專利名稱：新的羧酸衍生物，其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物，其制備和應(yīng)用。
內(nèi)皮素是一種由21種氨基酸構(gòu)成的肽，它由血管的內(nèi)皮合成并釋放出來。內(nèi)皮素存在三種異構(gòu)體，ET-1，ET-2和ET-3。在下文中“內(nèi)皮素”或“ET”表示一種或所有內(nèi)皮素異構(gòu)體。內(nèi)皮素是一種有效的血管收縮劑并對(duì)血管張力有很強(qiáng)的作用。已公知內(nèi)皮素結(jié)合在其受體上引起這種血管收縮(自然(Nature)332，411-415，1988；FEBS通訊(Letters)，231440-444，1988和生化及生物物理研究公報(bào)(Biochem.Biophys-Res.Commun.)，154，868-875，1988)。
增高的或反常的內(nèi)皮素釋放在周圍血管，腎血管和大腦血管引起持續(xù)的血管收縮，這種收縮可導(dǎo)致疾病。如在文獻(xiàn)中報(bào)告的，對(duì)高血壓，急性心肌梗死，肺血管高壓，雷諾氏綜合癥，動(dòng)脈粥樣硬化和呼吸道痙攣的病人來說已發(fā)現(xiàn)增高的內(nèi)皮素血漿水平(Japan J.Hypertension，12，79(1989)，J.Vascular Med.Biology 2，207(1990)，J.Am.Med.Association 264，2868(1990))。
因此特定抑制內(nèi)皮素結(jié)合在受體上的物質(zhì)也應(yīng)當(dāng)拮抗上述不同的內(nèi)皮素生理效果并因此是有價(jià)值的藥物。
現(xiàn)已找到，一定的羧酸衍生物是內(nèi)皮素受體的好的抑制劑。
本發(fā)明的主題是式I羧酸衍生物 式中R為一甲酰基，四唑基，氰基，-COOH或一對(duì)COOH可水解的基并其余的取代基具有下述含義
R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4烷基硫；X為氮或CR14，其中R14為氫或C1-5-烷基或CR14與CR3形成一個(gè)5元或6元亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，該環(huán)可通過一個(gè)或二個(gè)C1-C4-烷基取代并式中一個(gè)亞甲基總可由氧，硫，-NH或-N(C1-C4-烷基)替代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-4-烷基，C1-C4-烷基硫或如上所述CR3與CR14連接成一個(gè)5元或6元環(huán)；R4和R5(二者可相同或不同)為苯基或萘基，二者可通過一個(gè)或多個(gè)下述基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，氨基，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，二者鄰位固定的經(jīng)一直接鍵，亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，一個(gè)氧原子或硫原子或一個(gè)SO2-，NH-或N-烷基互相結(jié)合或是C3-C7-環(huán)烷基；R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-炔基或C3-C8-環(huán)烷基，其中這些基總可一次或多次通過下述基取代鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯基氧，C3-C6-炔基氧，C1-C4-烷基硫，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或一次或多次，例如一次至三次通過鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷基硫取代的苯基或苯氧基；苯基或萘基，二者總可通過一個(gè)或多個(gè)下述基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-二烷基氨基，二氧亞甲基或二氧亞乙基；一含有一個(gè)至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子的5元或6元的雜芳烴化合物，該芳烴可載有1個(gè)至4個(gè)鹵原子和/或1至2個(gè)下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可載有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下述基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫；附加條件是若Z不是單鍵時(shí)，則R6只可為氫；Y為硫或氧或一單鍵；Z硫或氧或一單鍵。
該化合物和其制備的中間產(chǎn)物，例如IV和VI，可具有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。這樣的化合物可作為純的對(duì)映體或非對(duì)映體或作為其混合物存在。對(duì)映體純化合物的應(yīng)用優(yōu)選是作為有效物質(zhì)。
另外本發(fā)明的主題是上面提到的用于制備藥劑，特別是制備內(nèi)皮素受體抑制劑的羧酸衍生物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是制備純對(duì)映體形式的式IV化合物。二次苯基-取代的烯烴的對(duì)映選擇環(huán)氧化是已知的(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Orgchem)1994，59，4378-4380)?，F(xiàn)出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)，在此體系中既使酯基也可以高光學(xué)純度環(huán)氧化。
制備本發(fā)明化合物(其中Z是硫或氧)從環(huán)氧化物IV出發(fā)，這種環(huán)氧化物以通常已知的方式，例如已在J.March，高等有機(jī)化學(xué)，第二版，1983，862頁和750頁描敘過，由酮II或烯烴III獲得
制備通式VI的羧酸衍生物，方法是使通式IV的環(huán)氧化物(例如R＝ROOR10)與通式V的醇或硫醇(式中R6和Z具有在權(quán)利要求1中提到的含義)進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)此將通式IV化合物與式V化合物以摩爾比約從1∶1至1∶7，優(yōu)選1至3摩爾當(dāng)量加熱到溫度從50至200℃，優(yōu)選80至150℃。
反應(yīng)也可在一種稀釋劑存在下進(jìn)行。為此目的可使用所有對(duì)使用的反應(yīng)物為惰性的溶劑。
這樣的溶劑或稀釋劑的例子是水，脂肪烴，脂環(huán)烴和芳烴，該烴必要時(shí)可氯化，例如己烷，環(huán)己烷，石油醚，粗汽油，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷和三氯乙烯，醚，例如二異丙基醚，二丁基醚，甲基-特-丁基-醚-1.2-環(huán)氧丙烷，二惡烷和四氫呋喃，酮，例如丙酮，甲乙酮，甲異丙酮和甲異丁酮，烷基氰，例如乙腈和丙腈，醇，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇和乙二醇，酯，例如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，烷基亞砜和砜，例如二甲基亞砜和環(huán)丁砜，堿，例如吡啶，環(huán)狀的脲如1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。
同時(shí)反應(yīng)優(yōu)選在0℃至溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)之間的溫度范圍進(jìn)行。
反應(yīng)催化劑的存在是有益的。在這種情況作為催化劑可考慮強(qiáng)有機(jī)酸和無機(jī)酸以及路易斯酸。另外在此的例子是硫酸，鹽酸，三氟乙酸，對(duì)-甲苯磺酸，三氟化硼-醚合物和鈦(IV)-醇化物。
式VI化合物(其中R4和R5為環(huán)烷基)也可以下述方法制備，使式VI化合物經(jīng)受核加氫，其中R4和R5為苯基，萘基或如上所描述的取代的苯基或萘基。
式VI化合物可得到純對(duì)映體的形式，方法是從式IV純對(duì)映體化合物出發(fā)并使其以所描敘的方式與式V化合物轉(zhuǎn)化。
另外可得到式VI純對(duì)映體化合物，方法是用式VI的消旋體的或非對(duì)映體的化合物與適宜的下述純對(duì)映體的堿進(jìn)行一種常規(guī)的消旋物分解，純對(duì)映體的堿是，例如香木鱉堿，馬錢子堿，奎寧，奎尼丁，脫甲氧基奎寧定，脫甲氧基奎寧堿，育享賓，嗎啡，脫氫樅胺，麻黃堿(-)，(+)，脫氧麻黃堿(+)，(-)，蘇-2-氨基-1-(對(duì)硝基苯基)-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，蘇-2-(N，N-二甲基氨基)-1-(對(duì)硝基苯基)-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，蘇-2-氨基-1-苯基-1，3-丙烷二醇(+)，(-)，α-甲基-芐基胺(+)，(-)，α-(1-萘基)乙基胺(+)，(-)，α-(2-萘基)乙基胺，氨基甲基蒎烷，N，N-二甲基-1-苯基乙基胺，N-甲基-1-苯基乙基胺，4-硝基苯基乙基胺，假麻黃堿，降麻黃堿，降假麻黃堿，氨基酸衍生物，肽衍生物。
本發(fā)明化合物(其中Y為氧并余下的取代基具有通式I已述過的含義)例如可這樣制備，使通式VI羧酸衍生物(其中取代基具有已陳述的含義)與通式VII化合物進(jìn)行反應(yīng)， 式中R15為鹵素或R16-SO2-，其中R16是C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基或苯基。反應(yīng)優(yōu)選是在一種前面列舉的惰性稀釋劑中在添加適宜堿的情況下(也就是說一種引起中間產(chǎn)物VI脫質(zhì)子的堿)在從室溫直至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式VII化合物是已知的，部分地是可購得的或者按通常已知的方式可制備。
堿金屬氫化物或堿土金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，金屬有機(jī)化合物如丁基鋰或堿金屬氨化物如二異丙基氨化鋰可用作堿。
本發(fā)明化合物(其中Y為硫并其余的取代基具有通式I陳述的含義)例如可這樣制備使通式VIII羧酸衍生物(該羧酸衍生物以已知的方式由通式VI化合物可得到并其中取代基具有前面已陳述的含義)與通式IX化合物(其中R2，R3和X具有通式I已陳述的含義)進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)優(yōu)選在一上述的惰性稀釋劑中在添加一種適宜堿的情況下，也就是說一種引起中間產(chǎn)物IX脫質(zhì)子化的堿，在從室溫直至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
除了上面提到的堿還有有機(jī)堿如三乙胺，吡啶，咪唑或二氮雙環(huán)十一烷可用作堿。
制備式VIa羧酸衍生物(在式VI中Z＝直接鍵)，方法是使式IV環(huán)氧化物與式XI銅酸鹽反應(yīng) 銅酸鹽可按在四面體通訊(Tetrahedron Letters)23，3755(1982)所描述的制備。
式I化合物也可通過下述方法制備從相應(yīng)的羧酸，也就是說式I化合物(其中R為COOH)出發(fā)并首先以通常的方式使這種羧酸轉(zhuǎn)化成一種活化的形式如酰鹵，酐或咪唑烷并接著使這種化合物與一相應(yīng)的羥基化合物HOR10進(jìn)行轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化可在通常的溶劑中進(jìn)行并常常采用添加一種堿，在這種情況下考慮上面提到的堿。這二種步驟例如也可通過下述方法簡化在脫水劑如碳化二亞胺存在下使羧酸對(duì)羥基化合物作用。
此外式I化合物也可通過下述方法制備從相應(yīng)的羧酸的鹽發(fā)出，也就是說從式I化合物，其中R為COR1和R1為OM，同時(shí)M可以是一種堿金屬陽離子或一種堿土金屬陽離子的等同物。這種鹽可與式R1-A的許多化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中A為一通常的離核離去基，例如鹵素如氯，溴，碘或必要時(shí)通過鹵素，烷基或鹵代烷基取代的芳基磺酰或烷基磺酰例如甲苯磺酰和甲基磺酰或一種其他的等同離去基。帶有一可起反應(yīng)的取代基A的式R1-A化合物是已知的或用普通的專業(yè)知識(shí)容易獲得。這種轉(zhuǎn)化可在通常的溶劑中進(jìn)行并在添加堿的情況下進(jìn)行是有益的，在這種情況考慮上面提到的堿。
在式I中基R是寬變化的，例如R為基 式中R1具有下述含義a)氫；b)丁二酰亞胺氧基；c)一個(gè)經(jīng)氮原子連接的5-元雜芳香化物如吡咯基，吡唑基，咪唑基和三唑基，這種基可載有一至二個(gè)鹵原子，特別是氟和氯和/或一至二個(gè)下面的基C1-C4-烷基如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基，1-丁基，2-丁基；C1-C4-鹵代烷基，特別是C1-C2-鹵代烷基例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基，特別是C1-C2-鹵代烷氧基如二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，特別是三氟甲氧基；C1-C4-烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，特別是甲氧基，乙氧基，1-甲基乙氧基；C1-C4-烷基硫如甲基硫，乙基硫，丙基硫，1-甲基乙基硫，丁基硫，1-甲基丙基硫，2-甲基-丙基硫，1，1-二甲基乙基硫，特別是甲基硫和乙基硫；d)另外R1是基 式中m為0或1并R7和R8可以是相同或不同，具有下述含義氫C1-C8-烷基，特別是如上面提到的C1-C4-烷基；C3-C6-鏈烯基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特別是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基；C3-C6-炔基如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優(yōu)選2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基和1-甲基-2-丁炔基，特別是2-丙炔基C3-C8-環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，其中這些烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基各可載有1至5個(gè)鹵原子，特別是氟或氯和/或1至2個(gè)下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-鹵代烷氧基如前面提到的，C3-C6-鏈烯基氧，C3-C6-鏈烯基硫，C3-C6-炔基氧、C3-C6-炔基硫，其中在這些基中存在的鏈烯基部分和炔基部分優(yōu)選相應(yīng)于上面提到的含義；C1-C4-烷基羰基特別如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，1-甲基乙基羰基，丁基羰基，1-甲基丙基羰基，2-甲基丙基羰基，1，1-二甲基乙基羰基；C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，1-甲基乙氧基羰基，丁氧基羰基，1-甲基丙氧基羰基，2-甲基丙氧基羰基，1，1-二甲基乙氧基羰基；C3-C6-鏈烯基羰基，C3-C6-炔基羰基，C3-C6-鏈烯基氧羰基和C3-C6-炔基氧羰基，其中鏈烯基或炔基優(yōu)選如前詳舉的定義；苯基，必要時(shí)一次或多次，例如一至三次通過鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷基硫取代的，例如2-氟苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-硝基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟乙氧基苯基，2-甲基硫苯基，2，4-二氯苯基，2-甲氧基-3-甲基苯基，2，4-甲氧基苯基，2-硝基-5-氰基苯基，2，6-二氟苯基；二-C1-C4-烷基氨基特別如二甲基氨基，二丙基氨基，N-丙基-N-甲基氨基，N-丙基-N-乙基氨基，二異丙基氨基，N-異丙基-N-甲基氨基，N-異丙基-N-乙基氨基，N-異丙基-N-丙基氨基；另外R7和R8是苯基，該基可通過一個(gè)或多個(gè)例如1至3個(gè)下述基取代鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷基硫，特別如上列舉的；或R7和R8共同形成一個(gè)成一環(huán)封閉的，選擇取代的，例如通過C1-C4-烷基取代的C4-C7-亞烷基鏈，該鏈可含有一個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，如-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-S-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)3-，-NH-(CH2)3-，-CH2-NH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-(CH2)3-；
e)另外R1是基 式中k為0，1和2，p為1，2，3和4并R9為C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-炔基或必要時(shí)取代的苯基，特別是如上提到的。
f)另外R1是一基OR10，式中R10為氫，堿金屬陽離子如鋰，鈉，鉀或堿土金屬陽離子如鈣，鎂，鋇或一種適合環(huán)境的有機(jī)銨離子如特-C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基如前面提到的，該環(huán)烷基可載有1至3個(gè)C1-C4-烷基；C1-C8-烷基特別如甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丙基，這樣的基可載有1至5個(gè)鹵原子，特別是氟或氯和/或一個(gè)下述基C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，氰基，C1-C4-烷基羰基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧基羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中芳基方面各可載有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下述的基硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫，特別如上面提到的；
一個(gè)C1-C8-烷基知前面提到的，這樣的基可載有1至5個(gè)鹵原子，特別是氟和/或氯并載有一個(gè)下述基一個(gè)含有1至3個(gè)氮原子的5元雜芳香化物或一個(gè)含有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或硫原子的5元雜芳香化物，它可載有1至4個(gè)鹵原子和/或1至2個(gè)下述的基；硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特別提到的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3-異丙基異唑-5-基，3-甲基異唑-5-基，唑-2-基，噻唑-2-基，咪唑-2-基，3-乙基異唑-5-基，3-苯基-異唑-5-基，3-特-丁基異唑-5-基；一個(gè)C2-C6-烷基，它在2-位載有一個(gè)下列基C1-C4-烷氧基亞氨基，C3-C6-炔基氧亞氨基，C3-C6-鹵代鏈烯基氧亞氨基或芐氧基亞氨基；一個(gè)C3-C6-鏈烯基或一個(gè)C3-C6-炔基，其中這些基可載有1至5個(gè)鹵原子；另外R10是一苯基，它可載有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下述基硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫，特別是如上面提到的；一個(gè)含有1至3個(gè)氮原子的經(jīng)一個(gè)氮原子連接的5-元雜芳香化物，它可載有1至2個(gè)鹵原子和/或1至2個(gè)下述基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特別提到的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3，4-二氯-咪唑-1-基；另外R10是一基 式中R11和R12(可以是相同或不同)為C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-炔基，C3-C8-環(huán)烷基，其中這些基可載有一個(gè)C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫和/或一個(gè)必要時(shí)取代的苯基，特別是如上面提到的；苯基，它可以是通過一個(gè)或多個(gè)，例如1至3個(gè)下述基取代鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷基硫，其中這些基特別適應(yīng)上面提到的；或R11和R12共同形成一個(gè)C3-C12-亞烷基鏈，它可載有1至3個(gè)C1-C4-烷基并可含有氧，硫和氮中的一個(gè)雜原子，特別是如在R7和R8提到的。
g)另外R1是一基 式中R13為C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-炔基，C3-C8-環(huán)烷基，特別是如前面提到的，其中這些基可載有一個(gè)C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫和/或一個(gè)如上提到的苯基；苯基，必要時(shí)是取代的，特別是如前面提到的。
h)R1是一基
式中R13具有上面提到的含義。
R另外可以是四唑或腈。
鑒于生物活性通式I羧酸衍生物是(不僅作為純的對(duì)映體或純的非對(duì)映體而且作為其混合物)優(yōu)選的，其中取代基具有下述含義R2為氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，在R1時(shí)詳細(xì)提到的C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基硫基和鹵原子，特別是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成一個(gè)4元至5元的亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)，其中每次可通過氧或硫替代一個(gè)亞甲基如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特別是氫，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；R3為在R1時(shí)提到的氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷基硫基和鹵原子，特別是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或與R14如上面提到的一樣連接成一個(gè)5元或6元的環(huán)；R4和R5為苯基或萘基，它可通過一個(gè)或多個(gè)例如1至3個(gè)下面的基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧基羰基；苯基或萘基，它鄰位固定的經(jīng)一直接鍵，亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧原子或硫原子或-SO2-，NH-或N-烷基互相連結(jié)，或C3-C7-環(huán)烷基；R6為C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-炔基或C3-C8-環(huán)烷基特別是如上所提到的，其中這些基總可以一次或多次通過下述基取代鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯基氧，C3-C6-炔基氧，C1-C4-烷基硫，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羥基羰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基或必要時(shí)取代的苯基或苯氧基，特別是如前面提到；苯基或萘基，它可通過一個(gè)或多個(gè)下面的基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基，特別是如在R7和R8時(shí)提到的；一含有1至3個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子的5元或6元的雜芳香化物，它可載有1至4個(gè)鹵原子和/或1至2個(gè)下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可載有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下述的基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷基硫。特別是如在R4時(shí)提到的；Y為硫，氧或一單鍵；Z為硫，氧，-SO-，SO2-或一單鍵。
特別優(yōu)選的式I化合物(不僅作為純的對(duì)映體或純的非對(duì)映體或作為其混合物)是其取代基具有下述含義R2為C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成一個(gè)4元至5元的亞烷基環(huán)或亞烯基環(huán)例如-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH2-，其中一個(gè)亞甲基總可通過氧或硫替代如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特別是氫，-CH2-CH2-O，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；R3為在R1時(shí)提到的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫基或與R14如上提到的連接成一個(gè)5元或6元環(huán)；R4和R5是苯基(相同或不同)，它可通過1個(gè)或多個(gè)，例如1至3個(gè)下述的基取代鹵素，硝基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫或R4和R5是苯基，它在鄰位固定的經(jīng)一直接鍵，亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧原子或硫原子或-SO2-，NH-或N-烷基互相連結(jié)；或R4和R5是C3-C7-環(huán)烷基；R6為C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基或C3-C8-環(huán)烷基，其中這些基各可一次或多次通過下述基取代鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯基氧，C1-C4-烷基硫；苯基或萘基，它可通過一個(gè)或多個(gè)下述基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷基硫，C1-C4-烷基氨基或C1-C4-二烷基氨基；一含有一個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子的5元或6元的雜芳香化物，它可載有1至4個(gè)鹵原子和/或1至2個(gè)下述基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基硫，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基方面可載有1至5個(gè)鹵原子和/或1至3個(gè)下述基C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷基硫；Y為硫，氧或一單鍵；Z為硫，氧，-SO-，-SO2-或一單鍵。
本發(fā)明化合物提供一種新的在治療學(xué)上的可能性用于治療高血壓，肺血管高壓，心肌梗死，心絞痛，急性腎衰竭，腎功能不全，大腦血管痙攣，腦缺血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，偏頭痛，哮喘，動(dòng)脈粥樣硬化，內(nèi)毒素性休克，內(nèi)毒素性引起的器官衰竭，血管內(nèi)凝血，血管成形術(shù)后的再狹窄，良性前列腺肥大，缺血的和由中毒引起的腎衰竭或高血壓。
化合物好的效果可顯示在下述試驗(yàn)中受體結(jié)合研究為結(jié)合研究使用了克隆的人的表述ETA-受體的CHO細(xì)胞和與ETA-受體相比具有＞60％ETB受體的豚鼠小腦膜。
膜制備使表達(dá)ETA-受體的CHO-細(xì)胞在具有10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100E/ml盤尼西林和0.2鏈霉素(Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)的F12-培養(yǎng)基中進(jìn)行繁殖。48小時(shí)后用PBS洗滌細(xì)胞并用0.05％含胰蛋白酶的PBS孵化5分鐘。此后用F12-培養(yǎng)基使中性化并通過離心分離在300×g時(shí)收集細(xì)胞。為溶解細(xì)胞短暫地用溶解緩沖液(5mM三-HCl，pH7.4，具有10％甘油)洗滌粒狀物并接著在4℃在一濃度為107-細(xì)胞/ml溶解緩沖液中孵化30分鐘。在20,000×g時(shí)使膜進(jìn)行離心分離10分鐘并使粒狀物貯存于液氮中。
使豚鼠小腦在Potter-Elvejhem-勻化器中進(jìn)行勻化并在1.000×g時(shí)通過微分離心分離10分鐘并在20,000×g時(shí)通過重復(fù)的離心分離上清液10分鐘取得豚鼠小腦。
結(jié)合試驗(yàn)為ETA-和ETB-受體結(jié)合試驗(yàn)以一濃度為50μg蛋白質(zhì)每試驗(yàn)液使膜懸浮在孵化緩沖液(50mM三-HCl，pH7.4，具有5mM MnCl2，40μg/ml桿菌肽和0.2％BSA)中并在25℃用25pm〔125J〕-ET1(ETA-受體試驗(yàn))或25pm〔125J〕-RZ3(ETB-受體試驗(yàn))在存在或不存在試驗(yàn)物質(zhì)的情況下進(jìn)行孵化。用10-7M ET1測定了非特定的結(jié)合。30分鐘后經(jīng)GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman，England)通過過濾在施卡特隆-細(xì)胞收集器(Skatron，Lier，Norwegen)分離游離的和已結(jié)合的放射配位體并用冰冷的三-HCl-緩沖液(pH7.4，具有0.2％BSA)洗滌過濾器。在過濾器上收集的放射活性用一柏卡2200CA液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)量。
為尋找內(nèi)皮素-受體(亞型A)-拮抗劑在試管內(nèi)試驗(yàn)體系中的功能這種試驗(yàn)體系是一種功能性的，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的內(nèi)皮素受體試驗(yàn)。當(dāng)用內(nèi)皮素1(ET1)刺激細(xì)胞時(shí)，一定的細(xì)胞顯示細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度上升。這種升高在完整的細(xì)胞中可測到(細(xì)胞載有鈣-敏感的染料)。
由老鼠分離出的1-纖維細(xì)胞(其中證實(shí)了一種內(nèi)生的A-亞型的內(nèi)皮素受體)，使如下述情況載以熒光染料富樂2-安(Fura 2-an)在胰蛋白酶化后使細(xì)胞懸浮在緩沖液A(120mM NaCl，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1mM CaCl2，25mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)中直至密度為2×106/ml并在30分鐘內(nèi)在37℃在黑暗中用富樂2-阿姆(Fura 2-am)(2μm)，普魯蘭尼克F-127(0.04％)和二甲基亞砜(0.2％)孵化。此后用緩沖液A洗滌細(xì)胞二次并重新懸浮至2×106/ml。
在30℃連續(xù)地記錄在Ex/Em 380/510時(shí)2×105細(xì)胞/ml的熒光信號(hào)。試驗(yàn)物質(zhì)和孵化3分鐘后的ET1皆屬此類細(xì)胞，對(duì)熒光最大的改變進(jìn)行了測定。使事先不添加試驗(yàn)物質(zhì)的細(xì)胞對(duì)ET1的反應(yīng)用作對(duì)比物并使等于100％。
ET-結(jié)抗劑在體內(nèi)的試驗(yàn)雄性250-300g重的SD-鼠用阿姆巴比妥麻醉，進(jìn)行人工呼吸，切斷速走神經(jīng)并去掉脊髓。頸動(dòng)脈和頸靜脈插入導(dǎo)管。
在監(jiān)控中靜脈內(nèi)輸入1μg/kg ET1導(dǎo)致明顯的血壓升高，這種升高的血壓持續(xù)經(jīng)過一較長的時(shí)間。
試驗(yàn)動(dòng)物在輸入ET1前5分鐘輪流注射試驗(yàn)化合物(1mg/kg)。為測定ET-結(jié)抗劑的性能將試驗(yàn)動(dòng)物的血壓升高與對(duì)比動(dòng)物的進(jìn)行比較。
引起老鼠“突然死亡”的內(nèi)皮素-1試驗(yàn)原則在于通過用內(nèi)皮素受體拮抗劑的預(yù)處理抑制由同內(nèi)皮素引起的老鼠心臟突然死亡，這種突然死亡很可能是由心臟冠狀血管變窄引起的。以體積為5ml/kg體重在靜脈注射10nmol/kg內(nèi)皮素后在幾分鐘內(nèi)動(dòng)物死亡。
每次對(duì)一小動(dòng)物群測試內(nèi)皮素-1的致死量。若靜脈注射試驗(yàn)物質(zhì)，則大多在此后5分鐘進(jìn)行對(duì)照群的致死的內(nèi)皮素-1注射。在其他的給藥方法預(yù)計(jì)時(shí)間延長了，必要時(shí)直至數(shù)小時(shí)。
記錄存活率并測出保護(hù)24小時(shí)或更長時(shí)間50％的動(dòng)物不遭受內(nèi)皮素心臟死亡的有效劑量。
內(nèi)皮素-受體拮抗劑的功能性血管試驗(yàn)在兔的主動(dòng)脈段上在施以2g預(yù)加應(yīng)力和張弛時(shí)間1小時(shí)后在克雷伯氏-享塞勒特-溶液中在37℃和pH-值在7.3和7.4之間首先引發(fā)K+-攣縮。洗滌后制出一內(nèi)皮素-劑量曲線直至最大值。
可能的內(nèi)皮素-拮抗劑在內(nèi)皮素-劑量曲線開始之前15分鐘向相同容器的其他制劑用藥。內(nèi)皮素的效果以K+-攣縮的％計(jì)算，在有效的內(nèi)皮素-拮抗劑情況發(fā)生內(nèi)皮素-劑量曲線的血象右移。
本發(fā)明化合物可以通常的方式口服或腸胃外(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi))給藥，給藥也可用蒸汽或噴霧通過鼻-咽空間進(jìn)行。
劑量與病人的年齡，身體狀態(tài)和體重及用藥方法有關(guān)。通常每日有效物劑量在0.5和50mg/kg體重之間(口服)和約在0.1和10mg/kg體重之間(腸胃外)。
新化合物可以常用的按處方配成的給藥形式固體或液體使用例如為片，包膜片，膠囊，粉，粒狀物，糖衣藥丸，栓劑，溶液，軟膏，油膏或噴霧。這些藥是以通常方法制備的。在這當(dāng)中有效物質(zhì)可與通常的按處方配成的輔劑如片粘結(jié)劑、填料、防腐劑、片分裂劑、流動(dòng)調(diào)整劑、軟化劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、延緩劑、抗氧化劑和/或驅(qū)動(dòng)氣體進(jìn)行加工(Vgl.H.Sucker et al.制藥工藝(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。這樣得到的給藥形式通常含有有效物質(zhì)量為0.1至90重量-％。
合成實(shí)施例實(shí)施例12-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使5g(19.6mmol)3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯溶入50ml干甲醇并在0℃加入0.1ml三氟化硼醚合物。在0℃攪拌2小時(shí)并在室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)，蒸餾出溶劑，殘?jiān)苋氪姿嵋阴ィ锰妓釟溻c溶液和水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸餾出溶劑后剩余5.5g(88％)一種淡黃色油。
實(shí)施例22-羥基-3-苯氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使5g(19.6mmol)3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯和5.6g(60mmol)酚一起在100℃加熱6小時(shí)。在高真空蒸餾出過剩酚和用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上色譜純化殘?jiān)蟮?.9g(77％)一種淡黃色油。
實(shí)施例32-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯使2.86g(10mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入40ml二甲基甲酰胺中并加入0.3g(12mmol)氫化鈉。攪拌1小時(shí)并接著添加2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后小心用10ml水水解，用醋酸調(diào)pH-值為5并在高真空蒸餾出溶劑，殘?jiān)苋?00ml醋酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸餾出溶劑。殘?jiān)鼡饺?0ml醚并吸出產(chǎn)生的沉淀。干燥后剩下3.48g(82％)一種白色粉末。
熔點(diǎn)81℃實(shí)施例42-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸2.12g(5mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入50ml二烷中，摻入10ml1N的KOH溶液并在100℃攪拌3小時(shí)。用300ml水稀釋溶液并用醋酸乙酯提取去掉未轉(zhuǎn)化的酯。接著用稀鹽酸調(diào)水相pH為1-2并用醋酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸餾出溶劑后給殘?jiān)鼡饺朊?己烷混合物并吸出生成的沉淀。干燥后剩下1.85g(90％)一種白色粉末。
熔點(diǎn)167℃實(shí)施例52-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸鈉1.68g(4mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸溶入4ml 1N的NaOH和100ml水中，冷凍干燥溶液并定量地得到加入羧酸的鈉鹽。
實(shí)施例610g(34.9mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶入各50ml甲醇和冰醋酸中，摻入在二烷中的1ml RuO(OH)2并在100巴和100℃在高壓釜中加H2氫化30小時(shí)。濾出催化劑，濃縮溶液，摻入醚，用NaCl溶液洗滌，干燥有機(jī)相并濃縮。得10.1g 3，3-二環(huán)己基-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯，為油狀物。
實(shí)施例72-〔(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫〕-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯7.16g(25mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸甲酯溶入50ml二氯甲烷中，添加3g(30mmol)三乙胺并在攪拌情況下滴入3.2g(28mmol)甲磺酸氯。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空濃縮。使殘?jiān)苋攵谆柞０分胁⒃?℃滴到一懸浮液中，該懸浮液組成為12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉在100ml二甲基甲酰胺。在室溫?cái)嚢?小時(shí)并繼續(xù)在60℃攪拌2小時(shí)后倒入1升冰水中并吸出生成的沉淀、干燥后剩下3.19g(29％)一種白色粉末。
實(shí)施例82-羥基-3，3-二苯基-丁酸甲酯1.5g(5.9mmol)3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯溶入10ml干醚中，滴加到一冷卻至-78℃的銅酸鹽溶液中，其由635mg(7mmol)銅-I-氰化物(溶入10ml干醚中)和8.14mg(13mmol)1.6當(dāng)量的甲基鋰溶液構(gòu)成。在-78℃攪拌1小時(shí)并接著加熱溶液至室溫。然后用100ml醚和100ml水稀釋，醚相用稀釋的檸檬酸和用碳酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物在硅膠上用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物進(jìn)行色譜純化，得250mg(16％)一種淺黃色油。
實(shí)施例92-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸91.11g(0.5mol)苯酚酮和45.92g(0.85mol)甲基化鈉在室溫懸浮入150ml甲基-特-丁基醚(MTB)中。在冷卻至-10℃后添加92.24g(0.85mol)氯乙酸甲酯，使內(nèi)部溫度升至40℃，同時(shí)用-10℃的浴進(jìn)一步冷卻。接著無冷卻下在原溫度攪拌1小時(shí)。在添加250ml水和短時(shí)間攪拌后分離出水相。MTB相用250ml稀釋的氯化鈉溶液洗滌，在溶劑換成甲醇(250ml)后在室溫添加一種由1g對(duì)甲苯磺酸在10ml甲醇中組成的溶液。在原溫度攪拌1小時(shí)并接著回流加熱。在蒸餾出甲醇情況下滴入400g 10％的氫氧化鈉溶液并接著添加60ml水。蒸餾出甲醇直至底部溫度達(dá)到97℃。冷卻至55℃后摻加190ml MTB并用約77ml濃HCl酸化至pH為2。冷卻至室溫后分離出水相并有機(jī)相通過蒸餾濃縮為60ml MTB。通過加入500ml庚烷和慢慢冷卻至室溫結(jié)晶出產(chǎn)物。吸出粗晶固體，用庚烷洗滌并在真空干燥箱中在40℃干燥至恒重。產(chǎn)率108.9g(80％)，HPLC＞99.5％(面積)實(shí)施例10S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用L-脯氨酸甲酯進(jìn)行消旋物裂解)向240g 57％的甲醇的L-脯氨酸甲酯-鹽酸化物溶液(0.826mol)中在室溫滴加148.8g 30％的甲醇的甲醇鈉鹽溶液(0.826mol)，添加2.4升MTB和225g(0.826mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。在蒸餾出2680ml MTB-甲醇-混合物并同時(shí)滴入2.4升MTB后慢慢冷卻至室溫，吸出結(jié)晶(R-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸XL-脯氨酸甲酯)并用15ml MTB洗滌固體物。濾液通過蒸餾出1.5升MTB被濃縮并摻入1.0升水。在室溫用濃鹽酸調(diào)pH為1.2，在攪拌和相分開后分出水相并用0.4升MTB再提取。合并的有機(jī)相用0.4升水提取。在抽出MTB后使殘?jiān)诨亓髑闆r下溶入650ml甲苯中并使產(chǎn)物通過變性處理和慢慢冷卻進(jìn)行結(jié)晶。在吸出，用甲苯洗滌和在真空干燥箱中干燥后得到78.7g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(產(chǎn)率35％，以消旋物為基)。
手性HPLC100％HPLC99.8％實(shí)施例11S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺進(jìn)行消旋物的裂解)100g(0.368mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在750ml丙酮和750ml MTB中在回流情況下向其摻入30.5g(0.184mol)(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺，進(jìn)行變性處理，在回流情況下煮沸1小時(shí)并在結(jié)晶情況下慢慢冷卻到室溫。吸出結(jié)晶(S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸X(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺)并用MTB洗滌。在殘?jiān)鼞腋∪?00ml水和350ml MTB中以后在室溫用濃鹽酸調(diào)pH至1.2，在攪拌和相分開后分離出水相并用150ml MTB再提取。合并的有機(jī)相用100ml水提取。在蒸餾出370mlMTB后在回流情況下向其摻入390ml正-庚烷并在產(chǎn)物結(jié)晶情況下慢慢冷卻至室溫。在吸出，用正-庚烷沖洗和在真空干燥箱中干燥后得到35.0g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(產(chǎn)率35％，以消旋物為基)。
手性HPLC100％HPLC99.8％實(shí)施例123-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸芐基酯24.48g(90mmol)3-甲氧基-3，3-二苯基-2-羥基丙酸溶入150ml二甲基甲酰胺中并摻入13.7g(99mmol)碳酸鉀。懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著在超過5分鐘的時(shí)間滴入10.7ml(90mmol)芐基溴并再攪拌1小時(shí)，與此同時(shí)溫度升高至32℃。
向這種溶液先后加入24.84g(180mmol)K2CO3和20.52g(90mmol)2-甲烷磺酰-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶并在80℃攪拌3小時(shí)。
為加工稀釋用約600ml H2O稀釋瓶內(nèi)物，小心地用濃HCl酸化并加入250ml醋酸乙酯。沉淀出31.4g純凈產(chǎn)物，過濾產(chǎn)物。
由母液分離醋酸乙酯相，再用醋酸乙酯提取水相并濃縮合并的有機(jī)相。油狀殘?jiān)?19g)進(jìn)行色譜純化(環(huán)己烷/醋酸乙酯＝9/1)并得另外的10.5g純凈產(chǎn)物。
總產(chǎn)率41.9g(82.2mmol)=^91%]]>熔點(diǎn)143-147℃MSMH+＝511實(shí)施例133-甲氧基-2-(4-甲氧基-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸40g(78.4mmol)3-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基-丙酸芐基酯溶入400ml醋酸乙酯/甲醇(4∶1)中，用約500mg活性炭上的鈀載于(10％)摻加其中并使處于氫氣氛中，直至不再吸收氣體。濾出催化劑，蒸發(fā)濃縮溶液并使殘?jiān)擅阎薪Y(jié)晶出來。
實(shí)施例142S-3，3-二苯基-環(huán)氧乙烷-2-羧酸乙酯2.57g(10.2mmo1)3，3-二苯基-丙烯酸乙酯和464mg 4-苯基吡啶-N-氧化物溶入24ml二氯甲烷并摻入432mg(6.5mol％)(5，5)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-特-丁基-水楊叉)-l，2-環(huán)己烷二氨基-錳(III)氯化物。在冰冷卻情況下加入6.4ml12％的次氯酸鈉溶液，在冰冷卻時(shí)攪拌30分鐘并在室溫過夜。用水稀釋反應(yīng)溶液至200ml，用醚提取，干燥并蒸發(fā)濃縮。得2.85g無色油。在利用NPLC(環(huán)己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)純化后得1.12g具有對(duì)映體比約為8∶1有利于S-構(gòu)形的油。
1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝1.0(tr，3H)；3.9(m，3H)；7.3(m，10H)實(shí)施例152-甲基磺酰-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-4-醇向29.6g(528mmo1)KOH在396ml甲醇中先后加入46.9g(330mmol)環(huán)戊烷酮-2-羧酸甲酯和53.5g(192mmol)5-甲基異硫脲-硫酸鹽并在室溫?cái)嚢柽^夜。用1N鹽酸酸化反應(yīng)混合物并用水稀釋。吸出沉淀的結(jié)晶并干燥，得20g晶體。
實(shí)施例164-氯-2-甲基磺酰-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶向20g(110mmol)加入255ml三氯氧化磷并在80℃攪拌3小時(shí)。使三氯氧化磷蒸發(fā)，用冰分解殘?jiān)⑽龀恋沓龅木w。得18.5g帶褐色的固體。
實(shí)施例174-甲氧基-2-甲基磺酰-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶18.05g(90mmol)4-氯-2-甲基磺酰-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶溶入200ml甲醇中。在45℃滴入16.7g甲基鈉(作為在甲醇中30％的溶液)并再攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，收入醋酸乙酯中，用稀釋的鹽酸酸化并蒸發(fā)濃縮醋酸乙酯的提取物，剩下15.5g油。
1H-NMR〔DMSO〕，δ＝2.1(五重線，2H)；2.5(S，3H)；2.8(dtr，4H)；3.9(S，3H)ppm實(shí)施例182-甲基磺酰-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶15g(76.2mmol)4-甲氧基-2-甲基磺酰-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶溶入160ml冰醋酸/二氯甲烷(1∶1)中并摻入1.3g鎢酸鈉鹽。在35℃滴入17.5ml(170ml)30％的H2O2溶液。接著用500ml水和100ml二氯甲烷稀釋，分離出有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)濃縮，剩下14g油狀物，由醚中結(jié)晶出。
1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝2.2(五重線，2H)；3.0(dtr.，4H)；3.3(S，3H)；4.1(S，3H)ppm實(shí)施例191-苯磺酰-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-4-甲氧基-4，4-二苯基-丁烷-2-酮0.37g(2.4mmol)苯基甲砜溶入10ml干四氫呋喃中；接著在-70℃滴入2當(dāng)量丁基鋰(2.94ml；1.6摩爾在己烷中的溶液)。在-70℃1小時(shí)后滴入1g(2.4mmol)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯(溶入5ml四氫呋喃中)。在-70℃，在-10℃各攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)并接著加溫至室溫。
為加工滴入約10ml飽和的NH4Cl溶液，用乙酸乙酯徹底的提取，合并的有機(jī)相用飽和的N-Cl溶液(提出)并經(jīng)Na2SO4干燥，干燥和濃縮后得到的殘?jiān)?jīng)硅膠色譜(正庚烷/乙酸乙酯15％-30％)純化并接著在RP-硅膠上(乙腈/H2O+三氟乙酸)經(jīng)MPLC純化；作為產(chǎn)物得到0.3g白色無定形粉末。
實(shí)施例203，3-二苯基-環(huán)氧乙烷-2-腈3.1g(54.9mmol)甲基鈉鹽懸浮于20ml干四氫呋喃中，并接著在-10℃滴入一由5g(27.4mmol)二苯酮和4.2g(54.9mmol)氯乙腈組成的混合物。
在-10℃再攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)，接著注入水中并用乙酸乙酯多次提取。合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，并剩下的殘?jiān)ㄟ^在硅膠上(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行色譜純化。
產(chǎn)率1.2g(20％)1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝3.9(S，1H)；7.4-7.5(m，10H)ppm實(shí)施例212-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙腈6.5g(29.4mmol)3，3-二苯基-環(huán)氧乙烷-2-腈溶入60ml甲醇中并在0℃摻入約2ml三氟化硼-醚合物溶液。使反應(yīng)混合物在0℃再次攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。為加工用乙醚稀釋，用飽和的NaCl-溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)NaSO4干燥并濃縮。作為殘?jiān)Ｏ?.3g白色無定形粉末，它直接用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。
1H-NMR(CDCl3)，
δ＝2.95(寬S，OH)，3.15(S，3H)，5.3(S，1H)，7.3-7.5(m，10)ppm實(shí)施例222-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙腈7.3g(28.8mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈溶入90ml DMF中，并摻入4g (28.8mmol)K2CO3和6.3g(28.8mmol)2-甲磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶。在室溫?cái)嚢杌旌衔锛s12小時(shí)，接著倒入水中并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相重新用水洗滌，干燥和濃縮。然后使這樣獲得的殘?jiān)诠枘z上通過色譜純化(正庚烷/乙酸乙酯)。
產(chǎn)率6.9g白色無定形粉末FAB-MS392(M+H+)1H-NMR〔CDCl3〕，δ＝3.3(S，3H)；4.95(S，6H)，5.85(S，1H)；6.3(S，1H)；7.3-7.5(m，10H)ppm實(shí)施例23S-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1H-四唑0.5g(1.3mmol)腈溶入10ml甲苯中，先后摻加85mg(1.3mmol)NaN3和460mg(1.4mmol)Bu3SnCl并接著在回流加熱混合物約40小時(shí)。冷卻后用乙酸乙酯稀釋，用10％水的KF-溶液和用NaCl-溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮后剩下1.0g黃色油，通過色譜在硅膠上使其純化(正庚烷/乙酸乙酯)。
在餾分濃縮后得到60mg 1H-四唑和110mg 1-甲基-四唑(各為無定形白色)固體。
5-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1H-四唑電射-MS435(M+H+)1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm)3.28(S，3H)，3.85(S，6H)，5.75(S，1H)，7.25-7.40(m，10H)，7.50(S，1H)。
5-〔2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基)-丙基〕-1-甲基-四唑電射-MS471(M+H+)1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.0(S，3H)，3.35(S，3H)，3.80(S，6H)，5.75(S，1H)，7.30-7.40(m，11H)實(shí)施例242-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基亞硫?；?3，3-二苯基-丙酸1.2g(2.9mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸在0℃放入15ml冰醋酸中并滴入294μl 30％的H2O2。在室溫?cái)嚢柽^夜，倒入水中，用CH2Cl2提取并用硫代硫酸鈉溶液和食鹽溶液洗滌。干燥后分離出1g白色泡沫物質(zhì)。
實(shí)施例252-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸0.6g(1.45mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲基磺酰-3，3-二苯基-丙酸在室溫放入15ml冰醋酸中并滴入294μl 30％的H2O2。在室溫?cái)嚢柽^夜，在50℃繼續(xù)加熱3小時(shí)，倒入水中并用硫代硫酸鈉溶液和食鹽溶液洗滌。干燥后分離出400mg白色固體。
相類似可制備表1中所列舉的化合物。
表I
表II
實(shí)施例35根據(jù)上面描敘的結(jié)合試驗(yàn)對(duì)下述所列的化合物測定了受體結(jié)合數(shù)據(jù)。
結(jié)果載入表2中。
表2受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki-值)
權(quán)利要求
1.具有如下通式(I)的羧酸衍生物和其鹽 其中R是COOH、COOMe、COONa或COONHSO2Ph；R2是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或N-(C1-C4烷基)2；R3是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或N-(C1-C4烷基)2；R4和R5可以相同或不同，是可以被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基或萘基鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R6是C1-C6烷基或苯基；X是CH或N；Y是S或O；和Z是S或O。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸衍生物，其中R是COOH；R2和R3是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R4和R5是苯基或萘基；R6是甲基或苯基；X是CH；Y是O或S；和Z是O或S。
全文摘要
描述了式I羧酸衍生物(其中R－R
文檔編號(hào)C07D239/34GK1923820SQ20061009995
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期1995年10月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月14日
發(fā)明者H·里徹爾斯, D·克林吉, W·埃姆伯格, A·克林格, S·莫勒, E·鮑曼, J·萊因海默, U·J·沃格爾巴徹, W·沃奈特, L·昂格爾, M·拉沙克 申請(qǐng)人:艾伯特有限及兩合公司