專利名稱：7－乙基喜樹堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，也屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地說涉及7-乙基喜樹堿的合成。
背景技術(shù)：
喜樹堿(CPT)是從中國植物喜樹的莖、葉和果實(shí)中提取出的生物堿，具有抗腫瘤活性。上個世紀(jì)六十年代，人們研究了CPT以其開環(huán)羧酸鈉鹽的形式臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)對胃腸道疾病具有明顯療效，然而其又可引起一系列副作用，例如引起嗜中性白血球、血小板減少，腹瀉等。由此引發(fā)了人們進(jìn)一步探索CPT衍生物構(gòu)效關(guān)系的研究。伊立替康(CPT-11)作為一系列CPT衍生物的一種，因其突出的抗癌活性受到人們的青睞。
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的伊立替康(CPT-11)的合成主要是從CPT半合成而來，而CPT的來源分為兩種(1)從植物喜樹中提?。?2)全合成(主要有拆分法、不對稱誘導(dǎo)法、不對稱氧化法和生物合成等方法)。Corey等人用拆分法以3，4-二羧基呋喃為原料反應(yīng)得到3，4-二取代呋喃-α-羥基酸，經(jīng)拆分非對映異構(gòu)體喹啉鹽、碳酸酯保護(hù)內(nèi)酯環(huán)，再光照化、SOCl2氯化，最后與三環(huán)胺縮合、脫保護(hù)得到CPT。Ejima等人(Ejima A，Terasawa H，Sugimori Met al.Tetrahedron Lett.，1989，30(20)2639)用不對稱誘導(dǎo)法以N-取代-(R)-脯氨酸為不對稱誘導(dǎo)劑，在酯基的α位選擇性引入乙基，再經(jīng)氫化還原、酯化、重氮化、水解等步驟，最后經(jīng)Friedlander縮合反應(yīng)得到CPT。Henegar等人(Henegar K E，Ashford S W，Baughman T Aet al.J Org.Chem.，1997，62(19)6588)采用生物酶合成法以2，6-二羥基-4-吡啶甲酸經(jīng)一系列反應(yīng)得到鄰二醇，在PS-30酯酶催化下拆分，再經(jīng)氧化、氫化催化脫芐基后閉環(huán)、氧化、Michael加成及分子內(nèi)Claisen酯縮合，最后通過Friedlander縮合得到各種CPT衍生物。合成CPT的路線有很多種，但目前的全合成路線都存在一些難以克服的缺點(diǎn)，例如需要使用昂貴、有毒的原料或催化劑、反應(yīng)步驟繁瑣、收率低、工藝復(fù)雜等。由于伊立替康的全合成研究障礙重重，人們更傾向于半合成研究，即通過對天然易得的CPT進(jìn)行化學(xué)修飾。
目前CPT-11的合成主要分為四步，分別為4-哌啶基哌啶甲酰氯合成、7-乙基喜樹堿合成、7-乙基-10-羥基喜樹堿合成、CPT-11的合成。然而這四步合成中幾乎每一步都需要柱色譜分離純化，條件也很苛刻，產(chǎn)率和純度也難以保證，因而生產(chǎn)成本極高，難以大規(guī)模生產(chǎn)。因此，對以上四步合成中的每一步改進(jìn)及優(yōu)化都將為伊立替康的規(guī)?；a(chǎn)往前推進(jìn)一步。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的重點(diǎn)是對7-乙基喜樹堿的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，進(jìn)而提出一種7-乙基喜樹堿的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品純度高、操作簡單、產(chǎn)率高。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案將喜樹堿、丙醛、冰乙酸、FeSO4·7H2O與水混合，將混合物冷卻到0℃后加入濃硫酸，然后加入雙氧水，于0-5℃反應(yīng)0.5-5小時，反應(yīng)產(chǎn)物傾入冰水中，靜置，析出黃色固體即為7-乙基喜樹堿。
上述所用雙氧水的濃度為30wt％，濃硫酸的濃度為98wt％，喜樹堿、丙醛、冰乙酸、FeSO4·7H2O、水、30wt％雙氧水和98wt％濃硫酸的用量分別為2.1g、2.18mL、0-100mL、4.2g、120mL、1.86mL、1-30mL。
上述反應(yīng)時間為3小時，冰乙酸的用量為50mL，濃硫酸的用量為5mL。
本發(fā)明反應(yīng)方程式如下 本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品純度高、操作簡單、產(chǎn)率高，而且無需柱色譜分離純化。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明實(shí)施例17-乙基喜樹堿的合成在500mL三頸燒瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸100mL、喜樹堿2.1g(6mmol)，攪拌，冷卻到0℃后，加入98wt％濃硫酸5mL得到黃色透明溶液。加入30wt％H2O21.86mL(17.6mmol)，在0℃反應(yīng)5h。將反應(yīng)結(jié)束后得到的溶液傾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏過夜，析出大量黃色的固體。過濾，固體再用200mL水分多次洗滌，抽干。烘干后得7-乙基喜樹堿。產(chǎn)率80％、純度90％。
實(shí)施例27-乙基喜樹堿的合成在500mL三頸燒瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸50mL、喜樹堿2.1g(6mmol)，攪拌，冷卻到0℃后，加入98wt％的濃硫酸1mL得到黃色透明溶液。加入30wt％H2O21.86mL(17.6mmol)，在5℃反應(yīng)0.5h。將反應(yīng)結(jié)束后得到的溶液傾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏過夜，析出大量黃色的固體。過濾，固體再用200mL水分多次洗滌，抽干。烘干后得7-乙基喜樹堿。產(chǎn)率75％、純度84％。
實(shí)施例37-乙基喜樹堿的合成在500mL三頸燒瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、喜樹堿2.1g(6mmol)，攪拌，冷卻到0℃后，加入98wt％濃硫酸30mL得到黃色透明溶液。加入30wt％H2O21.86mL(17.6mmol)，5℃反應(yīng)2h。將反應(yīng)結(jié)束后得到的溶液傾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏過夜，析出大量黃色的固體。過濾，固體再用200mL水分多次洗滌，抽干。烘干后得7-乙基喜樹堿。產(chǎn)率70％、純度81％。
實(shí)施例47-乙基喜樹堿的合成在500mL三頸燒瓶中加入FeSO4·7H2O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸50mL、喜樹堿2.1g(6mmol)，攪拌，冷卻到0℃后，加入98wt％濃硫酸5mL得到黃色透明溶液。加入30wt％H2O21.86mL(17.6mmol)，在0-5℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)結(jié)束后得到的溶液傾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏過夜，析出大量黃色的固體。過濾，固體再用200mL水分多次洗滌，抽干。烘干后得7-乙基喜樹堿。產(chǎn)率84％、純度92％。
權(quán)利要求
1.7-乙基喜樹堿的制備方法，將喜樹堿、丙醛、FeSO4·7H2O與水混合，將混合物冷卻到0℃后加入濃硫酸，然后加入雙氧水，于0-5℃反應(yīng)0.5-5小時，反應(yīng)產(chǎn)物傾入冰水中，靜置，析出黃色固體即為7-乙基喜樹堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述混合物中加有冰乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的制備方法，其特征是所用雙氧水的濃度為30wt％，濃硫酸的濃度為98wt％，喜樹堿、丙醛、冰乙酸、FeSO4·7H2O、水、30wt％雙氧水和98wt％濃硫酸的用量分別為2.1g、2.18mL、0-100mL、4.2g、120mL、1.86mL、1-30mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的制備方法，其特征是反應(yīng)時間為3小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是冰乙酸的用量為50mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是濃硫酸的用量為5mL。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7－乙基喜樹堿的制備方法，將喜樹堿、丙醛、冰乙酸、FeSO
文檔編號C07D491/00GK101074232SQ20061001909
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者徐薇, 陶兵林, 胡超男, 張立俠, 何保江, 蘇旭 申請人:施瑞科技(武漢)有限公司