 的改進的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了一種改進的方法，該方法避免使用柱色譜作 為純化方法，成本效益好，且易于實現(xiàn)大規(guī)模生產。
此外，本發(fā)明提供了一種制備高純度的結構式I所示的化合物的方法， 該方法通過在流程的各階段使用各種反應條件提高了總產率，這些條件包 括不同的溶劑和溶劑組合、溫度條件、時間和處理操作。還有一點，本發(fā) 明提供了以高產率分離高純度中間體的方法，該方法在流程的任何階段都 無需使用柱色譜進行純化。
另一方面，本發(fā)明在最后的反應步驟中提供了從特定的二羥基化合物 轉化為結構式I所示的所需鈣鹽的單鍋(one-pot)操作方法，使得方法更加經 濟。
如上所述，本發(fā)明提供了用于制備結構式I的化合物的方法。發(fā)明詳述
例如結構式I的化合物(3R, 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基 _4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸半鈣鹽可以通過方 案I所示的以下反應過程制得。方案I<formula>formula see original document page 9</formula>
結構式I 結構式XI
這樣，結構式II的胺與4-甲基-3-氧代戊酸甲酯在回流烴溶劑中反應， 可以生成結構式IV的p-酮酰胺(其中，R代表芳基、垸基或芳烷基)。結構式IV的化合物與苯甲醛反應，能得到結構式V的化合物，該化合物是E
異構體和Z異構體的混合物。當結構式V的化合物與4-氟苯甲醛發(fā)生偶姻 (acylion)縮合反應時，可以產生結構式VI的1,4-二酮化合物。結構式VI 的化合物與結構式VII的手性胺發(fā)生縮合反應，得到結構式VIII的化合物， 結構式VIII的化合物接著進行脫保護反應，生成結構式IX的化合物。對結 構式IX的化合物中的羧基進行選擇性還原，可以得到結構式X的化合物。 對結構式X的化合物中的縮酮基進行酸催化裂解，可以得到通式XI的二羥 基化合物，該化合物可以通過以下兩種途徑轉化為結構式I的鈣鹽
i) 在相轉移催化劑存在條件下，用Ca(OH)2直接將結構式XI的化合物 轉化為結構式I的半鈣鹽，或
ii) 用氫氧化鈉將結構式XI的化合物原位轉化為其鈉鹽，之后用乙酸鈣 或氯化鈣將鈉替換為鈣，從而得到了結構式I的半鈣鹽。
結構式II的胺與4-甲基-3-氧代戊酸酯的反應可以在一種或多種溶劑 中、在催化量的有機堿存在下進行，所述溶劑例如烴溶劑(如己烷、庚垸、 二甲苯或甲苯)，所述有機堿例如三乙胺、吡啶或l，2-乙二胺。
結構式IV的化合物與苯甲醛的反應可以在一種或多種溶劑中、在有機 堿和有機酸存在下進行，所述溶劑例如己烷、庚垸或甲苯，所述有機堿例 如哌啶、吡啶或P-丙氨酸，所述有機酸例如冰醋酸或苯甲酸。
結構式V的化合物與4-氟苯甲醛的反應可以在催化劑存在下、在無溶 劑條件下或在溶劑中、或在有機堿存在下進行，所述催化劑例如氰化鈉、 溴化3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鑰(thiazolium)或氯化3-節(jié)基-5-(2-羥乙 基)-4-甲基噻唑鑰，所述溶劑例如極性溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇或異 丙醇)、醚溶劑(例如二噁烷、乙醚或四氫呋喃)或它們的混合物，所述有 機堿例如三乙胺或吡啶?；蛘撸磻梢栽诖嬖谶^量堿的條件下進行，所 述堿例如三乙胺，其本身也作為溶劑。
結構式VI的化合物與結構式VII的化合物之間的反應可以在一種或多
種溶劑中、在有機酸存在下進行，所述溶劑例如烴溶劑(例如二甲苯、甲
苯、己烷或庚垸)、醚溶劑(例如四氫呋喃或二噁烷)或它們的混合物，所述 有機酸例如新戊酸或對甲苯磺酸。結構式VIII的化合物的脫保護反應可以在約l(TC至回流溫度范圍內的
溫度下(例如在約4(TC-5(TC的范圍內的溫度下)、在無機堿存在下、在一種 或多種溶劑中進行，所述無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫 氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，所述溶劑例如極性溶劑(例
如甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇或叔丁醇)或醚溶劑(例如四氫呋喃、乙醚
或二噁烷)或它們的混合物?；蛘?，脫保護反應可以用TBAB在含水的醇溶 劑(例如乙醇或甲醇)中在回流溫度下通過相轉移催化反應進行。
結構式IX的化合物的還原可以在還原劑存在下、在一種或多種溶劑中 進行，所述還原劑例如硼-二甲硫醚絡合物或硼-四氫呋喃絡合物，所述溶劑
例如烴溶劑(例如己烷、正庚垸或甲苯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁 垸或乙醚)或它們的混合物。
用酸(例如鹽酸)使結構式x的化合物中的縮酮基裂解的反應可以在大
約室溫(約25'C)至回流溫度范圍內的溫度下、在一種或多種溶劑中進行， 所述溫度范圍優(yōu)選為約40'C至55°C，所述溶劑例如極性溶劑(例如甲醇、
乙醇或異丙醇)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷或乙醚)或它們的組合。
結構式XI的化合物可以通過下列方式轉化為對應的結構式I所示的半 鈣鹽
i) 首先用氫氧化鈉對結構式XI的化合物進行處理使其轉化為鈉鹽，該 過程可以在約0-30。C范圍內的溫度下進行，例如在約0-10°(3范圍內的溫度 下進行，之后，用乙酸鈣將鈉替換為鈣，該反應需要在存在一種或多種醇
溶劑(例如甲醇、乙醇等)或醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷或乙醚)或它們
的組合的情況下進行，或
ii) 使結構式XI的化合物發(fā)生相轉移催化反應，此過程使用溴化四丁銨
作為催化劑，用氫氧化鈣作為堿，在回流的含水醇溶劑中進行，例如甲醇
或乙醇。
上述方法可包括以下實施方式中的一個或多個。例如結構式n的化 合物的反應可以在甲苯中進行。結構式V的化合物的反應可以在三乙胺存 在下進行，三乙胺本身也可作為溶劑。結構式VIII的化合物的反應可以在 乙腈或甲醇:四氫呋喃(1:3)中、在存在氫氧化鈉的條件下、在約50-55。C范圍內的溫度下進行約4-5小時或者在約3(TC進行約8-10小時。結構式IX 的化合物的反應可以在約4(TC-45。C范圍內的溫度下進行約5小時。結構 式X的化合物的反應可以在甲醇:四氫呋喃:水(l:l:l)中進行。結構式XI的 化合物的反應可以在四氫呋喃:去離子水(1:1)或乙醇:水(4:1)中、在存在溴化 四丁銨的條件下、在約30-50。C范圍內的溫度下進行約2-8小時。
以上列舉的方法具有一個優(yōu)點，即所述的各步操作均不需要使用柱色 譜作為純化方法，這樣就確保了該方法能夠獲得高產率而且易于實現(xiàn)大規(guī) 模生產。
結構式IV的化合物可以通過下列操作進行純化將結構式IV的粗產 物溶解在乙酸乙酯中，相繼用酸、去離子水洗滌乙酸乙酯層，其中過量的 酸可以通過相繼用碳酸氫鈉溶液、去離子水洗滌而除去，然后濃縮，得到 固體，把得到的固體加入己烷中，攪拌直到有產物沉淀析出，過濾并干燥 此產物。
結構式V的化合物可以通過下列操作進行純化用己垸洗滌結構式V 的粗產物，除去有機雜質，然后干燥該產物，將干燥后的產物溶解于乙酸 乙酯中，通過分液操作用去離子水除去無機雜質，分離出有機層，干燥， 在加熱條件下溶解在異丙醇中，冷卻，得到固體產物，過濾，在真空盤式 干燥器中在約40-5(TC范圍內的溫度下干燥約6小時。
結構式VI的化合物可以通過下列步驟進行純化將結構式VI的粗產 物和活性炭溶解在甲醇和水構成的溶劑體系中，回流此反應混合物，過濾， 用溶劑甲醇:水(9:1)洗滌得到的殘留物，濾液濃縮，得到固體，用己垸將其 調成糊狀，過濾，并在真空下進行濃縮。
結構式VIII的化合物可以通過下列步驟進行純化將反應混合物冷卻 至約0。C，攪拌直至產物沉淀析出，過濾，用己烷洗滌，干燥。
結構式IX的化合物可以通過下列步驟進行純化a)將反應混合物冷卻 至室溫，并將其酸化，過濾得到固體，用去離子水和乙腈洗滌該固體；將
固體在工業(yè)酒精中進一步進行回流，冷卻直至產物沉淀析出，過濾，用工
業(yè)酒精進行洗滌，在真空條件下進行干燥；b)濃縮反應混合物，并將其轉 移到由乙酸乙酯和水構成的溶劑體系之中，分離乙酸乙酯層，并用鹽水進行洗漆，有機層可以進一步進行酸化，過量的酸可以用堿進行中和，并用 去離子水洗滌，反應混合物可以濃縮，殘留物用己烷調成粉狀，形成固體， 過濾并在真空下干燥。
結構式X的化合物可以通過下列步驟進行純化a)將粗產物溶解在乙 酸乙酯中，并相繼用去離子水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌該層，濃縮得到固體，
該固體可以用己烷調成糊狀，過濾，在真空下干燥；b)將粗產物溶解在異
丙醇、去離子水和乙酸構成的溶劑體系中，在回流的同時加入氫氧化鈣， 將熱溶液過濾，將得到的濾液冷卻至室溫，直至有固體沉淀析出，過濾，
用冰冷的異丙醇和水進行洗滌，在真空盤式干燥器中在約6(TC下干燥約7-8 小時。
結構式XI的化合物可以通過下列步驟進行純化a)將粗產物溶解在由
乙酸乙酯和甲苯(1:2)組成的溶劑體系中，相繼用去離子水和鹽水洗滌該層，
分離產物，在約40。C下用己垸調成糊狀，保持1小時，冷卻，過濾，并在 約60。C的真空盤式干燥器中干燥約3小時；b)將粗產物溶解在(10%)乙酸 乙酯-己垸溶劑體系中，同時在約40-50。C范圍內的溫度下加熱約1小時， 冷卻至室溫(約25°C)，攪拌約1小時或者直至產物沉淀，過濾得到的固體， 用水和己烷進行洗滌，在真空盤式干燥器中進行干燥。
結構式I的化合物可以通過下列步驟進行純化a)用乙酸乙酯洗滌粗產 物，并將其在約60-7(fC的真空下干燥約IO小時，溶解在甲醇中，向其中 加入丁基化的羥基茴香醚，過濾溶液得到一種固體，將該固體置于約 40-50。C的真空盤式干燥器中進行干燥，形成純的無定形化合物；b)將粗鈣 鹽在乙酸乙酯:水(l:l)和丁基化羥基茴香醚構成的溶劑體系中進行回流，將 熱溶液過濾，使濾液冷卻，直至產物完全沉淀析出，過濾，用乙酸乙酯洗 滌，在真空條件下干燥，形成純的無定形化合物；c)過濾該熱的反應混合物， 得到的濾液進行冷卻，并可向其中加入去離子水，產物沉淀析出，過濾， 在乙酸乙酯和水的混合物(l:l)中進行回流，冷卻反應混合物直至產物沉淀 析出，之后分離出該產物，用乙酸乙酯洗滌并將其在真空盤式干燥器中干 燥，形成純的無定形化合物。
在以上的反應方案中，提到了具體的還原劑、溶劑、堿、催化劑、酸等，但是應理解也可以使用本領域技術人員所知的其它還原劑、溶劑、堿、 催化劑、酸等。相似的，反應溫度和反應時間也可以進行調整。雖然本發(fā) 明己經根據(jù)具體實施方式
進行了描述，但很明顯本領域技術人員能夠進行 一定的修改和等效替換，它們也包含在本發(fā)明的范圍內。
實施例
實施例1:結構式IV的4-(4-甲基-3-氧代戊酰foxopentanovl))-氨基l苯甲酸
甲酯的制備
向4-氨基苯甲酸甲酯(250 g， 1.65mol)的甲苯(2.4L)溶液中加入4-甲基 -3-氧代戊酸甲酯(237.7 g， 1.648 mol)和乙二胺(1.15mL， 0.016 mol)。將此 反應混合物回流約20-25小時。在減壓條件下除去溶劑，得到固體殘留物。 將該殘留物溶解于乙酸乙酯(2.4L)中。相繼用酸(例如0.5L20Q/。w/w的鹽 酸)和去離子水洗滌此有機相。之后，再相繼用10%的碳酸氫鈉溶液、去離 子水和飽和鹽水洗滌此有機相。在減壓條件下去除溶劑。邊攪拌邊向其中 加入己烷，固體完全沉淀。過濾固體并用己烷洗滌。將此固體干燥，得到 標題產物，其純度為99.45%。
產量358g(1.5, w/w); LCMS:m/z(M+l) 265.09;熔程54-56。C; & NMR(CDC13): Sl.16-l.18 (d,6H,-CH(C歸2)， 2.75-2.70 (m,lH, -CH(CH3)2)， 3.62 (s，2H，CH2)， 3.89 (s,3H, OQis), 7.62-7.65 (d,2H, ArH)， 7.98-8.01 (d,2H, A邸，9.51 (bs，NHCO)。
實施例2:結構式V的4-H-2-亞芐基(benzvlidenne)-4-甲基-3-氧代戊酰l氨
基i苯甲酸甲酯的制備
在攪拌條件下，向在己烷(5.4L)中的結構式IV的化合物(400 g， 1.52mol) 和苯甲醛(177g， 1.67mol)的混合物中加入p-丙氨酸(27g， 0.3 mol)，之后再 加入冰醋酸(54.6g， 0.91mol)。將反應混合物回流約24小時，期間用迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置不斷除去水分。反應結束后，固體沉淀。過濾該固 體，并用己烷(0.6L)洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯(3.6L)中，之后加入去離 子水(1.2L)進行攪拌。分離各層，用鹽水洗滌有機層。在減壓條件下除去溶劑，得到固體產物，在加熱條件下將此固體產物溶解在異丙醇(0.85L)中。
溶液冷卻至室溫，固體沉淀。過濾固體，并相繼用冰冷的異丙醇和己烷進
行洗滌。將固體在約40-50°C的真空(IO毫巴)下干燥約6小時，得到所需的 產物，該產物是E異構體和Z異構體的混合物。
產量338g(0.84, w/w); LCMS: m/z(M+l) 352.1;熔程154-156。C;111 雨R (CDC13):
E異構體S 1.21-1.23 (d,6H,-CH(Qi3)2)， 3.32-3.39 (m,lH, -Cg(CH3)2),
3.90 (s,3H,OCg3), 7.33-7.39 (m,3H, Arg)， 7.53-7.59 (m，4H, Arg),7.93 (s,lH, 烯(vinylic邁)，8.00-8.02(d,2H， Arg)。(分析樣品的熔程為155.0-156.2°C)。
Z異構體S 1.03-1.05 (d,6H,隱CH(CH3)2)， 2.62-2.65 (m，lH， -Cii(CH3)2)，
3.91 (s,3H， OCM3)， 7.30-7.32 (m,2H, A坦)，7.42-7.45 (m，3H, A邸，7.71-7,73 (d,2H,ArH), 8.03 8.05 (d,2H,Ar岀，8.21 (s,lH，烯g)。(分析樣品的熔程為 145.6-146.30C)。
實施例3:結構式VI的4-m-『2-M-氟苯基)-2-氧代-l-苯乙基M-甲基-3-氧 代戊酰}氨基)苯甲酸甲酯的制備
向結構式V的化合物(100g， 0.285 mol)在三乙胺(0.2 Lt)中形成的混合 物中加入溴化噻唑鎗(17.94 g， 0.071 mol)和4-氟苯甲醛(38.82 g， 0.313mol)。 使反應混合物回流約8小時。反應結束后，使用TLC作為指示或用HPLC 對反應進行監(jiān)控，在減壓條件下除去三乙胺。將得到的固體溶解于乙酸乙 酯(0.75L)中，之后向其中加入去離子水(0.25L)。然后分離有機相，用乙酸 乙酯洗漆水層。相繼用去離子水、酸(例如0.2L 10%的鹽酸)、堿(例如10% 的碳酸氫鈉)和鹽水洗漆合并的有機層。在減壓條件下除去溶劑，得到固體 產物。在加熱條件下，將該固體溶解在甲醇和水組成的溶劑體系(9:1， 0.75L) 中，向其中加入活性炭(7.5g)，進行回流。將熱溶液過濾，并用甲醇和水組 成的溶劑體系(9:1)洗滌殘留物。將濾液進一步冷卻至約0-5。C，過濾沉淀的 固體。在約40。C下用己烷(0.4L)將此固體調成糊狀，保持1小時，然后過 濾。產物在約50。C的真空(10毫巴)下干燥約10-12小時，得到的所需品質 的產物。產量156 g (0.93, w/w);熔程168.5-170° C; LCMS: m/z (M+ 1)476.21; & NMR (CDC13): 5 1.15-1.18 (d，3H，-Ca) ， 1.22-1.25 (d,3H,-Qi3) ， 2.96-3.02 (m,lH，Qi(CH3)2), 3.89 (s,3H,-OCU3)， 4.54-4.56 (d,lH,-CO《H-Ph)， 5.33-5.36 (d,lH,-CO-Qi隱CO-), 7.01-7.99 (m,14H,Ar誦g和-NJi)。
實施例4:結構式VIII的4"{l-{2-f(4R, 610-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-l,3-二噁烷-4-基l乙基卜5-"-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-lH-吡咯-3-基 羰基i氨基)苯甲酸甲酯的制備
向在由庚垸、甲苯和四氫呋喃(4:1:1)構成的溶劑體系(2.52L)中的結構 式VI的化合物(200g， 0.421mol)和結構式VII的[6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲 基-[l,3-二噁垸-4-基]乙酸叔丁酯(137.9g， 0.505mol)的混合物中加入新戊酸 (44.2g， 0.433mol)。將此反應混合物回流約28-35小時。將反應混合物冷卻 至約0。C，攪拌直至產物沉淀。將沉淀出的產物過濾，用己烷(1L)洗滌。在 約5(fC的真空(10毫巴)下干燥固體，得到所需的產物。
產量210 g (1.05, w/w);LCMS:m/z(M+l) 713.2;熔程158.8-159.5。C; !H麗R (CDC13): 5 1.03-1,06 (m,lH，〉NCH2Qi2-), 1.30-1.36 (2xs，6H, 〉C(Cg3)2& m,lH，〉NCH2CH2-合并在一起(merged together)), 1.43 (s,9H, -C(Cli3)3), 1.52-1.54 (d，6H， -CH(CM3)2), 1.66(m,2H，C-5-Qi2陽)，2.2-2.4 (m,2H，-CH2COOtBu), 3.6 (m，lH, -Cg(CH3)2)， 3.7(m,lH,C-4 >CgO-)， 3,85 (s,3H，-OQi3), 3.85 (m,lH,C誦6 >CgO-), 4,1 (m,2H，>NC|i2-), 6.97-7.85 (m,14H,Ar-il禾口-,。
實施例5:結構式IX的4-Wl-{2-"R, 6R)-6-f2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-l,3-二噁烷-4-基l乙基卜5-"-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-lH-吡咯-3-基 羰基}氨基)苯甲酸的制備
向結構式VIII的化合物(425g， 0.596mol)的乙腈(4.25L)溶液中加入氫 氧化鈉(2.5摩爾當量，1N水溶液)，將該反應混合物在約50-55。C下攪拌約 4-5小時。將反應混合物冷卻至約25。C，用20。/。的乙酸溶液調節(jié)pH值至 5.5-6，此時有產物沉淀析出。然后過濾出固體，用去離子水和乙腈洗滌。將得到的粗產物在工業(yè)酒精(7.2L)中回流約1小時。將反應混合物冷卻至約 25。C并攪拌約5小時，直至固體完全沉淀。過濾固體，用工業(yè)酒精(0.42L) 洗滌。將固體在約50°C的真空(10毫巴)下進一步干燥約6小時，得到所需 的產物。
產量324.95 g (0.76, w/w); LCMS: m/z (M+l) 699.3;熔程 239.9-241.7。C; & NMR (CDC13): S 1.03-1.06 (m，lH，>NCH2CM2-),1.30-1.36 (2xs，6H, >C(CIi3)2 & m,lH,〉NCH2Qi2-合并在一起)，1.43 (s,9H, -C(CH3)3), 1.52-1.54 (d,6H,CH(CH3)2), 1.64-1,68 (m，2H,C-5 -Qir), 2.2-2.4 (m，2H,-Qi2COOtBu), 3.6 (m,lH,-Qi(CH3)2， 3.7(m,lH,C-4 >CgO-)， 3.8 (m,lH，C-6 〉QiO陽)，4.15-4.17 (m,2H,>NCg2-),6.97-7.92 (m，14H,ArH和-NH》
或者，向結構式VIII的化合物(100g， 0.14mol)在四氫呋喃和甲醇的混 合物(10L， 3:1)中形成的溶液中加入氫氧化鈉(2.5當量，1N水溶液)，將反應 混合物在室溫(30。C)下攪拌約8-10小時。在減壓條件下，蒸餾揮發(fā)物，并在 攪拌的同時在室溫下加入乙酸乙酯和水(l:l)。分離有機相，并用飽和鹽水 洗漆，過濾出沉淀的任何不溶物。用20。/。的乙酸溶液將有機相的pH值調節(jié) 至5.5-6，然后用去離子水和碳酸氫鹽溶液洗滌。在減壓下除去有機揮發(fā)物， 用己垸將殘留物調成粉狀，得到固體，將該固體過濾并用己烷洗滌。將此 固體在約50。C的真空(10毫巴)下進一步干燥約6小時，得到所需的產物。
產量60g(0'6， w/w)。
實施例6:結構式X的(("，6R)-6-U-[2-(4-氟苯基)-4-n4-(羥甲基)苯基l氨 基溜基)-5-異丙基-3-苯基-lH-吡咯-l-基l乙基^2,2-二甲基-l,3-二噁垸-4-基)
乙酸叔丁酯的制備
將結構式IX的化合物(100g， 0.14mol)的四氫呋喃(0.7L)溶液加熱至約 40-45°C。向此溶液中加入硼-二甲基硫醚絡合物(BMS絡合物，2.3當量，2M 溶液，溶劑四氫呋喃)。在同樣的溫度下，攪拌反應混合物約5小時。反應 混合物冷卻至約20-25。C，向其中加入甲醇以破壞過量的BMS絡合物。在真 空條件下除去有機揮發(fā)物，將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中。使用去離 子水、碳酸氫鈉和鹽水相繼洗滌有機相。在50。C的減壓(10毫巴)條件下蒸發(fā)掉溶劑后，得到的所需產物為固體。將該固體反應物質用己烷調成糊狀，
過濾。得到的產物在約60。C的真空(10毫巴)下干燥約7 8小時，用于之后的步驟。
產量95 g, (0.95， w/w); LCMS: m/z (M+ 1) 685.3;熔程193.8-194.6°C; 'H畫R(CDCl3): S 1,03-1.06 (m，lH,>NCH2Ca2-), 1,30-1.36 (2xs,6H，〉C(CJi3)2&m，lH,〉NCH2Cli2-合并在一起)，1.43 (s,9H,-C(Cli3)3), 1.52-1.54 (d,6H,-CH(Qi3)2), 1.66-1.67 (m,2H,C-5 -CMa-), 2.2-2.4 (m,2H,-CH2COOtBu)， 3.58 (m，lH,-Qi(CH3)2， 3.68 (m,lH,C-6 >CgO-), 3.82 (m,lH,C陽4 >CgO-)， 4.07-4.17(m,2H，>NQi2-), 4.57 (s，2H,PhQi2OH), 6.87-7.21 (m,14H，Aiii和-Ng)。
或者，在用甲醇猝滅以破壞過量的BMS絡合物后，將反應混合物在減 壓條件下進行蒸餾，使揮發(fā)物減少到最低程度，并使其達到環(huán)境溫度。向 此反應混合物中加入乙酸，同時加入異丙醇和去離子水。將此反應混合物 加熱至回流，并向其中加入氫氧化鈣。反應混合物趁熱過濾，濾液冷卻至 20-25°C，導致固體產物沉淀，將其過濾并用冷的異丙醇和水的混合物進行 洗滌。得到的產物在60。C的真空(10毫巴)下干燥7-8小時，得到的所需產物 用于后續(xù)步驟。
實施例7:結構式XI的(J凡5R)-7-〖2-(4-氟苯基)-4-m4-(羥甲基)苯基1氨基！ 羰基)-5-異丙基-3-苯基-lH-吡咯-l-基l-3， 5-二羥基庚酸叔丁酯的制備
在室溫下，向結構式X的化合物(25g， 0.036mol)在0.125L甲醇和四氫呋 喃(1:1)組成的溶劑體系中形成的溶液中加入鹽酸(1N，水溶液)。將反應混 合物攪拌約5小時，或者至反應完全。用碳酸氫鈉(1.53g， 0.018mol)猝滅反 應混合物，在減壓下除去有機揮發(fā)物。得到的殘留物轉移到乙酸乙酯和甲 苯(1:2， 0.5L)中。相繼用去離子水和鹽水洗滌有機相。在真空條件下除去 溶劑，得到固體產物。在約4(TC用己垸將得到的固體調成糊狀，保持約l小 時，然后冷卻至約25。C并過濾。得到的固體在約60。C的真空(20mm)下干燥 約3小時。產量22 g, (0.88, w/w); LCMS: m/z (M+l) 645.2;熔程144.6-146.1°C; NMR (CDC13): S 1.20-1.24 (m,lH,>NCH2CH2-), 1.40-1.45 (s,9H,-C(Cg3)3&m,lH,〉NCH2Cg2-合并在一起)，1.52-1.54 (d,6H,-CH(CH3)2), 1.62 (m,2H,C-4 CH2(CHOH)2), 2.3-2.32 ((1,211 00^11), 3.56-3.59 (m,lH,-Qi(CH3)2)， 3.72 (bs,2H,2x01i), 3.78 (m,lH,C陽5 >QiOH), 3.93 (m,lH,C-3 >CgOH), 4.07-4.14(m,2H，〉NCH2 ) , 4.57 (s,2H, -PhCMaOH), 6.87-7.19 (m,14H,Arii和-NH)。
或者，在約50。C下，在四氫呋喃甲醇:水的混合物(l:l:l， 3Lt)中，在1N HC1(0.5摩爾當量)存在下，結構式X的化合物(200g， 0.29mol)進行酸水解約 l-2小時，在溶液中得到所需的化合物。用碳酸氫鈉(15.96g， 0.19mol)猝滅 反應混合物，蒸餾有機揮發(fā)物，使剩余體積為總反應體積的50%。向此反 應混合物中加入10。/。乙酸乙酯的己垸溶液(2L)，使其溫度達到約40-50。C， 并在此溫度保持l小時。而后，將反應混合物冷卻至約25。C，在此溫度下攪 拌約1小時，至沉淀完全。得到的產物進行過濾，并用水(0.2L)和己烷(0.4L) 洗滌。得到的固體在約60CC的真空(20mm)下干燥約3小時。產率0.87(w/w)。
實施例8:結構式I的(3R, 5R)-7-[2-"-氟苯基)-4-([{4-(羥甲基)苯基]氨基}羰基)-5-異丙基-3-苯基-lH-吡咯-l-基l-3,5-二羥基庚酸半鈣鹽的制備
將結構式XI的化合物(60g， 0.093mol)在甲醇和四氫呋喃(l:l， 0.3L)中 形成的溶液在室溫下進行攪拌。將反應混合物冷卻至0。C。向此反應混合物 中加入氫氧化鈉溶液(1N水溶液，1.2當量)，在加料過程中溫度不能超過 10°C。將此反應混合物在約5-10。C攪拌約3小時。然后，在減壓下除去溶劑， 將得到的固體產物溶解在乙酸乙酯(0.3L)中，向其中加入去離子水(0.6L)。 分離含有所需產物的水層，用乙酸乙酯洗滌。向此水層中加入乙酸鈣溶液 (0.66L， 0.6當量)，攪拌，直至結構式I的產物沉淀。過濾出產物，并用乙酸 乙酯進行洗滌。該產物在60-70。C的真空(10mm)下干燥約10小時。將以上得 到的產物(50g，產率0.833， w/w)溶解于甲醇(0.245L)中，加入丁基化的羥基 茴香醚(BHA， 0.05 mol%)。得到的溶液進行過濾并在40-50。C的真空(10mm) 下蒸發(fā)至干燥，得到所需的無定形狀態(tài)的結構式I的化合物(44g)?？偖a量44 g， (0.73， w/w); LCMS: m/z (M+ 1) 589.1;力NMR (CD3OD): S 1.36-1.39 (m,lH,C-6 >NCH2Qi2), 1.46-1.47 (d,6H,CH(Qi3)2)， 1.51-1.53 (m,lH, C-6〉NCH2CH2與CH(Cii3)2合并)，1.67-1.68 (m,2H,C-4 CH2(-CHOH)2)， 2.22-2.32 (m,2H,C-2 -C&COO-), 3.33-3.37 (m,lH,Qi(CH3)2), 3.64-3.65 (m,lH,C-5 >CHOH)， 3.89 (m,lH, C-3 〉CgOH), 3.99-4.06 (m,2H,C-7 >NCg2-)， 4.51 (s,2H, -PhCgjOH), 7.02-7.12(m,7H,Arg)， 7.20-7.24 (m，4H,A邸，7.27-7.29 (m,2H，A邸。
或者，在室溫(約30。C)下，在氫氧化鈉(1N水溶液，1.2當量)存在下， 將結構式XI的化合物(80g， 0.124mol)在四氫呋喃和去離子水(l:l， 0.8L)中 攪拌約2-3小時。然后，在減壓條件下除去溶劑四氫呋喃，將殘留物轉移到 乙酸乙酯和水的混合物中。將含有所需產物的水層分離，用乙酸乙酯洗滌。 在攪拌下向此水層中加入乙酸鈣(0.6當量)。所需產物沉淀。向沉淀的產物 的水溶液中加入乙酸乙酯(使乙酸乙酯和水的比例達到l: l)和丁基化的羥基 茴香醚(0.05 mol%)，使反應混合物回流以溶解固體。過濾此熱溶液，并在 攪拌狀態(tài)下冷卻至室溫(25-30。C),此時所需的結構式I的鈣鹽化合物沉淀。 過濾產物，用乙酸乙酯洗滌。在55-65。C的真空(10mm)下干燥產物10-12小 時(產量60g， 0.75 w/w)。根據(jù)上述操作得到所需的結構式I的化合物，經 過進一步的處理，得到單一形態(tài)的化合物，S卩無定形形態(tài)的結構式I的化 合物。因此，向結構式I的化合物(25g)的甲醇(500mL)溶液中加入丁基化的 羥基茴香醚(0.05 mol%)，過濾并用噴霧干燥技術得到所需的無定形形態(tài)的 產物(20.5g)。
產率0.82 W/W;總產率0.61。
或者，在攪拌下，將結構式XI的化合物(80g， 0.124mol)、氫氧化鈣 (13.8g， 0.186mol)和溴化四丁銨(2g， 5mol。/o)的混合物在乙醇:水混合物(4:1 ， 0.8L)中加熱至約50°C，并在此溫度維持約5-8小時。TLC或HPLC的結果 顯示，反應混合物中的原料被消耗。將反應混合物趁熱(約50。C)過濾。將 濾液冷卻至室溫(約25。C)，并在攪拌下加入到去離子水(2.4L)中。過濾沉淀 的產物，并用水(0.16L)洗滌，吸干。將濕餅在乙酸乙酯:水混合物(l:l， 1.6L) 中進行回流，直至固體物質完全溶解。將反應混合物在攪拌下冷卻至25。C，保持約2小時，以得到所需品質的結構式I的化合物。固體過濾，并用乙 酸乙酯(0.32L)進行洗滌，吸干，在上述條件下進一步的干燥，產量
50.5g(0.63， w/w)。對上述產物進行進一步處理，得到無定形的結構式I的 化合物。
權利要求
1. 一種制備結構式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、多晶型物、藥物前體、立體異構體、互變異構形式、N-氧化物和代謝物的方法id="icf0001" file="S2006800416190C00011.gif" wi="79" he="43" top= "83" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式I該方法包括以下步驟(a)使結構式II的化合物與結構式III的化合物反應，形成結構式IV的化合物(式中R是烷基、芳基或芳烷基)；id="icf0002" file="S2006800416190C00012.gif" wi="59" he="24" top= "170" left = "77" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式II 結構式IIIid="icf0003" file="S2006800416190C00013.gif" wi="39" he="18" top= "209" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式IV(b)使結構式IV的化合物與苯甲醛反應，形成結構式V的化合物；id="icf0004" file="S2006800416190C00021.gif" wi="38" he="26" top= "30" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式V(c)使結構式V的化合物與4-氟苯甲醛反應，形成結構式VI的化合物；id="icf0005" file="S2006800416190C00022.gif" wi="37" he="37" top= "83" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 結構式VI(d)使結構式VI的化合物與結構式VII的化合物反應，形成結構式VIII的化合物；id="icf0006" file="S2006800416190C00023.gif" wi="45" he="17" top= "147" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 結構式VIIid="icf0007" file="S2006800416190C00024.gif" wi="64" he="48" top= "179" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式VIII(e)使結構式VIII的化合物脫保護，形成結構式IX的化合物；id="icf0008" file="S2006800416190C00031.gif" wi="52" he="46" top= "30" left = "84" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式IX(f)使結構式IX的化合物還原，形成結構式X的化合物；id="icf0009" file="S2006800416190C00032.gif" wi="78" he="47" top= "104" left = "58" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>結構式X(g)使結構式X的化合物脫保護，形成結構式XI的化合物；id="icf0010" file="S2006800416190C00033.gif" wi="58" he="54" top= "169" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 結構式XI(h)使結構式XI的化合物轉化為結構式I的化合物，其中任何步驟(a)-(h)的產物的純化均不需要使用柱色譜進行，步驟(h)的反應涉及結構式XI的化合物向結構式I的鈣鹽的單鍋轉化。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(a)涉及在甲苯中的反應。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(c)涉及三乙胺。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(e)的反應在一種或多 種溶劑中、在氫氧化鈉存在下、在約50-55'C范圍內的溫度下進行約4-5小 時或在約30。C進行約8-10小時，所述溶劑選自乙腈、丙腈、二甲亞砜、二 甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷或甲醇:四氫呋喃(1:3)。
5. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(f)在約40-45。C范圍 內的溫度下進行約5小時。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(g)的反應在甲醇:四 氫呋喃:水(l:l:l)中進行。
7. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在四氫呋喃 去離子水(l:l)中進行。
8. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在乙醇:水(4:l) 中、在氫氧化鈣和相轉移催化劑存在下進行，所述相轉移催化劑選自鹵化 四垸基銨、硫酸氫四丁銨、硫氰酸四丁銨、四氟硼酸四丁銨、氯化芐基三 丁基銨和鹵化四烷基錟。
9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的反應在約30-50°C 范圍內的溫度下進行約2-8小時。
10. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(h)的產物是無定形的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸半鈣鹽的方法。
文檔編號C07D207/34GK101304968SQ200680041619
公開日2008年11月12日 申請日期2006年11月7日 優(yōu)先權日2005年11月8日
發(fā)明者G·C·亞達夫, V·考爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司