專利名稱：：使用銅催化的光化學(xué)環(huán)化制備二環(huán)分子的方法4吏用銅催化的光化學(xué)環(huán)化制備二環(huán)分子的方法本發(fā)明涉及用于制備在藥物生產(chǎn)中用作中間體的二環(huán)分子的一種新方法。更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于此類分子制備的一種銅催化的光化學(xué)環(huán)化方法。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的方法可以用于制備3-羥基-二環(huán)[3.2.0]庚烷。在紫外光和一種銅(I)催化劑的存在下二烯類的分子內(nèi)環(huán)化在數(shù)年前就已知。例如，對(duì)降冰片二烯分子內(nèi)環(huán)化的早期研究使用了IU匕銅(I)和溴4匕銅(1)(J.Am.Chem.Soc.，1977,99,5677)。才居凈艮告該反應(yīng)在多種〉容劑中進(jìn)4亍，例如乙醇、氯仿、四氫咬喃以及乙腈，提示溶劑的選擇不是關(guān)鍵性的。隨后的調(diào)查研究了直鏈1,6-二烯的類似的分子內(nèi)環(huán)化，這為二環(huán)[3.2.0]庚義克書亍生物的合成4是供了方l更(例》口r"ra/7et/ra"Z^rtea,1978，9,821;J.Org.Chem.,1988,53，3673;J.Am.Chem.Soc,]991，113,657)。這些研究主要傳4受了1吏用三氟曱^黃酸銅(I)，由于三氟甲磺酸陰離子與卣化物陰離子相比具有弱配位性而優(yōu)選使用。這種弱配位性有利于在雙烯的雙《建和銅之間的形成一個(gè)絡(luò)合物，該絡(luò)合物是該反應(yīng)進(jìn)4亍的一個(gè)必須的前4是。；容劑i者^(guò)j醚、丙酮以及四氫口夫喃已經(jīng)與中壓和高壓紫外燈結(jié)合4吏用。在這些研究之一(TetrahedronLetters,1978,9,821)，Evers和Mackori正實(shí)了具有通式(I)的化合物(1,6-庚二烯-4-醇，見方案1)通過(guò)4吏用三氟甲石黃酸銅(I)苯(CuOTf.benzene)作為催化劑，1,4-二噁烷作為該溶劑以及一個(gè)低壓紫外燈作為該光源，可以光環(huán)化形成一種具有通式(II)的化合物(3-羥基-二環(huán)[3.2.0]庚烷)。方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>具有通式(II)的一種化合物可以容易地一皮氧化生成一種具有通式(III)的化合物，它是合成(la，3a，5cx)-[3-(氨曱基)二環(huán)[3.2.0]庚-3-烷基]乙酸(IV)的一種有用的中間體。合適的氧化劑的實(shí)例包括基于4各(VI)的氧化劑諸如三氧化絡(luò)和次氯酸鈉/乙酸。(la,3a,5a)-[3-(氨曱基)二環(huán)[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)以及它由酮(III)的合成4皮露于WO-A-Ol/28978中。此化合物^皮描述為乂于治療癲癇、疼痛以及其他癥狀有用。藥物分子必須大批量地合成以滿足世界范圍的需求，并且這樣一種合成應(yīng)是有效和廉價(jià)的以此具有商業(yè)可行性。因此需要提供(la,3a,5a)-[3-(氨甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)更好的合成法，該合成法更短更有效，尤其是以一個(gè)大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)。因此，高度希望得到化合物(II)的一個(gè)更好的合成法，它是合成化合物(IV)的一個(gè)重要中間體。如以上所述，現(xiàn)有獲得化合物(II)的光化學(xué)途徑包括使用銅(I)的鹽類諸如三氟曱石黃酸銅(1)，該三氟曱石黃酸銅(I)對(duì)空氣和潮濕壽文感、非常貴因而不適用于大規(guī)^莫合成。此類先有4支術(shù)的方法還具有相當(dāng)?shù)偷漠a(chǎn)率并且產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物。出人意料地，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了在(a)由一種銅(II)鹽在原位還原產(chǎn)生的一種銅(I)催化劑存在下或(b)—種銅(II)鹽單獨(dú)存在下，通過(guò)具有通式(I)的一種化合物進(jìn)4于光環(huán)化而纟是供了化合物(II)的一種更有效的合成法。該反應(yīng)也成功地應(yīng)用于化合物(I)的類似物。因此本發(fā)明^是供了用于制備具有通式(V)的化合物一種方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)其中，Y是任選取代的C2-C5亞烷基，所述C2-C5亞烷基的-CH2-基中的一個(gè)由一個(gè)石克原子、一個(gè)氧原子、一個(gè)任選取代的氮原子任選代替；并且每個(gè)R1,R2，R3,R4，115和R6獨(dú)立地是H、C,-C6》克基、C廣C6卣》克基、C3-C8環(huán)》克基，或?yàn)镃3-C8鹵環(huán)》克基；包括具有通式(VI)的一種化合物:(VI)其中Y,R1,R2,R3,R4,R5和R6如以上所定義，在(a)由一種銅(II)鹽在原位還原產(chǎn)生的一種銅(I)催化劑存在下或(b)一種銅(II)鹽單獨(dú)存時(shí)的光環(huán)化反應(yīng)。該制備方法快速、有效并且產(chǎn)率高，而且很容易擴(kuò)大到該產(chǎn)品多公斤級(jí)的量。卣代(halo)指的是氟代或氯代。Y優(yōu)選可任意取代的n-亞丙基，更優(yōu)選可任意被羥基取代的n-亞丙基，最優(yōu)選-CH2CH(OH)CH2-。R1，R2，R3,R4，R5和R6各自優(yōu)選為H或d-Q烷基，最優(yōu)選H。具有通式(VI)的化合物最優(yōu)選是1,6-庚二烯-4-醇。優(yōu)選的銅(II)鹽類(單獨(dú)使用或與一種還原劑結(jié)合使用)是那些在無(wú)水或水合物狀態(tài)都具有弱配位性抗纟軒離子的鹽類，諸如硝酸銅(n)、疏酸銅(ii)以及三氟甲磺:酸銅(ii)。最優(yōu)選的是石危酸銅(ii)，特別是以水合物的形式。該優(yōu)選的還原劑是一種亞石克酸鹽或酸式亞碌^酸鹽，特別是酸式亞硫酸鈉。該反應(yīng)是在一種合適的溶劑中在溶液中進(jìn)行。該溶劑優(yōu)選感覺不到吸收紫外光(特別是在一個(gè)254nM波長(zhǎng)下的光)，并且它4艮適合于大規(guī)模合成并且能夠充分溶解該起始材料。因此該溶劑典型地為水，或水和一種與水混溶的有才幾共溶劑的一個(gè)混合液，諸如一種醇、二醇(例如乙烷-1,2-二醇)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或二甲氧基乙烷。優(yōu)選的溶劑是水和水與一種C廣C6醇的一種混合物，該優(yōu)選的溶劑具有的優(yōu)點(diǎn)是在254nM時(shí)幾乎紫外光透明(不<象，例如，二噁烷)，并且以一個(gè)工業(yè)的規(guī)^套使用時(shí)不危險(xiǎn)(不<象，例如，含醚的溶劑)。特別優(yōu)選的溶劑是水和乙醇水〉容液。將該溶劑的分子和該銅催化劑的緊密配位的潛力考慮在內(nèi)，使用此類水溶液導(dǎo)致了出人意料地迅速并且高產(chǎn)率的一個(gè)反應(yīng)。對(duì)于一個(gè)光^b學(xué)環(huán)^^反應(yīng)，需要一個(gè)紫外線源。在一個(gè)^人240到280nM的波長(zhǎng)下(4爭(zhēng)別是在254nM時(shí))Y壬〗可一種具有一個(gè)顯著輸出的紫外燈均可以使用，但汞蒸氣燈，特別是低壓和中壓汞蒸氣燈，最特別的是低壓汞蒸氣燈是優(yōu)選的。用于處理廢水或々大用水而開發(fā)的大規(guī)模汞蒸氣燈特別適合大規(guī)模合成，低壓變體是最優(yōu)選的。如果希望的話，使用本領(lǐng)域熟知的方法可將不需要的波長(zhǎng)(特別是低于230nM的能導(dǎo)致不必要聚合的波長(zhǎng))濾出。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反應(yīng)在一個(gè)將空氣排除的惰性氣氛中，漆如一個(gè)氮?dú)饣驓鍤夥罩羞M(jìn)4亍。在一個(gè)典型的過(guò)禾呈中，該銅(11)鹽和具有通式(I)的化合物與所選擇的溶劑混合，將氧氣從該體系中掃除并且加入該還原劑(如果需要的話)。將該反應(yīng)混合物再一次掃氣并且暴露于紫外光直至該反應(yīng)基本上完成。可替代地，將具有通式U)的化合物以它被消耗的速率緩慢加入到該反應(yīng)介質(zhì)中。當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，該產(chǎn)品通過(guò)常規(guī)方法諸如提取到一個(gè)有機(jī)溶劑中或蒸餾而分離。本發(fā)明用以下實(shí)例i兌明。實(shí)例1將無(wú)水-琉酸銅(78g)溶解在水中(300ml)并加入1,6-庚二烯—4—醇(5g)。用氬氣吹掃該混合液中的氣體。加入一種酸式亞碌^酸鈉的水溶液(39%w/w，0.2ml)并且將該混合液再一次除氣。將該反應(yīng)混合液暴露于紫外光下(TQ150Heraeus中壓汞蒸氣燈)2.5小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合液的氣相色語(yǔ)分析顯示了該起始材料完全轉(zhuǎn)化。用二氯曱烷萃耳又該反應(yīng)混合液并將該有4幾相濃縮得到作為外型和內(nèi)型異構(gòu)體的一種混合物的二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-醇(4.9g)。實(shí)例2將無(wú)水硫酸銅(78g)溶解在水中(300ml)并加入4-曱基-1，6-庚二烯—4-醇(5g)。用氬氣吹掃該混合液中的氣體。加入一種酸式亞石克酸鈉的水溶液(39%w/w，0.2ml)并且將該混合液再一次除氣。將該反應(yīng)混合液暴露于紫外光下(TQ150Heraeus中壓汞蒸氣燈)2.5小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合液的氣相色語(yǔ)分析顯示了該起始材料完全轉(zhuǎn)化。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合液并將該有機(jī)相濃縮得到順-2-曱基二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-醇(4.9g)。實(shí)例3^t無(wú)7K石克酉交4同(711g)溶解在K(lOOml),口乙酉享(207ml)的一種混合液中并加入1，6-庚二烯-4-醇(5g)。用氬氣吹掃該混合液中的氣體。加入一種酸式亞錄^酸鈉的水:容液(39%w/w,0.2ml)并且將該混合液再一次除氣。將該反應(yīng)混合液暴露于紫外光下(TQ150Heraeus中壓汞蒸氣燈)24小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合液的氣相色i普分析顯示了該起始材料90%的轉(zhuǎn)化率。用二氯曱烷萃取該反應(yīng)混合液并將該有^4目濃縮得到二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-醇(18.4g)。實(shí)例4如表l所概括，在不同條件下將1,6-庚烷-4-醇轉(zhuǎn)化為二環(huán)[3.2.0]庚》克-3-醇。在所有情況下都將20g1,6-庚烷-4-醇溶解在300ml溶劑中并且在所示的催化劑存在下用一個(gè)150W的HeraeusTQ150中壓Hg蒸汽燈照射24小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)1至3的情況下，暴露于紫外光之前將沉淀的銅鹽濾除。將該反應(yīng)混合液用GC分析。由于只生成率。'；、、、"'、''、表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>C=硫酸銅(II)EtOH/H20=按重量計(jì)乙醇:水為2:1的混合物Glycol/H20=4安重量計(jì)乙烷-1,2-二醇:水為2:1的混合物。權(quán)利要求1.用于制備具有通式(V)的一種化合物的方法其中，Y任選是取代的C2-C5亞烷基，所述C2-C5亞烷基的-CH2-基中的一個(gè)由一個(gè)硫原子、一個(gè)氧原子、一個(gè)任選取代的氮原子任選代替；每個(gè)R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立的是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C8環(huán)烷基或C3-C8鹵環(huán)烷基；包括具有通式(VI)的一種化合物在(a)由一種銅(II)鹽在原位還原產(chǎn)生的一種銅(I)催化劑存在下，或(b)一種銅(II)鹽單獨(dú)存在下的光環(huán)化反應(yīng)其中Y，R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所定義。2.如權(quán)利要求1所述的一種方法，其中具有通式(VI)的該化合物是1，6-庚二烯-4-醇。3.如權(quán)利要求1或2所述的一種方法，其中該銅(II)鹽是碌^酸銅(n)。4.如以上^f壬一^又利要求所述的一種方法，其中該還原劑是酸式亞硫酸鈉。5.如以上任一權(quán)利要求所述的一種方法，其中該反應(yīng)在一種溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自水、一種水/d-C6烷醇混合液以及一種水/C廣C6烷二醇混合液。6.如以上任一權(quán)利要求所述的一種方法，其中使用一個(gè)低壓汞蒸氣燈來(lái)促進(jìn)該光環(huán)化反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的銅催化的光化學(xué)環(huán)化方法，用于制備在藥物生產(chǎn)中用作中間體的二環(huán)分子。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的該方法可以用于制備3-羥基-二環(huán)[3.2.0]庚烷。文檔編號(hào)C07C29/56GK101166704SQ200680014343公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年4月21日優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日發(fā)明者弗洛里安·蘭普,羅伯特·澤爾納,邁克爾·呂特爾申請(qǐng)人:賽拓有限責(zé)任公司