專利名稱：齊多夫定碳酸膽固醇酯的制備方法及其制劑和分析方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成方法、相關(guān)制劑的制備、體外和體內(nèi)的分析方法以及藥動學(xué)研究。
背景技術(shù)：
齊多夫定是目前臨床治療艾滋病的首選藥物之一，現(xiàn)已被載入美國藥典，它不僅能降低機會感染和新生兒發(fā)生的概率，增加T淋巴細胞的數(shù)量，還可穿過血腦屏障，在腦脊液(CSF)中達到抗病毒濃度，減少CSF中的病毒量，改善進展性腦病患者的神經(jīng)生理功能，改善和減少HIV引起的癡呆癥，提高生存率和改善生活質(zhì)量，此外，AZT可使圍生期HIV母嬰傳播率下降接近70％。
齊多夫定可口服或靜脈給藥，空腹口服后吸收良好，生物利用度為65％，其血漿平均半衰期大約為1小時，細胞內(nèi)半衰期大約為2小時。由于齊多夫定具有劑量依賴性的特異性的毒副作用如骨髓抑制、嚴重貧血(發(fā)生率1％)、嚴重白血球減少(發(fā)生率3％)、外周神經(jīng)疾病、胰腺炎、肌肉和肝異常、頭痛、失眠、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、胃炎、發(fā)熱及皮疹等，故在臨床上的應(yīng)用有一定的局限性。而且齊多夫定的血漿半衰期短，需頻繁給藥。國外研究人員將其制成脂質(zhì)體靜脈注射后2小時，水溶液組的血液中AZT僅剩約0.1％，脂質(zhì)體組約1％。體內(nèi)分布實驗表明，骨髓分布極大減少(溶液組中骨髓分布量約是脂質(zhì)體組的1800倍)，AZT的毒性大大降低，小鼠體重與生理鹽水組相似，而藥物水溶液組的小鼠體重下降約40％，但脂質(zhì)體的包封率僅為3.6％，且藥物泄漏嚴重(37℃，4小時泄漏50％)。另外，抗艾滋病毒藥物的體內(nèi)活性受血清蛋白影響很大，故而采用脂質(zhì)體包封，可以保護藥物免受血清蛋白的影響，直到將藥物傳遞至相關(guān)靶組織。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供改善齊多夫定藥代動力學(xué)特性的一種衍生物——齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)的制備方法及其制劑和其體外體內(nèi)分析方法，齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)的結(jié)構(gòu)式見附圖1，其制備方法如下將膽固醇(或其它甾醇)與固體光氣加入有機溶媒中，可在適量的堿作用下，制得氯甲酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)，然后將齊多夫定溶于有機溶媒中，可在適量的堿作用下，與氯甲酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)反應(yīng)制得齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)；或?qū)R多夫定與固體光氣加入有機溶媒中，可在適量的堿作用下，制得氯甲酸齊多夫定酯，然后與膽固醇(或其它甾醇)反應(yīng)制得齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯，如齊多夫定碳酸谷甾醇酯)。齊多夫定膽固醇酯或其它甾醇的酯可用于制備治療由HIV感染所引起的人類免疫缺陷綜合癥的抗病毒藥物。
以齊多夫定碳酸膽固醇酯為例，具體操作如下氯甲酸膽固醇酯的制備將3.87g(10mmol)膽固醇溶于20mL二氯甲烷，加入1.5mL三乙胺，室溫下滴加1g(3mmol)的光氣的10mL二氯甲烷溶液，加完后室溫攪拌4h，蒸去二氯甲烷，剩余物用二氯甲烷重結(jié)晶，得產(chǎn)品3.51g，收率78.2％。
齊多夫定碳酸膽固醇酯的制備2.1g(8mmol)齊多夫定溶于30mL四氫呋喃中，加入6mL三乙胺，室溫下滴加3.5g(8mmol)氯甲酸膽固醇酯，加完后室溫攪拌4h，蒸去四氫呋喃，剩余物用二氯甲烷重結(jié)晶，得產(chǎn)品5.0g，收率95％。
精制后的齊多夫定碳酸膽固醇酯(AZTC)在色譜柱Diamonsil ODSC18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流動相乙醇∶水＝95∶5；室溫；檢測波長266nm條件下進行HPLC檢查，純度大于98.7％(見圖2)；分子離子為M+679.2；AZTC的氫譜和碳譜見圖3、圖4。1H-NMR(CDCl3)δ9.10(1H，s)，7.43(1H，d)，6.24(1H，t)，5.40(1H，d)，0.68(3H，s)；13C-NMR(CDC13)δ163.63，153.96，150.17，138.84，135.25，123.37，111.33，84.84，81.65，78.80，65.87，59.86，56.62，56.07，49.92，42.26，39.64，39.47，37.96，37.78，36.73，36.47，36.13，35.74，31.84，31.76，28.18，27.97，27.64，24.23，23.78，22.79，22.53，20.99，19.19，18.67，12.58，11.82。
采用合成并精制的齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)可以制備成不同制劑，包括脂質(zhì)體、乳劑、軟膠囊、微囊和微球等。
所述的脂質(zhì)體為一種齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)脂質(zhì)體，含有效劑量的齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)作為藥物，并含有藥用輔料，藥用輔料包括磷脂、抗氧劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑；藥∶磷脂＝1∶20～50，所述的磷脂為天然或合成磷脂如大豆磷脂(SPC)、蛋卵磷脂(EPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬酯酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二棕櫚酰磷脂酸鹽(DPPC)和二棕櫚酰甘油磷脂、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)和二油酰甘油磷脂(DOPG)中的一種或幾種；抗氧劑為惰性氣體、EDTA及其鹽類、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-生育酚半琥珀酸酯、α-硫辛酸、維生素C及其衍生物，維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物；pH調(diào)節(jié)劑為磷酸緩沖鹽。所制脂質(zhì)體的平均粒徑范圍是10nm-1000nm。脂質(zhì)體的制備工藝為有以下幾種改良乙醇注入法。將藥物和藥用輔料等用適當溶劑如乙醇溶解，加熱約10～30分鐘后，用注射器緩慢加入pH5.0～7.4是緩沖溶液，孵化20～40分鐘；薄膜分散法。將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，于40～55℃常壓或減壓蒸發(fā)至形成干膜，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液，孵化20～40分鐘；逆相蒸發(fā)法。將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醚和氯仿等溶解后，加入體積比為1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的緩沖溶液，短時超聲形成均勻乳，揮去有機溶劑至凝膠狀，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液適量，孵化20～40分鐘。
將上述得到的脂質(zhì)體在200W～800W的功率下超聲6～10分鐘，再分別經(jīng)孔徑為0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔濾膜擠出。大鼠血漿中藥物濃度的測定制劑脂質(zhì)體；給藥途徑尾靜脈注射色譜柱Dismonsil C18柱(200mm×4.6mm，5μm)；流動相甲醇∶乙醚＝85∶15～95∶5；流速1.0 mL/min；柱溫室溫；檢測波長266nm。內(nèi)標為維生素E煙酸酯。其典型色譜圖如下見附圖5。
血漿及各組織中各時間點的濃度見表1。
表1.血藥濃度結(jié)果

藥時曲線見附圖6。
粒度測定本實驗中應(yīng)用PSS.NICOMPTM380測定脂質(zhì)體的粒徑和粒度分布。
本發(fā)明的優(yōu)點是建立了一種新型前體藥物齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成、制劑制備及其分析方法；用所建立的HPLC方法控制藥物的純度接近99％，從而大大提高了用藥安全性；以合成的齊多夫定碳酸膽固醇酯原料制備的制劑研究了齊多夫定碳酸膽固醇酯靜脈注射后的體內(nèi)藥物動力學(xué)，建立其在體外和體內(nèi)的分析方法，為臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。
在齊多夫定上連接一個疏水性基團，可以大大提高藥物的親脂性，從而改善藥物在制劑中的性質(zhì)。當齊多夫定制備成前體藥物齊多夫定碳酸膽固醇酯后，在脂質(zhì)體中的包封率可達到90％以上，而且依靠脂質(zhì)體自身的特點，可以靶向到達HIV富集的部位——單核吞噬細胞豐富的器官和組織如肝臟和脾臟等，從而增強齊多夫定的治療效果。


圖1齊多夫定碳酸甾醇類酯的結(jié)構(gòu)式(其中R為膽固醇或其它甾醇)；圖2齊多夫定碳酸膽固醇酯的HPLC純度檢查圖；圖3齊多夫定碳酸膽固醇酯的核磁共振氫譜；圖4齊多夫定碳酸膽固醇酯的核磁共振碳譜；圖5血漿色譜圖；圖6AZTC在大鼠體內(nèi)的濃度-時間曲線；圖7齊多夫定碳酸膽固醇酯的紅外光譜圖；圖8 AZTC的DSC圖；具體實施方式
(以齊多夫定碳酸膽固醇酯AZTC為例)實例1.紅外掃描檢測，紅外光譜圖及數(shù)據(jù)見附圖7。
實例2.液-質(zhì)聯(lián)用測定，液-質(zhì)聯(lián)用測定結(jié)果為分子離子為M+679.2。
實例3.核磁共振分析，氫譜和碳譜見附圖3、4。
實例4.DSC分析以氧化鋁(Al2O3)為標準品對齊多夫定碳酸膽固醇酯進行DSC熱分析。測定的初始溫度為30℃，最終溫度為300℃，升溫速度為5℃/min。DSC分析圖見附圖8，AZTC的熔點為166.18℃，初熔溫度為162.89℃，全熔溫度為167.71℃。
實例5.齊多夫定碳酸膽固醇酯HPLC純度檢查儀器P230高壓恒流泵；UV200 II紫外可變波長檢測器；色譜柱Diamonsil ODS C18柱(ID 4.6mm×200mm，5μm)；流動相甲醇∶乙醚＝85∶15；室溫；檢測波長266nm；濃度1.0mg/ml。結(jié)果見圖2。
實例6.改良乙醇注入法制備齊多夫定碳酸膽固醇酯脂質(zhì)體將藥物和藥用輔料等用適當溶劑如乙醇溶解，加熱約10～30分鐘后，用注射器緩慢加入pH5.0～7.4是緩沖溶液，孵化20～40分鐘。將所得脂質(zhì)體在200W～800W功率下超聲5～10分鐘，然后分別擠出通過孔徑為0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔濾膜。
實例7.薄膜分散法制備齊多夫定碳酸膽固醇酯脂質(zhì)體將藥物和藥用輔料用適當溶劑如氯仿和二氯甲烷溶解，于40～55℃常壓或減壓蒸至形成干膜，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液，孵化20～40分鐘。將所得脂質(zhì)體在200W～800W功率下超聲5～10分鐘，然后分別擠出通過孔徑為0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔濾膜。
實例8.逆相蒸發(fā)法法制備齊多夫定碳酸膽固醇酯(AZTC)脂質(zhì)體將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醚和氯仿等溶解后，加入體積比為1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的緩沖溶液，短時超聲形成均勻乳，揮去有機溶劑至凝膠狀，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液適量，孵化20～40分鐘。將所得脂質(zhì)體在200W～800W功率下超聲5～10分鐘，然后分別擠出通過孔徑為0.88μm、0.45μm和0.22μm的微孔濾膜。
實例9.AZTC乳劑的制備組方AZTC 0.1g，磷脂1.0g，中鏈油5g，甘油1.5g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共50mL。
制造方法1)在配制罐中制備油相在配制罐中，將中鏈油加熱至70℃，加入磷脂，強烈攪拌至溶解，加入藥物，攪拌5min使之溶解；2)在配制罐中制備水相將甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3)在50℃時，將油相加入水相，強烈攪拌12min，形成初乳；4)用適量的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9；5)過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至120kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為211nm，不含大于5μm的粒子。所得乳劑可以注射也可以口服。
實例10.
組方AZTC 0.3g，磷脂1.2g，油酸乙酯10g，HS152g，甘油2.5g，鹽酸適量，其余為注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制備油相在配制罐中，將油酸乙酯加熱至80℃，加入磷脂，強烈攪拌至溶解，加入藥物，攪拌5min使之溶解；2)在配制罐中制備水相將HS15、甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3)在40℃時，將油相加入水相，強烈攪拌15min，形成初乳；4)用適量的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4；5)過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至580kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至140kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為185 nm，不含大于5μm的粒子。所得乳劑可以注射也可以口服。
實例11.
組方AZTC 0.3g，磷脂1.5g，注射用大豆油30g，TPGS 5g，甘油2.5g，磷酸鈉適量，其余為注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制備油相在配制罐中，將注射用大豆油加熱至80℃，加入磷脂，強烈攪拌至溶解，加入藥物，攪拌5min使之溶解；2)在配制罐中制備水相將TPGS、甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3)在40℃時，將油相加入水相，強烈攪拌20min，形成初乳；4)用適量的磷酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至7；5)過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至520kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至100kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為263nm，不含大于5μm的粒子。所得乳劑可以注射也可以口服。
實例12.
組方AZTC 0.3g，磷脂3g，中鏈油10g，大豆油10g，PEG2000-CH-S(聚乙二醇膽固醇硫酸酯)0.5g、甘油2.5g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制備油相在配制罐中，將中鏈油加熱至70℃，加入磷脂，強烈攪拌至溶解，加入藥物，攪拌5min使之溶解；2)在配制罐中制備水相將PEG2000-CH-S、甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3)在50℃時，將油相加入水相，強烈攪拌12min，形成初乳；4)用適量的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至9；5)過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至120kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為253nm，不含大于5μm的粒子。所得乳劑可以注射也可以口服。
實例13.
組方AZTC 0.3g，蛋黃磷脂2g，中鏈油5g，紅花油2g，PEG2000-CHS(聚乙二醇膽固醇琥珀酸酯)1g、甘露醇5g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共100mL。
制造方法1)在配制罐中制備油相在配制罐中，將中鏈油加熱至70℃，加入磷脂，強烈攪拌至溶解，加入藥物，攪拌5min使之溶解；2)在配制罐中制備水相將PEG2000-CHS、甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3)在50℃時，將油相加入水相，強烈攪拌12min，形成初乳；4)用適量的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至9；5)過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至120kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為208nm，不含大于5μm的粒子。所得乳劑可以注射也可以口服。
實例14.軟膠囊將AZTC與C6～C18的植物油或動物油(包括經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、玉米油、橄欖油、大豆油、紅花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(稱為中鏈三甘油酯 MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯。自乳化軟膠囊劑中所采用的油為C8～C10的中鏈油，除此之外，尚有乳化劑、助乳化劑。所說的乳化劑包括磷脂、高HLB表面活性劑，如聚氧乙烯蓖麻油、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、DSPE-PEG、泊洛沙姆、吐溫類、蔗糖脂肪酸酯類、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一種或幾種的混合物；助乳化劑(乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯中的一種或幾種混合物)；除此之外，還可以加入抗氧化劑，包括丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。壓丸即得。每個規(guī)格50mg或100mg實例15.硬膠囊劑將所得原料進行粉碎過100目篩與可壓性淀粉、微粉硅膠混合均勻后，直接裝填于硬膠囊中即得?；蛲ㄟ^制粒裝填于硬膠囊中。每個規(guī)格50mg或100mg。
實例16.片劑將所得原料進行粉碎過100目篩，與乳糖、微晶纖維素、PVPP、微粉硅膠混合均勻后，直接壓片即得。或通過制粒壓片即得。每個規(guī)格50mg或100mg。
實例17.顆粒劑將所得原料進行粉碎過200目篩，與蔗糖、糊精、HPMC混合均勻后，按照濕法制粒，干燥、整粒即得。每個規(guī)格50mg或100mg。
實例18.混懸劑將所得原料進行粉碎過200目篩，與蔗糖、HPMC混合均勻后，加入適量尼泊金乙酯，或苯甲酸，并加入蒸餾水，用膠體磨分散即得。每個規(guī)格50mg或100mg。
權(quán)利要求
1.齊多夫定碳酸膽固醇酯，其特征在于該化合物是將齊多夫定與膽固醇或甾醇的酯通過酯鍵連接而成的，其結(jié)構(gòu)式如下R為膽固醇或甾醇的酯。
2.一種如權(quán)利要求1所述的齊多夫定碳酸膽固醇酯的制備方法，其特征在于將膽固醇或其它甾醇的酯與固體光氣溶于有機溶媒中，可在適量的堿作用下，制得氯甲酸膽固醇酯，經(jīng)重結(jié)晶得到氯甲酸膽固醇酯或其它甾醇的酯精品，然后將齊多夫定溶在有機溶媒中，可在適量的堿作用下，與氯甲酸膽固醇酯或其它甾醇的酯反應(yīng)制得齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯，經(jīng)有機溶媒重結(jié)晶得齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯精品；或?qū)R多夫定與固體光氣在有機溶媒中，可在適量的堿作用下，制得氯甲酸齊多夫定酯，然后與膽固醇或其它甾醇反應(yīng)制得齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯，經(jīng)有機溶媒重結(jié)晶得齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯精品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的齊多夫定碳酸膽固醇酯的制備方法，其特征在于所述的有機溶媒為氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，乙酸乙酯，丙酮；所述的堿可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等無機堿和三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶等有機堿；其中所述的重結(jié)晶有機溶媒為氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，乙酸乙酯，丙酮和乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的齊多夫定碳酸膽固醇酯的制備方法，其特征在于精制后的齊多夫定碳酸酯在色譜柱Diamonsil ODS C18柱，ID4.6mm×200mm，5μm；流動相乙醇∶水＝95∶5；室溫；檢測波長266nm條件下進行HPLC檢查，純度大于98.7％；M++1(m/z)為679.2；1H-NMR(CDCl3)δ9.10(1H，s)，7.43(1H，d)，6 .24(1H，t)，5.40(1H，d)，0.68(3H，s)；13C-NMR(CDCl3)δ163.63，153.96，150.17，138.84，135.25，123.37，111.33，84.84，81.65，78.80，65.87，59.86，56.62，56.07，49.92，42.26，39.64，39.47，37.96，37.78，36.73，36.47，36.13，35.74，31.84，31.76，28.18，27.97，27.64，24.23，23.78，22.79，22.53，20.99，19.19，18.67，12.58，11.82；元素分析C，67.13；H，8.45；N，10.30；O，14.12。
5.一種齊多夫定碳酸膽固醇酯脂質(zhì)體，其特征在于含有效劑量的精制齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯作為藥物，并含有藥用輔料，藥用輔料包括磷脂、抗氧劑、膽固醇及其衍生物，藥物∶磷脂＝1∶20～1∶50。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的齊多夫定碳酸膽固醇酯脂質(zhì)體，其特征在于所述的磷脂為天然磷脂或合成磷脂，大豆磷脂、蛋卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬酯酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰二乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酸鹽和二棕櫚酰甘油磷脂、二油酰磷脂酰膽堿(DO和二油酰甘油磷脂中的一種或幾種，用量為1～12％；所述的抗氧劑為惰性氣體、EDTA及其鹽類、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、維生素C及其衍生物，維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種的混合物；所述的膽固醇衍生物有長循環(huán)輔料、腦靶向輔料和肝靶向輔料。
7.如權(quán)利要求5所述的齊多夫定碳酸膽固醇酯脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于制備方法有改良乙醇注入法，將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醇溶解，加熱約10～30分鐘，用注射器緩慢加入pH5.0～7.4的緩沖溶液，孵化20～40分鐘；薄膜分散法，將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醚、氯仿或二氯甲烷中溶解，于40～55℃常壓或減壓蒸至形成干膜，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液，孵化20～40分鐘；逆相蒸發(fā)法，將藥物和藥用輔料用適當溶劑如乙醚和氯仿等溶解后，加入體積比為1∶3～1∶6的pH5.0～7.4的緩沖溶液，短時超聲形成均勻乳，揮去有機溶劑至凝膠狀，加入pH5.0～7.4的緩沖溶液適量，孵化20～40分鐘。
8.一種齊多夫定膽固醇酯制劑，其特征在于用合成的齊多夫定膽固醇酯或其它甾醇的酯原料，制備片劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、微囊、微球、納米粒制劑，包括自乳化軟膠囊、片劑、顆粒劑、混懸劑。
9.齊多夫定膽固醇酯的應(yīng)用，其特征在于齊多夫定膽固醇酯或其它甾醇的酯可用于制備治療由HIV感染所引起的人類免疫缺陷綜合癥的抗病毒藥物。
10.一種齊多夫定碳酸膽固醇酯的體外和體內(nèi)分析方法，其特征在于色譜柱包括C18柱、C8柱、氨基柱和氰基柱，流動相為乙醇∶水＝85∶15～95∶5或甲醇∶乙醚＝85∶15～95∶5，流速為1.0mL/min，檢測波長為266nm，室溫。
全文摘要
本發(fā)明涉及齊多夫定的一種新型前體藥物齊多夫定碳酸膽固醇酯(或其它甾醇的酯)的合成、制劑制備及其分析方法。主要技術(shù)方案是將齊多夫定與膽固醇形成的氯甲酸膽固醇酯反應(yīng)生成齊多夫定碳酸膽固醇酯或其它甾醇的酯，然后制備成多種制劑，并建立它們在體外和體內(nèi)的分析方法，考察它在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)。齊多夫定碳酸膽固醇酯的脂溶性大于齊多夫定的脂溶性，在大鼠體內(nèi)的消除半衰期約為4.9h。當齊多夫定碳酸膽固醇酯制備成片劑、膠囊、軟膠囊等時，能有效延長AZT的作用時間，減少劑量依賴性的毒副作用；當制備成脂質(zhì)體、乳劑、亞微乳、微球、微囊和納米粒等微粒制劑時，不僅能減少藥物的毒性，而且能靶向到達艾滋病毒富集的器官和組織，從而達到更好的治療效果。
文檔編號C07H1/00GK101016322SQ20061007507
公開日2007年8月15日 申請日期2006年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月1日
發(fā)明者鄧意輝, 陳國良, 畢殿洲, 張玲玲, 徐暉, 王紹寧, 王寧, 周欣羽, 趙靜, 沈琳 申請人:沈陽藥科大學(xué)