專利名稱：：用作藥劑的克銳普威靈及其合成衍生物的制作方法用作藥劑的克銳普威靈及其合成衍生物本發(fā)明涉及用于治療人類疾病的cripowellin(克銳普威靈)及其合成衍生物，更具體地，還涉及其用于制備治療人和動(dòng)物的癌癥或其它增殖性疾病的藥劑的用途。此外，本發(fā)明涉及新的cripowellin衍生物及其制備方法。W097/34910中描述了Cripowellin及其半合成的衍生物以及它們?cè)诜乐蝿?dòng)物害蟲中的用途。此外，近來(lái)已有對(duì)Cripowellin骨架(糖苷配基)的全合成的描述(Moon，B.etal.，Org.Lett.7，1031-1034，2005;Enders，D.etal.，Angew.Chem.7，1031-1034，2005;Enders，D.etal.，J.Org.Chem.70，10538-10551，2005)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物與微管蛋白相互作用并使微管穩(wěn)定。微管在調(diào)控細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、代謝和分裂方面具有重要的作用。在細(xì)胞內(nèi)，微管蛋白聚合成為形成有絲分裂紡綞體的微管。一旦有絲分裂紡綞體發(fā)揮其功能，微管即解聚。能夠干擾贅生性細(xì)胞中微管的聚合和解聚從而抑制這些細(xì)胞增殖的活性化合物是目前可獲得的最有效的化療療法抗癌藥物之一(Jordan,M.A.undWilson,L.，NatureRev.4，253-265，2004)。其中最有名的實(shí)例是盤皮海綿內(nèi)酯和埃坡霉素(Nicolaouetal.,Angew.Chem.110，2120-2153，1998)以及紫杉醇(Taxol)。本發(fā)明首先涉及通式(I)化合物在治療人類疾病上的用途，其中，R代表氫或-0^基團(tuán)，R'代表氬或羥基，A代表亞曱基、羰基、硫代羰基或-CH(0R"基團(tuán)，B代表亞曱基、羰基、硫代羰基或-CH(OR"基團(tuán)，Q代表氧或辟u，R1代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-S02R4_1、-COR4—\-C02R4—\-C0匪R4—1C0NR4—1中的一種,R2代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-S02R4—2、-C0R42、-C02R4—2、-C0NHR4—2或C0NR4—2R5—2中的一種，并且R3代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-S02R4_3、-COR43、-C02R4_3、-CO腿"或C0NR4_3R5-3中的一種，其中R4_1、R4_2、R4_3、R5_1、Rw和R5—3各自獨(dú)立地代表任選卣代的烷基或任選取代的芳基或者W和113—起代表羰基、硫代羰基或任選被曱基取代的亞烷基，Y=X代表一個(gè)基團(tuán)R61R71、(G--1)其中(G-2)NR7(G-3)II(G-4),W和Ff各自獨(dú)立地代表氫、面素、羥基、硝基、氰基、NR8R9、S020H、S02NR8R9、曱酰基、C00H、C0NR8R9、d—廣烷基、囟代-d-4-烷基、d-4-烷基羰基、面代-CH-烷基羰基、d—廣烷氧基、卣代-d-4-烷氧基、d-4-烷氧基羰基、Ch-烷硫基、卣代-d—廣烷硫基、d-廣烷基亞磺酰基、卣代-Ch-烷基亞磺酰基、Ch-烷基磺酰基、卣代-CH-烷基磺酰基、d-4-烷氧基磺酰基、C3—7-環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-d-4-烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基-CH-烷氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜芳基-d-4-烷基或任選取代的雜芳基-d-4-烷氧基，或者W和R'代表一個(gè)基團(tuán)-0-CH廣0-、-O-CHF-O-、-O-CF廣O-、-O-CH廣CH廣O-、-0-CF2-CF2-0-，rs和r'各自獨(dú)立地代表氫、d-廣烷基、卣代-d-4-烷基、C卜廣烷基羰基、鹵代-d-4-烷基羰基、d-4-烷氧基、CH-烷氧基羰基、d-4-烷基亞磺酰基、d-4-烷基磺?；?、C3-7-環(huán)烷基、Cw-環(huán)烷基羰基、(V廣環(huán)烷基-d—廣烷基或苯基-Cl—2-坑基，或者r8和R9整體與連接的氮原子一起形成一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)例如選自氧、硫和氮的雜原子間隔的任選取代的五元環(huán)、六元環(huán)或七元環(huán)，并且HZ還可代表基團(tuán)z(G-5)。本發(fā)明的化合物中的糖基是其中任選地一個(gè)或多個(gè)羥基被酰基、烷基或芳烷基取代的單糖或二糖基團(tuán)，尤其是單糖。單糖還可以是其中氨基任選被一個(gè)?；〈陌被?。如果合適，式(I)化合物可以不同的立體異構(gòu)體形式存在，例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的立體異構(gòu)體。Q(I-C)Q(I-D)本發(fā)明還涉及用于治療人類疾病的式(Ib)和(Ic)的化合物一cripowellinI(文獻(xiàn)中也稱為cripowel1inA，例如參見(jiàn)Velten，R.etal.，TetrahedronLett.39，1737-1740，1998)和cripowellinn(在上述文獻(xiàn)中也稱為cripowellinB)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>某些基團(tuán)的優(yōu)選的、特別優(yōu)選的和極特別優(yōu)選的含意說(shuō)明如下。R優(yōu)選地代表-0f基團(tuán)。R'優(yōu)選地代表氫。A優(yōu)選地代表羰基。B優(yōu)選地代表-CH(OR3)-基團(tuán)。Q優(yōu)選地代表氧。R1優(yōu)選地代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-S02R4—\-COR"、或-C0NHR4—i中的一種，R2優(yōu)選地代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-COR42或-C0NHR42中的一種。R3優(yōu)選地代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-COR4—3或-C0NHR4—3中的一種。R4—\R4—2、R4—3、R5—\R5—2和Rw各自獨(dú)立地優(yōu)選代表任選被氟或氯取代的Cw-烷基或任選被氟、氯、硝基、Ch-烷基或Ch-烷氧基取代的苯基。W和R3—起可以優(yōu)選地代表羰基、硫代羰基或任選被曱基取代的d—3_亞烷基。Y=X優(yōu)選地代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>W和f各自獨(dú)立地優(yōu)選代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代二氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、六氟異丙基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、三氟曱基羰基、五氟乙基羰基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、氯代二氟曱氧基、五氟乙氧基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、三氟曱硫基、三氟曱基亞磺?；⑷鷷趸酋；?、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，任選取代的苯基、任選取代的苯基-d-4-烷基一尤其是苯甲基或苯乙基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-d—4-烷氧基_尤其是苯甲氧基或苯乙氧基，任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡溱基、吡唑基、噢唑基、遙吩基或呋喃基，任選取代的吡咬氧基、嘧啶氧基或吡嗪氧基，任選取代的吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶曱基、吡溱曱基或噻唑曱基，任選取代的吡啶曱氧基、嘧啶曱氧基或吡嗪甲氧基，上述基團(tuán)可任選被選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、溴和碘，CH-烷基一尤其是曱基、乙基或異丙基，"-6-環(huán)烷基一尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，"-6-環(huán)烷氧基_尤其是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，C3-6-環(huán)烷基-d-2-烷氧基一尤其是環(huán)丙基曱氧基或環(huán)丙基乙氧基，CH-鹵代烷基一尤其是三氟曱基，氨基、羥基、硝基、氰基、S020H、C00H、曱?；-廣烷氧基一尤其是曱氧基、乙氧基或異丙氧基，d-廣亞烷基二氧基一尤其是亞曱基二氧基或亞乙基二氧基，d-4-卣代烷氧基一尤其是三氟曱氧基或二氟曱氧基，d-廣烷硫基一尤其是曱硫基，CH-烷基亞磺酰基一尤其是曱基亞磺?；?，d-4-烷基磺?；挥绕涫羌谆酋；?，Ch-卣代烷硫基一尤其是三氟曱硫基，CH-面代烷基次石克?；?sulphoxy1)—尤其是三氟曱基次硫酰基，d—4-卣代烷基磺?；挥绕涫侨鷷趸酋；?，d-4-烷基氨基一尤其是甲基氨基，二(Ch-烷基)氨基一尤其是N,N-二曱基氨基、N，N-二乙基氨基，CH-烷基羰基一尤其是曱基羰基或乙基羰基，C3-6-環(huán)烷基羰基一尤其是環(huán)丙基羰基，苯基羰基，d—4-烷氧基羰基一尤其是曱氧基羰基或乙氧基羰基，代表基團(tuán)-O-CH廣O-、-0-CHF-0-、-0-CF廣0-、-0-CH廣CH廣0-、-0-CF廣CF廣0-。Rs和W各自獨(dú)立地優(yōu)選代表氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、三氟曱基、二氟曱基、單氟丙基、曱基羰基、乙基羰基、三氟曱基羰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、曱基磺?；?、乙基磺?；h(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丙基羰基、苯甲基或苯乙基。W和R9整體與連接的氮原子一起優(yōu)選地代表N-吡咯烷基(pyrrolidine))、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代、N-(N'-甲基)哌啶子基或一個(gè)選自下列(G-6)至(G-13)的基團(tuán)或者(Me)m(Me)m(G-6)(G-7)(G-8)(G-9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Z1代表氧、亞甲基或N-R1。，Z2代表氧、硫、亞磺?；?、磺?；?、亞甲基或N-R"，Rlfl代表氫或CH-烷基，尤其是曱基，n和m各自獨(dú)立地代表0或1。R1特別優(yōu)選地代表一種任選取代的單糖基。優(yōu)選的單糖基為吡喃糖基，例如吡喃葡糖基、吡喃半乳糖基或吡喃甘露糖基，呋喃糖基，例如呋喃葡糖基、呋喃核糖基或呋喃阿拉伯糖基，或者氨基糖基，例如2-氨基-2-脫氧-P-D-吡喃葡糖基或2-乙酰氨基-2-脫氧-P-D-吡喃葡糖基，其以a-糖苷或P-糖苷的形式連接在糖苷配基上。這些基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)羥基可任選地被?；⑼榛蚍纪榛〈?。本發(fā)明中單糖基的優(yōu)選的酰基取代基為，例如，乙?；⑷纫阴；?、苯曱?；?duì)硝基苯甲?；?qū)籽趸綍貂；?。單糖基的^ii烷基取代基是具有低碳原子數(shù)的烷基，例如曱基、乙基、丙基或丁基。單糖基的魚選的芳烷基取代基是苯甲基或?qū)跹趸郊谆?。特?J優(yōu)選的單糖基為p比喃己糖基(hexopyranosyl)，例如p比喃葡糖基、吡喃半乳糖基或吡喃甘露糖基，或者氨基糖基，例如2-氨基-2-脫氧-P-D-吡喃葡糖基或2-乙酰氨基-2-脫氧-p-D-吡喃葡糖基，其以ot-糖苷或p-糖苷的形式連接在糖苷配基上。極特別優(yōu)選的單糖基為吡喃葡糖基、吡喃半乳糖基、吡喃甘露糖基或2-氨基-2-脫氧-P-D-吡喃葡糖基或2-乙酰氨基-2-脫氧-p-D-吡喃葡糖基，其以oc-糖苷或P-糖苷的形式連接在糖苷配基上。這些基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)羥基可任選地被乙?；⑷纫阴；⒈郊柞；?duì)硝基苯曱?；?、對(duì)曱氧基苯曱?；?、甲基、乙基、丙基、丁基、苯曱基或?qū)跹趸綍趸〈?。R3特別優(yōu)選地代表氫。R41、R4—2和R4—3各自獨(dú)立地特別優(yōu)選代表曱基、三氟曱基、乙基或任選被氟、氯、硝基、曱基、乙基、甲氧基取代的苯基。R1和R3一起還可特別優(yōu)選地代表羰基、硫代羰基，或者基團(tuán)-CH廣、-CH(CH3)-、-C(CH3)2－、-(CH2)2－、-CH(CH3)CH2－或-CH(CH3)CH(CH3)-中的一種。1(6和lT各自獨(dú)立地特別優(yōu)選代表氫、氟、氯、硝基、氰基、N，N-二曱基氨基、曱基、乙基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基、三氟曱氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱硫基、三氟曱硫基、三氟甲基亞磺?；⑷鷷趸酋；h(huán)丙基或者代表-0-CH2-0-基團(tuán)。rs和W各自獨(dú)立地特別優(yōu)選代表氬、曱基、乙基、三氟曱基、二氟曱基、曱基羰基、三氟曱基羰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、曱基亞磺?；趸酋；?、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基羰基或苯甲基。118和R9整體與連接的氮原子一起特別優(yōu)選地代表N-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代或N-(N'-曱基)哌啶子基。W和If各自獨(dú)立地極特別優(yōu)選代表氫、氟、氯、硝基、N，N-二甲基氨基、曱基、三氟曱基、曱氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱硫基、三氟甲硫基、三氟曱基亞磺?；?、三氟曱基磺?；虼?0-CH2-0-基團(tuán)。W和W各自獨(dú)立地極特別優(yōu)選代表曱基、曱氧基羰基或環(huán)丙基羰基。特別優(yōu)選的式(I)化合物是式(1-A-l)和(I-B-l)的立體異構(gòu)體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>極特別優(yōu)選的式(I)化合物是式(I-A-l)的立體異構(gòu)體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>以上給出的寬泛的或優(yōu)選的基團(tuán)定義或說(shuō)明既適用于最終產(chǎn)物，也相應(yīng)地適用于原料和中間體。這些基團(tuán)定義還可按需要互相組合,即包括各自優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明優(yōu)選含有上述作為優(yōu)選所給含意的組合的式(I)化合物。本發(fā)明極特別優(yōu)選含有上述作為極特別優(yōu)選所給含義的組合的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及通式(I)的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除R6和R7不代表-0-CH2-0-基團(tuán)以外，A、B、R、IT、Q、X和Y如上定義。本發(fā)明的通式(I)化合物還可以一種酸加成鹽的形式存在?？捎糜谛纬甥}的酸是無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、>琉酸、磷酸，或者是有機(jī)酸，例如曱酸、乙酸、丙酸、丙二酸、乙二酸、富馬酸、己化合物。其中二酸、硬脂酸、酒石酸、油酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸?？商峒暗倪m宜的通式(I)化合物的鹽是常規(guī)的無(wú)毒性的鹽，即與多種堿生成的鹽和與加成酸生成的鹽。優(yōu)選與無(wú)機(jī)堿生成的鹽，例如堿金屬鹽，比如鈉鹽、鉀鹽或銫鹽，堿土金屬鹽，比如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽；與有機(jī)堿以及有機(jī)胺生成的鹽，比如三乙銨鹽、吡啶鎗鹽、甲基吡啶鎗鹽、乙醇銨鹽、三乙醇銨鹽、二環(huán)己基銨鹽或N，N，-二苯曱基亞乙基二銨鹽；與無(wú)機(jī)酸生成的鹽，比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、二氳硫酸鹽或三氫磷酸鹽；與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸生成的鹽，比如曱酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}；與堿性氨基酸或酸性氨基酸生成的鹽，比如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。如果合適，本發(fā)明的式(I)化合物可以如像和鏡像(對(duì)映體)、或者以不是如像和鏡像(非對(duì)映體)的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明提供了對(duì)映體和非對(duì)映體兩者，及其各自的混合物。與非對(duì)映體相似，外消旋式可以已知的方式分離成立體異構(gòu)一致的成分。如果合適，異構(gòu)體可通過(guò)本身已知的方法彼此轉(zhuǎn)換。本發(fā)明涉及純的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物兩者。本發(fā)明還涉及制備通式(I)新化合物的方法除R6和R7不代表-O-CH廣O-基團(tuán)以外,A、B、R、IT、Q、X和Y如上定義，其中a)通式(II)化合物在第一步反應(yīng)中與3-丁烯-l-胺反應(yīng)，如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種酸性反應(yīng)助劑的存在下且如果合適伴隨除去水，生成相應(yīng)的通式(III)化合物其中IIcho其中Hal代表一個(gè)卣素X和Y如上定義，優(yōu)選溴，并且(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Hal代表一個(gè)卣素，優(yōu)選溴，并且X和Y如上定義，這些化合物然后在第二步反應(yīng)中,如果合適原位反應(yīng)、如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種氫化劑的存在下，轉(zhuǎn)化為通式(IV)的化合物，其中Hal代表一個(gè)面素，優(yōu)選溴，并且X和Y如上定義，這些化合物然后在第三步反應(yīng)中,如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，與通式(V)化合物反應(yīng)，如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，生成通式(VI)的化合物，(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中LG是離核的離去基團(tuán)，如果合適原位生成，并且B、R和Q如上定義，其中通式(V)中的Q優(yōu)選代表氧,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Hal代表一個(gè)卣素，優(yōu)選溴，并且B、R、Q、X和Y如上定義，其中通式(VI)中的Q優(yōu)選代表氧，這些化合物然后在第四步反應(yīng)中，在置換反應(yīng)的反應(yīng)條件下，如果合適在一種合適催化劑的存在下以及如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成通式(VII)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Hal代表卣素，優(yōu)選為溴，并且B、R、Q、X和Y如上定義，其中通式(VII)中的Q優(yōu)選代表氧，這些化合物然后在第五步反應(yīng)中，在Heck反應(yīng)的反應(yīng)條件下，如果合適在合適的貴金屬鹽的存在下，以及如果合適在一種合適的催化劑的存在下以及如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成通式(Ia)的化合物，和/或b)通式(Ia)的化合物在第一歩反應(yīng)中，如果合適在一種稀釋劑的存在下，通過(guò)將C《雙鍵氧化而轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，(VII)其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>B、R、Q、X和Y如上定義，R'代表羥基，A代表CH-0H，并且B、R、Q、X和Y如上定義，這些化合物然后在第二步反應(yīng)中，在一種稀釋劑的存在下通過(guò)將基團(tuán)A(CH-OH)氧化而轉(zhuǎn)化成其中代表羥基、并且A、B、R、Q、X和Y如上定義的通式(I)的化合物，這些化合物然后在第三步反應(yīng)中,在一種合適的鑭系金屬的鹽存在下一尤其是碘化釤(II)的存在下，如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成其中代表氫、并且A、B、R、Q、X和Y如上定義的通式(I)的化合物。制備通式(Ia)的新化合物時(shí)，如果使用例如2-溴-5-氟苯曱醛作為式(II)化合物、3-丁烯-l-胺以及例如(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二曱基-l,3-二氧戊環(huán)-4-羧酸作為通式(V)化合物在四氟硼酸1-乙基-2-氟吡啶鐵(FEP)的存在下進(jìn)行，則含有五個(gè)反應(yīng)步驟的制備方法a)可由以下反應(yīng)路線1表示路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>第一步反應(yīng)NaBhUMeOH第二步反應(yīng),FEP堿,CH2Cl2第三步反應(yīng)置換反應(yīng)第四步反應(yīng)Hec'k反應(yīng)—~^~~"第五步反應(yīng)制備方法a)是基于最近由Enders等人公開(kāi)的cripowellin骨架的全合成(J.Org.Chem.70，10538-10551，2005)。令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)根據(jù)上述制備方法的cripowellin骨架的制備，提供了一種能夠獲得新的、迄今為止還是未知的通式(I)化合物的途徑，因此，該制備并不限于天然存在的cripowellinA和B的已知取代形式(X-Y--0-CH廣O-)。式(II)提供了作為實(shí)施本發(fā)明的方法a)需要的原料的化合物的寬泛定義。在該式(II)中，X和Y優(yōu)選代表在描述本發(fā)明的通式(I)的新化合物時(shí)作為優(yōu)選取代基已提及的那些基團(tuán)。一些通式(II)的化合物可由市售的化合物獲得，例如任選4-取代、5-取代或4,5-二取代的2-溴苯甲醛和含氮的搭(例如3-溴-4-他咬趁(X-CH，Y-N):Corey，E.J.etal.，TetrahedronUtters24，3291-3294，1983;Mandal,A.B.etal.,TetrahedronLetters46,6033-6036，2005;4-溴-3-吡咬瘙(X=N,Y=CH):Phuan，P.-W.;Kozlowski,M.C.，ScienceofSynthesis15，947-985,2005;N觀ta,A.etal.，Synthesis2，306-311，1999，它們可任選使用文獻(xiàn)中已知的方法取代(例如，參照，由甲基芳烴合成芳基醛Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie[Methodsoforganicchemistry]，volumeVn/1，211;通過(guò)伽特曼-柯區(qū)(Gatte簡(jiǎn)nn-Koch)合成法Houben-Weyl,Methodender0rganischenChemie，volumeVH/1,16;通過(guò)索美勒(Sommelet)反應(yīng)Houben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie,volumeVH/1,194;還可參見(jiàn)C.Ferri，"ReaktionenderOrganischenSynthese'，[Reactionsoforganicsynthesis];GeorgThiemeVerlagStuttgart,1978，p.415及其引用的文獻(xiàn))。本發(fā)明的方法a)需要的另一種原料化合物是市售的3-丁烯-1-胺。本發(fā)明的方法a)還需要的原料化合物(V)是不飽和的羧酸衍生物。其中一些是市售的，例如5-己烯酸，或者它們可通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法制備，例如(4S，5R)-5-烯丙基-2,2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸(Enders,D.etal.,J.Org.Che邁.70，10538-10551，2005;Enders,D.etal.，Angew.Chem.,Intern.Ed.44，3766—3769,2005)或3S-羥基-5-己烯酸(Maddre11，S.，TetrahedronLetters37:6001-6004，1996)。當(dāng)由本發(fā)明的其中R代表例如羥基且B代表一個(gè)CHOH基團(tuán)的通式(V)化合物制備其它衍生物時(shí)，使用合適的保護(hù)基(SG)(路線II)是有利的。例如，取代的甲基醚和醚、取代的乙基醚、取代的苯甲醚、硅醚、酯、碳酸鹽或磺酸鹽是公知的羥基保護(hù)基(參見(jiàn)GreeneT.W.，WutsP.G.W.inProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;JohnWiley&Sons,Inc.1999，"Protectionforthehydroxylgroupincluding1,2-and1，3-diols")?？商峒暗娜〈臅趸杨惐Ｗo(hù)基有，例如甲氧基曱醚(MOM)、甲硫基曱醚(MTM)、(苯基二曱基曱硅烷基)曱氧基甲醚(SNOM-OR)、苯曱氧基曱醚(B0M-0R)、對(duì)曱氧基苯曱氧基曱醚(PMBM-OR)、對(duì)硝基苯甲氧基曱醚、鄰硝基苯曱氧基曱醚(NB0M-0R)、(4-曱氧基苯氧基)曱醚(p-A0M-0R)、鄰曱氧基苯酚曱醚(GUM-OR)、叔丁氧基曱醚、4-戊氧基曱醚(P0M-0R)、曱硅氧基曱醚、2-曱氧基乙氧基曱醚(MEM-0R)、2，2，2-三氯乙氧基曱醚、雙(2-氯乙氧基)曱醚、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基SG,SG'=保護(hù)基可提及的取代的乙基醚類保護(hù)基(SG)有，例如l-乙氧基乙基醚(EE-0R)、1-(2-氯乙氧基)乙基醚(CEE-0R)、1-[2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基]乙基醚(SEE-0R)、l-甲基-l-曱氧基乙基醚(MIP-OR)、1-曱基-1-苯曱氧基乙基醚(MBE-0R)、1-曱基-1-苯曱氧基-2-氟乙基醚(MIP-0R)、1-甲基-l-苯氧基乙基醚、2，2，2-三氯乙基醚、l，l-二茴香基-2，2，2-三氯乙基醚(DATE-0R)、1，1，1,3,3，3-六氟-2-苯基異丙基醚(HIP-0R)、2-三曱基甲硅烷基乙基醚、2-(苯曱硫基)乙基醚、2-(苯硒基)乙基醚。其它可提及的醚類保護(hù)基(SG)有，例如四氫p比喃基醚(THP-0R)、3-溴代四氫吡喃基醚(3-BrTHP-0R)、四氫硫代吡喃基醚、1-曱氧基環(huán)己基醚、2-和4-曱基吡啶基醚、3-甲基-2-曱基p比啶基-N-氧化醚，2-喹啉基曱基醚(Qm-0R)、1-芘基曱基醚、二苯基(penyl)甲基醚(DPM-0R)、對(duì)，對(duì)，-二硝基二苯甲基醚(DNB-0R)、5-二苯并環(huán)庚基醚、三苯基曱基醚(Tr-OR)、a-萘基二苯基甲基醚、置換反應(yīng)第四步反應(yīng)(方法a))Heck反應(yīng)第五步反應(yīng)(方法a))第一次氧化第一步反應(yīng)(方法b))曱醚(SEM-0R)、路線II:曱氧基曱醚(MM-OR)。第三步反應(yīng)(方法a))對(duì)-曱氧基苯基二苯基甲基醚(醒TrOR)、二(對(duì)-曱氧基苯基)苯基甲基醚(DMTr-0R)、三(對(duì)-曱氧基苯基)苯基曱基醚(TMTr-0R)、4-(4'-溴代苯曱酰氧基)苯基二苯基曱基醚、4，4，，4"-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)曱基醚(CPTr-0R)、4,4，，4"-三(苯曱酰氧基苯基)曱基醚(TBTr-0R)、4,4，-二曱氧基-3，，-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基醚(IDTr-0R)、4,4，-二曱氧基-3，，-[N-(咪唑基乙基)氨基曱?；鵠三苯曱基醚(IETr-0R)、1，l-雙(4-曱氧基苯基)-l，-芘基甲基醚(Bmpm-0R)、9-蒽基醚、9-(9-苯基)咕噸基醚(Pixy卜0R)、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基醚(tritylonether)、4-曱氧基四氫吡喃基醚(MTHP-0R)、4-甲氧基四氫硫代吡喃基醚、4-曱氧基四氫硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-曱基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚(CTMP-0R)、1-(2-氟代苯基)-4-曱氧基哌啶-4-基醚(Fpmp-0R)，1,4-二氧六環(huán)-2-基醚，四氫呋喃基醚、四氫石危代呋喃基醚、2，3，3a，4，5，6，7，7a"乂氫-7，8，8-三曱基-4，7-曱烷苯并呋喃-2-基醚(MBF-0R)，叔丁基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、對(duì)-氯代苯基醚、對(duì)-甲氧基苯基醚、對(duì)-硝基苯基醚、對(duì)-2，4-二硝基苯基醚(DNP-0R)、2,3,5，6-四氟-4-(三氟曱基)苯基醚，苯曱基醚(Bn-0R)?？商峒暗娜〈谋綍趸杨惐Ｗo(hù)基(SG)有，例如對(duì)-曱氧基苯曱基醚(MPM-0R)、3，4-二曱氧基苯曱基醚(DMPM-0R)、鄰-硝基苯曱基醚、對(duì)-硝基苯曱基醚、對(duì)-卣代苯甲基醚、2，6-二氯苯曱基醚、對(duì)-氨?；綍趸?PAB-0R)、對(duì)-疊氮苯曱基醚(Azb-0R)、4-疊氮-3-氯代苯曱基醚、2-三氟曱基苯曱基醚、對(duì)-(曱基亞磺?；?苯曱基醚(Msib-0R)?？商峒暗募坠柰榛杨惐Ｗo(hù)基(SG)有，例如三曱基曱硅烷基醚(TMS-0R)、三乙基曱硅烷基醚(TES-0R)、三異丙基曱硅烷基醚(TIPS-0R)、二甲基異丙基曱硅烷基醚(IPDMS-0R)、二乙基異丙基曱硅烷基醚(DEIPS-0R)、二曱基己基曱硅烷基醚(TDS-0R)、叔丁基二曱基甲硅烷基醚(TBDMS-OR)、叔丁基二苯基曱硅烷基醚(TBDPS-0R)、三苯曱基甲硅烷基醚、三-對(duì)-二甲苯基曱硅烷基醚、三苯基曱硅烷基醚(TPS-0R)、二苯基曱基甲硅烷基醚(DPMS-0R)、二-叔丁基曱基曱硅烷基醚(DTBMS-OR)、三(三曱基曱硅烷基)曱硅烷基醚(sisyl醚)，(2-羥基苯乙烯基)二甲基曱硅烷基醚(HSDMS-0R)、(2-鞋基苯乙烯基)二異丙基曱硅烷基醚(HSDIS-0R)、叔丁基曱氧基苯基甲硅烷基醚(TBMPS-OR)、叔丁氧基二苯基曱硅烷基醚(DPTB0S-0R)?？商峒暗孽ヮ惐Ｗo(hù)基(SG)有，例如曱酸酯，苯曱酰曱酸酯、乙酸酯(Ac-0R)、氯代乙酸酯、二氯代乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟代乙酸酯(TFA-0R)、甲氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)-氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯(DPA-0R)、煙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)(Lev-0R)，4，4-(亞乙基二石危代)戊酸酯(LevS-0R)、5-[3-雙(4-曱氧基苯基)羥基曱氧基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯(pivaloateester)(Pv-0R)、l-金剛烷二甲酸酯、丁烯酸酯、4-曱氧基丁烯酸酯、苯曱酸酯(Bz-OR)、對(duì)-苯基苯曱酸酯、2，4，6-三甲基苯曱酸酯(mesitoate)，4-(曱硫基曱氧基)丁酸酯(MTMB-OR)、2-(曱硫基曱氧基曱基)苯甲酸酯(MTMT-OR)。可提及的酯類保護(hù)基(SG)有，例如甲基碳酸酯、曱氧基曱基碳酸酯、9-藥基曱基碳酸酯(Fmoc-0R)、乙基碳酸酯、2，2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc-0R)、1，l-二曱基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯(TCB0C-0R)、2-(三甲基曱硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC-0R)、2-(苯基磺?；?乙基碳酸酯(Psec-0R)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc-0R)、叔丁基碳酸酯(Boc-0R)、異丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯(Alloc-0R)、對(duì)硝基苯基碳酸酯、苯曱基碳酸酯(Z-0R)、對(duì)甲氧基苯曱基碳酸酯、3，4-二甲氧基苯曱基碳酸酯、鄰硝基苯曱基碳酸酯、對(duì)硝基苯甲基碳酸酯、2-丹?；一妓狨?Dnseoc-0R)、2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯(Npeoc-0R)、2-(2,4-二硝基苯基)乙基碳酸酯(Dnpeoc)。可提及的硫酸酯類保護(hù)基(SG)有，例如烯丙基磺酸酯(Als-0R)、曱磺酸酯(Ms-0R)、苯甲基磺酸酯、曱苯磺酸酯(Ts-0R)、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯(Npes-0R)。當(dāng)由以上提及的通式(I)的化合物制備其它衍生物時(shí)，首先使用其中R代表例如羥基、并且B代表基團(tuán)CH0H的通式(V)的化合物一種合適的保護(hù)基一一例如以上提及的保護(hù)基的一種一一是很有利的。在此，使用兩種不同的保護(hù)基SG和SG'也是有利的，它們應(yīng)相應(yīng)地彼此相容，即，它們應(yīng)是選擇地且各自獨(dú)立地可除去的。然后，可進(jìn)行衍生作用，例如通過(guò)化學(xué)合成法或通過(guò)微生物的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行的苷化作用(也參照向spinosyn衍生物中引入取代基(theintroductionofsubstituentsintospinosynderivatives);例如W003/010155Al)。一般而言，在稀釋劑的存在下實(shí)施本發(fā)明的方法a)是有利的。有利地，所使用的稀釋劑的量應(yīng)使反應(yīng)混合物在整個(gè)過(guò)程中保持易攪拌的狀態(tài)。適用于實(shí)施本發(fā)明的方法a)的稀釋劑是所有的惰性有機(jī)溶劑?？商峒暗膶?shí)例有卣代烴，尤其是氯代烴，例如四甘醇(tetraethylene)、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯曱苯、三氯苯；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類，例如乙基丙基醚、曱基叔丁基醚、正丁基醚、苯曱醚、苯乙醚、環(huán)己基曱基醚、二曱醚、二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二曱醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯二乙基醚以及環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的聚醚；胺類，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶和四亞曱基二胺；硝化的烴，例如硝基曱烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯、鄰-硝基曱苯；腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯曱腈、間氯苯曱腈，以及例如二氧化四氫噻吩和二曱基亞砜、四亞曱基亞砜、二丙基亞砜、苯曱基曱基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜的化合物；砜類，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、曱基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜和環(huán)戊砜；脂族烴、環(huán)脂族烴或芳香烴類，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及工業(yè)烴，例如組分的沸點(diǎn)在例如40。C至250。C范圍內(nèi)的石油溶劑、傘花烴、沸點(diǎn)范圍在70匸至190。C的石油餾分、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、辛烷、苯、曱苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二曱苯；酯類，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、以及碳酸二曱酯、碳酸二丁酯、碳酸亞乙酯；酰胺類，例如六亞曱基磷酰三胺、甲酰胺、N-曱基曱酰胺、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二丙基曱酰胺、N，N-二丁基曱酰胺、N-曱基吡咯烷、N-甲基己內(nèi)酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內(nèi)酰胺、1，3-二甲基-2_咪唑啉二酮、N-曱?；哙?、N，N'-1，4-二曱?；咪?；酮類，例如丙酮、苯乙酮、甲乙酮、曱基丁基酮。當(dāng)然，還可將上述溶劑和稀釋劑的混合物用于本發(fā)明的方法。但是，優(yōu)選的用于實(shí)施本發(fā)明方法a)的第一步反應(yīng)的稀釋劑是氯代烴，例如四甘醇、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯，尤其是二氯曱烷。根據(jù)制備方法a)中第一步反應(yīng)的通式(II)化合物的反應(yīng)通過(guò)在3-丁烯-l-胺的存在下、如果合適在一種酸性助劑的存在下和一種所述稀釋劑中，將通式(II)化合物反應(yīng)而實(shí)施。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-10iC至+200。C，優(yōu)選為+10。C至180'C,特別優(yōu)選為15匸至IOOIC。優(yōu)選地，反應(yīng)在可使水在使用例如一種水分離器或一種例如分子篩等的脫水劑的條件下被分離或除去的反應(yīng)條件下實(shí)施。在制備方法a)的第一步反應(yīng)中，優(yōu)選使用一種分子篩4A。原則上，反應(yīng)可在大氣壓下實(shí)施。優(yōu)選地，反應(yīng)在大氣壓下或在最高達(dá)15bar的氣壓下、并且如果合適在保護(hù)氣(氮?dú)?、氦氣或氬?的氣氛中實(shí)施。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(III)化合物可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶、真空蒸餾或柱層析而純化。但是，或者，通式(III)化合物也可在不做進(jìn)一步純化的情況下用于實(shí)施第二步反應(yīng)(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。根據(jù)制備方法a)中第二步反應(yīng)的通式(III)化合物的反應(yīng)可通過(guò)將通式(III)化合物在一種氫化劑的存在下、在一種上面提及的稀釋劑中反應(yīng)而進(jìn)行。但是，本發(fā)明的制備方法a)的第二步反應(yīng)中優(yōu)選使用的稀釋劑為醇，例如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇，尤其是曱醇。適用于使通式(in)化合物氫化的試劑是多種氫化試劑，尤其是，例如堿金屬氫化物，尤其是硼氫化鈉(NaBlU、氫化鋁鋰(LiAllU、三乙基硼氫化鋰(Li[Et3BH])、三仲丁基硼氫化鋰(Li[sec-Bu3BH])、氫化雙(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉；氫化烷基鋁，尤其是氫化二異丁基鋁(DIBAL-H);或者三乙酰氧基硼氬化四甲銨(參見(jiàn)H.deKoning，W.N.Speckamp，HoubenWeyl，MethodenderOrganischenChemie[Methodsoforganicchemistry]，volumeE21，p.1953及其中引用的文獻(xiàn))。當(dāng)然，還可將一種"硼氫化樹(shù)脂"，例如"AmberliteIRA-406上的硼氫化物"用于氫化反應(yīng)(參見(jiàn)Sande，A.R.etal.，TetrahedronLett.25，3501，1984)。優(yōu)選將堿金屬氫化物用于實(shí)施氫化反應(yīng)，尤其是硼氫化鈉(NaBH4)和氫化鋁鋰(LiAlIU。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-10t:至+200°C，優(yōu)選為+10n至140n，特別優(yōu)選為151C至80"C。反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下或在最高達(dá)15bar的壓力下、并且如果合適在保護(hù)氣(氮?dú)?、氦氣或氬?的氣氛中進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(IV)化合物一N-(2-溴-5-氟代苯甲基)-N-丁-3-烯-l-基胺一可通過(guò)常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶、真空蒸餾或柱層析而純化。但是，或者，通式(IV)的化合物也可在不作進(jìn)一步純化的情況下用于實(shí)施第三步反應(yīng)(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。制備方法a)的第三步反應(yīng)中通式(IV)化合物的反應(yīng)在一種羧酸偶聯(lián)劑、以及如果合適在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，在一種上述提及的稀釋劑中，通過(guò)將通式(IV)化合物與上述提及的通式(V)化合物反應(yīng)而進(jìn)行。實(shí)施制備方法a)的合適的偶聯(lián)劑是所有適合于形成酰胺鍵的偶聯(lián)劑(例如,參見(jiàn)Houben-Weyl，Methodender0rganischenChemie，volume15/2;Bodanskyetal.，PeptideSynthesis2nded.(Wiley&Sons,NewYork1976)或Gross,Meienhofer，ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology(AcademicPress,NewYork1979)。優(yōu)選使用以下方法使用五氯酚(Pcp)或五氟酚(Pfp)、N-羥基琥珀酰亞胺(H0Su)、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(H0NB)、l-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三唑作為醇組分的活化酯法，使用DCC加成法、或使用正丙烷膦酸酐(PPA)，與碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)的偶聯(lián)，及使用新戊酰氯、氯代曱酸乙酯(EEDQ)和氯代曱酸異丁酯(IIDQ)的混合酸酐法，或者與鱗試劑的偶聯(lián)，或使用磷酸試劑、脲試劑或錄離子類試劑，所述鱗試劑例如六氟磷酸苯并三唑-l-基氧代三(二甲基氨基鱗)(B0P)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(B0P-C1)、六氟磷酸苯并三唑-1-基三吡咯烷基鱗(PyB0P⑧)、六氟磷酸溴代三吡咯烷基鱗(PyBroP⑧)，所述磷酸試劑例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和疊氮磷酸二苯酯(DPPA),所述脲試劑例如2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1,3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TNTU)、2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-l，1，3，3-雙亞戊基四甲基脲四氟硼酸鹽(T0PPipU)、O-(N-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TSTU)或2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1,3，3-四曱基脲六氟磷酸鹽(HBTU),所述鑰離子類試劑例如四氟硼酸l-乙基-2-氟吡啶錄(FEP)。羧酸的優(yōu)選活化劑是，例如四氟硼酸1-乙基-2-氟代吡啶鑰(FEP)(參見(jiàn)Li,P.，Xu，J.C.，J.PeptideRes.58，129-139，2001)。但是，實(shí)施本發(fā)明方法a)的第三步反應(yīng)的優(yōu)選稀釋劑為氯代烴，例如四甘醇、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯曱烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯曱苯、三氯苯，尤其是二氯曱烷。實(shí)施本發(fā)明方法的合適的堿性助劑為所有合適的酸結(jié)合劑，例如胺類，尤其是叔胺，以及堿金屬和堿土金屬化合物。可提及的實(shí)例有鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和鋇的氫氧化物、氫化物、氧化物和碳酸鹽，還有其它堿性化合物，例如脒類堿或胍類堿，例如7-曱基-l，5，7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(MTBD);二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯(■)、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABC0)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳烯(DBU)、環(huán)己基四丁基胍(CyTBG)、環(huán)己基四甲基胍(CyTMG)、N,N，N，N-四甲基-l，8-萘二胺、五曱基旅咬，叔胺類，例如三乙胺、三曱胺、三苯曱胺、三異丙基胺、三丁胺、三環(huán)己基胺、三戊胺、三己胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二曱基苯胺、N，N-二甲基甲苯胺、N,N-二曱基-對(duì)-氨基吡啶、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、N-甲基咪唑、N-曱基吡唑、N-曱基嗎啉、N-曱基六亞甲基二胺、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、喹啉、ot-甲基吡啶、P-曱基p比咬、異查淋、嘧咬、吖咬、N，N，N，，N，-四亞甲基二胺、N，N，N，，N，-四亞乙基二胺、喹喔啉、N-丙基二異丙基胺、N-乙基二異丙基胺、N,N，-二曱基環(huán)己胺、2，6-二曱基吡啶、2，4-二甲基吡啶或三乙基二胺。優(yōu)選使用叔胺，例如三乙胺、三曱胺、三苯曱胺、三異丙胺、三丁胺、三環(huán)己胺、三戊胺、N，N-二甲基曱苯胺、N,N-二甲基-對(duì)-氨基吡啶、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、N-曱基咪唑、N-曱基吡唑、N-曱基嗎啉、N-曱基六亞甲基二胺。特別優(yōu)選三乙胺和N，N-二異丙基乙胺。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為401C至+150°C，優(yōu)選為-201C至120°C，特別優(yōu)選為-5TC至80匸。優(yōu)選地，反應(yīng)在大氣壓下或最高達(dá)15bar的壓力下進(jìn)行，并且如果合適，在一種保護(hù)氣(氮?dú)狻⒑饣驓鍤?的氣氛中進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(VI)的化合物一例如(4《5^-5-烯丙基-N-(2-溴-5-氟代苯甲基)-N-丁-3-烯-l-基-2，2-二曱基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酰胺一可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶或柱層析而純化(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。制備方法a)第四步反應(yīng)中的通式(IV)化合物的反應(yīng)在一種置換反應(yīng)的反應(yīng)條件下、如果合適在一種合適催化劑存在下、并且如果合適在一種稀釋劑的存在下，通過(guò)將通式(VI)的化合物一例如(4《5i)-5-烯丙基-N-(2-溴-5-氟代苯曱基)-N-丁-3-烯-l-基-2，2-二曱基-1，3-二氧戊環(huán)-4-曱酰胺一反應(yīng)以生成通式(VII)化合物一例如(3aS，10aR)-5-(2-溴-5-氟代苯曱基)-2，2-二曱基-3a,5，6，7，10，lOa-六氬-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮一而進(jìn)行。置換反應(yīng)從文獻(xiàn)中可知，并可在已知的適合于此反應(yīng)的條件下使用已知催化劑進(jìn)行(例如，參見(jiàn)VandeWeghe，P.etal.,CurrentTopicsMed.Che邁.5，1461-1472，2005;Deiters，A.etal.，Chem.Rev.(Washington,DC,UnitedStates)104,2199-2238,2004;Nakamura，I.;Yamamoto，Y.，Chem.Rev.(Washington,DC,UnitedStates)104,2127-2198，2004)。通過(guò)舉例的方式和通過(guò)優(yōu)選的方式，此處使用釕催化劑，其也被稱作第一代和第二代Grubbs催化劑(例如Schmidt,B.,Angew.Chem，Intern.Edition42，4996-4999，2003)。但是，實(shí)施本發(fā)明方法a)第四步反應(yīng)的優(yōu)選稀釋劑是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯曱苯、三氯苯，尤其是二氯甲烷。本發(fā)明制備方法a)的第四步反應(yīng)中，通式(VII)化合物的反應(yīng)在合適的催化劑一例如第二代Grubbs催化劑一的存在下、通過(guò)將通式(VII)化合物反應(yīng)而實(shí)施。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)4亍的溫度為-l(TC至+200x:,優(yōu)選(rc至150x:,特別優(yōu)選+ior;至ioox:。極特別優(yōu)選地，反應(yīng)首先在二氯甲烷的回流溫度下進(jìn)行，然后在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(vn)化合物一例如(3aS,10aR)-5-(2-溴-5-氟代苯甲基)-2，2-二曱基-3a，5，6，7，10，10a-六氫-4H-[1，3]二氧[4'5-c]偶氮寧-4-酮一可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶或柱層析純化(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。制備方法a)第五步反應(yīng)中，通式(VII)化合物的反應(yīng)在一種Heck反應(yīng)的反應(yīng)條件下、如果合適在適當(dāng)?shù)馁F金屬鹽的存在下并且如果合適在適當(dāng)催化劑存在下并且如果合適在一種稀釋劑的存在下，通過(guò)將通式(VII)化合物一例如(3aS,10aR)-5-(2-溴-5-氟代苯甲基)-2，2-二曱基-3a，5，6，7，10，10a-六氫-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮一反應(yīng)而進(jìn)行，以生成通式(Ia)化合物，例如(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二曱基-3a，6,13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d〗[2]-苯并氮雜卓(benzazecin)-4-酮。Heck反應(yīng)從文獻(xiàn)中可知，并可在已知的適合于此反應(yīng)的條件下使用已知催化劑進(jìn)行(例如，參見(jiàn)Do磁y，A.B.;Overman,L.E.，Chem.Rev.103，2945-2963，2003;Li，Chao-Jun.，Chem.Rev.105,30953165，2005)。例如含有一個(gè)吡啶氮原子和一個(gè)磷供體原子的手性p，N配體(參見(jiàn)thereview:Chelucci，G.etal.，Tetrahedron59，9471-9515，2003;Alo謂，F(xiàn).etal.，Tetrahedron61,11771-11835，2005;solid—phasesynthesis:Brase，S.etal.，Tetrahedron59，885-939，2003)。用于實(shí)施本發(fā)明方法a)的第五步反應(yīng)的優(yōu)選配體是1，3-雙(二苯基膦)丙烷。此外，為實(shí)施本發(fā)明方法a)的第五步反應(yīng)，使用合適的貴金屬鹽，例如諸如醋酸鈀(II)等的鈀鹽或者諸如碳酸銀等的銀鹽。但是，用于實(shí)施本發(fā)明方法a)的第五步反應(yīng)的優(yōu)選稀釋劑為芳香烴，例如苯、曱苯、氯苯、溴苯、硝基苯或二曱苯，尤其是曱苯。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-10'C至+200°c，優(yōu)選為ox:至180*€,特別優(yōu)選為+io"c至150x:。極特別優(yōu)選地，反應(yīng)在曱苯的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(Ia)化合物一例如(3aS,13aR)-8-氟-2，2-二甲基-3a,6，13，13a-四氬-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮一可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶或柱層析法純化(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。為制備通式(I)的新化合物，如果在一種適用于C-C雙鍵的氧化劑的存在下并且在稀釋劑的存在下、使用的式(Ia)化合物為例如(3aS,13aR)-8-氟-2，2-二曱基-3a,6，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1,3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮，則包括三個(gè)反應(yīng)步驟的制備方法b)可由下述反應(yīng)路線III表示路線III〔〕(陽(yáng))、.-MeOK2PsQ42H2O-丙酮/水第一步反應(yīng)THF-tert.-BuOH第三步反應(yīng)第二步反應(yīng)制備方法b)是基于最近由Enders等人公開(kāi)的Cripowellin骨架的全合成(J.Org.Chem.70，10538-10551，2005)。式(Ia)提供了實(shí)施本發(fā)明的方法b)所需的原料化合物的寬泛定義。在該式(la)中，X和Y優(yōu)選代表描述本發(fā)明的通式(Ia)新物質(zhì)時(shí)作為優(yōu)選取代基提及的那些基團(tuán)。通式(la)的化合物，例如(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二甲基-3a，6，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮，可通過(guò)上述本發(fā)明的制備方法a)獲得?？傮w說(shuō)來(lái)，在稀釋劑的存在下實(shí)施本發(fā)明的制備方法b)是有利的。用于實(shí)施本發(fā)明方法b)的第一步反應(yīng)的優(yōu)選稀釋劑是酮，例如丙酮、苯乙酮、曱乙酮或甲基丁基酮，尤其是與水混合的丙酮。本發(fā)明方法b)的第一步反應(yīng)中，通式(Ia)化合物一例如(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二甲基-3a，6，13，13a-四氬-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮一的反應(yīng)通過(guò)在合適的氧化劑存在下，將通式(Ia)化合物進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)施。已知有大量不同的氧化劑適用于氧化醇基團(tuán)(例如，參見(jiàn)如下的氧化劑OrganicSynthesisbyOxidationwithMetalCompounds;Mijs，deJonge;PlenumVerlag:NewYork,1986;ManganeseCompoundsasOxidisingAgentsinOrganicChemistry;Arndt，OpenCourtPublishingCompany:LaSalle，IL，1981;TheOxidationofOrganicCompoundsbyPermanganateIonandHexavalentChromium;Lee,OpenCourtPublishingCompany:LaSalle，IL,1980)。因此，氧化作用可在例如高錳酸鹽、面素一例如氯或溴、金屬氧化物一例如二氧化錳或四氧化釕等的存在下進(jìn)行。文獻(xiàn)中還描述了多種不同的專門針對(duì)仲醇氧化的氧化劑，例如使用酸性重鉻酸鹽(參見(jiàn)Chromium0xidationsinOrganicChemistry;Cainelli，Cardillo，SpringerVerlag:NewYork,1984;ReagentsforOrganicSynthesis;Fieser，Vol.1，Wiley:NewYork,1967，pp.142-147，1059-1064以及該系列的其它巻)。鉻酸和硫酸的水溶液是已知的Johns試劑。已知還可使用三種其它鉻(VI)試劑(見(jiàn)communicationofacomparativestudyofJones，CollinsandCoreyreagents:Warreneretal.，Aust.J.Chem.(1978)，31，1113);例如雙吡啶/氧化鉻(VI)(Collins試劑；參見(jiàn)Collinsetal.，TetrahetronLett.,3363,1968),氯鉻酸p比咬鎗(Corey試劑)和重鉻酸吡啶鎗。對(duì)于酸敏感性基質(zhì)，例如還描述了使用六甲基膦酸三酰胺(HMPA)中的氧化鉻(VI)(Cardilloetal.，Synthesis,394，1976)、一種氧化鉻(VI)/吡咬復(fù)合物(Poosetal.，J.Am.Chem.Soc.75,422，1953)或三曱基甲珪烷基鉻酸酯(Moiseenkovetal.，J.Org.Chem.USSR23，1646，1987)。已提出將醋酸中的次氯酸納用于氧化相對(duì)大量的仲醇(參見(jiàn)Stevensensetal.,J攀Org.Chem.45，2030,1980;Schneidereta1.，J.Org.Chem.47，364，1982)。如果合適，氧化劑還可以連接在聚合物上的形式存在(參見(jiàn)綜述McKillop，Young,Synthesis,401-422，1979)。如此，鉻酸和高錳酸鹽均已被用作氧化劑。同樣已知的是使用高錳酸鹽、鉻酸(Hutchinsetal.，TetrahedronLett.，4167，1977;Landinietal.,Synthesis,134,1979)和四氧化釕(Morris,Kiely,J.Org.Chem.52,1149，1987)的多種相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。甚至超聲誘導(dǎo)的氧化反應(yīng)也是可行的，因此也提及使用高錳酸鉀(Yamwakietal.，Chem.Lett.，379，1983)。此外，大部分能夠?qū)⒉佳趸扇┑难趸瘎┮彩沁m用的，正如它們用于仲醇的相應(yīng)氧化。這種用于伯醇的氧化劑有，例如重鉻酸吡啶鎗、過(guò)釕酸四丙按(Pr4N+Ru04—)、硝酸鈰銨(CAN)、Celite上的碳酸銀(Fetizonetal.,Acad.Sci.，Ser.C267，900，1968)、溶于水的Na2Cr207(Leeetal.，J.Org.Chem.35，3589，1970)、四乙酸鉛/吡啶、過(guò)氧化苯曱酰/溴化鎳(II)或存在草酰氯時(shí)的二甲基亞砜(Swern氧化)、吡咬中的五水合硫酸銅(II)、70%濃度乙酸中的醋酸酮(II)、水中的氯化鐵、冰醋酸中的氧化鉻(VI)或吡咬中的三氧化二鉻。即使在伯羥基的存在下也能夠特定地使仲鞋基氧化的試劑包括，例如過(guò)氧化氫/鉬酸銨(Trostetal.，Isr.J.Chem.24,134，1984)、硼酸鈉(NaBr03)-CAN?？刹捎肗-卣代琥珀酰亞胺(卣素=氯、溴、碘)作為羥基基團(tuán)的氧化劑，甚至在其它可氧化基團(tuán)的存在下也可采用。例如，N-碘代琥珀酰亞胺/四丁基碘化銨的結(jié)合物適用于以高收率氧化仲醇(Hanessianetal.，Synthesis,394，1981)。其它已知的氧化方法還包括氧化脫氫，例如在諸如銀或銅催化劑等的催化劑存在下(M.Muhler,HandbookofHeterogenousCatalysis,VCH，Weinheim，1997)。其它使用賴/碳或鈀/碳催化劑的溫和的氧化法也是已知的，其甚至可使敏感性化合物氧化，例如碳水化合物類(Besson，M.etal.，J.Catal.152，116-122,1995)或類固醇類(Akihisa,T.etal.，Bull.Chem.Soc.Jpn.59，680-685，1986)。一種有效的用于氧化的市售催化劑的一個(gè)實(shí)例是無(wú)機(jī)TS-1催化劑(鈦硅分子篩)，它可使伯醇和仲醇在過(guò)氧化氬水溶液(30%w/w)中催化氧化(Murugawel，R.etal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36，477-479，1997)。實(shí)施本發(fā)明方法b)的第一步反應(yīng)的優(yōu)選的氧化劑是鋨化合物，尤其是存在N-曱基嗎啉-N-氧化物(NM0)時(shí)的K20s04。實(shí)施本發(fā)明方法b)的第二步反應(yīng)的優(yōu)選的氧化劑是在草酰氯的存在下的二曱基亞砜，即Swern氧化。第一步反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為IO分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-10匸至+200匸，優(yōu)選0"C至1801C，特別優(yōu)選+10n至150"C。極特別優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(I;FT=0H，A^HOH)化合物可以常規(guī)方式通過(guò)重結(jié)晶、真空蒸餾或柱層析法純化。但是，或者，通式(I;R'-OH,A-CHOH)化合物也可在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于實(shí)施第二步反應(yīng)(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。制備方法b)的第二步反應(yīng)中，通式(I;IT=0H，A-CHOH)化合物的反應(yīng)在另一種氧化劑的存在下，和在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，在一種前述稀釋劑中將通式(I;IT=0H，A-CHOH)化合物反應(yīng)而實(shí)施。但是，用于實(shí)施本發(fā)明方法b)的第二步反應(yīng)的優(yōu)選的稀釋劑是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯曱苯、三氯苯，尤其是二氯曱烷。用于氧化的優(yōu)選的反應(yīng)條件是Swern氧化的反應(yīng)條件，該反應(yīng)條件由文獻(xiàn)已知。優(yōu)選的堿性助劑是叔胺，例如三乙胺、三曱胺、三苯曱胺、三異丙胺、三丁胺、三環(huán)己胺、三戊胺、N，N-二曱基曱苯胺、N，N-二甲基-對(duì)-氨基吡啶、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、N-甲基咪唑、N-甲基吡唑、N-曱基嗎啉、N-曱基六亞甲基二胺。特別優(yōu)選三乙胺和N，N-二異丙基乙基胺。第二步反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為IO分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-100。C至+150X:，，優(yōu)選-901C至100匸，特別優(yōu)選-80"C至50匸。優(yōu)選地，反應(yīng)在大氣壓下實(shí)施，或在最高達(dá)15bar的壓力下實(shí)施，并且如果合適，在一種保護(hù)氣(氮?dú)?、氦氣或氬?的氣氛中實(shí)施。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(I，R，-OH，A-CO)化合物一例如(3aS，13aR)-8-氟-ll-羥基-2，2-二曱基-6，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮一可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶、真空蒸餾或柱層析法進(jìn)行純化(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。制備方法b)的第三步反應(yīng)中，通式(I;R，=OH，A-CO)化合物的反應(yīng)在一種合適的鑭系金屬鹽的存在下，在一種上述提及的稀釋劑中，將通式(I;R'=0H，A-CO)的化合物一例如(3aS，13aR)-8-氟-ll-羥基-2，2-二曱基-6，13，13a-四氬-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮一反應(yīng)而進(jìn)行。已知的鑭系金屬有鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、禮、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿和镥。優(yōu)選的鑭系金屬鹽有，例如氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽或碳酸鹽。本發(fā)明的制備方法b)中，碘化釤(II)是一種特別優(yōu)選的鑭系金屬鹽。實(shí)施本發(fā)明方法b)的第三步反應(yīng)中優(yōu)選的稀釋劑是醚的混合物，這些醚例如乙基丙基醚、曱基叔丁基醚、正丁基醚、苯曱醚、苯乙醚、環(huán)己基曱基醚、二曱醚、二乙醚、二丙醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二曱醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選4吏用叔丁醇和四氫p夫喃的混合物。第三步反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為IO分鐘至48小時(shí)。反應(yīng)實(shí)施的溫度在-iox:至+i5oic之間，優(yōu)選在o匸至ioox:之間，特別優(yōu)選在ior;至50。C之間。優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。此外，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行，或在最高達(dá)15bar的壓力下進(jìn)行，并且如果合適，在一種保護(hù)氣(氮?dú)?、氦氣或氬?的氣氛中進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，將全部的反應(yīng)混合物濃縮。所得的通式(I，R，=H，A-CO)化合物一例如(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二甲基-6，11,13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d〗[2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)一二酮一可以常規(guī)的方式通過(guò)重結(jié)晶、真空蒸餾或柱層析法純化(參見(jiàn)制備實(shí)施例)。為制備其中Q代表硫的本發(fā)明通式(I)化合物，可使用下列物質(zhì)作為合適的原料，例如通式(Ia;Q=O)和(I;Q=O)的化合物，其中代表氫或羥基，并且A代表一個(gè)如果合適由文獻(xiàn)中已知的方法保護(hù)的羰基官能團(tuán)(參見(jiàn)反應(yīng)路線IV):路線IV文獻(xiàn)中對(duì)大量不同的硫化試劑作了描述，例如硫化氬(H2S)、硫化氫/氯化氫(H2S/HCl)、過(guò)硫化氬/氯化氫(H2S2/HCl)、硫化二(二乙基鋁)[(Et2Al)2S]、聚硫化乙基鋁[(EtAlS)n]、二硫化硅(SiS2)、三硫化二硼(B2S3)、五氯化磷/三硫化二鋁/硫酸鈉(PCl3/Al2S3/NaS04)、硫化鈉/硫酸(Na2S/H2S04)、五碌u化二磷(P2S5)、五硫化二磷/吡咬(P2S5/Py)、二乙基硫代氨基曱酰氯、五硫化二磷/三乙胺(P2Ss/NEt3)、五硫化二磷/正丁基鋰(P2S5/n-BuLi)、五硫化二磷/碳酸氬鈉(P2S5/NaHC03;"Scheeren試劑"，Na2+[P4S1()0]2—的形成)、五硫化二磷/曱醇(P2S5/Me0H)、SCN-C0-0Et、PSC1X(NMe2)3-x(x=0-3)、雙(1，5-環(huán)辛二基硼烷基)硫化物[(9-BBN)2S]作為硫化試劑或作為五硫化磷替代物，2，4-雙(曱硫基)-l，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷2，4-二硫化物"曱基Davy試劑(Davyreagentmethyl)"(DR-Me)、2，4-雙(乙硫基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷2，4-二硫化物"乙基Davy試劑"(DR-Et)、2，4-雙(對(duì)-甲苯基硫代)-l，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷2，4-二石克化物"對(duì)曱苯基Davy試劑"或"Heimgartner試劑"(DR-T)、2，4-雙(4-苯氧基苯基)-2，4-二6&代(thioxo)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷"Belleau試劑(BR)"、2，4-雙(4-苯硫基苯基)-2，4-二辟k代-l，3,2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷、2，4-雙(4-曱氧基苯基)-2，4-二硫代-l，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)己烷"Lawesson試劑(LR)，，(參見(jiàn)Davy，s試劑Heimgartneret,H.etal.，Helv.Chim.Acta70，1001，1987jBelleau試劑Jensen,0.E.etal.，Tetrahedron41，5595，1985;Lawesson試劑Cherkasov，R攀A.etal.，Tetrahedron41，2567，1985;二硼烷基硫化物Metzneretal.，SulphurReagentsinOrganicSynthesis,B.Harcourt:London1994，AcademicPress,pp.44-54)。還可采用不同的反應(yīng)順序，例如在使用R30+BF4—(R-曱基、乙基)的0-烷基化(H.Meerweinetal.，JustusLiebigsAnn.Chem.(1961)，641，p.1)及后續(xù)的中間體與無(wú)水NaSH的反應(yīng)(R.E.EibeckInorg.Syn.(1963)7，p.128),鉻鹽的原位形成及接下來(lái)的與四硫代鉬酸鹽的反應(yīng)，尤其是苯曱基三乙基銨四硫代鉬酸鹽[(PhCH2NEt3)2MoS4]或六曱基二硅氮烷(TMS2S)。式(Ib)和(Ic)化合物可通過(guò)W097/34910中描述的方法制備。具體而言，它們還可通過(guò)Moon等人描述的方法(OrganicLetters7，103卜1034，2005)制備。式(I)化合物可使微管穩(wěn)定。因此，它們可用于治療多種類型的癌癥和其它增殖性疾病。這些病癥的實(shí)例有癌癥，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌和包括鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的皮膚癌；、淋巴細(xì)胞的血液系統(tǒng)肺瘤，包括白血病、急性、淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；髓細(xì)胞系的血液系統(tǒng)腫瘤，包括急慢性髓細(xì)胞白血病和早幼粒細(xì)胞白血?。婚g葉細(xì)胞源腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；間葉細(xì)胞源腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤和曱狀腺濾泡性癌。如果合適，式(I)化合物還能夠抑制血管生成，因此它們可抑制肺瘤的生長(zhǎng)。這種抗血管生成的特性在治療其它響應(yīng)抗血管生成劑的病癥時(shí)是也有用的，例如伴隨視網(wǎng)膜血管化的某些形式的失明、關(guān)節(jié)炎、尤其是炎性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、再狹窄和牛皮癬。式(I)化合物可誘發(fā)或抑制細(xì)胞凋亡——種導(dǎo)致細(xì)胞死亡的生理過(guò)程，它對(duì)正常發(fā)育和機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡非常關(guān)鍵。細(xì)胞凋亡的途徑的改變促使大量人類病癥的發(fā)病。因此，本化合物作為細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)劑可有利于治療多種伴隨細(xì)胞凋亡畸變的人類病癥，例如癌前病變、與免疫應(yīng)答有關(guān)的病癥、病毒感染、肌肉骨胳系統(tǒng)的退行性病癥以及腎臟病癥。式(I)化合物的有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，其包括對(duì)于人的約0.05至200mg/kg/天的示例性劑量，這可以單劑量服用或以分開(kāi)每次劑量的形式服用，例如每天1至4次。優(yōu)選地，化合物以少于100mg/kg/天的劑量，單劑或2至4次分開(kāi)的劑量服用。明顯地，對(duì)于某一患者，具體的劑量和劑量頻率可以變化，并且依賴于大量的因素，包括所使用的特定化合物的效用、這種化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長(zhǎng)、患者的人種、年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食、服用的形式和時(shí)間、排泄頻率、藥物組合以及特定病癥的嚴(yán)重程度。因此，本發(fā)明提供一種用于人類的藥物，其包括至少一種式(I)化合物并且可以本文中的有效量治療癌癥和其它增殖性疾病，以及一種可藥用的載體或一種可藥用的稀釋劑。本發(fā)明的組合物可包括其它如下所述的治療劑，并可使用例如常規(guī)的固體或液體栽體或稀釋劑一例如適用于所需給藥方式的藥物添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、氣味劑等)一通過(guò)藥物制劑領(lǐng)域公知的或標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐(standardpharmaceuticalpractice)中需要的方法進(jìn)行制劑。式(I)化合物可以含有無(wú)毒的可藥用載體或稀釋劑的單位劑型的形式、以任何適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥，例如，以諸如片劑、膠嚢、顆粒劑或粉劑的方式口服，舌下給藥，含服(buccally),腸胃外給藥，例如皮下、靜脈、肌內(nèi)或胸內(nèi)注射或灌注(例如以滅菌的、可注射的水溶液或非水溶液或懸液)，例如借助一種吸入噴霧器等的鼻部給藥，例如以乳劑或藥膏形式等的局部給藥，或者例如以栓劑形式等的直腸給藥。式(I)化合物可以例如一種適于速釋或緩釋的形式給藥。速釋或緩釋可通過(guò)使用合適的含有式(I)化合物的藥劑實(shí)現(xiàn)，或者，尤其是緩釋的情況下，通過(guò)使用例如皮下植入體或滲透泵實(shí)現(xiàn)。式(I)化合物還可以脂質(zhì)體的形式給藥。可以一種每單位劑型含有約5至約500mg式(I)化合物或其混合物的諸如片劑、膠嚢、溶液或懸液等的組合物形式、或以局部形式使用活性物質(zhì)(0.01至5重量％的式(1)化合物，每天1至5次治療)。它可以常規(guī)的方式與一種生理學(xué)可接受的栽體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、氣味劑等混合，或與一種局部用載體混合。式(I)化合物還可被制劑成組合物一例如無(wú)菌的溶液或懸液一用于腸外給藥。按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐的需要，約0.1至500mg式(I)化合物可與生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等以單位劑型的形式混合。優(yōu)選地，這些組合物或制劑中的活性物質(zhì)的量應(yīng)能夠獲得一種所述范圍內(nèi)的合適劑量。用于口服給藥的示例性組合物包括懸浮劑，該懸浮劑可包括例如用于增加體積的微晶纖維素、作為助懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的曱基纖維素、以及本領(lǐng)域公知的甜味劑或氣味劑，以及速釋的片劑，其可含有例如各自為本領(lǐng)域公知的微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、填充劑、膠溶劑、稀釋劑和助流劑。成形片劑、壓片劑或凍干片劑是可使用的示例性形式。示例性的組合物包括將式(I)化合物與可快速溶解的溶劑制劑的組合物，這些溶劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。這種制劑還可包括高分子量的賦形劑，例如纖維素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。這種制劑還可含有一種用以支持向粘膜粘附的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來(lái)酸酐共聚物(例如Gantrez)以及用于控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸酯共聚物(例如Carbopol934)。還可加入潤(rùn)滑劑、助流劑、氣味劑、著色劑和穩(wěn)定劑，以使制備和使用簡(jiǎn)易。鼻用氣霧劑和吸入給藥的示例性組合物包括，含有例如苯甲醇和其它合適的防腐劑、用以增加生物利用率的吸收促進(jìn)劑和/或其它本領(lǐng)域公知的增溶劑和分散劑的生理鹽水的溶液。腸胃外給藥的示例性組合物包括可注射的溶液或懸液，其可包括例如合適的、無(wú)毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如克列莫佛(Cremophor)、甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格液、等滲氯化鈉溶液或其它合適的分散劑；或潤(rùn)濕劑和懸浮劑，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酯，和脂肪酸，包括油酸。直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含有例如一種合適的非刺激性的賦形劑，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它在常溫下是固體，但在直腸腔內(nèi)會(huì)液化和/或溶解，從而釋放出藥物。局部給藥的示例性組合物包括一種局部栽體，例如Plastibase(用聚乙烯膠凝的礦物油)。式(I)化合物可局部給藥，以治療例如與牛皮褲有關(guān)的斑，并可被制劑成例如乳劑或軟膏。式(I)化合物可單獨(dú)給藥、或與其它抗癌劑和細(xì)胞毒素劑以及適用于控制癌癥或其它增殖性病癥的療法結(jié)合給藥。特別有用的是與抗癌和細(xì)胞毒性藥物的下述結(jié)合，所述藥物結(jié)合中，與本發(fā)明的式(I)化合物在G2-M期作用不同，選擇的第二種藥物以不同的方式或在細(xì)胞循環(huán)的不同階段起作用，例如S期?？拱﹦┖图?xì)胞毒性劑類的實(shí)例包括烷基化試劑，例如氮芥子氣、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、乙烯亞胺和三氮烯；抗代謝劑，例如葉酸拮抗劑、噤呤類似物和嘧啶類似物；抗生素，例如蒽環(huán)類抗生素、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，例如L-天冬氨酸酶、法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素試劑，例如糖皮質(zhì)激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、黃體酮和促黃體(生成)激素-釋放激素拮抗物、醋酸奧曲肽；微管破壞試劑，例如海鞘素或其類似物以及衍生物；微管穩(wěn)定試劑，例如紫杉醇(Taxol)、紫杉辟(Taxotere)和埃博霉素(Epothilone)A-F或其類似物或衍生物；來(lái)源于植物的產(chǎn)品，例如長(zhǎng)春花堿、鬼臼乙叉甙、紫杉烷類；以及拓樸異構(gòu)酶抑制劑；異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；以及多種試劑，例如羥基脲、曱基芐肼、曼托坦(mitotane)、六甲密胺、鉑配位復(fù)合物，例如順氯氨鉑和脫羧鉑氨；以及其它用作抗癌劑和細(xì)胞毒性劑的試劑，例如改變生物反應(yīng)的試劑、生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體。式(I)化合物還可與放射性療法結(jié)合使用。這些種類的抗癌劑和細(xì)胞毒性劑的代表性實(shí)例包括鹽酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamid)、白消安(busulfan)、卡氮芥(carmustine)、羅氮芥(lomustine)、賽氮齊(semustine)、鏈脈霉素(streptozocin)、漆替咪(thiotepa)、達(dá)卡巴漆(dacarbazin)、曱氨喋呤(methotrexate)、硫鳥噤呤(thioguanine)、巰基噪呤(mercaptopurine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、pentastatin、克拉屈濱(cladribin)、阿糖胞普(cyUrabine)、氟尿嘧咬(fluorouraci1)、鹽酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)、柔紅霉素(daunorubicin)、去曱柔毛霉素(idarubicin)、硫酸博來(lái)霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、safracin、saframycin、quinocarcin、discodermolide、長(zhǎng)春新械(vincristine),長(zhǎng)春械(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbinetartrate)、依托泊戒(etoposide)、替尼泊普(teniposide)、紫才-醇(paclitaxel)、三苯氧胺(tamoxifen)、雌莫司打(estramustine)、雄莫司汀褲酸鈉、氟他米特(flutamide)、布噢來(lái)靈(buserelin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)、蝶咬(pteridines)、diyneses、左旋咪峻(levamisole)、aflacon、千擾素(interferon)、白介素(interleukins)、阿地白介素(aidesleukin)、非格司亭(filgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)、利妥希馬(rituximab)、卡介苗(BCG)、維曱酸(tretinoin)、鹽酸依立替康(irinotecanhydrochloride),倍他米松(betamethasone)、鹽酸吉西他濱(gemcitabinehydrochloride)、六曱密胺(a1tretamine)和托泊替康(topoteca),以及其所有類4以物或衍生物。這些類別中優(yōu)選的成員包括紫杉醇、順氯氨鉑、脫羧鉑氨、阿霉素、去甲柔紅霉素(carminomycin)、柔紅霉素、氨喋呤、氨曱喋呤、曱氨喋呤、絲裂霉素C、海鞘素743、甲基絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊戒、磷酸依托泊戒或替尼泊戒、苯丙氨酸氮芥、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春素。本發(fā)明的組合物還可與其它的根據(jù)其在上述所列病癥的治療給藥方面的特定用途而選擇的治療劑一起制劑或給藥。式(I)化合物可與例如止吐藥和HI和H2抗組胺劑等的試劑一起制劑，以預(yù)防惡心、過(guò)敏癥和胃部刺激。當(dāng)與式(I)化合物結(jié)合使用時(shí)，上面列出的治療劑可以醫(yī)師桌上手冊(cè)(Physicians'DeskReference)(PDR)上所述的量給藥，或由技術(shù)人員確定。制備實(shí)施例Q(I)實(shí)例I-l(3aS，13aR)-ll-羥基-2，2，9-三甲基-6，11，13，13a-四氫-4H-5,11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4,12(3aH)-酮(X=CH，Y=CMe，A=C=0，R-B=0-CMe廣0-HC，R'=0H，Q=0)將4mgK20s042H20和67mgN-曱基嗎啉N-氧化物加入56mg(3aS，13aR)-2，2，9-三甲基-3a，6,13，13a-四氬-4H-5，ll-橋亞乙基[1，3〗二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮的1.25ml丙酮和0.85ml水的混合物的溶液中。20"C下攪拌3小時(shí)后，加入50mgNa2S03,并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，用二氯曱烷萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。所得的剩余物直接用于下一步。向冷卻至-78*C的0.04邁l草酰氯溶于1.5ml二氯曱烷的溶液中加入0.07ml二甲基亞砜。15分鐘后，緩慢滴加溶解于lmL二氯曱烷中的上述剩余物。將混合物于-78t:攪拌30分鐘，加入0.25ml三乙胺并將混合物在-78。C再攪拌10分鐘。升溫至20X:后，將混合物在水和二氯曱烷之間分配，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，而剩余物通過(guò)硅膠柱層析法純化。獲得25mg油狀的(3aS,13aR)-ll-羥基-2，2，9-三曱基-6,11，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮。4-腿(CD3CN):5[ppm]=1.47(s,3H)，1.48(s，3H)，2.03-2.09(m，1H)，2.34(s，3H)，2.73(dd，1H)，3.00-3.09(m,1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.45(t，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.99-4.07(m，1H)，4.09(d，1H)，4.24(s,1H)，4.62(d，1H)，4.73(d，1H)，7.10(m，2H)，7.45(s，1H)。logP(pH2.7):1.61。實(shí)例1-2至1-4的制備與實(shí)例1-1類似。實(shí)例1-2(3aS，13aR)-8-氟-11-羥基-2，2-二甲基-6，11，13，13a-四氬-4H-5，ll-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮(X=CF，Y=CH,A=C=0，R-B=0-CMe廣0-HC，R，=OH,Q=0)用37mg(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二曱基-3a，6，13，13a-四氬-4H-5，11-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮起始，獲得7mg油狀的(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二曱基-3a，6，13，13a-四氬-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3〗二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮。4-NMR(CD3CN):5[ppm]=1.47(s，3H),1.48(s，3H)，2.05-2.11(m，1H)，2.73(dd，1H)，3.02-3.12(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.44(t，1H)，3.86-3.93(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.09(d,1H)，4.36(s，1H),4.62(d，1H)，4,80(d，1H)，6.98(m，1H)，7.04(m，1H)，7.65(dd，1H)。logP(pH2.7):1.49。實(shí)例1-312-羥基-9，10，12-三氫-5H-6，12-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-k][2]苯并氮雜卓-7，11(8H)-二酮(X-Y=C-0-CH廣0-C，A=C=0，R，=OH,R=H，B=CH2，Q=0)4吏用24mg5，8，9，10-四氫-7H-6，12-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-k][2]苯并氮雜卓-7-酮起始，獲得9mg油狀的12-羥基-9,10，12-三氫-5H-6，12-橋亞乙基[1,3]二氧[4,5-k][2]苯并氮雜卓-7,11(8H)-二酮。'H-腿(CDC13):5[ppm]=2.10-2.23(m，4H)，2.32-2.37(m，2H)，2.55-2.58(m，1H),2.65-2.71(m，1H)，3.15(s，1H),3.35(ddd，1H)，3.70-3.78(m，1H)，4.00(d，1H)，5.27(d，1H),5.95(d，1H)，5.97(d，1H)，6.79(s，1H)，7.16(s，1H)。logP(pH2.7):0.99。實(shí)例1-4(3aS，14aR)-12-羥基-2，2-二甲基-6，12，14,14a-四氫-4H-5，12-橋亞乙基雙[1，3]二氧[4，5-d:4，，5，-k][2]苯并氮雜卓-4,13(3aH)-二酮(X-Y=C+CH廣0-C，A=C=0，R-B=O-CMe廣O-HC，R'=0H，Q=0)(參見(jiàn)Enders，D.etal.，Angew.Chem.Int.Ed."，3766-3769，2005)力-腿(CD3CN):5[ppm〗=1.47(s，3H)，1.47(s，3H),2.04-2.10(m，1H)，2.71(dd,1H),2.98-3.07(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.42(t，1H)，3.81-3.88(m,1H)，3.97-4.04(m，1H),3.99(d，1H)，4.28(s，1H)，4.60(d，1H)，4.67(d，1H)，5.94(d，1H)，5.98(d，1H)，6.71(s，1H)，7.14(s，1H)。logP(pH2.7):1.38。實(shí)例I-5(3aS，13aR)-2，2，9-三甲基-6，11，13，13a-四氬-4H-5，11-橋亞乙基[1,3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮(X=CH,Y=CMe,A=C=0,R-B=0-CMe廣0-HC,R，=H，Q=0)將25mg(3aS，13aR)-ll-羥基-2，2，9-三甲基-6，11，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮溶解在1ml四氫p夫喃中，并加入21fil叔丁醇。向溶液中加入礁化釤(II)溶液(0.1N四氫呋喃溶液)直至溶液的顏色保持綠色至少1分鐘。20C下攪拌16小時(shí)后，將混合物在二乙醚和水之間分配，將合并的有機(jī)相用疏酸鈉干燥并減壓濃縮，剩余物通過(guò)硅膠柱層析法純化。得到14mg油狀的(3aS，13aR)-2，2，9-三曱基-6，11，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4,12(3aH)-二酮。'H-NMR(CDC13):5[ppm]=1.52(s,3H)，1.58(s，3H)，2.31(s，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.83(dd,1H)，2.97-3.00(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，3.28(t，1H)，3.46(dd,1H)，3.85(dd，1H)，4.12(d，1H)，4.26(ddd，1H)，4.47(d，1H)，5.08(d，1H),6.81(s，1H)，7.08(s，2H)。logP(pH2.7):1.92。實(shí)例1-6和1-7的制備與實(shí)例1-5類似。實(shí)例1-6(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二甲基-6，11，13,13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4,12(3aH)-二酮(X=CF，Y=CH，A=C=0，R-B=0-CMe廣0-HC，R'=H，Q=0)用9mg(3aS，13aR)-8-氟-ll-羥基-2，2-二曱基-6，11，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮起始，得到1mg油狀的(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二曱基-6,11，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4,5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮。V麵(CDC13):5[ppm]=1.52(s,3H)，1.59(s，3H)，2.40-2.44(m，1H)，2.84(dd，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.28(t，1H)，3.54(dd，1H)，3.87(dd，1H)，4.11(d，1H)，4.24(ddd，1H)，4.46(d，1H)，5.13(d，1H)，6.91-6.93(m，2H)，6.97(dd，1H)。logP(pH2.7):1.69。實(shí)例I-79，10，12-三氫-5H-6，12-橋亞乙基[1，3]二氧[4,5-k][2]苯并氮雜卓-7,11(8H)-二酮(X-Y=C-0-CH2-0-C,A=C=0，R=H，B=CH2,R,=H，Q=0)用7mg12-羥基-9,10，12-三氫-5H-6，12-橋亞乙基[1，3]二氧[4,5-k][2]苯并氮雜卓-7，ll(8H)-二酮起始，獲得3mg油狀的9，10,12-三氬-5H-6，12-橋亞乙基[1,3]二氧[4，5-k][2]苯并氮雜卓-7，11(8H)-二酮(同樣參見(jiàn)Moon，B.，etal.，Org.Lett.(2005)，7,1031-1034)。!H-NMR(CDC13):5[ppm]=2.04-2.24(m，4H)，2.31-2,41(m，2H),2.66-2.71(m，1H)，2.90-2.95(m，1H),3.34(ddd,1H),3.54-3.55(m，1H),3.88(d,1H)，3.90(ddd，1H)，5.33(d，1H)，5,93(d，1H)，5.96(d，1H)，6.47(s，1H)，6.75(s，1H)。logP(pH2.7):1.30。實(shí)例1-7的X射線結(jié)構(gòu)的測(cè)定適用于測(cè)定X射線結(jié)構(gòu)的晶體獲自乙酸乙酯中的結(jié)晶。晶胞常數(shù)和反射強(qiáng)度使用Bruker-Nonius衍射儀測(cè)定。使用直接法(SHELXTL程序系統(tǒng)，版本6.IO)解析結(jié)構(gòu)。使用版本6.10的SHELXTL程序?qū)?against)F2,進(jìn)行結(jié)構(gòu)精修。晶體數(shù)據(jù)和精修結(jié)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)式摩爾質(zhì)量溫度波長(zhǎng)晶系空間群晶胞尺寸晶胞體積每晶胞的單位分子數(shù)z密度(計(jì)算值)吸收系數(shù)F(OOO)晶體尺寸數(shù)據(jù)釆集的e范圍系數(shù)范圍55287.3190K1.54178人單斜P21/ca=11.9973(8)Aoc=90°6=9.6462(5)人P=104.711(5)。c=11.5904(7)Ay=90°1297.37(13)A341.471Mg/m30.875nuiT16080.20x0.10x0.08mm33.81至71.60。—13<h<14,—ll<k<ll,6=71.60°的完整性吸收矯正精修方法數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)F2的吻合度最后R指數(shù)[I〉2E(I)]R值(全部數(shù)據(jù))最大的最大值和最小值-l(K1《14107132319[R(int)=0.0467〗91.7%SADABS(Bruker-AXS)F'的全矩陣最小平方2319/0/2581.047Rl=0.0458,wR2=0.1223Rl=0.0510,wR2=0.12670.313和-0.305e.A—3說(shuō)明書第42/52頁(yè)實(shí)例1-8(3aS,14aR)-2，2-二曱基-6，12，14，14a-四氬-4H-5，12-橋亞乙基雙[1，3〗二氧[4，5-d:4，，5，-k][2]苯并氮雜卓-4，13(3aH)-二酮(X-Y=C-O-CH廣O-C，A=C=0，R-B=0-CMe廣0-HC，IT=H，Q=0)(參見(jiàn)Enders，D.etal.,Angew.Chem.Int.Ed.44，3766-3769，2005)卞-證(CD3CN):5[ppm]=1.46(s，3H)，1.46(s，3H),2.26-2.32(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.18-3.23(m,1H)，3.28(t,1H),3.51(dd，1H)，3.91(dd,1H)，3,95(d，1H)，3.97,，1H)，4.55(d，1H)，4.85(d，1H)，5.92(d，1H),5.95(d，1H)，6.54(s，1H)，6.70(s，1H)。logP(pH2.7):1.60。實(shí)例1-9(4S，5R)-4，5-二羥基-10-曱基-5，6,8-三氫-lH-2，8-橋亞乙基-2-苯并氮雜卓-3，7(4H)-二酮(X=CH，X=CMe，A=C-0，R=0H，B-CH-0H，R'=H，Q=0)將11mg(3aS，13aR)-2，2，9-三甲基-6，11，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1,3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4，12(3aH)-二酮溶于1.5ml水中，向其中加入25mgDowex50,攪拌混合物4.5小時(shí)。通過(guò)凍干法除去水，將剩余物溶于氯仿中并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，得到3mg油狀的(4S，5R)-4，5-二羥基-10-甲基-5,6，8-三氫-1H-2,8-橋亞乙基-2-苯并氮雜卓-3，7(4H)-二酮。4-腿(CDC13):5[ppm]=2.31(s，3H)，2.42-2.44(m,1H)，2.66(dd,1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.00-3.03(m，1H)，3.28(br.s，1H)，3.39-3.45(m，2H)，3.52(t，1H)，3.92-3.94(m，1H),4.04-4.08(m，1H)，4.05(d，1H)，4.36(t，1H)，5.42(d，1H)，6.82(s，1H)，7.10(m，2H)。logP(pH2.7):1.33。實(shí)例1-10(3aS，14aR)-2，2-二曱基-6，12，14，14a-四氳-4H-5，12-橋亞乙基雙[1，3]二氧[4，5-d:4，，5，-k][2]苯并氮雜卓-4，13(3aH)-二酮(X-Y=C-O-CH廣O-C，A=C=0，R=OH，B=CH-0H，R，=H，Q=0)(參見(jiàn)Enders，D.etal.，Angew.Chem.Int.Ed.44，3766-3769，2005)力-NMR(CDC13):5[ppm〗=2.42-2.48(m，1H)，2.66(dd，1H)，2.92-3.00(m，1H)，3.00-3.03(m，1H)，3.24(br.s，1H)，3.38-3.42(m，2H)，3.45(t，1H),3.90-3.93(m，1H),3.97(d，1H)，4.05-4.11(m，1H),4.36(t，1H)，5.36(dd,1H)，5.93(d，1H)，5.97(d，1H),6.48(s,1H)，6.67(s，1H)。logP(pH2.7):0.89。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>實(shí)例Ia-l(3aS，13aR)-2，2，9-三曱基-3a，6，13,13a-四氬-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮(X=CH，Y=CMe,R-B=0-CMe廣0-HC，Q=0)氬氣氣氛中，將250mg(3aS，10aR)-5-(2-溴-4-曱基苯甲基)-2，2-二曱基-3a，5，6，7，10，10a-六氬-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮、21mg醋酸鈀(n)、524mg碳酸銀和52mg1，3-雙(二苯基膦)丙烷中加入9ml甲苯，將混合物加熱回流4小時(shí)。將全部的混合物用硅膠過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓下將濾液濃縮，并將剩余物通過(guò)硅膠柱層析法純化。獲得83mg油狀的(3aS，13aR)-2，2，9-三甲基-3a，6，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮。logP(pH2.7):2.62。實(shí)例Ia-2至la-6的制備與實(shí)例Ia-l類似。實(shí)例Ia-2(3aS,13aR)-8—氟-2，2-二曱基-3a，6，13,13a-四氬-4H-5,ll-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮(X=CF，Y=CH，R-B=O-CMe廣O-HC，Q=0)用108mg(3aS，10aR)-5-(2-溴-5-氟代苯甲基)-2，2-二甲基-3a，5，6，7，10，10a-六氳-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮起始，獲得46mg油狀的(3aS，13aR)-8-氟-2，2-二甲基-3a，6，13，13a-四氬-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-d][2]苯并氮雜卓-4-酮。logP(pH2.7):2.39。實(shí)例Ia-3(3aS,13aR)-2，2-二曱基-3a，6，13，13a-四氫-4H-5，11-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-c]吡啶并[3，4-h]azecin-4-酮(X=CH，Y=N，R-B=0-CMe廣0-HC，Q=0)用169mg(3aS，10aR)-5-[(3-溴代吡啶-4-基)曱基]-2，2-二甲基-3a，5，6，7,10，1Oa-六氫-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮作為起始原料，獲得120mg粗產(chǎn)物，其中包括約1%(3aS,13aR)-2，2-二甲基-3a，6，13，13a-四氫-4H-5，ll-橋亞乙基[l，3]二氧[4,5-c]吡咬并[3，4-h]azecin-4-酮。logP(pH2.7):0.49。實(shí)例Ia-410，ll-二曱氧基-l，4，5，6-四氫-3H-2，8-橋亞乙基-2-苯并氮雜卓-3-酮(X，Y=C-0Me,R=H，B=CH2，Q=0)用200mgl-(2-溴-4，5-二甲氧基苯曱基)-l，3，4，5,8,9-六氫-2H-偶氮寧-2-酮作為起始原料，獲得5mg油狀的10,11-二曱氧基-1，4，5，6-四氫-3H-2，8-橋亞乙基-2-苯并氮雜卓-3-酮。4-NMR(CD3CN):5[ppm]=1.68-1.79(m，2H)，1.88-2.05(m,3H)，2.10-2.15(m，1H)，2.46(m，1H)，2.64(m，1H)，2.95(m，1H),3.74(s,3H)，3.77(s，3H)，4.33(d,1H)，4.35(m，1H)，4.86(d，1H)，5.19(dd，1H)，6.42(s，1H)，6.69(s，1H)。logP(pH2.7):1.82。實(shí)例Ia-55，8，9，10-四氫-7H-6，12-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-k〗[2]苯并氮雜卓-7-酮(X-Y=C-0-CH廣0-C，R=H，B=CH2，Q=0)用300mgl-[(6-溴-l，3-苯并二氧噁茂-5-基)曱基]-l，3,4，5，8，9-六氫-2H-氮雜-2-酮作為起始原料，獲得37mg油狀的5，8，9，lO-四氫-7H-6,12-橋亞乙基[1，3]二氧[4，5-k][2]苯并氮雜卓-7-酮。logP(pH2.7):2.01。實(shí)例Ia-6(3aS，14aR)-2，2-二甲基-3a，6，14,14a-四氬-4H-5，12-橋亞乙基雙[l,3]二氧[4，5-d:4，，5，-k][2]苯并氮雜卓-4-酮(X-Y=C-0-CH廣0-C，R-B-0-CMe廣0-HC,Q-0)(VRF3303)(參見(jiàn)Enders，D.etal.，Angew.Chem.Int.Ed.44，3766-3769，2005)logP(pH2.7):2.19。起始原料的制備通式(VI)化合物VI-1(4S，5R)-5-烯丙基-N-(2-溴-4-曱基苯曱基)-N-丁-3-烯-l-基-2，2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4-曱酰胺將1.lg分子篩4A和234mg3-丁烯-l-胺加入545mg2-溴-4-曱基苯曱醛溶于6ml二氯曱烷的溶液中。20t:攪拌16h后，將分子篩過(guò)濾除去，并在減壓條件下除去溶劑。將剩余物溶解于曱醇，向其中每次少許地加入硼氫化鈉。氣體逸出結(jié)束后再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮，剩余物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)相用石危酸鈉干燥并在減壓下濃縮。OC時(shí)，將剩余物和915mg1-乙基-2-氟吡咬四氟硼酸鹽加入400mg(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二曱基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸的12ml二氯甲烷的溶液中。然后逐滴加入1.2mlN，N-二異丙基乙基胺。20t:下攪拌16小時(shí)后，將混合物在減壓下濃縮，用硅膠柱層析法純化剩余物。得到577mg油狀的(4S，5R)-5-烯丙基-N-(2-溴-4-曱基苯曱基)-N-丁-3-烯-l-基-2，2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-曱酰胺。下表2中列出的通式(VI)化合物也可類似地制備。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>a)logP值測(cè)定在pH2.7時(shí)的HPLC反相柱(C18)上進(jìn)行，使用0.1%曱酸水溶液和乙腈(含0.1%曱酸)作為移動(dòng)相；線性梯度為10%乙腈至95%乙腈。使用具有已知logP值的直鏈烷-2-酮(具有3至16個(gè)碳原子)進(jìn)行校正。*參見(jiàn)Enders,D.etal.，Angew.Chem.Int.Ed.44,3766-3769，2005通式(VII)化合物VII-1(3aS，10aR)-5-(2-溴-4-曱基苯曱基)-2，2-二甲基-3a,5，6，7,10,10a-六氫-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮將474mg(4S，5R)-5-烯丙基-N-(2-溴-4-甲基苯曱基)-N-丁-3-烯-l-基-2，2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-曱酰胺溶于1.51二氯甲烷中。將反應(yīng)容器連同溶液一起抽真空并用氬氣吹氣，共重復(fù)四次。將溶液加熱至回流，并在2h之內(nèi)，每次少i午地加入95mgGrubbsII催化劑的10ml二氯曱烷溶液。加入結(jié)束后，將混合物在回流條件下再沸騰一'J、時(shí)，然后冷卻至201C。加入400plDMSO，并將混合物在20'C下攪拌16h。減壓下濃縮混合物，并通過(guò)硅膠柱層析法純化剩余物。得到297mg油狀的(3aS，10aR)-5-(2-溴-4-曱基苯甲基)-2，2-二曱基-3a，5，6，7，10，10a-六氫-4H-[1，3]二氧[4，5-c]偶氮寧-4-酮。下表3中列出的通式(VII)化合物也可類似地制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>a)'H-腿(CD3CN):5[ppm]*參見(jiàn)Enders，D.etal.，Angew.Chem.Int.Ed.44，3766-3769，2005生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例l本發(fā)明的化合物通過(guò)在純化的牛微管蛋白上由Cytoskeleton(CytoDY薩IXScreen03,OrderNo.CDS034-B，由Tebu-bioGmbH，Offenbach銷售)的微管聚合實(shí)驗(yàn)測(cè)試。除測(cè)試化合物和溶劑DMSO(二曱基亞砜)外，微管聚合所需的全部試劑，包括使用的緩沖液和對(duì)照用的紫杉醇和秋水仙堿，都來(lái)自該CytoDYNAMIXScreen03試劑盒。測(cè)試化合物的原液(IOmM)在DMSO中制備并于-20iC儲(chǔ)存。測(cè)試根據(jù)制造商的說(shuō)明進(jìn)行。首先，制備微管聚合緩沖液(TPB)并儲(chǔ)存于4"C;其包含91(Vl通用微管緩沖液(BST01-001)，80pl濃度為6(T/。的甘油緩沖液(BST05-OOl)和l(VlGTP溶液(BST06-001)。試驗(yàn)中還測(cè)定的作為比較的對(duì)照組為，首先是作為微管聚合增強(qiáng)劑的紫杉醇，另一個(gè)是作為微管聚合抑制劑的秋水仙堿，兩者的終濃度都是3jiM。測(cè)試混合物首先以10倍濃縮液加入TPB緩沖液中；測(cè)試化合物的終濃度各為10jiM。將測(cè)試化合物與不含有任何測(cè)試化合物或?qū)φ栈衔锏奈⒐苋芤哼M(jìn)行了比較。在所有批次中，最終DMSO濃度均為O.5%。將每一批次各lOjil移入96孔板的孔內(nèi)。然后將孔板37X:下溫育10分鐘。4'C下，將各lmg的含孩t管蛋白(OrderNo.TL238)的管各自重新懸浮于310piTPB中。將試樣移到水上再除去，重復(fù)三次，然后將管保持于水上1分鐘。然后將各100jli1的微管蛋白溶液移入孔板的各孔內(nèi)，孔板已在37r預(yù)熱10分鐘，然后開(kāi)始測(cè)定。牛微管蛋白聚合的過(guò)程通過(guò)在波長(zhǎng)340nm處下由測(cè)定模式為吸收的SpectrafluorPlus監(jiān)測(cè)；反應(yīng)開(kāi)始后，每2分鐘對(duì)每個(gè)板孔進(jìn)行測(cè)定，一共進(jìn)行60分鐘。通常通過(guò)上述方法，可表明式(I)化合物對(duì)微管的作用。實(shí)施例2測(cè)試了本發(fā)明的通式(I)化合物對(duì)人類腫瘤細(xì)胞系HeLa、SW620和A375(全部來(lái)自ATTC，美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物收藏所(AmericanTypeCultureCollection))的可能的細(xì)胞毒性或增殖抑制活性。為此，將細(xì)胞置于Greiner的微量滴定板(制造商編號(hào)781092)中，細(xì)胞的濃度為1000細(xì)胞/微量滴定板孔，并在細(xì)胞培養(yǎng)基中于37'C、5%的二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)。細(xì)胞培養(yǎng)基和添加劑購(gòu)自Invitrogen,胎牛血清購(gòu)自BioChrom。對(duì)于Hela細(xì)胞和A375細(xì)胞，細(xì)胞培養(yǎng)基的使用根據(jù)ATCC的說(shuō)明(HeLa:MEM,OrderNo.10370-047，含有1%碳酸氫鈉，1%非必需氨基酸，1%丙酮酸鈉，10%胎牛血清，0.1%慶大霉素；A375:DMEM，OrderNo.41965-039，2%碳酸氫鈉，1%左旋谷酰胺，10%胎牛血清，0.1%慶大霉素)。SW620細(xì)胞的培養(yǎng)基包括DMEM，OrderNo.41965-039,1%非必需氨基酸、10%胎牛血清、0.1%慶大霉素。細(xì)胞被放入微量滴定板中24小時(shí)后，向細(xì)胞中加入從最高100fiM至最低5nM的多種濃度的測(cè)試化合物。用DMSO制備測(cè)試化合物原液(10mM)并儲(chǔ)存于-20X:;對(duì)于細(xì)胞毒性測(cè)試，將測(cè)試化合物在合適的細(xì)胞培養(yǎng)基中稀釋。再培養(yǎng)48小時(shí)后，用培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞，并根據(jù)制造商的說(shuō)明，使用雙色熒光細(xì)胞毒性/成活性測(cè)試(LIVE/DEAD毒性/成活性試劑盒，購(gòu)自MolecularProbes,OrderNo.L-3224)進(jìn)行分析。為此，將培養(yǎng)基吸出，并向細(xì)胞中各加入30plLIVE/DEAD試劑/微量滴定板孔，然后培育30分鐘。而后用PBS(磷酸鹽緩沖液)洗滌細(xì)胞。通過(guò)熒光酶標(biāo)儀(Flexstation，購(gòu)自MolecularDevices)測(cè)量LIVE/DEAD試劑中的一個(gè)組分——活性染料鈣黃綠素-AM在激發(fā)波長(zhǎng)為485nM、發(fā)射波長(zhǎng)為525nM下的綠色焚光，分析活細(xì)胞的數(shù)量(參見(jiàn)0ral，H.B.Endothelium6，(1998)，143-151)。平行地對(duì)只有細(xì)胞培養(yǎng)基、而沒(méi)有加入測(cè)試化合物的細(xì)胞進(jìn)行處理并作為生長(zhǎng)對(duì)照進(jìn)行分析。用于具有細(xì)胞毒性或增殖抑制作用的抗肺瘤劑的參考4匕合物是秋7J^山械(購(gòu)自Merck/Calbiochem，OrderNo.234115)和紫杉醇(漿果赤霉素IIIN-苯曱基-b-苯基異絲氨酸酉旨，購(gòu)自Merck/Calbiochem,OrderNo.580555)(參見(jiàn)Schiff，P.B.andHorwitz，S.B.,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheU.S丄77，1561-1565,1980;Holmes,F.A.etal.，JournaloftheNationalCancerInstitute83，1797-1805，1991)。測(cè)試化合物的細(xì)胞毒性作用以Gl5。的對(duì)數(shù)值表示(測(cè)定了與無(wú)測(cè)試化合物的對(duì)照組相比、細(xì)胞生長(zhǎng)減少了50%時(shí)的生長(zhǎng)-抑制濃度對(duì)數(shù)值(參見(jiàn)Xiaetal.，JournalofMedicinalChemistry44，表4<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>(CripowellinB)除微量測(cè)定板上進(jìn)行的細(xì)胞生長(zhǎng)分析以外，還在蓋玻片上培養(yǎng)不同的細(xì)胞并類似地用10jiM測(cè)試化合物培養(yǎng)48小時(shí)。如上所述，用LIVE/DEAD試劑盒中的試劑根據(jù)制造商的說(shuō)明處理細(xì)胞，然后使用熒光顯微鏡分析(圖2)。使用Axiovert-100顯微鏡(購(gòu)自Zeiss)在激發(fā)波長(zhǎng)為488nM、發(fā)射波長(zhǎng)為510nM下分析活細(xì)胞(測(cè)量活性染料鈣黃綠素-AM的綠色熒光)，在激發(fā)波長(zhǎng)為543nM、發(fā)射波長(zhǎng)為570nM下分析死細(xì)胞(測(cè)量染料乙啶二聚體的紅色熒光)。權(quán)利要求1.治療人類疾病的式(I)化合物，其中，R代表氫或-OR1基團(tuán)，R′代表氫或羥基，A代表亞甲基、羰基、硫代羰基或-CH(OR2)基團(tuán)，B代表亞甲基、羰基、硫代羰基或-CH(OR3)基團(tuán)，Q代表氧或硫，R1代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-SO2R4-1、-COR4-1、-CO2R4-1、-CONHR4-1或CONR4-1R5-1中的一種，R2代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-SO2R4-2、-COR4-2、-CO2R4-2、-CONHR4-2或CONR4-2R5-2中的一種，并且R3代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-SO2R4-3、-COR4-3、-CO2R4-3、-CONHR4-3或CONR4-3R5-3中的一種，其中R4-1、R4-2、R4-3、R5-1、R5-2和R5-3各自獨(dú)立地代表任選被鹵素取代的烷基或任選取代的芳基或者R1和R3一起代表羰基、硫代羰基或任選被甲基取代的亞烷基，Y＝X代表一個(gè)基團(tuán)其中R6和R7各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NR8R9、SO2OH、SO2NR8R9、甲?；?、COOH、CONR8R9、C1-4-烷基、鹵代-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、鹵代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基、鹵代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷硫基、鹵代-C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亞磺酰基、鹵代-C1-4-烷基亞磺?；?、C1-4-烷基磺酰基、鹵代-C1-4-烷基磺?；?、C1-4-烷氧基磺酰基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-4-烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基-C1-4-烷氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜芳基-C1-4-烷基或任選取代的雜芳基-C1-4-烷氧基，或者R6和R7代表一個(gè)基團(tuán)-O-CH2-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-CF2-O-，R8和R9各自獨(dú)立地代表氫、C1-4-烷基、鹵代-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、鹵代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基亞磺酰基、C1-4-烷基磺?；3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基羰基、C3-7-環(huán)烷基-C1-2-烷基或苯基-C1-2-烷基，或者R8和R9整體與連接的氮原子一起形成一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔的任選取代的五元環(huán)、六元環(huán)或七元環(huán)，并且還可代表基團(tuán)(G-5)。2.<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>還可代表基團(tuán)(G-5)。2.權(quán)利要求1的治療人類疾病的化合物，其特征在于R代表-0Ri基團(tuán)，R'代表氫，A代表羰基，B代表-CH(0R"-基團(tuán)，Q代表氧，R1代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-so2r41、-(:0114_1或-(:0冊(cè)114_1中的一種，r2代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-cor4-2或-c0nhr4—2中的一種，r3代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-c0r"3或-c0nhr4—3中的一種，rh、r4—2、r4—3、r5—\r"和r5—3各自獨(dú)立地代表任選被氟或氯取代的d-8-烷基或任選被氟、氯、硝基、Ch-坑基或d-4-烷氧基取代的苯基或者W和r3—起代表羰基、硫代羰基或任選被曱基取代的Cw-亞烷基，y=x代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>W和r'各自獨(dú)立地代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基、n-曱基氨基、n，n-二曱基氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氯代二氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、六氟異丙基、曱基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、三氟甲基羰基、五氟乙基羰基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟曱氧基、氯代二氟曱氧基、五氟乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙石克基、正丁硫基、仲丁^SL基、異丁石?；⑹宥閠基、三氟曱硫基、三氟曱基亞磺?；?、三氟甲基磺?；?、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，任選取代的苯基、任選取代的苯基-CH-烷基一尤其是苯曱基或苯乙基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-CH-烷氧基一尤其是苯甲氧基或苯乙氧基，任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、瘞唑基、噢吩基或呋喃基，任選取代的吡啶氧基、嘧啶氧基或吡嗪氧基，任選取代的吡啶曱基、吡啶乙基、嘧啶甲基、吡溱曱基或噻唑曱基，任選取代的吡啶甲氧基、嘧啶甲氧基或吡溱曱氧基，上述基團(tuán)可任選被選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、溴和碘，d-4-烷基一尤其是甲基、乙基或異丙基，C3-6-環(huán)烷基一尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，C3—6-環(huán)烷氧基一尤其是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，C"-環(huán)烷基-d-廣烷氧基尤其是環(huán)丙基甲氧基或環(huán)丙基乙氧基，d-4-卣代烷基一尤其是三氟甲基，氨基、羥基、硝基、氰基、S020H、C00H、曱?；?、Ch-烷氧基一尤其是曱氧基、乙氧基或異丙氧基，d-2-亞烷基二氧基一尤其是亞曱基二氧基或亞乙基二氧基，CH-卣代烷氧基一尤其是三氟曱氧基或二氟甲氧基，CH-烷硫基一尤其是甲硫基，CH-烷基亞磺?；挥绕涫菚趸鶃喕酋；?，d-4-烷基磺?；挥绕涫菚趸酋；珻H-卣代烷硫基一尤其是三氟甲硫基，CH-卣代烷基次硫酰基一尤其是三氟曱基次硫?；琩-廣卣代烷基磺?；挥绕涫侨谆酋；?，d-4-烷基氨基一尤其是曱基氨基，二(d-4-烷基)氨基一尤其是N，N-二曱基氨基、N，N-二乙基氨基，d-4-烷基羰基一尤其是甲基羰基或乙基羰基，C3-6-環(huán)烷基羰基一尤其是環(huán)丙基羰基，苯基羰基，CH-烷氧基羰基一尤其是曱氧基羰基或乙氧基羰基，或者代表基團(tuán)-0-CH廣0-、-O-CHF-O-、-O-CF廣O-、-0-CH2-CH2-0-、-0-CF廣CF廣0-，W和R'各自獨(dú)立地代表氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、三氟曱基、二氟曱基、單氟丙基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、曱基亞磺酰基、乙基亞磺?；趸酋；?、乙基磺?；h(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丙基羰基、苯曱基或苯乙基，W和R9整體與連接的氮原子一起代表N-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代、N-(N'-曱基)哌啶子基或一個(gè)選自下列(G-6)至(G-13)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-l0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G—12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G-13)，其中Z1代表氧、亞曱基或N-R18，Z2代表氧、硫、亞磺酰基、磺?；?、亞曱基或N-R",Rlfi代表氫或d-4-烷基，尤其是曱基，n和m各自獨(dú)立地^R表0或1。3.人用藥物，包括至少一種如權(quán)利要求l或2定義的式(I)化合物和一種或多種可藥用的載體或一種稀釋劑。4.一種如權(quán)利要求1或2所定義的式(I)化合物在制備一種用于治療人類或動(dòng)物的癌癥或其它增殖性疾病方面的用途。5.式(I)化合物,其中，R代表氫或-0^基團(tuán)，R'代表氫或鞋基，A代表亞甲基、羰基、硫代羰基或-CH(0R"基團(tuán)，B代表亞甲基、羰基、硫代羰基或-CH(OR"基團(tuán)，Q代表氧或硫，R1代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-S02R4_1、-COR4—\-C02R41、-C0NHR4—i或C0NR4—1中的一種，R2代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)—S02R4—2、-COR4—2、-C02R4_2、-C0NHR4—2或C0NR4—2R5—2中的一種，并且R3代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的糖基或基團(tuán)-S02R4—3、-C0R4—3、-C02R4—3、-C0NHR"3或CONR4_3R5—3中的一種，其中R4_1、R4—2、R4—3、R51、R5—2和Rw各自獨(dú)立地代表任選被卣素取代的烷基或任選取代的芳基或者R'和W—起代表羰基、硫代羰基或任選被甲基取代的亞烷基，Y=X代表一個(gè)基團(tuán)W和R7各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NR8R9、S020H、S02NRsR9、甲酰基、C00H、C0NR8R9、d-廣烷基、囟代-Cw-烷基、d—廣烷基羰基、面代-CH-烷基羰基、C卜廣烷氧基、卣代-d-4-烷氧基、d-4-烷氧基羰基、C卜廣烷硫基、卣代-d—廣烷硫基、d-4-烷基亞磺?；?、囟代-d-4-烷基亞磺酰基、C卜4-烷基磺?；?、卣代-d-廣烷基磺?；?、d-廣烷氧基磺酰基、Cw-環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-d-4-烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基-CH-烷氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜芳基-d-4-烷基或任選取代的雜芳基-Ch-烷氧基，(G-l)其中(G-2)(G-3)(G-4)，或者R6和R7代表一個(gè)基團(tuán)-O-CHF-O-、-0-CF廣0-、-0-CH廣CH廣0-、-O-CF廣CF廣O-，rs和f各自獨(dú)立地代表氬、C卜廣烷基、卣代-Cw-烷基、d一廣烷基羰基、面代-CH-烷基羰基、Ch-烷氧基、d—廣烷氧基羰基、d-廣烷基亞磺?；?、C！—4-烷基磺酰基、Cw-環(huán)烷基、Cw-環(huán)烷基羰基、C3-廣環(huán)烷基-d-廣烷基或苯或者W和r9整體與連接的氮原子一起形成一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔的任選取代的五元環(huán)、六元環(huán)或七元環(huán)，并且h》二還可代表基團(tuán)^"^^(G-5)。6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于R代表-0W基團(tuán)，R'代表氫，A代表羰基，B代表-CH(0R"-基團(tuán)，Q代表氧，R1代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-S(hR4-1、-C0R41、或-C0匪R^中的一種，R2代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-C0R4—2或-C0腿4—2中的一種，R3代表氫、2-四氫吡喃基、一個(gè)任選取代的單糖基或基團(tuán)-COR4—3或-CONHR4—3中的一種，R4—\R4—2、R4—3、R51、Rw和R5—3各自獨(dú)立地代表任選被氟或氯取代的d—S-烷基或任選被氟、氯、硝基、d-廣烷基或d-4-烷氧基取代的苯基，W和f一起代表羰基、硫代羰基或任選被甲基取代的d-3-亞烷基，Y=X代表基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(G-l),W和f各自獨(dú)立地代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基、N-曱基氨基、N，N-二甲基氨基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、氯代二氟曱基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、六氟異丙基、曱基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、三氟甲基羰基、五氟乙基羰基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、三氟曱氧基、氯代二氟甲氧基、五氟乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙辟u基、正丁辟u基、仲丁石克基、異丁硫基、叔丁石克基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；?、三氟甲基磺酰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，任選取代的苯基、任選取代的苯基-Ch-烷基一尤其是苯甲基或苯乙基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-d—4-烷氧基一尤其是苯曱氧基或苯乙氧基，任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噢唑基、噻吩基或吹喃基，任選取代的吡啶氧基、嘧啶氧基或吡喚氧基，任選取代的吡啶曱基、吡啶乙基、嘧啶甲基、吡喚曱基或噻唑曱基，任選取代的吡啶甲氧基、嘧啶甲氧基或吡嗪甲氧基，上述基團(tuán)可任選被選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、溴和碘，CH-烷基一尤其是曱基、乙基或異丙基，Cw-環(huán)烷基一尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，Cw-環(huán)烷氧基一尤其是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，C3—6-環(huán)烷基-Cw-烷氧基一尤其是環(huán)丙基曱氧基或環(huán)丙基乙氧基，CH-鹵代烷基一尤其是三氟甲基，氨基、羥基、硝基、氰基、S020H、C00H、曱?；H-烷氧基一尤其是曱氧基、乙氧基或異丙氧基，Cw-亞烷基二氧基一尤其是亞曱基二氧基或亞乙基二氧基，CH-鹵代烷氧基一尤其是三氟甲氧基或二氟甲氧基，d-4-烷硫基一尤其是甲硫基，CH-烷基亞磺?；挥绕涫菚趸鶃喕酋；?，d-4-烷基磺?；挥绕涫菚趸酋；?，d-4-鹵代烷硫基一尤其是三氟曱硫基，d—廣卣代烷基次硫酰基一尤其是三氟曱基次硫?；琩-廣卣代烷基磺?；挥绕涫侨谆酋；琩—廣烷基氨基一尤其是曱基氨基，二(Ch-烷基)氨基一尤其是N，N-二曱基氨基、N，N-二乙基氨基，d—4-烷基羰基一尤其是甲基羰基或乙基羰基，C3—6-環(huán)烷基羰基一尤其是環(huán)丙基羰基，苯基羰基，d-4-烷氧基羰基一尤其是曱氧基羰基或乙氧基羰基，代表基團(tuán)-0-CHF-0-、-0-CF廣0-、-0-CH廣CH廣0-、-0-CF廣CF廣0-W和W各自獨(dú)立地代表氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、三氟甲基、二氟曱基、單氟丙基、曱基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；趸酋；⒁一酋；?、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基羰基、苯曱基或苯乙基。R8和R9整體與連接的氮原子一起代表N-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代、N-(N'-曱基)哌啶子基或一個(gè)選自下列(G-6)至(G-13)的基團(tuán):或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>Z1代表氧、亞曱基或N-R111，Z2代表氧、硫、亞磺?；?、磺?；?、R1Q代表氫或d-廣烷基，尤其是曱基，n和m各自獨(dú)立地^表0或1。制備通式(I)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(G-13),亞曱基或N-R10，并且其中A、B、R、R，、Q、X和Y如權(quán)利要求5或6定義，其特征在于a)通式(II)化合物在第一步反應(yīng)中,與3-丁烯-l-胺反應(yīng)，如果合適在一種稀釋劑的存在下，并且如果合適在一種酸性反應(yīng)助劑的存在下，并且如果合適伴隨除去水，生成相應(yīng)的通式(III)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Hal代表一個(gè)卣素，并且X和Y如上定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Hal代表一個(gè)卣素，并且X和Y如上定義，這些化合物然后在第二步反應(yīng)中，如果合適原位反應(yīng)，并且如果合適在一種稀釋劑的存在下，并且如果合適在一種氫化劑的存在下，轉(zhuǎn)化為通式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Hal代表一種卣素，并且X和Y如上定義，這些化合物然后在第三步反應(yīng)中，如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，與通式(V)化合物反應(yīng)，如果合適在一種稀釋劑的存在下并且如果合適在一種堿性反應(yīng)助劑的存在下，生成通式(VI)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IV)其中LG是離核的離去基團(tuán)，如果合適原位生成B、R和Q如上定義，并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Hal代表一個(gè)卣素，并且B、R、Q、X和Y如上定義，這些化合物在第四步反應(yīng)中,在置換反應(yīng)的反應(yīng)條件下，如果合適在一種合適催化劑的存在下，以及如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成通式(VII)的化合物其中Hal代表卣素，并且B、R、Q、X和Y如上定義，這些化合物然后在第五步反應(yīng)中，在Heck反應(yīng)的反應(yīng)條件下，如果合適在合適的貴金屬鹽的存在下，并且如果合適在一種合適的催化劑的存在下，以及如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成通式(Ia)的化合物，和/或b)通式(Ia)的化合物在第一步反應(yīng)中,如果合適在一種稀釋劑的存在下，通過(guò)將C-C雙鍵氧化而轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(VII)其中B、R、Q、X和Y如上定義,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中r代表羥基，A代表CH-0H，并且B、R、Q、X和Y如上定義，這些化合物然后在第二步反應(yīng)中，通過(guò)在一種稀釋劑的存在下將基團(tuán)A(CH-OH)氧化而轉(zhuǎn)化成其中R'代表羥基、并且A、B、R、Q、X和Y如上定義的通式(I)的化合物，這些化合物然后在第三步反應(yīng)中，在一種合適的鑭系金屬鹽的存在下，尤其是碘化釤(II)的存在下，如果合適在一種稀釋劑的存在下，轉(zhuǎn)化成其中代表氫、并且A、B、R、Q、X和Y如上定義的通式(I)的化合物。7.<image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于Hal代表溴。9.權(quán)利要求7或8的方法，其特征在于Q代表氧。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療人類疾病的cripowellin及其合成衍生物，更具體地，還涉及它們?cè)谥苽湟环N用于治療人和動(dòng)物的癌癥或其它增殖性疾病的藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及新的cripowellin衍生物及其制備方法。文檔編號(hào)C07D491/18GK101243092SQ200680030311公開(kāi)日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年6月13日優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日發(fā)明者H-P·安東尼塞克,P·耶施克,R·維爾坦申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司