專利名稱：制備來曲唑的改進方法
相關申請的交叉參考
本申請要求享受于2005年7月6日提交的美國臨時申請序列號60/697,217的優(yōu)先權，在此將其全部內容引入作為參考。
發(fā)明領域 本發(fā)明涉及制備來曲唑及其中間體的改進方法。

背景技術：
來曲唑，4，4’-(1H-1，2，4-三唑-1-基亞甲基)雙芐腈，其具有以下化學結構，
是芳化酶抑制劑，其被用于在抗雌激素治療后病情發(fā)展的絕經后女性中的晚期乳腺癌的一線治療，并且在美國已經被批準用于完成了五年他莫昔芬治療的絕經后的女性。如同其它芳化酶抑制劑一樣，來曲唑抑制芳化酶在雌激素形成中的作用。
美國專利4,978,672(672專利″)描述了來曲唑的合成通過將4-(溴甲基)芐腈I-Br
與1H-1，2，4-三唑II反應，
獲得4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈III，
然后將其用柱色譜法純化，隨后通過與4-氟-芐腈V反應將其轉化為來曲唑。

按照國際公開WO 2004/076409(″WO′409″)，將′672專利中的化合物III在轉化為來曲唑以前用柱色譜法純化，因為其被4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]芐腈IV污染，
WO′409公開了化合物III被大約20-40％化合物IV污染。WO′409進一步詳述，如果在不除去雜質(化合物IV)的情況下將化合物III與化合物V進行反應，那么雜質就被轉化為也被稱作來曲唑相關化合物A的4，4′-(1H-1，3，4-三唑-1-基亞甲基)二芐腈VI，
其被USP Official Monographs，28，1112-1113(2005)限制為0.3％。化合物III的這種純化需要使得′672專利的方法冗長且在商業(yè)上沒有吸引力。
WO′409描述了另外的方法，該方法通過使用氨基取代的三唑來避免形成化合物IV。然而，這種方法需要另外的步驟以除去氨基取代基，其涉及形成危險的重氮基中間體。因此，該方法對于在商業(yè)規(guī)模上使用同樣是不合乎需要的。
美國專利5,352,795公開了，如果按照該專利中公開的方法將化合物III與化合物V進行反應，那么在4-氟芐腈V，4-甲苯基氰，用于制備來曲唑的4-(溴甲基)芐腈原料的一種雜質，和叔丁醇鉀之間的競爭性副反應，會導致形成污染來曲唑的大量的“三”雜質VII。

而且，該副反應消耗部分4-氟芐腈V反應物，從而需要過量的所述反應物來完成所述反應物與中間體III的所需縮合。
美國專利5,280,035描述了制備化合物III的方法將1，2，4-三唑與氫化鈉在二甲基甲酰胺中反應，繼之在5℃加入4-(溴甲基)芐腈。為了獲得所需純度，必須將化合物III用柱色譜法進行純化。
美國專利申請公開2005/0209294也描述了制備化合物III的方法將1，2，4-三唑鈉鹽與4-(溴甲基)芐腈在二甲基甲酰胺中反應?；衔颕II是通過結晶分離的，具有高于96％的選擇性，因此含有高百分比的化合物IV。在美國專利申請公開2005/0209294的實施例I中，萃取是在沒有蒸餾掉二甲基甲酰胺以及加入二氯甲烷和水的情況下進行的。該有機相產生較低效率的兩個異構體的分離，這樣，沉淀后，比率為96/4。
因此，需要分別在中間體III和來曲唑的合成中最小化或基本上消除形成雜質化合物IV和化合物VII的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了制備4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，式
中間體III的方法，以及通過制備中間體III來形成來曲唑的方法
本發(fā)明制備中間體III的方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽和選自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶劑合并，從而形成中間體III。
按照本發(fā)明，來曲唑可以用這樣的方法制備，該方法包括將4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)與4-鹵代芐腈，選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有機溶劑和選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿合并。
按照本發(fā)明，來曲唑也可以用這樣的方法制備，該方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽反應以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，中間體III，分離所得中間體III，將分離的中間體III與4-鹵代芐腈合并，并加入選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿，形成來曲唑。
按照本發(fā)明，來曲唑也可以用“一鍋法”方法制備，該方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽反應以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，中間體III，將所得中間體III與4-鹵代芐腈混合，并加入選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿，形成來曲唑，其中在與4-鹵代芐腈反應之前不將中間體III分離。
本發(fā)明還提供使來曲唑脫色的方法，該方法包括在還原劑存在下用活性碳處理來曲唑。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了通過中間體4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈III
制備來曲唑的方法，該方法使雜質例如異構體4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]芐腈IV的形成最小化
本發(fā)明方法適用于工業(yè)規(guī)模，因為該方法可以用來生產足夠純度的產品，所述足夠純度的產品可以通過工業(yè)規(guī)模的純化方法例如結晶或萃取而不是柱色譜法進行純化。因為任何藥物的高度純凈形式，通常高于99.5％，一般是對于人治療所必需的，所以兼有控制異構體的形成且易于最終純化的方法是特別有利的。所謂工業(yè)規(guī)模是指生產一批至少500克，更優(yōu)選至少1千克的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽和選自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物的溶劑合并來制備4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)的方法。

1H-1，2，4-三唑的鹽可以是金屬鹽，例如堿金屬或堿金屬鹽，優(yōu)選1，2，4-三唑基鋰、1，2，4-三唑基鈉或1，2，4-三唑基鉀，更優(yōu)選1，2，4-三唑基鈉或1，2，4-三唑基鉀。
有用的4-(鹵代甲基)芐腈包括4-(溴甲基)芐腈、4-(氯甲基)芐腈或4-碘甲基芐腈，其中4-(溴甲基)芐腈為最優(yōu)選。
4-(鹵代甲基)芐腈和1H-1，2，4-三唑鹽優(yōu)選以約1∶1至約1∶2，優(yōu)選約1∶1至約1∶1.1的鹵代腈∶三唑鹽的摩爾比例使用。
溶劑優(yōu)選以約10-約50重量份溶劑的量使用，基于4-(溴甲基)芐腈的量計。當反應在二甲基乙酰胺中進行時，所獲得的異構體IV雜質的量小于當反應在二甲基甲酰胺中進行時所獲得的該雜質的量。優(yōu)選的溶劑是二甲基乙酰胺。
起始材料可以采用不同的方式合并。在優(yōu)選的實施方案中，將4-(鹵代甲基)芐腈分批加到二甲基乙酰胺與1H-1，2，4-三唑鹽的混合物中。該方法優(yōu)選在低于約30℃，更優(yōu)選低于約5℃，最優(yōu)選低于約0℃的溫度下進行。特別優(yōu)選的溫度范圍為約-20℃至約0℃。
如上所述，這種方法能夠獲得具有這樣純度的中間體III，以致于可以使用適于工業(yè)規(guī)模的純化方法來進一步純化中間體III。例如，可以通過采用包括水相和水不混溶相的萃取方法來進一步純化所獲得的中間體III。
水不混溶相優(yōu)選含有C5-C12、更優(yōu)選C6-C10直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴和芳香烴，例如甲苯、苯和己烷。優(yōu)選地，水不混溶相含有甲苯。用于萃取中間體III的水不混溶溶劑應當對于異構體雜質IV具有選擇性溶解性，異構體雜質IV的極性比中間體III略強，并且，更優(yōu)選地，其在水中的溶解性強于其在水不混溶溶劑中的溶解性。因此，對于這些化合物來說，溶劑必須不能是非常強的溶劑。甲苯，優(yōu)選溫熱并且與水的鹽化相結合的甲苯是優(yōu)選的萃取溶劑，沉淀后，比例為98.5/1.5。
重復U.S.專利公開2005/0209294中公開的方法，結果表明，在除去異構體方面，結晶是相當沒有效果的，并且僅在萃取相期間實現(xiàn)了異構體的減少(從約10％減少到約5％)。由于公開的萃取(二甲基甲酰胺/二氯甲烷)的低選擇性，在水相中留下了大量的產物，這樣，如果反復且徹底進行萃取，萃取液和隨后的結晶中間體將含有大約10％異構體，象反應混合物一樣。與之相反，在本發(fā)明方法中，甲苯選擇性地溶解產物，基本上把雜質留在水相中。US 2005/0209294還未能公開含有4-5％異構體的中間體轉化成USP質量的來曲唑(即＜0.3％雜質A)。如果采用全是設計用來使用純中間體的常規(guī)現(xiàn)有技術方法，異構體減少似乎不足以滿足USP規(guī)范要求。
為了操縱不同雜質/中間體III的溶解度，能夠把離子性試劑加到水相中。在一個實施方案中，水相含有氯化鈉的水溶液。
優(yōu)選地，把中間體III萃取至少兩次，對于萃取，使用約15-約20ml水不混溶溶劑例如甲苯/克中間體III，以及約4-約6ml約20-約27％重量的水(或氯化鈉溶液)/克中間體III。
萃取方法優(yōu)選在約20℃-約50℃，更優(yōu)選在約40℃-約45℃溫度下進行。
兩次甲苯萃取，然后用異辛烷沉淀，分離出純度大于約98.5％重量的中間體III。此外，由于其揮發(fā)性，如果存在的話，在濃縮期間4-甲苯基氰基本上與甲苯一起被除去。該純化操作可由此提供大于約80％重量，優(yōu)選大于約82％，更優(yōu)選約82-約90％，最優(yōu)選約83-84％重量的收率，并且其中異構體IV雜質的含量小于約1.5％重量，基于原料I的量計。
本發(fā)明方法生成中間體III，在粗反應混合物中具有小于約9％重量的異構體IV，優(yōu)選地，在粗反應混合物中具有小于約5％重量的異構體IV。優(yōu)選地，在萃取和沉淀之后，以約83-約84％重量的收率獲得中間體III，其中異構體IV的含量小于約1.5％重量，基于原料I的量計。
如果需要的話，中間體III可以以結晶形式獲得，例如通過從C5-C12，優(yōu)選C6-C10芳族或飽和烴中結晶來獲得。合適的溶劑的實例包括甲苯和異辛烷的混合物、己烷、庚烷及其異構體混合物。任何殘余4-甲苯基氰保留在母液中。
中間體III可以作為其酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽純化，進一步降低異構體IV的含量，優(yōu)選降低至約0.1％重量。然而，該純化在商業(yè)上不是必需的，因為含有高水平異構體IV的中間體III可以令人滿意地用于來曲唑的合成中，形成能夠滿足U.S.P.要求，包括對于來曲唑相關化合物A含量的要求的來曲唑。
之后可將通過本發(fā)明方法制得的中間體III轉化成來曲唑。該轉化可以按照現(xiàn)有技術方法，例如在U.S.專利4,978,672中公開的方法進行。
根據(jù)本發(fā)明，將中間體III與4-鹵代芐腈、有機溶劑合并，并且加入選自下列的堿二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物，形成來曲唑。優(yōu)選地，將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽在二甲基乙酰胺中反應。堿優(yōu)選為二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。在另一個實施方案中，堿是堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀，特別是與DMF聯(lián)合使用。
依據(jù)本發(fā)明，堿優(yōu)選以避免高濃度堿的速度加入。更優(yōu)選地，堿以約0.077-約0.0077摩爾/分鐘/摩爾中間體III的速度加入。最優(yōu)選滴加堿。以避免高濃度堿的速度加入堿，其中堿是優(yōu)選的堿，結果與通過現(xiàn)有技術獲得的來曲唑相比，獲得著色較輕的來曲唑。
在優(yōu)選的實施方案中，將中間體III與4-鹵代芐腈和堿例如二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰及其混合物反應，其中二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉是優(yōu)選的。該方法可以在一個容器中進行，該容器含有用于制備中間體III的兩種溶劑中的一種。
在一個實施方案中，4-鹵代芐腈是4-氟芐腈。
在一個實施方案中，將4-鹵代芐腈與中間體III以約0.9∶1-約1.1∶1，優(yōu)選約0.95∶1-約1.05∶1的摩爾比混合。堿與中間體III以約2∶1-約3∶1，優(yōu)選約2.1∶1-約2.5∶1的摩爾比使用。優(yōu)選地，中間體III與4-鹵代芐腈在極性非質子有機溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物中反應，其中每克中間體III存在約10-約50ml溶劑。優(yōu)選地，溶劑是二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
為了減輕或者消除堿與4-鹵代芐腈之間的反應，堿以避免高濃度堿的速度加入，例如逐滴加入堿。優(yōu)選地，堿以約0.077-約0.0077摩爾/分鐘/摩爾中間體III的速度加入。優(yōu)選與堿一起使用的溶劑是二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在優(yōu)選的實施方案中，來曲唑是通過一鍋法制備的，所述方法包括如上所述制備中間體III，并且將中間體III直接與4-鹵代芐腈和滴加的堿在一鍋法中反應，而不分離中間體III。將4-鹵代芐腈與中間體III以約0.9∶1-約1.1∶1，優(yōu)選約0.95∶1-約1.05∶1的摩爾比以及堿混合，并且在其與4-鹵代芐腈反應之前不分離中間體III。堿和中間體III以約3∶1-約2∶1，優(yōu)選約2.1∶1-約2.5∶1的摩爾比使用。
優(yōu)選地，堿選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物，更優(yōu)選地，堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。當堿是醇鹽時，優(yōu)選叔丁醇鹽，溶劑是二甲基甲酰胺。當堿是優(yōu)選的堿二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉時，溶劑是二甲基乙酰胺。堿優(yōu)選以避免高濃度堿的速度加入，例如逐滴加入堿，優(yōu)選地，堿以約0.077-約0.0077當量堿/分鐘/克來曲唑的速度加入。優(yōu)選地，反應在選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氫呋喃的溶劑中進行。
最優(yōu)選地，堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，其可以由六甲基二硅氮烷和氨基鈉制得，或者作為40％在四氫呋喃中的溶液購得。為了避免4-氟芐腈V與二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉之間的反應，優(yōu)選把堿逐步地加到合成子的混合物中(在與4-氟芐腈V接觸之前，所有已知方法首先生成中間體III的陰離子)。在分離和純化之后，大約等摩爾量的中間體III和4-氟芐腈V在二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中以約85％重量的收率提供純的來曲唑。因為不需要化學計算過量的4-氟芐腈V，所以可以相信與堿的任何副反應可以忽略不計。
在一鍋法中，當堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰及其混合物中之一，并且是滴加時，所獲得的來曲唑是著色較輕的來曲唑，并且與通過現(xiàn)有技術方法制備的黃色來曲唑相比，著色顯著減輕。使用二異丙基氨基鋰，可以以75％重量的收率獲得具有約99.7％重量純度的來曲唑。該合成的產物的著色比使用叔丁醇鉀獲得的產物的著色輕。當產物是著色的時，其通常是稍微的淡黃色。
與通過現(xiàn)有技術方法制備的來曲唑相比，在粗產物分離之后，使用二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉作為堿而制得的來曲唑的著色已經顯著減輕?？梢圆捎靡环N或多種下列另外的任選步驟來進一步純化來曲唑通過從例如丙酮水溶液或二甲基甲酰胺水溶液中結晶來進一步純化粗產物，或者可以使用二甲基乙酰胺水溶液來降低來曲唑相關化合物A，
化合物VI的含量；并且，在重結晶期間，可以進行炭脫色，優(yōu)選在焦亞硫酸鈉存在下進行炭脫色，以防止來曲唑降解。
使用活性炭將產物脫色可引起嚴重降解，導致形成大量苯醌Cp9425
本發(fā)明還提供了在還原劑存在下使用活性炭將來曲唑脫色的方法。該方法防止了產物的嚴重降解。
優(yōu)選地，還原劑是焦亞硫酸鈉。然而，在中性或弱酸性介質中有用的其他還原劑，例如硫代硫酸鹽，也可以使用。
在一個實施方案中，優(yōu)選首先將來曲唑與水可混溶溶劑例如丙酮、DMA和NMP，優(yōu)選以約12-約18ml/克來曲唑的量，和水，優(yōu)選以約1-約1.5ml/克來曲唑的量混合。然后將該混合物攪拌，優(yōu)選在室溫攪拌，直至溶解。將該溶液與還原劑的水溶液，優(yōu)選約0.04-約0.2克還原劑/克來曲唑，更優(yōu)選約0.045-約0.055克還原劑/克來曲唑的水溶液合并，然后與約0.04-約0.2克活性炭/克來曲唑，優(yōu)選約0.045-約0.055克活性炭/克來曲唑合并。將所得懸浮液在室溫攪拌，優(yōu)選攪拌約0.2-約1.0小時，過濾出炭，并且用丙酮，優(yōu)選約1-約4克丙酮/克來曲唑，和水，優(yōu)選約0.1-約0.5克水/克來曲唑的混合物洗滌。將該澄清濾液加熱至約45℃-約55℃，并且用水，優(yōu)選約15-約30克水/克來曲唑稀釋。
然后將該混合物加熱直至獲得溶液，在緩慢攪拌下讓其冷卻至室溫。收集所得沉淀，在約10℃-約50℃用水充分洗滌，并且干燥。
在一個實施方案中，通過以下方法將顏色減輕或者消除而不發(fā)生降解把來曲唑溶解在含有還原劑例如焦亞硫酸鈉的90％丙酮水溶液中，然后在室溫用10％活性炭處理所得溶液，使其澄清，并且通過用水稀釋來沉淀。
通過任何本發(fā)明方法制備的來曲唑還可以通過結晶來進行純化，優(yōu)選從水與水可混溶溶劑例如二甲基甲酰胺、丙酮、甲基吡咯烷酮和/或二甲基乙酰胺的混合物中來結晶。在優(yōu)選的本發(fā)明方法中，把來曲唑結晶溶解在每克來曲唑約10克-約15克丙酮與約1克-約1.5克水的混合物中，過濾，并且在沸點用約15-約30克水/克來曲唑稀釋。將所得懸浮液在室溫攪拌約2-20小時，收集懸浮液，用水洗滌，并且在約30℃-約90℃真空干燥。
在本發(fā)明方法中用作原料的1H-1，2，4-三唑的鹽可以通過不同方法制得。其可以通過將1H-1，2，4-三唑與金屬氫氧化物例如氫氧化鉀或氫氧化鈉以約1.1∶1-約0.9∶1，優(yōu)選約1.05∶1-約0.95∶1，更優(yōu)選約1.01∶1-約0.99∶1的摩爾比在極性有機溶劑例如甲醇中混合，并且把該混合物加熱到至少約20℃-約70℃，優(yōu)選約40℃-約64℃，更優(yōu)選約60℃，直至形成溶液。然后優(yōu)選地將該溶液真空濃縮，獲得了1H-1，2，4-三唑鹽的半結晶殘余物。優(yōu)選地，然后加入二甲基甲酰胺，并且將該混合物進一步濃縮，以除去極性有機溶劑和水。之后可以如上所述使用所得鹽來制備中間體III。
實施例 已經用一些優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，通過考慮說明書，其他實施方案對于本領域技術人員來說將是顯而易見的。通過下列實施例來進一步定義本發(fā)明，這些實施例詳細描述了組合物的制備以及本發(fā)明的使用方法。對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明范圍的情況下可以對材料和方法作出很多修飾。
實施例1制備中間體III 向玻璃反應器中加入55克1H-1，2，4-三唑、52.6克氫氧化鉀和250克甲醇，并且加熱至60℃直至形成溶液。將該溶液真空濃縮，獲得了1，2，4-三唑基鉀的半結晶殘余物。然后加入250克二甲基甲酰胺，將該混合物進一步濃縮以除去甲醇和水。然后將該混合物用1125克二甲基甲酰胺稀釋，并且將該混合物冷卻至-10℃。在保持該混合物的溫度低于5℃的同時，分批加入125克4-(溴甲基)芐腈。30分鐘之后，將包含比例為90∶9的中間體III與異構體IV雜質的反應混合物真空濃縮至重量為325克，然后用含有188克氯化鈉的625克水稀釋。加入氯化鈉溶液之后，加入1250克甲苯，將該混合物在40℃攪拌30分鐘，然后讓其分層。分離出甲苯相，將水相以相同方式用另外375克甲苯再萃取。將合并的甲苯萃取液用60克無水硫酸鈉干燥，濃縮至325克，并用500克異辛烷稀釋。將懸浮液在室溫攪拌1小時，收集中間體III的沉淀，并且用異辛烷洗滌。在60℃干燥16小時后，獲得了98克中間體III，具有98.6％重量的純度和1.3％重量的異構體IV雜質含量。
實施例2制備中間體III 向玻璃反應器中加入46.2克1H-1，2，4-三唑、44.2克氫氧化鉀和250克甲醇，并且加熱至60℃直至形成溶液。將該溶液真空濃縮，獲得了1，2，4-三唑基鉀的半結晶殘余物。然后加入250克二甲基甲酰胺，將該混合物進一步濃縮以除去甲醇和水。然后將該混合物用1125克二甲基甲酰胺稀釋，并且將該混合物調節(jié)至-10℃。在保持該混合物的溫度低于5℃的同時，分批加入125克4-(溴甲基)芐腈。另外30分鐘之后，將包含比例為90.6∶9.4的中間體III與不需要的異構體IV的反應混合物真空濃縮至重量為300克，然后用含有188克氯化鈉的625克水稀釋。之后加入1250克甲苯，將該混合物在45℃攪拌30分鐘，然后讓其分層。分離出甲苯相，將水相以相同方式再用375克甲苯再萃取。將合并的甲苯萃取液用63克無水硫酸鈉干燥，濃縮至中間體III的油狀殘余物，其具有含量為1.3％重量的不需要的異構體IV。
實施例3制備中間體III 向玻璃反應器中加入1克4-(溴甲基)芐腈和50克二甲基乙酰胺，把溫度調節(jié)至0℃。然后加入0.57克1，2，4-三唑基鈉，將該混合物在0℃攪拌60分鐘，然后使用HPLC分析。該反應混合物含有比例為96∶4的中間體III和不需要的異構體，沒有檢測到任何殘余4-(溴甲基)芐腈。
實施例4制備中間體III中的選擇性 使用不同的溶劑和堿重復實施例3的操作，并且使用HPLC分析該反應混合物，以測定中間體III與異構體IV雜質的比例。使用的溶劑是乙腈(ACN)、氯仿(CHCl3)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、丙酮、CH(OC2H5)2、N-甲基-2-吡咯烷酮(MP)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲醇、水、甲苯及其混合物。使用的堿是碘化鈉(NaI)、叔丁醇鉀(KOtB)、氫氧化鉀(KOH)、碳酸鉀(K2CO3)、碘化鉀(KI)、市售三唑鈉(sodium triazolate)(NAT)、氫氧化四丁基銨(TBAI)及其混合物。結果總結在下表1中，其中稀釋度單位是溶劑重量份，基于4-(溴甲基)芐腈的重量計。
表1 如表1所示，溶劑的選擇對于得到的中間體III與異構體IV雜質的比例具有最大影響。堿、稀釋度和反應時間/溫度的選擇也影響中間體III與異構體IV雜質的比例，但是影響程度較小。對于中間體III，二甲基乙酰胺溶劑表現(xiàn)出最高的選擇性，其次是甲基吡咯烷酮。
實施例5使用新的堿由中間體III制備來曲唑 向得自實施例2的中間體III的油狀殘余物中加入63克4-氟芐腈和2064克四氫呋喃。在0-5℃于氮氣氛下用2小時滴力480克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中的溶液。加入完成后，通過依次加入206克乙酸和1030克水來中止該反應混合物的反應。攪拌15分鐘后，讓該兩相反應混合物分層，并且分離出有機相，真空濃縮至體積為約500ml。將該溶液用500克甲苯稀釋兩次，再次濃縮至約500ml。將所得懸浮液冷卻至10℃并保持90分鐘，收集來曲唑沉淀，用甲苯洗滌，干燥，獲得了128克產物。把一半，即64克結晶溶解在640克丙酮與77克水的混合物中。然后加入2.56克焦亞硫酸鈉在77克水中的溶液，然后加入6.4克活性炭。把所得懸浮液在室溫攪拌1小時，過濾出炭，并且用150克丙酮和20克水的混合物洗滌。將該澄清濾液真空濃縮(約200克餾出液)，加熱至約60℃，并且用1050克水稀釋。在緩慢攪拌下讓該混合物冷卻至室溫。收集所得沉淀，用水洗滌，在80℃真空干燥，獲得了59克產物，其HPLC純度為99.87％HPLC面積，并且來曲唑相關化合物A的含量為0.13％HPLC面積。
實施例6使用新的堿由中間體III制備來曲唑 向玻璃反應器中加入具有0.1％重量異構體IV雜質含量的30克中間體III、19.7克4-氟芐腈和800克四氫呋喃。然后，在0℃-2℃于氮氣氛下滴加160克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中的溶液。加入完成后，通過依次加入60克乙酸和300克水來中止該反應混合物的反應。攪拌30分鐘后，讓該反應混合物分層，并且將有機相真空濃縮至體積為約150ml，用150克甲苯稀釋，再次濃縮至約150ml。將該懸浮液冷卻至室溫，收集來曲唑沉淀，用甲苯洗滌，干燥，獲得了41克產物。把結晶溶解在400克丙酮與40克水的混合物中，過濾，并且在沸點用750克水稀釋。把懸浮液在室溫攪拌過夜，并且收集懸浮液，用水洗滌，于80℃真空干燥，獲得了37克產物。
實施例7使用新的堿由中間體III制備來曲唑 向玻璃反應器中加入30克中間體III、19.7克4-氟芐腈和300克二甲基乙酰胺。然后在-10℃至-5℃于氮氣氛下用50分鐘加入40％重量的150克二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中的溶液。加入完成后，將該反應混合物在約0℃攪拌60分鐘，然后通過依次加入溶解在180克水中的60克乙酸和1200克水來中止反應。將該懸浮液在室溫攪拌過夜，然后冷卻至約5℃，并且收集沉淀，用水洗滌，在60℃真空干燥，獲得了43克產物，其純度為99.4％HPLC面積。
實施例8通過滴加叔丁醇鉀來制備來曲唑 向玻璃反應器中加入10克中間體III、7.2克4-氟芐腈和200克二甲基甲酰胺。然后在-20℃至-15℃于氮氣氛下用50分鐘加入13.4克叔丁醇鉀在100克二甲基甲酰胺中的溶液。加入完成后，通過依次加入20克乙酸和50克水來中止該反應混合物的反應，并且真空蒸發(fā)，獲得了半結晶殘余物。在40℃將反應殘余物用200克水研制，在不冷卻情況下15分鐘之后，收集懸浮液，用水洗滌，在60℃真空干燥，獲得了14.4克產物，其純度為99.5％HPLC面積。
實施例9一鍋法制備來曲唑 向玻璃反應器中加入24.3克1，2，4-三唑基鈉和500克二甲基甲酰胺。在-10℃至0℃溫度下，分批加入50克4-(溴甲基)芐腈(53.2克，純度為約94％重量，含有約6％重量4-甲苯基氰)。在0℃攪拌1小時后，加入30.9克4-氟芐腈，同時把溫度保持在-5℃至-10℃，滴加245克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中的溶液。加入完成后，通過加入200克50％乙酸來中止反應，然后通過加入1500克水來沉淀出產物。把所得懸浮液攪拌，并且冷卻至約15℃，收集沉淀，并用水洗滌。將濕的沉淀溶解在350克二氯甲烷中，將該溶液用250克水洗滌。分離出有機相，濃縮至約200ml體積，用250克甲苯稀釋，并濃縮至約300ml體積。把所得懸浮液在室溫攪拌1小時，并且收集沉淀，用甲苯洗滌，并且干燥，獲得了52克來曲唑粗產物。
實施例10一鍋法制備來曲唑 向玻璃反應器中加入46克1，2，4-三唑基鈉和1350克二甲基乙酰胺。在-15℃至-10℃溫度下，用30分鐘加入90克4-(溴甲基)芐腈(95克，工業(yè)級，純度為約94％重量，含有約6％重量4-甲苯基氰)。在-15℃至-10℃溫度下攪拌1小時后，然后在-5℃至0℃溫度下攪拌1小時，HPLC分析表明中間體III與異構體IV的比例為18∶1。然后加入52.8克4-氟芐腈，同時把溫度保持在-8℃至0℃，滴加480克40％二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中的溶液。加入完成后，將該反應在-2℃至+2℃攪拌1小時，然后通過加入180克乙酸和540克水的混合物來中止反應，之后通過加入3510克水來沉淀出產物。將所得懸浮液在室溫，即15℃-25℃攪拌過夜，然后收集沉淀，并且用水洗滌。把濕的沉淀溶解在630克二氯甲烷和63克丙酮中，并且將該溶液用450克水洗滌。在30℃分離出有機相，用450克甲苯稀釋，在常壓下濃縮，直至除去所有二氯甲烷，然后進一步真空濃縮至重量為約300克。把懸浮液用另外450克甲苯稀釋，再次真空濃縮至500克重量。將所得懸浮液在10℃至15℃溫度攪拌1小時，收集沉淀，用甲苯洗滌，干燥，獲得了99克來曲唑，純度為99.3％HPLC面積。唯一可檢測到的雜質是0.7％HPLC面積的來曲唑相關化合物A。實施例6中描述了來曲唑產物的最終純化。
實施例11使用活性炭純化來曲唑 向玻璃反應器中加入具有0.7％HPLC面積的來曲唑相關化合物A的99克得自實施例3的來曲唑、1000克丙酮和125克水。將該混合物在室溫攪拌直至溶解，然后加入4克焦亞硫酸鈉在125克水中的溶液，之后加入5克活性炭。將該懸浮液在室溫攪拌1小時，過濾出炭，并且用200克丙酮和50克水的混合物洗滌。將澄清濾液加熱至約55℃，并且用1950克水稀釋。加熱所得懸浮液直至再次獲得溶液，然后在慢速攪拌下讓其在室溫冷卻過夜。收集所得沉淀，用50℃水充分洗滌，并且干燥，獲得了89克來曲唑，其具有99.95％重量的HPLC純度，并且來曲唑相關化合物A含量為0.05％重量。沒有檢測到任何其他雜質。
實施例12使用活性炭純化來曲唑 向玻璃反應器中加入52克得自實施例4的來曲唑粗產物、520克丙酮和65克水。將該混合物在室溫攪拌直至溶解，加入2克焦亞硫酸鈉在65克水中的溶液，然后加入7.6克活性炭。把懸浮液在室溫攪拌1小時，過濾出炭，并且用150克丙酮和38克水的混合物洗滌。將澄清濾液加熱至約55℃，并且用1000克水稀釋。將該混合物加熱直至獲得溶液，然后在緩慢攪拌下讓其冷卻至室溫。收集所得沉淀，在50℃用水充分洗滌，并且干燥，獲得了41克來曲唑，其具有99.82％重量的HPLC純度，并且來曲唑相關化合物A含量為0.18％重量。
實施例13純化中間體III的鹽 通過實施例1的方法，使用70克4-(溴甲基)芐腈制備中間體III。用甲苯萃取后，將該溶液真空濃縮至油狀物，用400克丙酮稀釋，過濾出殘余不溶性鹽，并且再用80克丙酮洗滌。在攪拌下，向該溶液中加入37克32％濃鹽酸水溶液。攪拌1小時后，過濾出所得沉淀，用丙酮洗滌，在60℃真空干燥至56.3克恒定重量的鹽酸鹽產物，其HPLC純度為99.1％，含有0.2％化合物III，并且收率為71.4％。優(yōu)選地，在使用之前將所得鹽轉化成相應的堿。
權利要求
1.制備4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)的方法
所述方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽和選自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶劑合并，從而形成中間體III。
2.權利要求1的方法，其中所述4-(鹵代甲基)芐腈是4-(氯甲基)芐腈、4-(溴甲基)芐腈或4-(碘甲基)芐腈。
3.權利要求2的方法，其中所述4-(鹵代甲基)芐腈是4-(溴甲基)芐腈。
4.前述權利要求任一項的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的鹽是堿金屬或堿土金屬鹽。
5.權利要求4的方法，其中所述1H-1，2，4-三唑的鹽是1，2，4-三唑基鈉或1，2，4-三唑基鉀。
6.前述權利要求任一項的方法，其中所述溶劑是二甲基乙酰胺。
7.權利要求1-5任一項的方法，其中所述溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中中間體III是在低于約30℃溫度下制得的。
9.權利要求8的方法，其中所述溫度為約-20℃-約0℃。
10.前述權利要求任一項的方法，其中所述方法還包括在兩相系統(tǒng)中從中間體III中萃取雜質。
11.權利要求10的方法，其中所述兩相系統(tǒng)包括水相與水不混溶相，水不混溶相包括C5-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴和芳香烴。
12.權利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括至少一種選自甲苯、苯和己烷的烴。
13.權利要求11的方法，其中所述水不混溶相包括甲苯。
14.前述權利要求任一項的方法，其中具有下式的異構體IV
以小于約10％重量的量獲得。
15.制備來曲唑的方法，
所述方法包括將4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)與4-鹵代芐腈，選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有機溶劑，和選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿合并。
16.權利要求15的方法，其中所述堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。
17.權利要求15或16的方法，其中所述4-鹵代芐腈選自4-氟芐腈、4-氯芐腈和4-溴芐腈。
18.權利要求17的方法，其中所述4-鹵代芐腈是4-氟芐腈。
19.權利要求15-18任一項的方法，其中所述反應是在極性非質子溶劑存在下進行的。
20.權利要求19的方法，其中所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。
21.權利要求20的方法，其中所述溶劑選自二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，所述溶劑任選與THF或二甲基甲酰胺混合。
22.權利要求15-21任一項的方法，其中將所述堿加到4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)和4-鹵代芐腈的混合物中。
23.權利要求22的方法，其中所述堿是逐滴加入的。
24.權利要求23的方法，其中所述堿以約0.077-約0.0077摩爾/分鐘/摩爾中間體III的速度加入。
25.制備來曲唑的方法，所述方法包括
(a)根據(jù)權利要求1-11任一項來制備4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)，和
(b)將中間體III轉化成來曲唑。
26.權利要求25的方法，其中所述方法還包括通過權利要求12-21任一項的方法將中間體III轉化成來曲唑。
27.權利要求25的方法，其中在步驟(a)中的4-(鹵代甲基)芐腈是4-(溴甲基)芐腈，并且在步驟(b)中的4-鹵代芐腈是4-氟芐腈。
28.權利要求25-27任一項的方法，其中步驟(a)和(b)是在一鍋法中進行的，而不分離中間體III。
29.權利要求15-28任一項的方法，其中所述方法還包括將來曲唑結晶。
30.權利要求29的方法，其中將來曲唑從水與水可混溶溶劑的混合物中結晶。
31.權利要求30的方法，其中所述水可混溶溶劑選自二甲基甲酰胺、丙酮、甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺及其混合物。
32.權利要求15-31任一項的方法，其中所述方法還包括在還原劑存在下使用活性炭將來曲唑脫色。
33.將來曲唑脫色的方法，所述方法包括在還原劑存在下用活性炭處理來曲唑。
34.權利要求33的方法，其中所述還原劑是焦亞硫酸鈉。
35.權利要求1-11任一項的方法在制備來曲唑的方法中的應用。
36.制備來曲唑的方法，
所述方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽反應，以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，中間體III，分離出所得中間體III，將分離的中間體III與4-鹵代芐腈合并，并且加入選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿，形成來曲唑。
37.制備來曲唑的一鍋法，
所述方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽反應，以形成4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，中間體III，將所得中間體III與4-鹵代芐腈合并，并且加入選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿，形成來曲唑，其中在其與4-鹵代芐腈反應之前不分離出中間體III。
37.權利要求36的方法，所述方法還包括將所得中間體III與4-鹵代芐腈在二甲基乙酰胺溶劑中合并，其中所述堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。
38.權利要求36的方法，所述方法還包括將所得中間體III與4-鹵代芐腈在二甲基甲酰胺溶劑中合并，其中所述堿是叔丁醇鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備高純度來曲唑的高收率方法，所述方法無需在中間階段除去4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]芐腈雜質。本發(fā)明還提供了合成來曲唑的方法，其中在第一個階段雜質4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]芐腈的形成被最小化。在本發(fā)明方法中，將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽反應，減少了雜質的形成。制備優(yōu)選作為一鍋法進行。
文檔編號C07D249/08GK101253160SQ200680023765
公開日2008年8月27日 申請日期2006年7月6日 優(yōu)先權日2005年7月6日
發(fā)明者P·L·麥唐納, E·比加蒂, P·羅塞托, Z·哈雷爾 申請人:西科爾公司