專利名稱：：非天然氨基酸的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及非天然脫氨烷基氨基酸(desamino，alkylaminoacid)、制備它們的方法、它們在肽中的應用以及這些肽的治療、診斷和篩選用途。
背景技術：
：某些非天然氨基酸對肽的結構和生物活性的影響已得到初步研究。例如Moore等人(Can.J.Biochem.1978，56，315)公開了堿性氨基酸側鏈長度和倒數(shù)第二位殘基對羧肽酶(carboxylicpeptidaseB1，CPB)水解苯甲酰二肽(benzoyldipeptide)的影響。包括高賴氨酸(homolysine)和高精氨酸在內(nèi)的非天然氨基酸被摻入小的肽鏈中，并測定了CPB催化肽水解的動力學參數(shù)。同時，Lindeberg等人(Int.J.PeptideProteinRes.1977，10，240)公開了1-脫氨-4-L-纈氨酸-8-DL-高賴氨酸-血管加壓素(1-deamino-4-L-valine-8-DL-homolysine-vasopressin)和被保護的1-脫氨-4-L-纈氨酸-8-D-賴氨酸-血管加壓素的合成，其中摻入了非天然氨基酸。通過將亞甲基加成到賴氨酸和精氨酸上以分別形成非天然氨基酸高賴氨酸和高精氨酸，由此形成非天然氨基酸。該研究表明具有高賴氨酸和高精氨酸的肽降低了肽的抗利尿活性。由于天然存在的內(nèi)源性肽促進和調(diào)節(jié)生物過程的多種活性，因此它們是理想的候選藥物先導物。但是，肽的化學和生物學固有屬性也是使得它們成為不佳的候選藥物的幾個因素。肽最通常發(fā)揮局部效應，并在機體內(nèi)迅速降解。另外，大部分肽不能穿過生物膜，包括小腸和血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)。最后，肽通常結合一種以上的受體或受體亞型，由此很少表現(xiàn)出成功候選藥物所需要的選擇性。因此，要使肽成為成功候選藥物，就應在血液穩(wěn)定性、受體選擇性以及屏障穿透性上有所改進，同時不消除其固有的結合親和力。已開發(fā)了很多作為提高肽穩(wěn)定性方法的策略，包括阻止外肽酶活性的N端修飾和C端修飾、酰胺主鏈修飾和使肽掩藏而免于被肽酶降解的構象限制的引入。其它治療化合物使用旨在改變其整體疏水性的前藥部分，這使得化合物可穿過生物膜。在這種情況下，化合物被內(nèi)源酶裂解成活性組分。盡管這其中的每一策略均已用于改善作為候選藥物的肽，但是尚未發(fā)現(xiàn)形成穩(wěn)定的、具有受體選擇性的、可穿過生物屏障的肽的全面解決方案。因此，本領域需要非天然氨基酸和摻入這些非天然氨基酸的肽以獲得例如提高診斷或疾病對抗活性的優(yōu)良效果。因此，非天然氨基酸的概念可應用于新型肽類藥物的開發(fā)中。這種開發(fā)的一個實例是將該概念應用于神經(jīng)肽例如神經(jīng)降壓肽上。
發(fā)明內(nèi)容除非上下文明確另外指出，否則說明書和所附權利要求書中所使用的單數(shù)形式“一”“一個”和“該”包括復數(shù)指代對象。除非另有指明，否則通篇申請中的變量例如R1-R3、n、z、X、Y、Cα和Cβ與此處所定義的變量相同。本申請所使用的術語“烷基”指具有1至24個碳原子的支鏈或直鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。本申請優(yōu)選的烷基基團含有1至6個碳原子。本申請所使用的術語“鏈烯基”指具有2至24個碳原子且結構式含碳碳雙鍵的烴基，在此類別中優(yōu)選的基團含有2至6個碳原子。本申請所使用的術語“炔基”指具有2至24個碳原子且結構式含碳碳叁鍵的烴基，在此類別中優(yōu)選的基團含有2至6個碳原子。除非另有定義，本申請所使用的術語“低級”，尤其是指烷基、鏈烯基和炔基時，指具有1至6個碳原子、優(yōu)選具有1至4個碳原子、更優(yōu)選具有1至2個碳原子的部分。本申請所提供的術語“烷化劑”為具有結構式RX的化合物，其中R為上述烷基、鏈烯基或炔基基團，X優(yōu)選為鹵素例如氯、溴或碘。本申請所使用的術語“非天然氨基酸”指為天然氨基酸的同源物的有機化合物，這是由于它具有與天然氨基酸相似的結構，因此它可模擬天然氨基酸的結構和反應性。非天然氨基酸取代肽的天然氨基酸單位或通過其它方式摻入肽時，本申請所定義的非天然氨基酸一般會提高或增強肽的性質(zhì)(如選擇性、穩(wěn)定性)。本申請所使用的術語“肽”指一類由化學鍵合在一起的氨基酸組成的化合物。一般而言，氨基酸通過酰胺鍵(-CONH-)化學鍵合在一起；但是氨基酸可通過本領域已知的其它化學鍵鍵合在一起。例如，氨基酸可通過胺鍵鍵合。本申請所使用的肽包括氨基酸的低聚物以及小肽和大肽，包括多肽。本申請所使用的術語“活性”指生物活性。本申請所使用的術語“藥理活性”指肽或多肽的固有物理性質(zhì)。這些性質(zhì)包括但不限于半衰期、溶解性和穩(wěn)定性以及其它藥物代謝動力學性質(zhì)。本申請所使用的術語“有機酸鹽”指胺基團與烷基或芳基C1-C9羧酸、磺酸或磷酸的鹽形式。本申請所使用的術語“無機酸鹽”指胺基團與無機酸例如鹽酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亞硝酸或氫溴酸的鹽形式。本申請所使用的術語“C6至C18芳族”指例如苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)或者例如苯甲基、苯乙基或萘亞甲基(naphthylmethylenyl)的芳烷烴。本申請所使用的術語“C4至C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳族”指含有一個或兩個雜原子的雜芳烴或烷基雜芳烴例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、氮雜噻吩基(azathienyl)、氮雜呋喃基(azafuryl)、吡啶基(pyridinyl)、硫代吡啶基(thiapyridinyl)、吡嗪基、亞甲基吡啶基(methylenylpyridinyl)、1，2-亞乙基吡啶基(ethylenylpyridinyl)、亞甲基吡咯基(methylenylpyrrolyl)等。本申請中所使用的化學術語、藥物學術語和生物學術語沿用本領域的技術人員例如博士研究員認為應該屬于它們的常用含義和習慣含義。這些含義可參見恰當?shù)募夹g辭典和規(guī)定，例如但不限于“Hawley’sCondensedChemicalDictionary”，11thEd.，SaxandLewisEditors，VanNostrandReinholdPublishing，NewYork，NY1987；“ConciseChemicalandTechnicalDictionary”，4thenlargedEd.BennettEditor，ChemicalPublishingInc.，NewYork，NY，1986；“TheMerckIndex”11thandsucceedingEditions，Merck&Co.Rahway，NJ1989以及更近一些的“AdvancedOrganicChemistry”4thEd.，J.March，WileyInterscience，NewYork，NY1992；“ConciseDictionaryofBiomedicineandMolecularBiology”，Pei-ShowJuoEd.，CRCPress，NewYork，NY1996；“MolecularCellBiology”，Darnell，Lodish，Baltimore，ScientificAmericanBooks，NewYork，NY1986，所有這些辭典和規(guī)定的公開通過援引納入本文。本發(fā)明涉及能攜帶帶正電荷的側鏈的α-脫氨α-烷基氨基酸化合物(脫氨烷基氨基酸化合物)、其合成、其作為生物活性肽的天然氨基酸部分的取代部分的應用和所得到的肽。具體而言，α-烷基α-脫氨精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸及其側鏈被取代和衍生化的類似物構成了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。這些脫氨烷基氨基酸化合物可取代任何已知的、生物活性肽的精氨酸和/或賴氨酸部分，因此被取代的肽可在取代位置被截短?；蛘?，這些脫氨烷基氨基酸化合物可偶聯(lián)到任何已知的、生物活性肽的N端氨基基團上以產(chǎn)生延長肽(extendedpeptide)。由于截短肽或延長肽對氨肽酶降解的抗性，它們具有顯著的生物學選擇性和生物半衰期。第一方面，本發(fā)明涉及具有式I的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至5、優(yōu)選2至5的整數(shù)；m為零或整數(shù)1；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R1、R2和R3可各自獨立為氫，或C1-C6支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團，前提是R1、R2和R3中可最多選擇兩個為芳香基團、取代芳香基團、雜芳基團或取代雜芳基團；Cα為具有R或S立體化學的碳原子。第二方面，本發(fā)明涉及式II的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至6、優(yōu)選2至5的整數(shù)；虛線a不存在時，X和Y各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基；虛線a存在時，X-Y為(CH2)z，其中z為1至8、優(yōu)選2至4的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R4為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18和一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。本發(fā)明的第三方面涉及式III的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合，其中n為0至5、優(yōu)選2至5的整數(shù)；X-Y為(CH2)z，其中z為0至6、優(yōu)選2至4的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R6和R7可各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。本發(fā)明的第四方面涉及式IV的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至5、優(yōu)選2至4的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R9、R10和R11可各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團，前提是R9、R10和R11中可最多選擇兩個為芳香基團、取代芳香基團、雜芳基團或取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。本發(fā)明另一方面涉及將本發(fā)明的非天然脫氨烷基氨基酸化合物添加到生物活性肽的N端氨基基團，或它們?nèi)〈锘钚噪牡奶烊淮嬖诘耐窗被岵糠?。?yōu)選的同源部分包括精氨酸和/或賴氨酸。添加到已知的生物活性肽的N端氨基基團可提供生物活性具有選擇性、持續(xù)時間長的與已知的生物活性肽同類型的延長肽。添加可通過將酸和胺基團偶聯(lián)在一起形成酰胺的已知方法完成，包括?；B氮偶聯(lián)、碳二亞胺偶聯(lián)、酸性離子交換樹脂、三氨基硼烷和酶偶聯(lián)的使用。優(yōu)選的方法涉及在促進肽鍵形成的條件下使用氨基外肽酶。在本發(fā)明的某些實施方案中，可通過用非天然氨基酸化合物取代NT(8-13)的N端精氨酸殘基產(chǎn)生例如ABS201的半合成肽。延長肽的基礎肽的優(yōu)選實施方案包括可用于治療或預防疾患(malcondition)的生物活性肽。優(yōu)選的種類和實例的列表包括在下文中。一些優(yōu)選的種類包括但不限于轉錄因子、細胞受體的配體、激素和胞外結合肽。一些優(yōu)選的實例包括但不限于腦啡肽(enkephlin)、LHRH和類似物、神經(jīng)肽、糖腸降血糖素(glycoincretin)、整聯(lián)蛋白和類似物、胰高血糖素和胰高血糖素樣肽、抗凝血肽、細胞因子和白細胞介素、轉鐵蛋白、干擾素、內(nèi)皮縮血管肽、利尿鈉激素、胞外激酶配體、血管緊張素酶抑制劑、肽抗病毒化合物、凝血酶、P物質(zhì)、G物質(zhì)、促生長素、促生長素抑制素、GnRH和類似物、促胰液素、緩激肽、血管加壓素和類似物、胰島素及其類似物、生長因子等等。通過將基礎肽的N端氨基基團偶聯(lián)到本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物的羧基基團上形成延長肽。用脫氨烷基氨基酸部分取代生物活性肽的精氨酸或賴氨酸部分可提供生物活性具有選擇性、持續(xù)時間長的截短肽。在其氨基酸序列中具有精氨酸和/或賴氨酸部分的任何已知的生物活性肽可作為相應截短肽的基礎。從該ARG或LYS部分開始，截短肽具有與已知的生物活性肽相同的下游序列，但是沒有上游序列。另外，該ARG或LYS部分可換成脫氨烷基氨基酸部分，由此提供截短肽。幾種已知的生物活性肽可為倒數(shù)第二步形成的在前肽或前體裂解位置具有精氨酸或賴氨酸部分的前肽形式，或者為形成的在可裂解而提供活性截短肽的位置含有精氨酸或賴氨酸部分的最終肽形式。胰蛋白酶是專門針對這類裂解位點的酶。實例包括胰高血糖素樣肽、神經(jīng)降壓肽、胰島素原和凝血酶。用脫氨烷基氨基酸化合物取代精氨酸或賴氨酸部分的這些實例的截短形式可提供具有選擇性的、持續(xù)時間長的生物活性。本發(fā)明另一方面包括脫氨烷基氨基酸化合物的藥物組合物和美容組合物、延長肽或截短肽的藥物組合物和美容組合物，及其組合。包括藥物組合物的單位劑型和生物有效制劑。美容制劑包括恰當?shù)挠汀⑺?、蠟或水性基質(zhì)美容載體。本發(fā)明另一方面包括使用本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物和/或加長或截短肽來篩選、診斷和治療的方法。本發(fā)明的一個實施方案為脫氨烷基氨基酸作為N端氨基酸部分的截短神經(jīng)降壓肽。本發(fā)明還提供了本申請所公開的可用于制備例如式I、II、III和/或IV化合物的本發(fā)明化合物以及含有這些化合物的肽的方法和中間體。這其中的一類中間體包括式I、II、III和IV的N-被保護或羧基被保護或N-和羧基均被保護的化合物。這些被保護的中間體將在本申請的以下部分中詳細描述。這其中的另一類中間體包括式I、II、III和IV化合物的羧酸鹽、這些化合物的有機酸胺鹽或無機酸胺鹽和復鹽(羧酸鹽、胺鹽)。圖1NT(8-13)、ABS201和肽30的結構比較。圖2式I-IV的化合物的代表性實例。圖3A-3C式I-IV的化合物的合成方案。圖4ω-溴-2(S)-甲酸的不對稱合成。圖5亞乙基橋連的(Nδ至Nω)精氨酸類似物的合成。圖6環(huán)狀的和非環(huán)狀的烷基精氨酸類似物的合成。圖7本發(fā)明的代表性肽的肽合成。圖8A-8Cα-甲基NT(8-13)類似物所引起的低體溫的比較。圖9IP(實心符號)和口服給藥(空心符號)后ABS201的低體溫效應。圖10A-10BIP和口服給予KH29(10A)和KH30(10B)后低體溫效應的比較。圖11A-11BIP給藥后ABS201的劑量-反應曲線。圖12口服給藥后，對ABS201的劑量依賴性低體溫反應。圖13IP給予ABS201后d-苯異丙胺所引起的過興奮的衰減。圖14口服給予ABS201后d-苯異丙胺所引起的過興奮的衰減。圖15ABS201和氟哌啶醇(haloperidol)對僵住狀的影響。圖16每天給予5mg/kgABS201后，長期給予ABS201的低體溫效應。圖17每天給予5mg/kgABS201后，每天重復給予ABS201對d-苯異丙胺所引起的過度運動(hyperlocomotion)的影響。圖18Fmoc-脯氨酸-OH*的合成。具體實施例方式本發(fā)明涉及某些脫氨烷基氨基酸化合物、其作為添加物或同源物在已知的生物活性肽中的摻入、以及該化合物和肽在醫(yī)學診斷、治療和篩選中的用途。本發(fā)明的幾個方面涉及該烷基脫氨氨基酸化合物對天然氨基酸精氨酸和/或賴氨酸的模擬。通過將其用作已知的生物活性肽中這些天然氨基酸部分的同源物，可制備這些肽的截短形式，其中其生物活性比已知肽的生物活性更具有選擇性并且持續(xù)時間更長。通過將其用作添加物，其作為已知的生物活性肽的N端部分加合物的位置也可提供比已知肽的生物活性持續(xù)時間更長的生物活性。本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物用于截短肽的一個實例為神經(jīng)降壓肽。神經(jīng)降壓肽(neurotensin，NT)是具有神經(jīng)學性質(zhì)的13個氨基酸肽。產(chǎn)生截短神經(jīng)降壓肽(8-13)的AA7處的裂解可提供具有選擇性的生物活性的肽。根據(jù)本發(fā)明，將AA8精氨酸轉化為脫氨烷基氨基酸化合物部分同樣可產(chǎn)生具有顯著的和選擇性的生物活性的肽。NT和該轉化形式的實例在圖1中示出。本發(fā)明的生物活性肽具有脫氨烷基氨基酸部分作為其N端部分。這些肽具有生物活性氨基酸的已知氨基酸序列，其中所述脫氨烷基氨基酸既可通過酰胺鍵與已知肽的N端氨基共價偶聯(lián)(延長肽)，也可取代肽中其相應同源部分(類似的天然氨基酸部分)(截短形式)。在另一種情況下，該肽在取代位置被截短使得該脫氨烷基氨基酸部分成為新的N端，而該位置上游的氨基酸殘基不再是該序列的一部分(截短肽)。延長肽和截短肽在體內(nèi)具有更長的壽命，并且具有與那些天然肽類似的生物活性，所不同的是該活性更具有選擇性。本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物的一方面由上述式I提供。式I的優(yōu)選實施方案包括這樣一些化合物，其中R1、R2和R3可各自獨立為氫或C1-C5低級支鏈或直鏈烷基，更優(yōu)選為氫或甲基。在另一個實施方案中，n為4。在又一實施方案中，R為甲基、乙基或丙基。其它優(yōu)選的實施方案包括那些其中R為甲基、乙基、丙基或丁基的化合物，并且a)n為4，m為0，R1為氫，R2為甲基，式I的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；b)n為4，m為1，R1和R2為甲基，R3為氫或甲基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；c)n為4，m為1，R1為甲基，R2和R3為氫，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；d)n為4，m為1，R1、R2和R3為氫，式I的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；e)n為3，m為0，R1和R2為甲基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；f)n為3，m為0，R1和R2為乙基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；g)n為3，m為0，R1和R2為丙基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；h)n為3，m為0，R1和R2為丁基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；i)n為2，m為0，R1和R2為甲基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；j)n為2，m為0，R1和R2為乙基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S；k)n為2，m為0，R1和R2為丙基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或；l)n為2，m為0，R1和R2為丁基，式I的化合物為酸，Cα的立體化學為R或S。優(yōu)選的還有任一上述優(yōu)選實施方案a-l的酯或鹽。本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物的另一方面由上述式II闡述。式II的優(yōu)選實施方案包括那些其中n為3時虛線a不存在的化合物。其它優(yōu)選實施方案包括那些其中X為氫、并且其中Y和R4為相同低級支鏈或直鏈烷基的化合物。在又一優(yōu)選的實施方案中，R4和R5各自獨立為氫或甲基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，虛線a不存在，X為氫或C1-C5低級支鏈或直鏈烷基、優(yōu)選甲基或乙基，并且Y為氫或C1-C5低級支鏈或直鏈烷基、優(yōu)選甲基，或者虛線a存在，z為2，并且優(yōu)選n為3。其它優(yōu)選實施方案包括那些其中R為甲基、乙基、丙基或丁基的化合物，并且a)n為3，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為氫，X為氫、Y為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；b)n為3，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為甲基，X為氫、Y為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；c)n為3，虛線a存在，式II的化合物為酸，z為2，R4為氫，并且Cα的立體化學為R或S；d)n為3，虛線a存在，式II的化合物為酸，z為2，R4為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；e)n為3，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為氫，X為甲基，Y為氫，并且Cα的立體化學為R或S；f)n為3，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為氫，X為乙基，Y為氫，并且Cα的立體化學為R或S；g)n為2，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為氫，X為氫、Y為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；h)n為2，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為甲基，X為氫、Y為丙基，并且Cα的立體化學為R或S；i)n為4，虛線a存在，式II的化合物為酸，z為2，R4為氫，并且Cα的立體化學為R或S；j)n為3，虛線a存在，式II的化合物為酸，z為2，R4為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；k)n為2，虛線a存在，式II的化合物為酸，z為3，R4為甲基，并且Cα的立體化學為R或S；l)n為3，虛線a不存在，式II的化合物為酸，R4為甲基，X為氫，Y為乙基，并且Cα的立體化學為R或S。優(yōu)選的還有任一上述優(yōu)選實施方案a-l的酯或鹽。本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物的第三方面由式III闡述。式III的優(yōu)選實施方案包括那些其中R6和R7各自獨立為氫或C1-C5低級烷基或直鏈烷基、優(yōu)選氫或甲基，更優(yōu)選均為氫的化合物。在另一實施方案中，z為2或3，優(yōu)選3。在優(yōu)選的實施方案中，n為3。其它優(yōu)選實施方案包括那些其中R為甲基、乙基、丙基或丁基的化合物，并且a)n為3，z為2，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；b)n為3，z為3，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；c)n為2，z為2，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；d)n為4，z為2，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；e)n為2，z為3，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；f)n為4，z為3，R6和R7為氫，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；g)n為2，z為2，R6和R7為甲基，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；h)n為4，z為2，R6和R7為甲基，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；i)n為2，z為3，R6和R7為甲基，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；j)n為4，z為3，R6和R7為甲基，式III的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S。優(yōu)選的還有任一上述優(yōu)選實施方案a-j的酯或鹽。本發(fā)明的第四方面由式IV的脫氨烷基氨基酸化合物提供。式IV的化合物的優(yōu)選實施方案包括那些其中R9、R10和R11各自獨立為氫或C1-C5低級直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氫、甲基或乙基的化合物。在另一實施方案中，R10為甲基。在又一個優(yōu)選的實施方案中，R9為氫、R10為甲基，R12為氫，并且n為3。其它優(yōu)選實施方案包括那些其中R為甲基、乙基、丙基或丁基的化合物，并且a)n為3，R9和R11為氫，R10為甲基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；b)n為3，R9為氫，R10和R11為甲基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；c)n為3，R9為氫，R10為甲基，R11為乙基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；d)n為2，R9和R11為氫，R10為甲基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；e)n為2，R9為氫，R10和R11為甲基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S；f)n為4，R9為氫，R10為甲基，R11為乙基，式IV的化合物為酸，并且Cα的立體化學為R或S。優(yōu)選的還有任一上述優(yōu)選實施方案a-f的酯或鹽。本發(fā)明的特別優(yōu)選的非天然脫氨烷基氨基酸化合物包括在圖2中所提供的化學式，其中R為甲基或乙基。本發(fā)明的某些實施方案提供了本發(fā)明的被保護的中間體和被保護的非天然氨基酸。某些實施方案提供了本發(fā)明的被保護的中間體和被保護的非天然氨基酸，其中側鏈胺基團被保護基團保護，該保護基團可阻止該氨基基團的不良反應，并且它可通過也不同時引起酰胺基團裂解的化學方法除去。某些實施方案提供了本發(fā)明的被保護的中間體和被保護的非天然氨基酸，其中側鏈羧基基團被保護基團保護，該保護基團可阻止該羧基基團的不良反應，并且它可通過也不同時引起羧基基團裂解的化學方法除去。在某些實施方案中，該保護基團為叔丁氧羰基(BOC)或芴甲氧羰基(FMOC)。在某些實施方案中，該保護基團為BOC、FMOC、Alloc(烯丙氧羰基)、CBZ(苯甲氧羰基)、Pbf(2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基)、NO2(硝基)、Pmc(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?、Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺?；?或Tos(甲苯磺酰基)。在一個實施方案中，式I-IV的非天然脫氨烷基氨基酸的結構與天然存在的氨基酸賴氨酸、精氨酸以及天然存在的谷氨酰胺生物合成中間體——鳥氨酸的結構相似。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物不同于相應的天然氨基酸，尤其由于在(i)羧基端(它與肽中相鄰氨基酸單位形成N端鍵)、(ii)取代α氨基基團的烷基基團和(iii)取代胺側鏈的有機基團之間較長或較短的亞甲基橋。優(yōu)選地，本發(fā)明的伸展橋(extendedbridge)比天然氨基酸橋多一個碳或少一個碳(即增碳形式或減碳形式)。在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物與相似天然氨基酸相比尤其具有較長的、較短的或者等長的亞甲基橋，并且在多個部分有取代，形成不同部分，或?qū)⒉糠诌B接形成環(huán)結構。本發(fā)明的每一種化合物均可制備成酸、酰胺、鹽或酯。在水中，本發(fā)明的非天然氨基酸將會帶電荷；但是，在細胞的細胞膜和其它非極性區(qū)域，該非天然氨基酸可不帶電荷。在一個實施方案中，本發(fā)明的非天然氨基酸的酯基團為甲基、乙基、叔丁基、苯甲基或烯丙基。在另一實施方案中，非天然氨基酸的鹽的反荷離子為鈉、鉀、胺和四烷基銨。本發(fā)明的一些實施方案提供了含有本發(fā)明的非天然氨基酸化合物的半合成肽。在一些實施方案中，該半合成肽含有非天然氨基酸化合物作為其N端部分。在一些實施方案中，該半合成肽含有非天然氨基酸化合物作為半合成神經(jīng)降壓肽(8-13)的N端部分。在一個實施方案中，該半合成肽為ABS201。在一些實施方案中，與不包含取代的非天然氨基酸化合物作為其N端部分、序列與所述半合成肽相同的肽相比，所述半合成肽在體內(nèi)具有更長的半衰期。本發(fā)明的某些實施方案提供了含有本發(fā)明的肽和藥物載體的藥物組合物。在某些實施方案中，該肽以單位劑型存在。本發(fā)明的某些實施方案提供了含有本發(fā)明的非天然氨基酸化合物和美容基質(zhì)制劑的美容制劑。本發(fā)明的某些實施方案提供了含有本發(fā)明的半合成肽和美容基質(zhì)制劑的美容制劑。在某些實施方案中，該美容基質(zhì)制劑為水性基質(zhì)或油性基質(zhì)。本發(fā)明的某些實施方案提供了用于醫(yī)學治療的本發(fā)明的非天然氨基酸化合物。本發(fā)明的某些實施方案提供了本發(fā)明的非天然氨基酸在制備用于治療哺乳動物的精神病的藥劑中的用途。本發(fā)明的某些實施方案提供了本發(fā)明的半合成肽在制備用于治療哺乳動物的精神病的藥劑中的用途。在某些實施方案中，該精神病是精神分裂癥。本發(fā)明的某些實施方案提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療哺乳動物的癌癥的藥劑中的用途。本發(fā)明的某些實施方案提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療哺乳動物的疼痛的藥劑中的用途。本發(fā)明的某些實施方案提供了用于醫(yī)學治療的本發(fā)明的半合成肽。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種降低患者體溫的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的半合成肽以降低該患者的體溫。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種降低患者體溫的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的組合物以降低該患者的體溫。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療患精神病的患者的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的肽以治療精神病。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療患精神病的患者的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的組合物以治療精神病。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療癌癥的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的任一肽以治療癌癥。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療癌癥的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的組合物以治療癌癥。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療疼痛的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的肽以治療疼痛。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療疼痛的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明的組合物以治療疼痛。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種就某種活性篩選含有非天然氨基酸化合物的肽的方法，包括如下步驟a)測量具有已知氨基酸序列的第一種肽的生物活性；以及b)測量本發(fā)明的任何一種半合成肽的相同生物活性，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。在本發(fā)明的某些實施方案中，該生物活性為細胞凋亡(poptosis)、程序性細胞死亡(apoptosis)、細胞信號傳導、配體結合、轉錄、翻譯、代謝、細胞生長、細胞分化、穩(wěn)態(tài)、半衰期、溶解性或穩(wěn)定性。在本發(fā)明的某些實施方案中，該生物活性包括對該半合成肽穿過生物屏障的能力的直接或間接評估。在本發(fā)明的某些實施方案中，該生物學活性為選擇性。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療由給予患者已知的第一種肽而致病的患者的方法，包括給予所述患者本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種提高已知的第一種肽穿過受試者的生物屏障的能力的方法，包括置換為本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。在某些實施方案中，該屏障包括血腦屏障、細胞膜、腸上皮、皮膚或血眼屏障。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種提高已知肽的選擇性的方法，包括將所述已知肽置換為本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種提高已知肽抵抗肽酶消化的能力的方法，包括將所述已知肽置換為本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療由給予患者已知的、穿過機體屏障的第一種肽而致病的患者的方法，包括給予所述患者本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種治療由給予該患者已知的第一種肽而導致腦病的患者的方法，包括給予所述患者本發(fā)明的任一種半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。本發(fā)明的某些實施方案提供了一種制備在體內(nèi)具有更長半衰期的半合成肽的方法，包括將已知肽置換為本發(fā)明的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。除非另外指出，本申請所使用的化合物名稱ABS201、ABS48、KH48和肽28表示相同的化合物。脫氨烷基氨基酸化合物的制備本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物的制備按照圖3所示出的總體合成方案進行。本方法的第一步為生成亞甲基單位鏈長對應式I至IV的n的α烷基ω鹵素羧酸。在下文的詳細描述和圖3中，該中間體被稱為化合物27。生成化合物27后，其ω鹵素基團可易被過量親核試劑取代以產(chǎn)生式I-IV的脫氨烷基氨基酸化合物。一般而言，生成化合物27的反應條件包括通過形成?；鶉f唑酮對ω羧酸的羧基進行保護。該?；鶉f唑酮被轉化為烯醇化物，該烯醇化物與烷化劑例如烷基碘化物或烷基甲磺?；?alkylmesylate)化合以形成化合物27。使用遠遠過量的烷化劑和較長反應時間可顯著提高化合物27的收率。如圖3的合成方案所示，通過合適的側鏈部分與化合物25的ω鹵素基團偶聯(lián)可將α烷基ω鹵素羧酸化合物25轉化成任何一種側鏈修飾物。還優(yōu)選采用對羧基的恰當保護。這些反應條件以及恰當?shù)耐榛瘎┖腿〈鷦┳裱陡呒売袡C化學》(“AdvancedOrganicChemistry”，4thEdition，J.March，WileyInterScience，NewYork，N.Y.1992)中所闡述的教導，其全部公開通過援引納入本申請。具體而言，為制備式I的化合物(參見圖3和4的合成方案)，ω鹵素羧酸化合物27可與恰當?shù)陌酚H核體(aminenucleophile)例如氨、伯胺和仲胺化合。胺親核體的化學式對應式I的側鏈部分。反應條件遵循適合胺親核取代的反應條件，這些反應條件在上文引用的《高級有機化學》中被公開，并如完全重復那樣納入本申請。這些化合物可直接用于下文的肽合成，前提是側鏈胺基團被恰當保護或以其它方式抑制了羧基縮合。同樣，為制備式II的化合物(參見圖3和5的合成方案)，ω鹵素化合物27首先在羧基位置受到保護，然后相繼與二胺和溴化氰反應。脫保護和純化后獲得式II的脫氨烷基氨基酸化合物。這些化合物可直接用于具有恰當側鏈保護的肽合成中。式III和IV的化合物(參見圖3和6的合成方案)也可通過將側鏈部分加成到ω鹵素羧酸化合物27制備得到。在這種情況下，不必對羧基進行保護。恰當?shù)牧螂寤衔锏闹苽淇赏ㄟ^將烷化劑例如烷基、鏈烯基或炔基鹵化物加成到硫脲、N-取代硫脲或N，N-二取代硫脲(市售)完成。堿性條件下，所得到的恰當硫脲化合物在化合物27的ω鹵素位置的親核取代提供了式IV的脫氨烷基氨基酸化合物。同樣，堿性條件下，將恰當?shù)沫h(huán)狀硫脲化合物加成到ω鹵素化合物27提供了式III的脫氨烷基氨基酸化合物。恰當?shù)沫h(huán)狀硫脲化合物可通過將烷化劑如烷基、烯鏈基或炔基鹵化物與相應未取代的、N-取代的或N，N-二取代的環(huán)狀重氮硫酮(diazathione)(市售)化合制備得到。反應粗產(chǎn)物可通過已知方法如離子交換色譜法純化，以得到式III和IV的烷基脫氨氨基酸化合物，它們可直接用于具有恰當側鏈保護的肽合成中。在式I-IV的化合物用于肽合成前，其側鏈既可被恰當保護，也可確定被完全抑制使得它們不進行肽縮合反應。例如，如果式I的化合物的側鏈為伯胺基團，那么可根據(jù)肽合成相關領域的教導將它恰當保護。參見例如在《有機合成方法匯編》(“CompendiumofOrganicSyntheticMethods，”I&SHarrison，WileyInterscience，NewYork，NY，1971)中所提供的胺保護基團的綜述，其公開通過援引納入本文。在這些實例中，恰當?shù)谋Ｗo基團可為首字母縮寫為BOC的叔丁氧羰基或首字母縮寫為FMOC的芴甲氧羰基。該BOC和FMOC保護基團可通過分別用酸例如三氟乙酸水溶液和堿例如哌啶進行溫和處理除去?；蛘撸佧u素羧酸化合物27與次末肽(penultimatepeptide)偶聯(lián)以在次末肽的N端形成ω鹵素?；糠?。因為該ω鹵素羧酸化合物27在其側鏈上不含氨基部分，所以可不太考慮保護和假肽形成。在此備選方案中，氨基部分可與上述?；拇文╇牡摩佧u素基團進行親核反應，以形成式I-IV的化合物。得到在其N端具有式I-IV的化合物的殘基的所需肽。在此備選方案中，可采用對羧基和氨基側鏈的恰當保護和C端的恰當保護以防止這些基團不合需要的反應。肽合成和純化本發(fā)明包括截短肽和延長肽，它們含有式I、II、III或IV的化合物的殘基作為N端部分。這些肽可通過Merrifield固相法合成，對本領域的技術人員而言，該方法為制備肽的完善的方法。參見R.B.Merrifield，Science，232，341-347(1986)，其公開通過援引納入本申請，用以對Merrifield固相肽合成進行解釋并對其條件進行規(guī)定。此外，去N端氨基酸單位的肽、或次末肽可通過已知生物學方法重組表達，并且可使用氨肽酶通過酶縮合將式I-IV的脫氨烷基氨基酸化合物加成作N端。參見《酶結構和機制》(“EnzymeStructureandMechanism，”AlanFersht，W.H.Freeman，NewYork，NY(1985))，其公開通過援引納入本申請，用以對肽的重組表達進行解釋并對其條件進行規(guī)定。可用標準保護基團對式I-IV的化合物在側鏈氨基基團進行恰當保護。在優(yōu)選的實施方案中，保護基團為BOC和/或FMOC。簡而言之，對固相合成而言，可大批量生產(chǎn)次末肽，然后使用Merrifield固相合成的保護和偶聯(lián)技術將其偶聯(lián)到式I-IV的任一種化合物上。首先用被設計用于暴露氨基基團的恰當錨定樹脂(anchorresin)使具有例如FMOC基團的氨基保護基團的肽的羧基端氨基酸單位通過可選擇性斷裂的羧基偶聯(lián)的連接(link)錨定到該樹脂上。然后將被錨定的羧基端單位的氨基基團脫保護，然后其它的氨基被保護的氨基酸單位以固有順序依次被偶聯(lián)。每一個偶聯(lián)步驟均包括錨定肽鏈的被保護的氨基基團的脫保護以及隨后該未保護氨基基團和下一個氨基酸單位的羧基基團之間的肽縮合。該縮合可通過碳二亞胺偶聯(lián)、通過SchottenBauman反應或通過活化?；鶊F縮合輕易實現(xiàn)。這些縮合反應描述于上文所引用的《高級有機化學》中。使用恰當?shù)谋Ｗo基團對胺和羧基側鏈的保護將使相繼的氨基酸單位的選擇性肽縮合成為可能，該保護基團不同于進行肽縮合的α氨基基團的保護基團。恰當保護基團的選擇和固相肽合成的條件在上文引用的Merrifield參考文獻中得以描述。次末肽也可通過重組表達產(chǎn)生。該生物學方法涉及對微生物重新的遺傳工程改造以表達次末肽。編碼次末肽序列的DNA區(qū)段可以正確的解讀形式插入能引起DNA的微生物表達的質(zhì)粒或其它載體中。該載體還含有恰當?shù)目刂艱NA區(qū)段、啟動子DNA區(qū)段和選擇DNA區(qū)段。在插入微生物例如大腸桿菌(E.coli)或枯草芽孢桿菌(B.subtilus)后，可通過用相應的選擇試劑的處理對微生物混合物選擇以得到恰當轉染的微生物。一般而言，該試劑為抗生素，并且該載體含有編碼該抗生素相應解毒酶的序列。氯霉素(Chloramphenacol)和青霉素為這其中的兩種試劑。培養(yǎng)該轉染微生物，收獲培養(yǎng)基中分泌物質(zhì)形式的或通過裂解微生物細胞形式的表達的肽，得到粗制次末肽?？赏ㄟ^已知技術例如凍干法、色譜法等純化次末肽。這些用于肽表達的重組技術在《冷泉港—分子生物學的現(xiàn)有方法》(“ColdSpringHarbor-CurrentProtocolsinMolecularBiology，”WileyInterscience，ColdSpringHarbor(2003))中得以完整闡述，其公開通過援引納入本申請。固相肽生產(chǎn)的實例通過對一組神經(jīng)降壓肽(8-13)化合物(NT肽)的改進得以提供。這些化合物摻入了作為其N端的式I-IV的脫氨烷基氨基酸化合物。它們?yōu)橐活愋滦涂咕癫∷幬铮渖飳W研究和背景在本申請的下文中得以描述。NT肽合成—概述可使用對烷氧基苯甲醇固相法(65)大量合成肽NT(9-13)的次末序列，并以完全保護形式將其儲存。原材料對烷氧基苯甲醇樹脂結合的Nα-Fmoc-亮氨酸、Nα-Fmoc-異亮氨酸、Nα-Fmoc-叔亮氨酸、Nα-Fmoc-(But)-酪氨酸、Nα-Fmoc-(Boc)-色氨酸、Nα-Fmoc-脯氨酸和Nα-Fmoc-(Pbf)-精氨酸購自AdvancedChemtech(Louisville，KY)。PyBOP購自Novabiochem(SanDiego，CA)。N-羥基苯并三唑(N-hydroxybenzoriazole，HOBt)、無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三異丙基硅烷(TIS)和四氟乙酸(TFA)購自Aldrich(Milwaukee，WI)。使用制備的非天然氨基酸類似物?？s寫Fmoc，芴甲氧羰基；NH3，氨；NH2CH3，甲胺；NH(CH3)2，二甲胺；N(CH3)3，三甲胺；EtOH，乙醇。簡而言之，樹脂結合的Nα-Fmoc-亮氨酸可在DMF中溶脹，然后用哌啶(20％，溶于DMF)進行Fmoc裂解?？烧婵者^濾除去哌啶溶液，并用DMF和CH2Cl2洗滌樹脂結合的氨基酸。氨基酸(4eq)可在DMF中用HOBt(4eq)、PyBOP(4eq)和DIPEA(10eq)活化，并直接加入肽反應容器中。該氨基酸偶聯(lián)可進行約6小時，用DMF和CH2Cl2洗滌樹脂，并用Kaiser測試(66)對游離胺存在與否進行監(jiān)測。必要時可對殘基進行重偶聯(lián)。可用隨后的氨基酸重復該操作以獲得次末肽序列。然后，樹脂結合的五聚體的整分試樣可如上文所述與式I-IV的化合物偶聯(lián)，以產(chǎn)生所需肽?？捎煤星‘斍宄齽┑腡FA溶液進行酸催化脫保護，粗制肽可在用冰預冷的乙醚中沉淀。肽純化—概述可使用反相高壓液相色譜法純化上述粗制肽。例如，可將Waters雙泵系統(tǒng)與WatersC18徑向壓縮柱聯(lián)合用于此目的?？赏ㄟ^280nm的UV吸光度對洗脫液進行監(jiān)測。含非天然氨基酸的肽的篩選本發(fā)明提供了一種就其活性或者藥理活性篩選肽的方法。該方法包括如下步驟a)測量具有所選擇的天然氨基酸序列的肽的活性或藥理活性，并b)測量延長肽或截短肽的相同的活性或藥理活性，該延長肽或截短肽以與上述肽相同的氨基酸序列為基礎，其中N端為具有上述式I-IV的非天然氨基酸；并c)比較由步驟a)和b)測量得到的肽的活性或藥理活性以確定步驟b)的肽是否具有所需活性或藥理活性。本發(fā)明篩選所依據(jù)的活性包括任何與生物活性肽或擬肽(peptidomimetic)相關的活性。下面為可在本篩選方法中確定的多種活性的部分列表1.受體激動劑/拮抗劑活性測量這些活性的具體篩選的實例匯總可參見“TheRBIHandbookofReceptorClassificationandSignalTransduction”，K.J.Watling，J.W.Kebebian，J.L.Neumeyer，eds.ResearchBiochemicalsInternational，Natick，MA，1995以及其中的參考文獻。分析方法可參見T.Kenakin，“PharmacologicAnalysisofDrug-ReceptorInteractions”，2ndEd.RavenPress，NewYork，1993以及其中的參考文獻。2.酶抑制作用測量這些活性的具體篩選的實例匯總可參見H.Zollner，“HandbookofEnzymeInhibitors”，2ndEd.VCHWeinheim，F(xiàn)RG，1989和其中的參考文獻。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(心血管和胃腸道)、抗組胺、抗炎、麻醉、細胞毒性和抗生育活性測量這些活性的具體篩選的實例匯總可參見E.B.Thompson，“DrugBioscreeningDrugEvaluationTechniquesinPharmacology”，VCHPublishers，NewYork，1990和其中的參考文獻。4.抗癌活性測量這些活性的具體篩選的實例匯總可參見I.J.FidlerandR.J.White，“DesignofModelsforTestingCancerTherapeuticAgents”，VanNostrandReinholdCompany，NewYork，1982和其中的參考文獻。5.抗菌和抗病毒(尤其是抗HIV)活性測量這些活性的具體篩選的實例匯總可參見“antibioticsinLaboratoryMedicine”，3rdEd.，V.Lorian，ed.WilliamsandWilkens，Baltimore，1991和其中的參考文獻。測量這些活性的抗HIV篩選的匯總可參見“HIVVolume2Biochemistry，MolecularBiologyandDrugDiscovery”，J.Karn，ed.，IRLPress，Oxford，1995和其中的參考文獻。6.免疫調(diào)節(jié)活性測量這些活性的具體篩選的實例的匯總可參見V.St.Georgiev(1990)，“ImmunomodulatoryActivityofSmallPeptides”TrendsPharm.Sci.11，373-378。7.藥物代謝動力學性質(zhì)在篩選方法中測定的藥理活性包括半衰期、溶解性或穩(wěn)定性等。例如，分析和測量藥物代謝動力學性質(zhì)的方法可參見J.-P.Labaune，“HandbookofPharmacokineticsToxicityAssessmentofChemicals”，EllisHorwoodLtd.，Chichester，1989和其中的參考文獻。在該篩選方法中，步驟a)的肽可由天然氨基酸組成?；蛘撸襟Ea)的肽主要含有天然氨基酸，還含有一個或少量非天然氨基酸。這種肽被認為基本由天然氨基酸組成。在該篩選方法中，步驟b)的肽可為上文所述本發(fā)明的截短肽或延長肽。在一個實施方案中，式I-IV的非天然氨基酸的結構與天然存在的氨基酸賴氨酸和精氨酸的結構相似。因此，在本申請所考慮的篩選方法中，任何延長肽或截短肽可與具有相同下游序列和具有已知活性或藥理活性的肽相比較，以確定該延長肽或截短肽是否具有相同或不同水平的相同或相似活性或藥理活性。根據(jù)測量步驟如何進行的詳細說明，本篩選方法也可用于檢測延長肽或截短肽所表現(xiàn)出的活性或藥理活性。同樣，該篩選方法還可用于檢測和測量相同或相似活性或藥理活性的定性差異和定量差異。因此，本發(fā)明的方法提供了延長肽或截短肽活性改變的評估方法。一般而言，在脫氨烷基氨基酸部分參與結合(如受體-配體結合、酶-輔因子結合、酶-底物結合)時，肽的疏水性提高，這間接導致結合活性增強，由于結合強度與活性相關，因此可得到具有較高效能(測量得到的較高活性水平)的肽。另外，本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸還可增強或提高肽的藥理活性。例如，因為脫氨烷基氨基酸疏水性更強(即親脂性更強)，所以含有非天然氨基酸的肽更有能力穿過機體屏障(如血腦屏障、血眼屏障、皮膚、腸上皮)。此外，因為脫氨烷基氨基酸賦予肽增強的選擇性和穩(wěn)定性，所以在與其他肽相比較時，該藥理活性也可得以篩選。治療本發(fā)明進一步涉及一種治療或預防受試者疾患的方法，包括給予該受試者式I-IV的氨基酸作為N端的延長肽或截短肽。形成延長肽或截短肽的基礎肽會與待治療或預防的疾患在生物化學、生理學、藥理學或生物學上相關或被認為與之相關。該疾患可為某種疾病、生物功能異?；驒C體功能異?；蛘呃绲幌抻诶缙つw斑(skinblotch)、痤瘡等的美容疾患的通常并不被認為是疾病或功能異常的某種不良生物狀況。該受試者為包括哺乳動物在內(nèi)的人醫(yī)學患者或獸醫(yī)學患者，哺乳動物例如人和非人哺乳動物例如狗、貓、牛、羊、豬以及禽類。在本發(fā)明的方法中，可治療或預防的疾患和可使用的肽有很多。肽和疾患的部分列表如下激發(fā)B細胞和T細胞活性的肽可用于治療自身免疫疾病，包括葡萄膜炎、膠原誘導的、佐劑性和類風濕性關節(jié)炎、甲狀腺炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化和糖尿病。這些肽的實例為白細胞介素(參見Aulitzky，WE；Schuler，M；Peschel，C.；Huber，C.；Interleukins.Clinicalpharmacologyandtherapeuticuse.Drugs.48(5)667-77，1994Nov.)和細胞因子(參見Peters，M.；Actionsofcytokinesontheimmuneresponseandviralinteractionsanoverview.Hepatology.23(4)909-16，1996Apr.)。腦啡肽(enkephlin)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療AIDS、ARC和癌癥、疼痛調(diào)節(jié)(painmodulation)、亨廷頓氏(Huntigton’s)疾病、帕金森氏(Parkinson’s)疾病。LHRH和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療前列腺腫瘤和生殖生理病理學，包括乳腺癌和不育。靶向關鍵性酶、癌基因或癌基因產(chǎn)物、腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物、生長因子及其相應受體的肽和擬肽可用于治療癌癥。這些肽的實例描述于Unger，C.Currentconceptsoftreatmentinmedicaloncologynewanticancerdrugs.JournalofCancerResearch&ClinicalOncology.122(4)189-98，1996。神經(jīng)肽Y和其它胰多肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療緊張、焦慮、抑郁和相關血管收縮作用。糖腸降血糖素(gluco-incretin)，包括腸抑胃肽、糖依賴性促胰島多肽、PACAP/胰高血糖素和胰高血糖素樣多肽1和2和類似物，激動劑和拮抗劑可用于治療II型糖尿病性高血糖。心房鈉尿肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療充血性心力衰竭。整聯(lián)蛋白和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療骨質(zhì)疏松癥、瘢痕形成、骨形成、血管閉塞的抑制和腫瘤侵襲和轉移的抑制。胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1、PACAP/胰高血糖素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療糖尿病心血管急癥?？鼓暮皖愃莆?、激動劑和拮抗劑可用于治療心血管疾病和腦血管疾病。這些被稱為RGD、D-Phe-Pro-Arg和其它名字的肽的實例描述于OjimaI.；ChakravartyS.；DongQ.AntithromboticagentsfromRGDtopeptidemimetics.Bioorganic&MedicinalChemistry.3(4)337-60，1995。細胞因子/白細胞介素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療炎性疾病、免疫應答功能異常、血細胞生成、蕈樣肉芽腫、再生障礙性貧血、血小板減少和惡性黑素瘤。這些肽的實例為白細胞介素，參見Aulitzky等人和Peters等人的文獻。內(nèi)皮縮血管肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療動脈壓過高、心肌梗塞、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、休克病癥、腎衰竭、哮喘和血管痙攣。利尿鈉激素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療心血管疾病和急性腎衰竭。這些肽的實例在Espiner，E.A；.Richards，A.M.；Yandle，T.G.；Nicholls，M.G.；Natriuretichormones.Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica.24(3)481-509，1995中被命名和描述。激活或抑制酪氨酸激酶或結合到TK激活肽或抑制肽的肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療慢性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病、乳腺癌和卵巢癌以及其它酪氨酸激酶相關疾病。這些肽的實例描述于Smithgall，TE.；SH2andSH3domainspotentialtargetsforanti-cancerdrugdesign.JournalofPharmacological&ToxicologicalMethods.34(3)125-32，1995。腎素抑制劑類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療心血管疾病，包括高血壓和充血性心力衰竭。這些肽的實例描述于Rosenberg，S.H.；Renininhibition.CardiovascularDrugs&Therapy.9(5)645-55，1995。血管緊張素轉化酶抑制劑、類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療心血管疾病，包括高血壓和充血性心力衰竭。激活或抑制酪氨酸磷酸化酶的肽可用于治療心血管疾病。這些肽的實例描述于Srivastava，A.K.；Proteintyrosinephosphorylationincardiovascularsystem.Molecular&CellularBiochemistry.149-15087-94，1995。以抗病毒劑為基礎的肽可用于治療病毒性疾病。這些肽的實例描述于Toes，R.E.；Feltkamp，M.C.；Ressing，M.E.；Vierboom，M.P.；Blom，R.J.；Brandt，R.M；Hartman，M.；Offringa，R.；Melief，C.J.；Kast，W.M.；CellularimmunityagainstDNAtumourvirusespossibilitiesforpeptide-basedvaccinesandimmuneescape.BiochemicalSocietyTransactions.23(3)692-6，1995。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和肽類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療高CRF相關疾病，即阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、神經(jīng)性厭食、抑郁病、關節(jié)炎和多發(fā)性硬化。血小板源傷口愈合因子(platelet-derivedwound-healingformula，PDWHF)的肽激動劑和拮抗劑可用作供體組織缺陷和外科手術中傷口愈合抑制時的治療。這些肽的實例描述于Rudkin，G.H.；Miller，T.A.；Growthfactorsinsurgery.Plastic&ReconstructiveSurgery.97(2)469-76，1996。纖連蛋白、血纖肽抑制劑和類似物、激動劑和拮抗劑可用與治療轉移(即酶抑制、腫瘤細胞遷移、侵襲和轉移)。趨化因子(各種細胞因子，包括白細胞介素-8、RANTES和單核細胞趨化肽)類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療關節(jié)炎、超敏反應、血管發(fā)生、腎病、腎小球腎炎、炎癥和血細胞生成。中性內(nèi)肽酶抑制劑和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療高血壓和炎癥。這些肽的實例描述于Gregoire，J.R；Sheps，S.G；Newerantihypertensivedrugs.CurrentOpinioninCardiology.10(5)445-9，1995。P物質(zhì)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療免疫系統(tǒng)功能異常、痛傳遞/痛知覺，并可用于自主反射和行為中。α黑色素細胞刺激激素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療艾滋病、類風濕性關節(jié)炎和心肌梗塞。緩激肽(BK)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療炎性疾病(水腫等)、哮喘、變態(tài)反應(鼻炎等)、麻醉用途和敗血性休克。促胰液素可用于治療心血管急癥。GnRH和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療依賴激素的乳腺腫瘤和前列腺腫瘤。促生長素抑制素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。促胃液素、促胃液素釋放肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作小細胞肺癌或其它惡性腫瘤中化療或外科手術的佐劑，或者可用于治療變應性呼吸系統(tǒng)疾病、哮喘和變應性鼻炎。層粘連蛋白、層粘連蛋白源抗轉移藥物YIGSR肽、層粘連蛋白源合成肽類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療腫瘤細胞生長、血管發(fā)生、再生研究、糖尿病眼血管化和局部缺血。這類肽可抑制白血病細胞的腫瘤生長和轉移，可用作白血病浸潤的潛在治療劑。含有該序列的肽還能抑制實驗性轉移。示例性參考文獻包括McGowanKA.MarinkovichMP.Lamininsandhumandisease.MicroscopyResearch&Technique.51(3)262-79，2000Nov1；YoshidaN.IshiiE.NomizuM.YamadaY.MohriS.KinukawaN.MatsuzakiA.OshimaK.HaraT.MiyazakiS.Thelaminin-derivedpeptideYIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)inhibitshumanpre-BleukaemiccellgrowthanddisseminationtoorgansinSCIDmice.BritishJournalofCancer.80(12)1898-904，1999”。這些肽的實例還描述于Kleinman，H.K.；Weeks，B.S.；Schnaper，H.W.；Kibbey，M.C.；Yamamura，K.；Grant，D.S；Thelamininsafamilyofbasementmembraneglycoproteinsimportantincelldifferentiationandtumormetastases.Vitamins&Hormones.47161-86，1993。防衛(wèi)素、皮質(zhì)穩(wěn)定素(corticostatin)、蛙皮抗菌肽、mangainin和其它抗菌(抗細菌和抗微生物)肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療感染、組織炎癥和內(nèi)分泌調(diào)控。血管加壓素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙、緊張和糖尿病尿崩。催產(chǎn)素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙和用于誘導分娩。ACTH相關肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作神經(jīng)營養(yǎng)劑、神經(jīng)保護劑和外周脫髓鞘性神經(jīng)病劑(peripheraldemyelinatingneuropathyagent)。淀粉狀蛋白β肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療阿爾茨海默病。表皮生長因子、受體和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療壞死性腸結腸炎、佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、胃腸潰瘍、結腸炎和先天性微絨毛萎縮癌(microvillusatrophycarcinomas)。白細胞黏附分子及其配體和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療動脈粥樣硬化、炎癥。這些肽的實例描述于Barker，J.N.；Adhesionmoleculesincutaneousinflammation.CibaFoundationSymposium.18991-101。主要組織相容性復合物(MHC)結合肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療自身免疫疾病、免疫功能異常、免疫調(diào)節(jié)疾病，以及用作它們相應的治療劑。這些肽的實例描述于Appella，E.；Padlan，E.A.；Hunt，D.F；AnalysisofthestructureofnaturallyprocessedpeptidesboundbyclassIandclassIImajorhistocompatibilitycomplexmolecules.EXS.73105-19，1995。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子可用于治療神經(jīng)障礙。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙。細胞毒性T細胞激活肽可用于治療感染疾病和癌癥。這些肽的實例描述于ChesnutR.W.；Sette，A.；Celis，E.；Wentworth，P.；Kubo，R.T.；Alexander，J.；Ishioka，G.；Vitiello，A.；Grey，H.M；Designandtestingofpeptide-basedcytotoxicT-cell-mediatedimmunotherapeuticstotreatinfectiousdiseasesandcancer.PharmaceuticalBiotechnology.6847-74，1995。預防HIV-1和HTLV-1逆轉錄病毒感染的肽免疫原可用于治療AIDS。這些肽的實例描述于Hart，M.K.；Palker，T.J.；Haynes，BF；DesignofexperimentalsyntheticpeptideimmunogensforpreventionofHIV-1andHTLV-Iretroviralinfections.PharmaceuticalBiotechnology.6821-45，1995。甘丙肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療阿爾茨海默病、抑郁、進食障礙疾患、慢性疼痛、缺血損害的預防和生長激素調(diào)節(jié)。速激肽(神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療痛傳遞/痛知覺，并可用于自主反射和行為中。含有RGD的肽可用于治療涉及細胞黏附的各種疾病、抗凝血病和急性腎衰竭。成骨生長肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作全身性骨丟失的治療。這些肽的實例描述于BabIA.Regulatoryroleofosteogenicgrowthpeptideinproliferation，osteogenesis，andhemopoiesis.ClinicalOrthopaedics&RelatedResearch.(313)64-8，1995。甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療影響鈣平衡(高鈣血癥)、骨代謝的疾病、血管病和動脈粥樣硬化。血管舒張素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療組織損傷或炎癥和CNS的疼痛信號傳導病理狀態(tài)。T細胞受體肽疫苗和類似物、激動劑和拮抗劑可用于免疫治療中。這些肽的實例描述于Brostoff，SW；Tcellreceptorpeptidevaccinesasimmunotherapy.Agents&Actions-Supplements.4753-8，1995。血小板源生長因子(PDGF)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療非致瘤性過度增生病癥(non-neoplastichyperproliferativedisorder)、用作供體組織缺陷和外科手術中傷口愈合抑制的治療。支鏈淀粉、降鈣素基因相關肽(CGRP)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療胰島素依賴性糖尿病。血管活性腸多肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療變應性呼吸系統(tǒng)疾病、哮喘和變應性鼻炎，并可作為生殖功能的神經(jīng)控制。生長激素釋放激素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療生長激素缺乏癥和免疫調(diào)節(jié)。HIV蛋白酶抑制肽可用于治療AIDS。這些肽的實例描述于Bugelski，P.J.；Kirsh，R.；Hart，T.K；HIVproteaseinhibitorseffectsonviralmaturationandphysiologicfunctioninmacrophages.JournalofLeukocyteBiology.56(3)374-80，1994。胸腺生成素活性片段肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療類風濕性關節(jié)炎和病毒感染。殺菌肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作抗菌劑。甲狀腺釋放激素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療脊髓損傷和休克。紅細胞生成素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療貧血。成纖維細胞生長因子(FGF)、受體和類似物、激動劑和拮抗劑可用作骨形成的刺激作用，還可用作卡波氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、神經(jīng)元再生、前列腺生長、腫瘤生長抑制和血管發(fā)生的治療。干細胞因子和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療貧血。GP120、GP160、CD4片段肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療AIDS。胰島素樣生長因子、受體和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療乳腺癌和其它癌癥、非胰島素依賴性糖尿病(noninsulin-dependendiabetestmellitus)、細胞增殖、程序性細胞死亡、血細胞生成、AIDS、生長障礙、骨質(zhì)疏松和胰島素抵抗。集落刺激因子(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療貧血?？咸仉暮皖愃莆铩⒓觿┖娃卓箘┛捎糜诿庖哒{(diào)節(jié)。淋巴細胞激活肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于免疫調(diào)節(jié)。這些肽的實例描述于Loleit，M.；Deres，K.；Wiesmuller，K.H.；Jung，G.；Eckert，M.；Bessler，W.G；BiologicalactivityoftheEscherichiacolilipoproteindetectionofnovellymphocyteactivatingpeptidesegmentsofthemoleculeandtheirconformationalcharacterization.BiologicalChemistryHoppe-Seyler.375(6)407-12，1994Jun。促吞噬肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于免疫調(diào)節(jié)。催乳素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療風濕病、全身性紅斑狼瘡和高催乳素血癥(hyperprolactemia)。血管緊張素II及受體和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療高血壓、血液動力調(diào)節(jié)、神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、主動脈動脈炎引起的RVH、醛甾酮過多癥、重金屬引起的心血管效應、糖尿病和甲狀腺機能障礙。強啡肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙、疼痛治療、感覺過敏、脊髓損傷和癲癇。降鈣素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙、免疫系統(tǒng)功能異常、鈣平衡和骨質(zhì)疏松癥。垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽在生長、信號傳導血管活性作用中起作用，并在疾病中的確切的作用尚不確定。縮膽囊素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療飲食障礙、驚恐性障礙，并且具有抗阿片樣物質(zhì)性質(zhì)。胃酶抑制劑和類似物、激動劑和拮抗劑可用作胃蛋白酶和HIV蛋白酶抑制劑(AIDS)。苯丁抑制素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療肌肉萎縮、抗癌劑、抗白血病藥、免疫應答調(diào)節(jié)劑和治療急性非淋巴細胞白血病。抑酶醛肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作蛋白酶抑制劑，在疾病中的確切作用尚不確定。黃體生成素和釋放激素和類似物、激動劑和拮抗劑可用做不育雄性避孕藥。神經(jīng)降壓肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用作例如抗緊張劑、止痛劑、抗癌劑和/或例如通過引起低體溫提供神經(jīng)保護從而例如治療中風患者的神經(jīng)保護劑。促胃動素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于控制胃排空。胰島素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療糖尿病。轉化生長因子(TGF)和類似物、激動劑和拮抗劑可用于細胞增殖和分化、癌癥治療、免疫調(diào)節(jié)、供體組織缺陷和外科手術中傷口愈合抑制的治療。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和類似物、激動劑和拮抗劑可用作供體組織缺陷、骨發(fā)生和外科手術中傷口愈合抑制的治療。鈴蟾肽和腸抑素及其類似物、激動劑和拮抗劑可用于防止腫瘤細胞增殖、調(diào)控飲食和神經(jīng)內(nèi)分泌功能。這些肽屬于上述神經(jīng)調(diào)節(jié)肽的一類(supercategory)。這些肽在如下示例性參考文獻中描述YamadaK.WadaE.WadaK.Bombesin-likepeptidesstudiesonfoodintakeandsocialbehaviourwithreceptorknock-outmice.AnnalsofMedicine.32(8)519-29，2000Nov.；Ohki-HamazakiH.NeuromedinB.ProgressinNeurobiology.62(3)297-312，2000Oct.；StillCD.Futuretrendsinweightmanagement.JournaloftheAmericanOsteopathicAssociation.99(10SuPt2)S18-9，1999；MartinezV.TacheY.Bombesinandthebrain-gutaxis.Peptides.21(11)1617-25，2000；Afferentsignalsregulatingfoodintake.ProceedingsoftheNutritionSociety.59(3)373-84，2000；TakenakaY.NakamuraF.JinsmaaY.LipkowskiAW.YoshikawaM.Enterostatin(VPDPR)hasanti-analgesicandanti-amnesicactivities.BioscienceBiotechnology&Biochemistry.65(1)236-8，2001J.。胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療糖尿病性心血管急癥。胰抑制素、嗜鉻粒蛋白A、B和C及類似物、激動劑和拮抗劑—與抑制胰島素分泌、外分泌胰腺分泌和胃酸分泌以及egradati分泌刺激相關的病癥。內(nèi)啡肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙、緩解疼痛、阿片樣物質(zhì)濫用的治療、肥胖和糖尿病。這些肽的實例在Dalayeun，J.F.；Nores，J.M.；Bergal，S.；Physiologyofbeta-endorphins.Aclose-upviewandareviewoftheliterature.Biomedicine&Pharmacotherapy.47(8)311-20，1993中被命名和描述。各種阿片肽，包括(但不限于)腎上腺肽E、α酪蛋白片段、β酪啡肽、皮啡肽、京都啡肽、甲八肽酰胺神經(jīng)肽FF(metophamideneuropeptideFF，NPFF)、黑素細胞抑制因子和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)障礙、緩解疼痛，還可用于阿片樣物質(zhì)濫用的治療。加壓催產(chǎn)素和類似物、激動劑和拮抗劑可用于有待確定的臨床用途中。蛋白激酶C和抑制劑及類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療癌癥、程序性細胞死亡、平滑肌功能和阿爾茨海默病。這些肽的實例在Philip，P.A.；Harris，A.L；PotentialforproteinkinaseCinhibitorsincancertherapy.CancerTreatment&Research.783-27，1995中被命名和描述。淀粉狀蛋白、淀粉樣纖維蛋白、片段和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)變性疾病和糖尿病。鈣激活中性蛋白酶和其它鈣調(diào)蛋白抑制蛋白和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)變性病癥、腦缺血、白內(nèi)障、心肌缺血、肌肉萎縮和血小板聚集。卡律蝎毒素、蜂神經(jīng)毒肽和類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療神經(jīng)變性疾病和疼痛以及腦缺血。磷脂酶A2和受體抑制/激活肽及類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療急性胰腺炎、胰腺癌、腹部創(chuàng)傷和炎癥，例如膿毒、感染、急性胰腺炎、各種形式的關節(jié)炎、癌癥、妊娠并發(fā)癥和術后狀態(tài)。鉀通道激活和抑制蛋白及類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療各種疾病。這些肽的實例描述于Edwards，G.；Weston，A.H；Pharmacologyofthepotassiumchannelopeners.CardiovascularDrugs&Therapy.9Suppl2185-93，1995Mar。IgG激活劑、抑制劑及類似物、激動劑和拮抗劑可用于治療自身免疫疾病和免疫功能異常。這些肽的實例描述于Mouthon，L.；Kaveri，S.V.；Spalter，S.H.；Lacroix-Desmazes，S.；Lefranc，C.；Desai，R.；Kazatchkine，M.D；Mechanismsofactionofintravenousimmuneglobulininimmune-mediateddiseases.Clinical&ExperimentalImmunology.104Suppl13-9，1996。內(nèi)毒素和抑制劑及類似物、激動劑和拮抗劑可用于減小心臟輸出量、全身性低血壓、減少的遞送至組織的血流和O2、強烈的肺血管收縮和高血壓、支氣管收縮、增大的滲透性、肺水腫、通氣-灌注失衡、低氧血癥和血液濃稠性。這些肽的實例在Burrell，R；Humanresponsestobacterialendotoxin.CirculatoryShock.43(3)137-53，1994Jul中被命名和描述。孤兒受體配體(包括但不限于ADNF、腎上腺髓質(zhì)素、Apelin、生長素釋放肽、肥大脫粒肽(MCD肽)、黑色素濃縮激素(melaninconcentratinghormone)、傷害感受肽/痛穩(wěn)素(Nocistatin)、食欲肽、受體活性調(diào)節(jié)蛋白、硬骨魚緊張肽)。根據(jù)定義，孤兒受體并沒有與之相關的功能，但是它們被認為是在將來的藥物開發(fā)中重要的角色。這些孤兒受體配體在如下參考文獻中描述InDS.OrphanGprotein-coupledreceptorsandbeyond.JapaneseJournalofPharmacology.90(2)101-6，2002；MaguireJJ.Discoveringorphanreceptorfunctionusinghumaninvitropharmacology.CurrentOpinioninPharmacology.3(2)135-9，2003；SzekeresPG.FunctionalassaysforidentifyingligandsatorphanGprotein-coupledreceptors.Receptors&Channels.8(5-6)297-308，2002；ShiauAK.CowardP.SchwarzM.LehmannJM.Orphannuclearreceptorsfromnewliganddiscoverytechnologiestonovelsignalingpathways.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development.4(5)575-90，2001；CivelliO.NothackerHP.SaitoY.WangZ.LinSH.ReinscheidRK.NovelneurotransmittersasnaturalligandsoforphanG-protein-coupledreceptors.TrendsinNeurosciences.24(4)230-7，2001；DarlandT.HeinricherMM.GrandyDK.OrphaninFQ/nociceptinaroleinpainandanalgesia，butsomuchmore.TrendsinNeurosciences.21(5)215-21，1998。這些文獻的公開通過援引納入本申請中。另一類包括糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。富含血小板的血栓在急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)病變中的核心作用已為人們熟知。糖蛋白IIb/IIIa(GpIIb/IIIa)受體拮抗劑是血小板功能的有效抑制劑，它們有望將ACS的自然史朝著好的方向影響。這類的示例性參考文獻包括BhattDL.TopolEJ.CurrentroleofplateletglycoproteinIIb/IIIainhibitorsinacutecoronarysyndromes.JAMA.284(12)1549-58，2000；KereiakesDJ.OralblockadeoftheplateletglycoproteinIIb/IIIareceptorfactorfancy？.AmericanHeartJournal.138(1Pt2)S39-46，1999；BassandJP.Low-molecular-weightheparinandotherantithromboticagentsinthesettingofafast-trackrevascularizationinunstablecoronaryarterydisease.Haemostasis.30Suppl2114-21；discussion106-7，2000。含有脫氨烷基氨基酸的肽穿過機體屏障的用途本發(fā)明涉及一種通過使用將式I-IV化合物的殘基作為其N端的延長肽或截短肽提高肽穿過受試者的機體屏障的能力的方法。本發(fā)明還涉及一種治療或預防受試者疾病或病癥的方法，該疾病或病癥通過給予延長肽或截短肽治療或預防，借此穿過機體屏障的延長肽或截短肽的量比不含非天然氨基酸的肽要大。本發(fā)明還涉及一種治療或預防患者腦疾病或病癥的方法，該疾病或病癥通過給予延長肽或截短肽治療或預防。由于無法穿過機體屏障，肽用作治療劑的用途受到限制。短語“機體屏障”在本申請中被定義為細胞膜或其它起著防止某些分子自由通過(例如擴散)作用的結構。本發(fā)明的延長肽或截短肽的使用促進所得到的肽穿過各種屏障。機體屏障的實例包括但不限于血腦屏障、細胞膜、腸上皮、皮膚細胞或血眼屏障。在優(yōu)選的實施方案中，機體屏障為血腦屏障。含有非天然氨基酸的肽的選擇性和穩(wěn)定性本發(fā)明的某些實施方案涉及一種通過使用上述基于所選肽序列的延長肽或截短肽提高所選肽的選擇性的方法。增強藥物對生物靶標的選擇性非常重要。在一個實施方案中，含有精氨酸和/或賴氨酸的肽可根據(jù)本發(fā)明轉化為延長肽或截短肽，以提高該肽的選擇性。在另一個實施方案中，本文所公開的任何一種非天然氨基酸可用來提高肽的選擇性。藥物組合物本發(fā)明的肽可用于本領域的技術人員可用的任何治療方法中，以治療任何與相應已知肽相關的疾病或生理問題。本發(fā)明的肽可配制為藥物組合物，并可以各種適于所選給藥途徑的劑型給予例如人患者等的哺乳動物宿主，所選給藥途徑即口服給藥或通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或皮下途徑腸胃外給藥。因此，該肽可全身給藥，例如通過灌注或注射靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。該肽或肽綴合物的溶液可在水中制備，任選與無毒表面活性劑混合。分散系也可在丙三醇、液體聚乙二醇、乙酸甘油酯、及其混合物中制備，并可在油中制備。在常規(guī)保存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。適合注射或輸注的藥物劑型可包括含有活性成分的無菌水溶液或分散系或無菌粉劑，該無菌水溶液或分散系或無菌粉劑適于臨時配制成無菌可注射或可輸注溶液或分散系，任選可包封于脂質(zhì)體中。在所有情況下，最終劑型在制備和保存條件下必須是無菌的、能流動的和穩(wěn)定的。液體載體或賦形劑可為含有如下物質(zhì)的溶劑或液體分散介質(zhì)例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯，以及它們合適的混合物。恰當?shù)牧鲃有钥衫缤ㄟ^形成脂質(zhì)體維持，就分散系而言可通過維持所需粒徑大小來維持或通過使用表面活性劑維持。對微生物作用的預防可通過各種抗細菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等實現(xiàn)。在很多情況下，優(yōu)選含有等滲劑例如糖、緩沖劑或氯化鈉。注射用組合物的延長吸收可通過在組合物中使用延緩吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁和明膠實現(xiàn)。無菌注射用溶液可通過下述方法制備在恰當?shù)娜軇┲袑⑺枇康碾幕螂木Y合物根據(jù)需要與上文列出的各種其它成分混合，然后過濾除菌。就用于制備無菌注射用溶液的無菌粉劑而言，制備該粉劑的優(yōu)選方法是真空干燥和冷凍干燥技術，由此可獲得活性成分以及在之前過濾除菌溶液中存在的任何其他所需成分的粉末。在一些情況下，本發(fā)明的肽也可與可藥用賦形劑例如惰性稀釋劑或可同化的食用載體聯(lián)合口服給藥。該肽可被封裝入明膠硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓成片劑，或直接摻入患者飲食的食物中。就口服治療給藥而言，該肽或肽綴合物可與一種或多種賦形劑聯(lián)合，以可吸收片劑、口含片劑(buccaltablet)、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片劑(wafer)等形式使用。這些組合物和制劑應含有至少0.1％的活性化合物。當然，該組合物和制劑的百分比可有所變化，并且方便地介于既定單位劑型重量的約2至約60％至約90％之間。這些治療用組合物中的肽的量為將獲得有效劑量水平的量。片劑、糖錠、丸劑、膠囊等還可含有如下物質(zhì)黏合劑例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或增香劑例如薄荷、冬青油，或者也可加入櫻桃香精。當單位劑型為膠囊時，除了含有上述類型的物質(zhì)外，還可含有液體載體例如植物油或聚乙二醇。各種其它物質(zhì)可以包衣形式或其它修飾固體單位劑型物理形式的形式存在。例如，片劑、丸劑或膠囊可用明膠、蠟、紫膠或糖等包被。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖，作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、染料和香精如櫻桃香精或橙香精。當然，用于制備任何單位劑型的任何材料應該是可藥用的，并且在所使用量的水平上基本無毒。另外，本發(fā)明的肽可被摻入到緩釋制劑和裝置中。有用的固體載體包括細粒固體例如滑石、粘土、微晶纖維素、硅石、礬土等。有用的液體載體包括水、乙醇或丙三醇或水-乙醇/丙三醇混合物，其中本發(fā)明化合物可以有效水平溶解或分散，任選借助于無毒表面活性劑?？杉尤胱魟├缦懔虾推渌刮⑸飫┮跃图榷ㄓ猛臼剐再|(zhì)最優(yōu)化。增稠劑例如合成型聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物質(zhì)也可與液體載體一起使用以形成直接用于使用者皮膚的可分散糊劑、凝膠、軟膏、皂等。本發(fā)明肽的有用劑量可通過與它們的體外活性和在本申請所述動物模型中的體內(nèi)活性相關聯(lián)來確定。本發(fā)明肽的治療有效量需隨受試者和有待治療的疾病或生理問題變化，并與相應已知肽的有效量相關。例如介于30至112,000μg/kg體重的治療量對靜脈內(nèi)給藥是有效的。正如本領域的技術人員所認識到的那樣，該量可根據(jù)給藥方法有所變化。治療用所需的本發(fā)明肽的量還隨給藥途徑有所變化，而且還隨所治療病癥的性質(zhì)和患者年齡和狀況有所變化，最終由護理的內(nèi)科醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。該化合物以例如每單位劑型含有1至1000mg、方便地為10至750mg、最方便地為20至500mg肽的單位劑型方便地給藥。理想情況下，應以獲得約0.1至約75μM、優(yōu)選約1至50μM、最優(yōu)選約2至約30μM的血漿峰濃度給予該肽。這可例如通過靜脈內(nèi)注射0.05至5％肽溶液(任選溶于鹽水中)實現(xiàn)，或通過口服給予含有約1-100mg此肽的大丸劑實現(xiàn)。所需血液水平可通過連續(xù)輸注以提供約0.01-5.0mg/kg/hr活性成分得以維持，或通過不連續(xù)輸注含約0.4-15mg/kg活性成分得以維持。所需劑量可以分份劑量或以連續(xù)輸注形式方便地存在于單次劑量中。所需劑量也可在恰當間隔如以每天兩次、三次、四次或多次小劑量給藥。美容制劑化妝用美容產(chǎn)品的一個重要作用是“美化”或使面容更漂亮。通常該作用包括對皮膚粗糙度、斑疤(blemish)和膚色以及活力的改善。本發(fā)明的美容組合物含有典型常用基質(zhì)載體以及本發(fā)明的脫氨烷基氨基酸化合物。用于此目的本發(fā)明的化合物通常為酯、酰胺或鹽形式。一般而言，美容基質(zhì)取決于所配制的化妝品的種類面霜、撲面粉、粉餅、護膚霜、唇膏、胭脂(rouge)等。這些基質(zhì)可含恰當?shù)臒o毒色料、emuliant、油、蠟、溶劑、乳化劑、脂肪酸、醇或酯、樹膠、無機惰性組分等。例如，樹膠可含有多種已知的多糖化合物，例如纖維素、半纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、羅望子樹膠(tamarindgum)、果膠、淀粉、甘露聚糖、瓜耳樹膠、刺槐豆膠、榠櫨子膠、藻酸、角叉菜聚糖、瓊脂、蒼耳烷樹膠、葡聚糖、支鏈淀粉、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、軟骨素硫酸等，多糖化合物的衍生物例如羧甲基化衍生物、硫酸化衍生物、磷酸化衍生物、甲基化衍生物、乙基化衍生物、例如環(huán)氧乙烷或氧化丙烯的烯化氧加成衍生物，?；苌?、陽離子化衍生物、低分子量衍生物，還可述及其它多糖衍生物?？砂诒景l(fā)明的外用組合物中的另一組分為粉末組分?？墒黾暗姆勰┙M分為基于如下無機組分和有機組分的粉末組分無機組分例如滑石、高嶺土、云母、絲云母、白云石、金云母、合成云母、鱗云母、黑云母、鋰云母、蛭石、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鍶、鎢酸(tungstenicacid)的金屬鹽、鎂、硅石、沸石、硫酸鋇、燒結硫酸鈣(燒結石膏)、磷酸鈣、氟磷灰石、羥基磷灰石、陶瓷粉、金屬皂(肉豆蔻酸鋅、棕櫚酸鈣、硬脂酸銨)、氮化硼(boronitride)等，有機粉末組分例如聚酰胺樹脂粉末(尼龍粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯和丙烯酸的共聚物樹脂粉末、苯胍胺(benzoguanamine)樹脂粉末、硅氧烷樹脂粉末、硅氧烷橡膠粉末、硅氧烷樹脂包被橡膠粉末、聚四氟乙烯粉末、纖維素粉末等。另外，根據(jù)需要可將通過由如下物質(zhì)處理這些粉末組分的表面獲得的粉末組分配入本發(fā)明的外用組合物硅氧烷化合物、氟修飾的硅氧烷化合物、氟化合物、高級脂肪酸、高級醇、脂肪酸酯、金屬皂、磷酸烷基酯等?？墒褂靡阎玖匣蛏??？墒黾暗?，例如無機白色色素例如二氧化鈦、氧化鋅，無機紅色色素例如氧化鐵(三氧化二鐵)、鈦酸鐵，無機棕色色素例如γ-氧化鐵，無機黃色色素例如黃色氧化鐵、赭黃土，無機黑色色素例如黑色氧化鐵、碳黑、低價氧化鈦和無機紫色色素例如芒果紫、鈷紫，無機綠色色素例如氧化鉻、氫氧化鉻、鈦酸鈷，藍色色素例如普魯士藍、群青，珍珠色色素例如氧化鈦包被的云母、氧化鈦包被的氯氧化鉍、氧化鈦包被的滑石、有色氧化鈦包被的云母、氯氧化鉍、魚鱗，金屬粉末色素例如鋁粉、銅粉；鋯色淀、鋇色淀或鋁色淀等的有機色素例如立索玉紅B(Litholrubine)(RedNo.201)、立索玉紅BCA(RedNo.202)、色淀紅CBA(RedNo.204)、立索紅(RedNo.205)、深紫紅(RedNo.220)、赫林頓粉紅(Helidonepink)CN(RedNo.226)、巴馬通紅(PermatoneRed)(RedNo.228)、永久紅F5R(RedNo.405)、永久橙(OrangeNo.203)、聯(lián)苯胺橙(OrangeNo.204)、聯(lián)苯胺黃G(YellowNo.205)、漢撒黃(HanzaYellow)(YellowNo.401)、BlueNo.404和其它有機色素；赤蘚紅(RedNo.3)、焰紅染料B(RedNo.104)、酸性紅(RedNo.106)、堅牢酸性品紅(RedNo.227)、曙紅YS(RedNo.230)、紫胺R(RedNo.401)、油紅XO(RedNo.505)、橙II(OrangeNo.205)、酒石黃(YellowNo.4)、日落黃FCF(YellowNo.5)、熒光素鈉(Uranine，YellowNo.202)、喹啉黃(YellowNo.203)、堅牢綠FCF(GreenNo.3)、亮藍FCF(BlueNo.1)。本發(fā)明的美容組合物可用液體配制。可選擇在例如美容劑等的外用組合物中常用的揮發(fā)性組分作為該液體。具體而言，可以述及的是例如揮發(fā)性硅油、水或低級醇(或它們的混合物)?？筛鶕?jù)本發(fā)明的外用組合物的具體形式(例如，后文提到的“改善粗糙的組合物”或“化妝品組合物”等)或載體類型(例如油性基質(zhì)或乳液基質(zhì)等)適當選擇這些揮發(fā)性組分。通過配制這些揮發(fā)性組分，就能在使用本發(fā)明外用組合物時調(diào)節(jié)產(chǎn)品的粘度，并能調(diào)節(jié)外用組合物在皮膚上的涂抹厚度?？墒褂迷诨瘖y品領域和其它外用組合物中所使用的揮發(fā)性硅油作為該揮發(fā)性硅油。對它并不特別限定。具體而言，可述及的是例如低沸點線性硅油例如六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷和十四甲基環(huán)七硅氧烷，低沸點環(huán)狀硅油例如八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷和十四甲基環(huán)七硅氧烷，等。本發(fā)明外用組合物可根據(jù)需要在不減損本發(fā)明所需效果下含有下列作為輔助組分的其它組分?？蓪⑾铝形镔|(zhì)作為油性組分配制于本發(fā)明的外用組合物中，例如烴油例如液體石蠟、isoliquid石蠟、角鯊烷、油和脂例如橄欖油、棕櫚油、椰子油、澳洲堅果油、希蒙得木油，高級醇類例如異硬脂醇，酯油例如高級脂肪油和肉豆蔻酸異丙酯等。本發(fā)明的外用組合物中的這些油性組分，特別是形成極性油的油性組分能在一段時間內(nèi)改善穩(wěn)定性。另外，可將下述物質(zhì)混合于本發(fā)明的外用組合物中二苯甲酮(benzophenon)衍生物、對氨基苯甲酸酯衍生物、對甲氧基琥珀酸酯衍生物、水楊酸酯衍生物和其它UV吸收劑；濕潤劑、血液循環(huán)促進劑、清涼劑、防汗劑、殺菌劑、皮膚活化劑、抗炎劑、維生素、抗氧化劑、抗氧化劑佐劑、防腐劑、香精和芳香劑等。本發(fā)明美容制劑可在恰當?shù)慕橘|(zhì)中生產(chǎn)，這些介質(zhì)包括但不限于糊、粉末、餅、霜、油、洗劑、脂膏、蠟或類似美容基質(zhì)。生產(chǎn)方法包括將美容成分和式I-IV(優(yōu)選酯、酰胺或鹽形式)的任一種脫氨烷基氨基酸化合物組合。將該組合物混合、揉捏、碾軋、研磨、加熱或進行其它處理以形成基本均一的備用物質(zhì)或混合物?？赏ㄟ^使用捏和機、研磨輪、滾輪、混合機、熱交換器、擠壓機等完成這些步驟。如上所述，通過對天然肽神經(jīng)降壓肽進行修飾舉例說明本發(fā)明。在如下部分中詳細討論了本發(fā)明的技術背景、對神經(jīng)降壓肽和相應肽的修飾及其生物活性。神經(jīng)降壓肽的結構和生物學1973年Carraway和Leeman首次從牛下丘腦中分離出作為降壓肽的神經(jīng)降壓肽(NT)。此后發(fā)現(xiàn)NT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周具有多種不同生理效應。通過直接將NT注射到大腦中可促進低體溫、抗傷害感受、d-苯異丙胺誘導的過度運動的衰減以及巴比妥鹽誘導的鎮(zhèn)靜作用的增強。在外周，NT充當誘導低血壓和減少胃酸分泌的激素。從結構上來看，NT是具有如下序列的線性十三肽pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH。在NT研究早期發(fā)現(xiàn)C端六肽片段Arg8-Arg9-Pro10-Tyr11-Ile12-Leu13[NT(8-13)]在產(chǎn)生NT的體外和體內(nèi)生理效應上是等效的。1990年，Tanaka和他的同事們首次從大鼠大腦中鑒定了NT受體(NTR1)。此后，人NTR1被成功克隆和表達。這兩種NTR均為含有7個跨膜(7TM)結構域的典型G蛋白偶聯(lián)受體，并具有84％同源性。NTR1激活后，包括cGMP產(chǎn)生、鈣動員和磷脂酰肌醇循環(huán)在內(nèi)的第二信使系統(tǒng)就被激發(fā)。NTR1的mRNA在大鼠和人的腦和腸中均有表達。還在大鼠和人腦中鑒定了第二種NT受體(NTR2)，該受體對NT的親和力顯著低于NTR1(23-25)。NTR2也是一種7TM/G-蛋白偶聯(lián)受體，但是與NTR1相比，它具有較短N端胞外尾部，并具有較長第三胞漿內(nèi)環(huán)。第三種受體(NTR3)從人腦cDNA文庫克隆得到，發(fā)現(xiàn)它與之前克隆的gp95/選蛋白相同。NTR3是僅有一個跨膜區(qū)域的非G蛋白偶聯(lián)分選蛋白(sortingprotein)，。作為內(nèi)源性神經(jīng)安定藥的NT幾種不同的證據(jù)暗示了NT在精神分裂癥中的病理生理學中的作用。精神分裂癥的多巴胺理論中的研究進展證明在中腦緣(mesolimbic)多巴胺系統(tǒng)中的各種神經(jīng)回路的匯集中的一個漏洞是引起該病癥出現(xiàn)的原因。NT系統(tǒng)的解剖定位使它與腦中的谷氨酰胺能系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、GABA能系統(tǒng)以及5-羥色胺能系統(tǒng)相互作用。具體而言，NT系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)在被認為引起妄想和錯覺的腦區(qū)——伏核(nucleusaccumben)內(nèi)緊密相關。與上述神經(jīng)元系統(tǒng)密切相關的腦區(qū)——腹側被蓋區(qū)(ventraltegmentalarea)中NTR1受體密集。幾乎90％的NT受體位于多巴胺能神經(jīng)元，并且腦內(nèi)超過80％的多巴胺神經(jīng)元表達NTR1。精神分裂癥中所涉及的NT系統(tǒng)和腦區(qū)的共區(qū)域化也暗示其參與。神經(jīng)降壓肽及其生物活性由于NT被推測為一種“內(nèi)源性神經(jīng)安定藥”并且NT(8-13)被鑒定為其活性片段，因此已作很多努力開發(fā)NT(8-13)衍生物作為可能的抗精神病藥物。兩個小組—具體是Eisai制藥公司(東京，日本)和Richelson研究小組(MayoClinic，Jacksonville，F(xiàn)L)—已制備了多種有望成為抗精神病藥物的NT(8-13)類似物的衍生物。具體而言，在Arg8、Arg9、Tyr11和Ile12的氨基酸取代已產(chǎn)生了幾種類似物，這些類似物在外周給藥后在中樞起作用。Eisai化合物(Eisai六肽)是外周給藥后引起行為效應的第一個NT(8-13)類似物。但是，摻入該肽的各種修飾使得該肽對NTR1的親和力損失700倍。另外，該類似物口服給藥后不能引發(fā)中樞活性。近來，Richelson小組已開發(fā)出作為NT(8-13)類似物的NT69L，該物質(zhì)保持對NTR1的納摩爾結合親和力(Kd＝1.55nM)(55)，并且在注射1mg/kg后表現(xiàn)出顯著的低體溫效應(-5.3℃，90minPI)。NT69L還使由可卡因和d-苯異丙胺所誘導的過興奮衰減。但是，在長期給予該化合物后，觀察到對其低體溫效應以及對d-苯異丙胺所誘導的過興奮的抑制的耐受性。同Eisai六肽一樣，NT69L在口服給藥后僅產(chǎn)生輕微的低體溫反應。本發(fā)明NT肽的神經(jīng)學效應的總結合成了根據(jù)本發(fā)明(參見上述概述和實例)制備的NT(8-13)的N端α甲基α脫氨高賴氨酰(homolysyl)和鳥氨酰(orinthyl)類似物，并在預測抗精神病潛能的多種行為分析中就其活性進行了篩選。口服給藥后這些肽以劑量依賴方式引起低體溫。另外，口服給予這些肽顯著減少了d-苯異丙胺誘導的過度運動，該過度運動為已有的或潛在的APD的一個量度。在這些分析中口服給藥后引發(fā)顯著反應的低劑量肽(10mg/kg)是有意義的。該肽在重復給藥后還表現(xiàn)出維持有效性的能力。事實上，它們表現(xiàn)出在一段時間內(nèi)增大最大低體溫反應的能力，這表明重復給藥實際上提高了其CNS活性。因此，本發(fā)明的NT肽表現(xiàn)出與已知的天然存在的肽NT相似的生物活性，并且更具有選擇性。這些效應的具體內(nèi)容如下。作為CNS活性的初篩的低體溫將NT直接給藥至CNS時它可引起低體溫。因此，所引起的低體溫可用于確定本發(fā)明的NT(8-13)肽在外周給藥后穿過BBB的能力，并且可用于間接確定其體內(nèi)CNS活性。NT的低體溫效應可歸因于其對NTR1的作用，該NTR1是在精神分裂癥的病理生理學中最常涉及的NTR。因此表明IP注射后引起低體溫的NT(8-13)肽為抗精神病劑。顯著的低體溫效應將證明該肽顯著改善了血液穩(wěn)定性和膜穿透性。IP注射是確定神經(jīng)降壓肽類似物穿過BBB的程度的標準給藥途徑。該方法和方案在實施例部分提供。IV給藥產(chǎn)生完全可供全身循環(huán)的劑量。相比而言，IP注射是更為嚴格的穩(wěn)定性測試，因為該肽首先要面臨肝臟中的首過代謝。5mg/kgIP注射后，肽28-30的低體溫效應示于表2。每種肽均在5小時內(nèi)表現(xiàn)出顯著效應。這三種肽的低體溫結果表明α烷基基團對N端胺基團(即α甲基基團)的取代并沒有失去NT(8-13)肽的體內(nèi)活性。就用作抗精神分裂藥物而言，評估了在口服給藥后這些肽引發(fā)CNS活性的能力。表1NT(8-13)類似物的氨基酸序列表2NT(8-13)和NT(8-13)類似物IP給藥的低體溫反應。a所有肽的IP劑量為5mg/kg。btmax(min)＝溫度下降最多時的時間。cΔinBT(℃)＝在tmax測量的體溫下降值d全部肽均N＝5。口服給藥開發(fā)作為抗精神分裂藥物的NT(8-13)肽的目的在于確定其在口服給藥后引發(fā)CNS活性的能力。已知的NT肽、NT69L和Eisai六肽在口服給藥時在這方面不能引發(fā)中樞活性。因此，就N端甲基肽28-30在口服給藥后引起低體溫的能力對其進行了測試。本發(fā)明肽的一個實例ABS201表現(xiàn)出高于2℃的最大低體溫反應(表3)，并且其最大低體溫效應與IP給藥后的低體溫效應相同(圖9)，這產(chǎn)生了約25％的口服生物利用度。雖然肽29和30也具有口服活性，但是其口服活性與IP活性的比率不如ABS201的平衡。ABS201的口服活性是支持其作為進一步評估抗精神病潛能的先導NT(8-13)類似物的重要因子。表3長期IP給予ABS201的低體溫反應a全部天數(shù)的IP劑量為5mg/kg。btmax(min)＝溫度下降最多時的時間。cΔinBT(℃)＝在tmax測量的體溫下降值d全部天數(shù)均N＝5。表4IP給藥后肽ABS201的最大低體溫效應的比較a體溫變化(℃)是每單次劑量所記錄的最大下降值。精神分裂癥的研究d-苯異丙胺(“DA激動劑”)所引起運動的阻斷已成為已有的或潛在的候選藥物治療精神分裂癥的治療效果的標準量度。該模型起作用是基于這樣的假設即對中腦緣DA系統(tǒng)中的DA受體的直接刺激可引起運動反應。嚙齒類的通常被定義為緊張性不動狀態(tài)的僵住狀被認為與人的EPSE(錐體外副作用)相似。因此，僵住狀為成功的候選藥物應避免的副作用。同時，候選藥物在大鼠中引起僵住狀的程度可也用作與該具體候選物相關的EPSE可能出現(xiàn)的一個預示。低體溫分析為檢測ABS201的抗精神病性質(zhì)，制作了IP給藥后誘導低體溫的劑量-反應曲線。另外，測量了口服給予ABS201(10mg/kg-30mg/kg)所引發(fā)的低體溫效應。還測量了IP和口服給藥后ABS201減輕d-苯異丙胺誘導過度運動的能力。為評價對ABS201延長治療所引起的CNS活性的影響，每日重復給藥后測量了低體溫和d-苯異丙胺誘導過度運動的衰減。最后，用棒測試(bartest)測量作為人EPSE預示的僵住狀。IP注射后濃度在0.1-10mg/kg范圍內(nèi)的ABS201的劑量-反應曲線(圖11)給出一些矛盾的結果。首先，5mg/kg所引發(fā)的最大效應(-3.61±0.22℃，150minPI)完全高于初篩后所觀察到的最大效應(-2.51±0.17℃，150minPI)。這種偏差最可能是由于影響大鼠反應的環(huán)境因素(空氣溫度、直腸探針、大鼠個頭等)所引起的。最重要的是即便有這些差異，ABS201仍可繼續(xù)引發(fā)顯著的CNS效應。ABS201的ED50值為0.943mg/kg，這有利地與具有CNS活性的其它NT(8-13)類似物相當(41，60)。ABS201口服給藥后也以劑量依賴方式引起低體溫(圖12)。顯著低體溫效應被證明出現(xiàn)在10mg/kg，此為測試的最低劑量(-1.02±0.10℃，150minPI)?？诜o予ABS201的ED50值的得出是不實用的，這是由于非常量的肽必需產(chǎn)生完整劑量-反應曲線。已作抗精神病化合物開發(fā)的以前的NT(8-13)類似物含有Trp11取代。本申請中列出的研究證據(jù)支持此修飾破壞了NT類似物的口服活性的理論。需要進一步研究確定Tyr11在NT(8-13)類似物的口服生物利用度中起何具體作用。d-苯異丙胺(“DA激動劑”)所引起運動的阻斷已成為已有的或潛在的精神分裂癥候選藥物的治療效果的標準量度，并且目前作為候選物處于研究中的NT(8-13)類似物已證明具有以劑量依賴方式降低d-苯異丙胺誘導過興奮的能力。聲和光衰減運動盒(sound-andlight-attenuatedlocomotorcage)可被用于測量潛在候選物降低d-苯異丙胺誘導過興奮的能力。還檢測了不同劑量ABS201對d-苯異丙胺誘導過興奮的影響。所有被測劑量的ABS201顯著減輕了過度運動(未給出劑量3mg/kg和10mg/kg的數(shù)據(jù))?，F(xiàn)有APD的另一個標志是減弱自發(fā)活動能力(locomotoractivity)的能力。所有ABS201劑量組在藥物階段的反應顯著低于鹽水組，這表明ABS201有減少自發(fā)活動的能力。ABS201口服給藥后也證明具有使d-苯異丙胺所誘導的過度運動衰減的能力。在藥物階段，只有劑量10和30mg/kg減弱了自發(fā)活動能力。劑量20mg/kg沒有觀察到顯著性最大可能是由于該組大鼠反應的輕微變異所引起的一個意外。但是，在基線相未檢測到劑量的主要效應，這表明不同劑量組之間基線活動沒有顯著差異。每日重復給藥后ABS201維持顯著的CNS效應(表3)，并且在5天時間段內(nèi)絕對低體溫反應增大。對第1天和第5天的ABS201所誘導低體溫進行了比較。第5天最大低體溫反應的獲得(90min)比第1天的(120min)快。與第1天相比，第5天的最大低體溫反應不能維持較長一段時間，這表明盡管重復給藥并不降低最大效應，但是它能減少低體溫效應的持續(xù)時間。每日重復給藥對ABS201使d-苯異丙胺所誘導的過度運動衰減的能力沒有影響。急性給藥組和長期給藥組均降低了過興奮，該過興奮的降低在苯異丙胺給藥后幾乎兩個小時里是顯著的。重要的是，ABS201長期給藥并不破壞其對自發(fā)活動能力的抑制效果。僵住狀分析在實驗室測試中，僵住狀的特征在于動物被放置成為不自然的姿勢時它不能糾正其位置。僵住狀測試受到多個變量的顯著影響。這些變量包括新環(huán)境引起的應激導致的僵住狀的抑制作用和對同一動物反復測量后產(chǎn)生的習得“假僵住狀”作用。為設法避開這些可能的致混淆因素，僅在安靜受控環(huán)境中對動物進行一次測試。外周給藥后ABS201(5mg/kg)或生理鹽水均不能引起僵住狀。氟哌啶醇是一種已知的能在大鼠中產(chǎn)生完全僵住狀反應的典型抗精神分裂藥物，它引起持續(xù)超過30sec的僵住狀。這些結果表明ABS201在外周給藥后不引起僵住狀，這是目前具有臨床有效的候選物的標志。采用CACO-2細胞的生物利用度研究來源于人結腸直腸癌的Caco-2細胞可自發(fā)分化成為具有發(fā)育良好的微絨毛和刷狀緣酶的極性細胞。這些特征使得該細胞成為極好的人小腸模型。已經(jīng)鑒定出Caco-2細胞模型中化合物的攝入和化合物的口服生物利用度之間關系密切。ABS201在大鼠血清中可穩(wěn)定超過24小時，但是它在細胞中的穩(wěn)定性尚未確定。因此，確定攝入實驗中完整肽進入Caco-2細胞中的能力將給出口服生物利用度和細胞穩(wěn)定性。反相HPLC是分析溶解的細胞組分ABS201和ABS降解產(chǎn)物的理想方法。該分析將給出口服生物利用度和細胞穩(wěn)定性?？稍诩榷ㄩg隔收集各流分并通過LSC對放射活性進行計數(shù)。通過經(jīng)標準梯度制定ABS201洗脫時間，在攝入實驗后可對Caco-2細胞的內(nèi)容物進行直接比較。為驗證完整肽進入Caco-2細胞，并初步嘗試評估細胞培養(yǎng)物中肽的穩(wěn)定性，在細胞攝入后進行了分析ABS201的RP-HPLC測定。孵育2min后，使用HPLC技術可鑒定細胞內(nèi)的完整ABS201。這些研究證明ABS201可被Caco-2細胞大量攝入，由此表現(xiàn)出其口服生物利用度。實施例給出下列實施例和方案是為了給本領域的普通技術人員提供如何制備和評估本申請所要求保護的化合物的完整公開和描述，純粹是為了舉例說明本發(fā)明，無意于限制本發(fā)明人所認定的發(fā)明的范圍。已努力確保數(shù)字(例如量、溫度等)的準確性，但還是應該考慮到一些錯誤和偏差。除非另外指出，否則部分為重量份，溫度為℃并為室溫，壓力為大氣壓或約為大氣壓。原材料如果沒有另外指出，溶劑購自FisherScientific(Pittsburgh，PA)，試劑購自Aldrich(Milwaukee，WI)?？s略詞Trisyl-N3即2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物；Et3N即三乙胺；t-BuCOCl即三甲基乙酰氯；n-BuLi即正丁基鋰；H2即氫氣；Pd-C即活性碳上的鈀；Xps即(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷二酮((S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinone)；KHMDS即雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀；CH3I即甲基碘；H2O2即過氧化氫；LiOH即氫氧化鋰；THF即四氫呋喃；CH2Cl2即二氯甲烷；MgSO4即硫酸鎂；Hex即己烷；EtOAc即乙酸乙酯；NaHCO3即碳酸氫鈉；HCl即鹽酸；N2即氮氣；H2O即蒸餾水。實施例1(3(2S)，4S)-3-(2-甲基-5-溴-1-氧代戊酰)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷二酮((3(2S)，4S)-3-(2-methyl-5-bromo-1-oxovaleryl)-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinone)(24a)(圖3)。按前人所述(57)制備中間體23a。將17.4ml(5eq)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(KHMDS)溶液加入100ml無水四氫呋喃(THF)中并在氮氣(N2)正壓下冷卻至-78℃。將溶于10mLTHF中的23a(5.18g，15.23mmol)溶液在N2下冷卻至-78℃并將管插入KHMDS溶液中。在-78℃下將此混合物攪拌30min使得形成烯醇化物。通過插管將甲基碘(CH3I)(1.90mL，2eq)加入溶液中并在-78℃攪拌1hr，然后用4.09mL(5eq)冰醋酸終止反應。將溶液在攪拌條件下在兩個小時內(nèi)加溫至室溫，真空除去THF。將得到的黃色漿體溶于200mL半飽和鹽水中并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并CH2Cl2層，用無水硫酸鎂(MgSO4)干燥、過濾，并真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物。粗制油狀物在硅膠上用3∶1己烷∶乙酸乙酯(Hex∶EtOAC)洗脫純化以得到2.81g(產(chǎn)率為52％)純26a。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，4.71-4.63(m，1H)，4.18-4.15(d，J＝5.0Hz，2H)，3.71-3.65(m，1H)，3.41-3.33(m，2H)，3.27-3.20(dd，J＝4.0，13.8Hz，1H)，2.89-2.81(dd，J＝10.0，14.2Hz，1H)，1.90-1.55(m，4H)，1.24-1.20(d，J＝7.4，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ176.8，153.2，135.2，129.6，129.1，127.6，66.4，55.6，38.3，37.6，33.8，32.2，31.8，17.9。實施例2(3(2S)，4S)-3-(2-甲基-5-溴-1-氧代己酰)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷二酮((3(2S)，4S)-3-(2-methyl-6-bromo-1-oxohexanyl)-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinone)(24b)。用稍作改動的方法獲得24b。將KHMDS加入23b后，緊隨加入5eqCH3I，并且該反應在-78℃于氮氣中攪拌1小時。用冰醋酸終止反應以及隨后的萃取和純化的方案如24a所述。用100％CH2Cl2洗脫的進一步硅膠純化獲得了純24b(產(chǎn)率為10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.19(m，5H)，4.72-4.65(m，1H)，4.25-4.16(dJ＝4.2Hz，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.46-3.36(t，J＝7.0Hz，2H)，3.29-3.22(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，2.82-2.74(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，1.92-1.74(m，3H)，1.50-1.42(m，3H)，1.25-1.21(d，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ176.9，153.2，135.3，129.6，129.1，66.4，55.6，38.1，37.8，34.1，32.8，32.5，26.1，18.7。實施例3(3(2S)，4S)-3-(2-甲基-7-溴-1-氧代庚基)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷二酮((3(2S)，4S)-3-(2-methyl-7-bromo-1-oxoheptyl)-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinone)(24c)。按照獲得化合物26a所概括的方法由化合物23c制得24c(產(chǎn)率為56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.22(m，5H)，4.74-4.66(m，1H)，4.25-4.19(d，J＝4.0Hz，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.45-3.39(t，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.23(dd，J＝3.7，13.7Hz，1H)，2.84-2.77(dd，J＝10.0，12.5Hz，1H)，1.91-1.77(m，3H)，1.50-1.32(m，5H)，1.25-1.20(d，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.2，153.1，135.4，129.7，129.1，127.5，66.4，55.7，38.2，37.9，34.3，33.4，32.8，28.4，27.7，17.8。實施例42(S)-甲基-5-溴戊酸(2(S)-Methyl-5-bromovalericacid)(25a)。將溶于100mLTHF和40mLH2O中的24a(10.41g，29.4mmol)溶液在攪拌條件下冷卻至0℃。向該溶液中加入12.12mL(3.5eq)30％過氧化氫(H2O2)，然后加入2.41g(2eq)氫氧化鋰(LiOH)，將此溶液在0℃攪拌50min。50min后，加入94mL亞硫酸鈉(0.183g/mLH2O)和288mL0.5N碳酸氫鈉(NaHCO3)。真空除去THF，用CH2Cl2(3×100mL)萃取剩余水溶液。用25％HCl將水層酸化至pH2，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將EtOAc部分合并，真空濃縮得到4.01g(產(chǎn)率為70％)蒼色油狀物27a。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.46-3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56-2.46(m，1H)，1.95-1.60(m，4H)，1.25-1.20(d，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ183.1，38.9，33.6，32.1，30.5，17.3。實施例52(S)-甲基-6-溴己酸(2(S)-Methyl-6-bromohexanoicacid)(25b)。按照獲得化合物25a所概括的方法由化合物24b制得25b(產(chǎn)率為77％)。1HNMR(400MHzCDCl3)δ3.45-3.38(t，J＝6.2Hz，2H)，2.55-2.45(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.24-1.19(d，J＝7.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ183.5，39.5，33.8，32.9，32.7，26.0，17.2。實施例62(S)-甲基-7-溴庚酸(2(S)-(Methyl-7-bromoheptanoicacid)(25c)。按照獲得化合物25所概括的方法由化合物24c制得25c(產(chǎn)率為74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.43-3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.51-2.42(m，1H)，1.90-1.64(m，3H)，1.49-1.32(m，5H)1.20-1.14(d，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ183.6，39.5，34.1，33.5，32.7，28.2，26.6，17.1。實施例7α甲基α脫氨ωN-取代高賴氨酰和鳥氨酰(8)神經(jīng)降壓肽(8-13)合成了α甲基α脫氨ωN-取代高賴氨酰和鳥氨酰(8)神經(jīng)降壓肽(8-13)(圖7)。如概述部分所述，使α-甲基溴代酸——27a和c與樹脂結合肽偶聯(lián)。如下所述進行固態(tài)偶聯(lián)。將結合NαFmoc亮氨酸的樹脂在DMF中溶脹，然后用哌啶(20％，溶于DMF)進行Fmoc裂解。真空過濾除去哌啶溶液，用DMS和二氯甲烷(各均為5×)洗滌樹脂結合氨基酸。在DMF中用HOBt(4eq)PyBOP((4eq)和DIPEA(10eq)將氨基酸活化并直接加至肽反應池中。將氨基酸偶聯(lián)6小時，用DMF和二氯甲烷洗滌樹脂，并用Kaiser測試監(jiān)測是否存在游離胺。必要時將殘基重偶聯(lián)。用隨后的氨基酸重復該過程，以獲得次末次肽序列(五聚體)。然后如上所述將樹脂結合五聚體的整分試樣與適當?shù)摩劁宕人崤悸?lián)，以獲得N-ω溴代?；寰垠w。然后如這些實施例所述使N-ω?；寰垠w與氨、二甲胺或三甲胺反應，以生成本發(fā)明的所需肽。用含恰當清除劑的TFA溶液對側鏈保護基團進行酸催化脫保護。以15％至75％B的線性梯度、4mL/min恒定流速進行55min分鐘的RP-HPLC純化得到純的ω溴代肽53和54。這些溴代肽在40℃于乙醇(EtOH)中與150eq氫氧化銨(29％，溶于H2O)、甲胺(40％，溶于H2O)、二甲胺(40％，溶于H2O)或三甲胺(40％，溶于H2O)反應12hr。真空除去溶劑，并將粗制肽溶于流動相，并用2％至50％B的線性梯度、4mL/min的恒定流速進行65min的純化。對肽進行表征并通過MALDI-TOFMS在VoyagerDE-STRSystem4117質(zhì)譜儀(AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA)上分析純度。活體內(nèi)使用純度大于95％的肽。實施例8NT(8-13)肽及其低體溫生物活性總體動物實驗方案。雄性SpragueDawley大鼠(250-350g)從Harlan(Indianapolis，IN)獲得并被放入AAALAC認定的恒溫恒濕動物房(colonyroom)。光照被控制為12hr光照避光循環(huán)，并在0700hr給予光照。每籠放兩只動物并可使其自由接近食物和水。所有實驗在光照循環(huán)期進行。動物管束。將大鼠放入裝有木釘?shù)腜las-Labs塑料籠中以限制其運動。將礦物油潤滑的直腸溫度探頭(Physitemp，RET-2，Clifton，NJ)插入每只動物的直腸中。將探頭連接到與熱電偶選擇器(Physitemp，SWT-5)連接的微探針溫度計(Physitemp，BAT-12)上。先讓大鼠在籠子里適應1個小時，然后進行IP注射。IP注射。將肽(5mg/kg)溶于鹽水(1mL/kg)中。平衡期后，對大鼠進行肽或鹽水的IP注射。初始溫度值是緊鄰注射的前后大鼠平均溫度。隨后的測量每30min進行一次，進行5小時。使用GraphPadPrism對每種肽進行了單因素重復測量ANOVA(one-wayrepeatedmeasuresANOVA)，然后進行了用于多重比較的Tukey’s事后檢驗(Tukey’sposthoctest)，以測量顯著性。P＜0.05的結果被認為是顯著的。實施例9ABS201的神經(jīng)檢測的實驗方案和結果實驗方案低體溫誘導的劑量-反應曲線。所有動物管束和低體溫實驗方案同上文所述。使用GraphPadPrism得到變斜率劑量反應曲線和ED50值。d-苯異丙胺誘導的過度運動。根據(jù)經(jīng)驗，如上文所述將I雄性Sprague-Dawley大鼠放入籠中。測試前將大鼠處理三天，以使在測試日實驗者所引起的過度運動最小化。在實驗中，聲和光衰減的自動光電元件光束活動盒(sound-andlight-attenuatedautomatedphotocellbeamactivitychambers)(AccuScanInstruments，Inc.，Columbus，OH)用于測量運動。將籠子連接到連有IBM計算機的VersaMax分析儀(AccuScan)上，該IBM計算機使用VersaMax1.80-0146軟件(AccuScan)記錄垂直活動和水平活動。所記錄的總活動值為垂直活動和水平活動的和。將大鼠放入活動盒使其適應1小時并建立基線活動水平。1小時時，取出大鼠，IP或口服給予肽(N＝7)或鹽水(N＝8)，放回該盒中以確定該肽對自發(fā)活動水平的影響。2小時時，取出大鼠并IP注射d-苯異丙胺(1mg/kg)，再放回該盒中2小時以評估該肽對所誘導的過度運動的影響。長期測試實驗方案。對長期低體溫測試而言，每日對大鼠IP注射一次ABS201(5mg/kg)或鹽水，連續(xù)進行五天。如上文所述對所誘導的低體溫進行監(jiān)測并就顯著性進行檢驗。為評估重復給藥后ABS201降低d-苯異丙胺誘導的過興奮的能力，將大鼠分為三個劑量組長期組、急性組和對照組(所有組次N均等于7)。在第1-4天，長期組接受ABS201(5mg/kg)IP注射，而給予急性組和對照組鹽水。在測試日即第五日，給予長期組和急性組動物ABS201(5mg/kg)，而給予對照組動物鹽水。第五日的測試方案如上所述。僵住狀評估。將ABS201(5mg/kg)溶于鹽水(1ml/kg)中。將一直徑為5mm的水平棒放在高于籠底7.5cm處。IP注射給予大鼠肽、鹽水或氟哌啶醇(1mg/kg)并將其前爪直接放于棒上。使大鼠保持該姿勢3秒，然后將其釋放。測量并記錄從被釋放到前爪回到籠底的時間。觀察到30sec的截斷時間(cut-offtime)，這表明動物完全呈僵住狀。每30min重復該測量，持續(xù)4小時。這些評估的結果如下。劑量-反應曲線。圖11示出了IP注射后濃度范圍在0.1-10.0mg/kg的ABS201的劑量-反應曲線。計算得到的ED50值為0.943mg/kg。圖12示出了口服給予濃度范圍在10.0-30.0mg/kg的ABS201的低體溫反應。IP給藥后d-苯異丙胺誘導過度運動的衰減。對此分析的每個不同時間階段進行了劑量×時間的獨立兩因素ANOVA。階段由適應階段(時間點10-60)、藥物階段(時間點70-120)和苯異丙胺階段(時間點130-240)組成。在適應階段是時間主效應[F(5,185)＝264.335(p＜0.001)]，這表明不論劑量如何，在一段時間里活動水平逐漸下降。隨劑量變化下跌(collapse)的Tukey’s事后檢驗表明時間點10-30的活動水平顯著高于時間點40-60(p＜0.001)的。這些結果是由與新環(huán)境相關的初始自發(fā)探查性活動所引起的。在藥物階段為時間主效應[F(5,185)＝12.336(p＜0.001)]和劑量主效應[F(5,37)＝11.775(p＜0.001)]。時間主效應是由于相對于第一時間點(70min)對于全部劑量，活動均減少所引起的。隨劑量變化下跌的Tukey’s事后檢驗表明全部劑量的反應顯著不同于鹽水組(p＜0.001)。在苯異丙胺階段為劑量×時間相互作用[F(55,407)＝4.474(p＜0.001)]。Tukey’s事后檢驗顯示全部ABS201劑量組的活動能力在時間點130-200被證明比鹽水組有所減弱(p＜0.05)?？诜o藥后d-苯異丙胺誘導過度運動的衰減。對此分析的每個不同時間階段進行劑量×時間的獨立雙因素ANOVA。階段與上文所述一致。在適應階段是時間主效應[F(5,120)＝201.979(p＜0.001)]，這表明不論劑量如何，在一段時間里活動水平逐漸下降。隨劑量變化下跌的Tukey’s事后檢驗表明在每個時間點活動水平顯著降低。在藥物階段為劑量×時間相互作用[F(15,120)＝11.584(p＜0.037)]。隨時間變化下跌的Tukey’s事后檢驗表明僅有10mg/kg和30mg/kg劑量組的反應顯著不同于鹽水組(p＜0.01)。在苯異丙胺階段為劑量×時間相互作用[F(11,264)＝35.616(p＜0.001)]。Tukey’s事后檢驗顯示全部劑量組的活動能力在時間點140-180被證明比鹽水組有所減弱(p＜0.05)。另外，20mg/kg和30mg/kg劑量組在時間點190-200的反應顯著低于鹽水組。ABS201長期給藥對低體溫誘導的影響。每日重復給藥后ABS201保持著顯著的CNS效應(表3)，在5天內(nèi)絕對低體溫反應增大。重復給予ABS201對d-苯異丙胺誘導過興奮的影響。對本實驗的每個不同時間階段進行組次×時間的獨立雙因素ANOVA。階段與上文所述一致。在適應階段是時間主效應[F(5,90)＝146.164(p＜0.001)]，這表明不管組次如何，在一段時間里活動水平逐漸下降。隨劑量變化下跌的Tukey’s事后檢驗表明在時間點10-20的活動水平顯著高于時間點30-60的(p＜0.001)。這些結果是由于大鼠對新環(huán)境的適應隨時間變化。在藥物階段為時間主效應[F(5,90)＝13.512(p＜0.001)]和組次主效應[F(2,18)＝4.37(p＝0.028)]。時間主效應是由于相對于第一時間點(70min)所有劑量組的活動減少。隨時間下跌的Tukey’s事后檢驗表明在藥物階段僅急性組的反應顯著不同于鹽水組(p＜0.05)。在苯異丙胺階段為組次×時間相互作用[F(22.198)＝4.069(p＜0.001)]。Tukey’s事后檢驗顯示急性組和長期組的活動能力在時間點140-220均被證明較鹽水組有所減弱(p＜0.05)。僵住狀評估。在外周給藥后ABS201(5mg/kg)和鹽水均不能引起僵住狀(N＝5)。氟哌啶醇是一種已知能在大鼠中引起完全僵住狀反應的典型APD，它可引起持續(xù)時間超過30秒的僵住狀。實施例10用于口服生物利用度研究的放射活性ABS201Fmoc-脯氨酸-OH*的合成(圖18)。將L-脯氨酸(20.7mg，0.18mmol)(AdvancedChemtech)溶于450μL10％Na2CO3溶液中，該Na2CO3溶液中加入了5mL含有250μCiL-[U-14C]egrada(Moravek，Brea，CA)的EtOH∶H2O(2∶98)。將溶于3mL二甲氧基乙烷(DME)的Fmoc-N-羥基琥珀酰亞胺(Fmoc-Osu)(100mg，1.5eq)滴加到攪拌之中的氨基酸溶液。室溫下使該反應攪拌12小時，真空去除DME。用10mLH2O稀釋剩余水溶液，并用飽和N-丁醇(4×10mL)萃取。將丁醇萃取物合并并濃縮得到蒼色油狀物。在硅膠上用MeOH∶CH2Cl2(50∶50)洗脫除去殘留的Fmoc-Osu。粗制Fmoc-Proline-OH*無須進一步純化用于肽合成。實施例11ABS201口服生物利用度的方案和研究Caco-2細胞模型來源于人結腸直腸癌的Caco-2細胞可自發(fā)分化成為具有發(fā)育良好的微絨毛和刷狀緣酶的極性細胞(78)。這些特征使得該細胞成為極好的人小腸模型。已經(jīng)鑒定出Caco-2細胞模型中的攝入和口服生物利用度之間關系密切(79)。致力于肽穿過Caco-2細胞的研究已將溶質(zhì)-溶劑氫鍵確定為肽穿透性的主要決定因子。非天然氨基酸技術可用于減少溶質(zhì)-溶劑相互作用，具體指通過氫鍵產(chǎn)生的水溶劑化作用，因此在Caco-2細胞中本發(fā)明的修飾應賦予增強的腸吸收。下文所述研究旨在評估NT(8-13)類似物的潛在口服生物利用度以及負責其攝入的轉運機制。ABS201是開發(fā)NT(8-13)類似物作為新APD的先導化合物。因此，ABS201可作為評估NT(8-13)類似物的細胞攝入原型起作用。液閃計數(shù)(Liquidscintillationcounting，LSC)是這些測試的優(yōu)選分析方法，因為無需從細胞單層提取該肽，并且溶解細胞組分可直接分析，無須因不準確而致分析不一致的萃取方案。L-[U-14C]αegrada被用作這些研究的放射標記。脯氨酸易于在用于肽合成的α-胺處用堿不穩(wěn)定的Fmoc部分保護。另外，Pro10尚未被鑒定為NT(8-13)的主要裂解位點。表現(xiàn)出抗精神病潛能的NT(8-13)類似物并不包括Pro10修飾。為研究NT(8-13)類似物的細胞攝入的現(xiàn)象和機制，可使用Caco-2細胞——一種成熟的腸上皮模型。這些研究旨在深入了解這些肽類似物的口服活性的潛能。如上所述，NT(8-13)類似物在口服給藥后引發(fā)CNS活性。它們是表現(xiàn)口服活性的首批NT(8-13)類似物，這些初步研究應該提供有助于開發(fā)未來的口服活性增強的肽類似物的信息。選擇200μM作為用于這些攝入研究的ABS201的濃度有兩個不同原因。20mg/kg劑量的肽投入鹽水(1mL/kg)的濃度為24mM。由于管飼法給藥可確保直接給藥到胃，應在小腸觀察到略低于24mM的濃度。因此，加至Caco-2細胞的濃度明顯低于理論上的體內(nèi)觀察值。另外，大鼠中標準循環(huán)血液體積為64mL/kg(82)。管飼法給藥后，20mg/kg劑量肽循環(huán)遍及整只大鼠的濃度是377μM。基于這些原因，確定200μM為體外研究ABS201攝入的生理相應濃度。實施例12化合物的結構實施例12中評價的化合物含有一個非天然氨基酸(示意圖1)或脫氨酸(示意圖2)。示意圖1.實施例12中使用的非天然氨基酸。示意圖2.實施例12中使用的脫氨烷基酸?；鶞驶衔飳s50個化合物進行初篩所得到的、在表5中所列出的化合物被選用于作為精神病化合物進行進一步測試和開發(fā)。這些化合物以神經(jīng)降壓肽片段NT(8-13)為基礎。這些化合物具有如下有益的特征均作為競爭性激動劑在體外結合到NTR-1—涉及精神分裂癥的腦神經(jīng)降壓肽受體，均在IP注射大鼠時顯示中樞活性，此時使用低體溫作為中樞活性的指示標準，它也通過NTR-1結合出現(xiàn)，并且在精神分裂癥的大鼠行為模型中引發(fā)恰當?shù)幕钚?。?.以NT[8-13]為基礎的肽的結構1肽結構中的黑體數(shù)字指示意圖1和2中所示非天然Arg和Lys殘基。為進一步表征這些化合物，口服給予和IP給予每個化合物評價低體溫誘導(NTR-1受體結合)活性。如表6所示，除ABS201外的所有化合物表現(xiàn)出＜10％的口服活性。引人注意的是，與現(xiàn)有活性最強的化合物相比，ABS201口服活性升高了300％。另外，相比IP給藥ABS201在口服給藥時反應更快。這在NT(8-13)衍生物中是獨特的。表6.IP和口服給藥后NT(8-13)類似物的低體溫效應。a所有肽的IP劑量為5mg/kg。b所有肽的口服劑量為20mg/kg。ctmax(min)＝溫度下降最多時的時間。dΔinBT(℃)＝在tmax測量的體溫下降值e表示顯著反應(p＜0.05)。f近似口服生物利用度可從每種給藥方案的低體溫曲線的相對面積計算得到，并以所給予化合物的量進行校正。gNA＝不明顯(即口服給藥相對于基線不顯著)。ABS201的行為效應用于評價具有抗精神病潛能的分子的“黃金標準”動物模型是對苯異丙胺誘導過度運動的抑制。不論是IP注射還是口服給藥，ABS201具有劑量依賴形式活性(圖13和14)。ABS201的作用在IV和PO給藥后是明顯的、劑量依賴的和長效的(給藥后1小時即可觀察到，并且至少在再一小時內(nèi)是明顯的)。在大鼠中檢測了ABS201和氟哌啶醇對僵住狀的影響。對大鼠(N＝5)IP注射ABS201(5mg/kg)或氟哌啶醇(1mg/kg)。2小時后，使用水平棒測試測量僵住狀。數(shù)據(jù)為平均值+/-SEM(p＜0.01)。ABS201并不會引起大鼠的僵住狀態(tài)(圖15)，不會對抗傷害感受，并且通過監(jiān)測低體溫或?qū)Ρ疆惐氛T導過度運動的抑制并沒有發(fā)現(xiàn)對多次給藥的耐受性(圖16和17)。因此，IV和PO給藥后，ABS201確實在嚙齒動物中引起了低體溫。ABS201的作用是劑量依賴的，長效的，給藥后3-4小時內(nèi)可觀察到。產(chǎn)生低體溫的劑量與逆轉d-苯異丙胺反應的劑量即便不相同也是相近的。對3只雄性大鼠和3只雌性大鼠的口服給藥和靜脈內(nèi)給藥進行了觀察，給予每只大鼠溶于中性生理鹽水的50mg/kg(IV)或250mg/kg(PO)ABS201HCl。在給藥后2和24小時臨床觀察期測量了核心體溫。在靜脈內(nèi)給予ABS201期間以及隨后鄰近時間內(nèi)觀察到如下現(xiàn)象給藥期間(通過尾靜脈慢推，＞1min＜2min)，給予ABS201HCl的動物在身體管束籠中變得顯著安靜；離開管束籠后，動物明顯安靜，缺乏自發(fā)的桌面活動能力，處理后呈現(xiàn)為卷曲姿勢，并表現(xiàn)出翻正反射嚴重受到損傷或失去翻正反射；盡管如此，但不存在上瞼下垂；沒有弛緩性麻痹的跡象，盡管肌緊張被顯著降低；出現(xiàn)瞳孔反射；后肢收縮反應(pinchresponse)受損或不存在；沒有副交感反應例如自然排尿、排便、分泌唾液的跡象，并且不能流淚；沒有急性交感反應例如豎毛的跡象；沒有強直性或陣攣性癲癇發(fā)作的跡象。急性效應時間短暫，僅持續(xù)到在整個給藥時期(約30min)結束翻正反射得以恢復時。在給藥后兩小時觀察期，盡管存在顯著的低體溫，但是所有動物看上去十分正常。在給藥后24小時觀察期，不存在低體溫，所有的動物看上去十分正常?？诜o予ABS201HCl的動物在所有時間點看上去都十分正常。因此，這些證據(jù)表明靜脈內(nèi)給予ABS201HCl(50mg/kg)后動物的急性行為表現(xiàn)和反應可直接歸因于快速顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應。ABS201的臨床前研究受體篩選針對下述16種受體分別對三個不同濃度的ABS201(10-9，10-710-5M)進行了篩選腎上腺素能(α1、α2、β)、多巴胺、組胺(H1，H2，H3)、毒蕈堿(中樞、外周)、煙堿、阿片樣物質(zhì)(非選擇性)、孤肽、5-羥色胺(運載體，非選擇性)、單胺氧化酶(A、B)。未觀察到受體的內(nèi)源性底物的置換。因此，ABS201似乎不與這其中的任何受體結合。相反，ABS201對靶受體(NTR1)具有nM親和力。血液分布和代謝產(chǎn)物鑒定將ABS201加入新鮮分離的大鼠全血中使其濃度為100μg/mL，使其分配，離心除去細胞碎片。該濃度下的ABS201幾乎均勻分布在細胞碎片和血清部分之間。未檢測到ABS201的代謝產(chǎn)物，這與先前證實血清/血漿的半衰期非常長的實驗相一致。最大耐受劑量將ABS201給予大鼠，IV劑量最高達100mg/kg，口服劑量最高達500mg/kg。給藥后48小時后未觀察到化合物的副作用(體重減輕、死亡、一系列異常臨床評估結果)。因此，這些實驗確定了ABS201的MTD的下限為抗精神病和其它反映大腦活性的測試中化合物的ED50的100倍。ABS201的藥物代謝動力學和腦分布將ABS201以一個IV劑量(5mg/kg)或口服劑量(50mg/kg)給予大鼠。在所選時間點取血或獲取腦，確定化合物的濃度。證實了IV和口服給藥后最長達120分鐘均能在血液和腦中檢測到ABS201。腦中的量足以使NTR-1飽和從而產(chǎn)生所觀察到的行為效應。向未禁食的大鼠IV給予1mg/kg、口服給予30mg/kgABS201后研究了ABS201的血漿和腦藥物代謝動力學。該研究的結果表明IV給藥后ABS201快速從血漿中清除，t1/2為約5分鐘；化合物的水平在45min后下降至低于LLOD；口服給藥后在所有時間ABS201的水平都低于LLOD；IV和PO給藥后在所有時間腦中ABS201的水平均低于LLOD。還研究了ABS201的體外代謝和房室化以評價血液中ABS201的分布情況、血漿中蛋白結合的程度，并獲得血液和血漿中ABS201代謝的初步評估。該研究的結果證實37℃孵育5或30min后少有或沒有ABS201結合到血漿蛋白上；37℃孵育5或30min后全血或血漿中ABS201沒有代謝的跡象；和，全血與ABS201在37℃孵育5或30min時約33％的ABS201快速分布到血液細胞組分中。還評估了向禁食大鼠IV給予5mg/kg和PO給予50mg/kgABS201后ABS201的全血和腦藥物代謝動力學。該研究的結果表明ABS201分兩相(初始相和第二相)從全血中清除，其中IV給予5mg/kg后最長達120分鐘可檢測到較低水平的化合物；口服給予化合物(50mg/kg)后在所有時間全血中ABS201的水平低于LLOD；IV給藥后在所有時間腦中ABS201的水平低于LLOD；并且口服給予50mg/kg后15分鐘在三分之二動物的腦中檢測到可測量量的ABS201?？偨Y用甲基脫氨衍生物43(示意圖2)取代ABS13N-端的高賴氨酸α疊氮基基團(示意圖1)生成ABS201可獲得具有潛在抗精神病藥物的重要特征的分子。具體而言，口服給藥時ABS201顯示出升高300％的中樞活性，并且相比于IV注射，口服獲得更快的反應。這些獨特的特征是由可歸因于脫氨修飾。評估了ABS201的體外和體內(nèi)藥物代謝動力學、房室化和可能的代謝。這些結果暗示很少或沒有代謝以及復雜的藥物代謝動力學，這表明該化合物最初經(jīng)歷了快速從血液中清除，然后是持續(xù)時間較長的深度房室現(xiàn)象。此外，IV和PO給藥后ABS201的藥效反應是長效的(2-4hr)；IVABS201的急性效應通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)；與血漿或全血一起孵育后，該化合物似乎并不被代謝；在體外ABS201在水相和細胞相分配；全血中ABS201的PK狀況與兩相清除過程相一致；并且所觀察到的藥效反應同樣也與兩相清除過程相一致?？紤]到大鼠腦中ABS201的較長的明顯的半衰期(給藥后6小時仍可檢測)，以及藥物在血液組分中形成儲備(即藥物緩釋給藥系統(tǒng))的證據(jù)，本發(fā)明的化合物例如半合成肽ABS201，可每天給予一次或兩次。參考文獻下列文獻提供了背景信息、合成信息、科學信息、實驗方案和相關公開。每一篇文獻的全部內(nèi)容如被完全重復那樣被納入本申請中作為本申請的完整部分，并且本申請所引用的全部出版物、專利和專利申請通過援引納入本申請中。(1)Rowley，M.，Bristow，L.J.，andHutson，P.H.，“Currentandnovelapproachestothedrugtreatmentofschizophrenia.”JMedChem.44477-501，2001.(2)Kitabgi，P.andNemeroff，C.B.Eds.“TheNeurobiologyofNeurotensin.”AnnNYAcadSci.6681-374，1992.(3)Kapur，S.，Remington，G.，Jones，C.，Wilson，A.，DaSilva，J.，Houle，S.，andZipursky，R.“HighlevelsofdopamineD2receptoroccupancywithlowdosehaloperidoltreatmentaPETstudy.”AmJPsych.153948-50，1996.(4)Alvir，J.M.J.，Lieberman，J.A.，Safferman，A.Z.，Schwimmer，J.L.，andSchaff，J.A.“Clozapine-inducedagranulocytosisincidenceandriskfactorsintheUnitedStates.”NewEngJMed.329162，1993.(5)Andreasen，N.C.，Arndt，S.，Swayze，V.，Cizadlo，T.，F(xiàn)laum，M.，Oleary，D.，Ehrhardt，JC.，andYuh，W.T.C.“Thalamicabnormalitiesinschizophreniavisualizedthroughmagneticresonanceimagingaveraging.”Science.266294-98，1994.(6)Lawrie，S.M.andAbukmeil，S.S.“Brainabnormalityinschizophrenia.Asystematicandquantitativereviewofvolumetricmagneticresonanceimagingstudies.”BrJPsych.55433-40，1998.(7)Silberweig，D.A.，Stern，E.，F(xiàn)rith，C.，Cahill，C.，Holmes，A.，Grootoonk，S.，Seaward，J.，McKenna，P.，Chua，S.E.，andSchnorr，L.“Afunctionalneuroanatomyofhallucinationsinschizophrenia.”Nature.378176-79，1995.(8)McGaffin，P.Owen，M.J.，andFarmer，A.E.“Geneticbasisofschizophrenia.”Lancet.346678-82，1995.(9)Carlsson，A.andLindquist，M.“Effectofchlorpromazineandhaloperidolonformationofmethoxytyramineandnormetanephrineinmousebrain.”ActaPharmacolToxicol.20140-44，1963.(10)Creese，I.，Burt，D.R.，andSnyder，S.H.“Dopaminereceptorbindingpredictsclinicalandpharmacologicalpotenciesofantischizophrenicdrugs.”Science.192481-83，1976.(11)Nyberg，S.，Nakashima，Y.，Nordstrom，A.L.，Hallidin，C.，andFarde，L.“PositronemissiontomographyofinvivobindingcharacteristicsofatypicalantipsychoticdrugsreviewofD2and5-HT2receptoroccupancystudiesandclinicalresponse.”BrJPsych.168(suppl29)40-44，1996.(12)Carraway，R.andLeeman，S.E“Theisolationofanewhypotensivepeptide，neurotensin，frombovinehypothalami.”JBiolChem.2486854-61，1973.(13)Bissette，G.，Nemeroff，C.B.，Loosen，P.T.，PrangeJr.，A.J.，andLipton，MA.“Hypothermiaandintolerancetocoldinducedbyintracisternaladministrationofthehypothalamicpeptideneurotensin.”Nature.262607-9，1976.(14)Nemeroff，C.B.，Osbahr，A.J.，Manberg，P.J.，Ervin，G.N.，andPrangeJr.，AJ.“Alterationsinnociceptionandbodytemperatureafterintracisternaladministrationofneurotensin，β-endorphin，otherendogenouspeptides，andmorphine.”ProcNatlAcadSciUSA.765368-71，1979.(15)Skoog，K.M.，Cain，S.T.，andNemeroff，CB.“Centrallyadministeredneurotensinsuppresseslocomotorhyperactivityinducedbyd-amphetaminebutnotbyscopolamineorcaffeine.”Neuropharm.25777-82，1986.(16)Nemeroff，C.B.，Bissette，G.，PrangeJr.，A.J.，Loosen，P.T.，Barlow，T.S.，andLipton，M.A.“Neurotensincentralnervoussystemeffectsofahypothalamicpeptide.”BrainRes.128485-96，1977.(17)Kitabgi，P.，Checler，F(xiàn).，Mazella，J.，andVincent，J.P.“Pharmacologyandbiochemistryofneurotensinreceptors.”RevClinBasicPharmacol.5397-486，1985.(18)Carraway，R.andLeeman，SE.“Theaminoacidsequenceofahypothalamicpeptide，neurotensin.”JBiolChem.2501907-11，1975.(19)Carraway，R.andLeeman，SE.“Structuralrequirementsforthebiologicalactivityofneurotensin，anewvasoactivepeptide.”EditedbyR.WalterandJ.Meienhofer.PeptidesChemistry，Structure，andBiology.AnnArborAnnArborScience，1975，p.679-85.(20)Tanaka，K.，Masu，M.，andNakanishi，S.“Structureandfunctionalexpressionoftheclonedratneurotensinreceptor.”Neuron.4847-54，1990.(21)Vita，N.，Laurent，P.，Lefort，S.，Chalon，P.，Dumont，X.，Kaghad，M.，Gully，D.，LeFur，G.，F(xiàn)errara，P.，andCaput，D.“CloningandexpressionofacomplementaryDNAencodingahighaffinityhumanneurotensinreceptor.”FEBSLett.317139-42，1993.(22)Hermans，E.andMaloteaux，J.“Mechanismsofregulationofneurotensinreceptors.”PharmacolTher.7989-104.，1998.(23)Vincent，J.P.“Neurotensinreceptorsbindingproperties，transductionpathways，andstructure.”CellMolNeurobiol.15501-12，1995.(24)Chalon，P.，Vita，N.，Kaghad，M.，Guillemot，M.，Bonnin，J.，Delpech，B.，LeFur，G.，F(xiàn)errara，P.，andCaput，D.“Molecularcloningofalevocabastine-sensitiveneurotensinbindingsite.”FEBSLett.38691-4，1996.(25)Vita，N.，Oury-Donat，F(xiàn).，Chalon，P.，Guillemot，M.，Kaghad，M.，Bachy，A.，Thurneyssen，O.，Garcia，S.，Poinot-Chazel，C.，Casellas，P.，Keane，P.，LeFur，G.，Maffrand，J.P.，Soubrie，P.，Caput，D.，andFerrara，P.“NeurotensinisanantagonistofthehumanneurotensinNT2receptorexpressedinChinesehamsterovarycells.”EurJPharmacol.360265-72，1998.(26)Vincent，J.P.，Mazella，J.，andKitabgi，P.“Neurotensinandneurotensinreceptors.”TrendsPharmSci.20302-9，1999.(27)Mazella，J.，Zsurger，N.，Navarro，V.，Chabry，J.，Kaghad，M.，Caput，D.，F(xiàn)errara，P.，Vita，N.，Gully，D.，Maffrand，J.P.，andVincent，J.P.“The100k-Daneurotensinreceptorisgp95/sortilin，anon-G-protein-coupledreceptor.”JBiolChem.27326273-6，1998.(28)Binder，E.B.，Kinkead，B.，Owens，M.J.，andNemeroff，C.B.“Theroleofneurotensininthepathophysiologyofactionofantipsychoticdrugs.”BiolPsych.50856-72，2001.(29)Binder，E.B.，Kinkead，B.，Owens，M.J.，andNemeroff，C.B.“Neurotensinanddopamineinteractions.”PharmReviews.53453-86，2001.(30)Quirion，R.，Rowe，W.B.，Lapchak，P.A.，Araujo，D.M.，andBeaudet，A.“Distributionofneurotensinreceptorsinmammalianbrain.Whatitistellingusaboutitsinteractionswithotherneurotransmittersystems.”AnnNYAcadSci.668109-19，1992.(31)Kinkead，B.，Binder，E.B.，andNemeroff，C.B.“Doesneurotensinmediatetheeffectsofantipsychoticdrugs？”BiolPsychiatry.46340-51，1999.(32)Garver，D.L.，Bissette，G.，Yao，J.K.，andNemeroff，C.B.“RelationofCSFneurotensinconcentrationstosymptomsanddrugresponseofpsychoticpatients.”AmJPsych.148484-88.1991.(33)Breslin，N.A.，Suddath，R.L.，Bissette，G.，Nemeroff，C.B.，Lowrimore，P.，andWeinberger，D.R.“CSFconcentrationsofneurotensininschizophreniaAninvestigationofclinicalandbiochemicalcorrelates.”SchizophrRes.1235-41，1994.(34)Sharma，R.P.，Janicak，P.G.，Bissette，G.，andNemeroff，C.B.“CSFneurotensinconcentrationsandantipsychotictreatmentinschizophreniaandschizoaffectivedisorder.”AmJPsych.1541019-21，1997.(35)Kitabgi，P.，Poustis，C.，Granier，C.，VanRietschoten，J.，Rivier，J.，Morgat，J.L.，andFreychet，P.“Neurotensinbindingtoextraneuralandneuralreceptorscomparisonwithbiologicalactivityandstructure-activityrelationships.”MolPharmacol.1811-19，1980.(36)Fuxe，K.，VonEuler，G.，Agnati，L.F.，MerloPich，E.，O’Connor，W.T.，Tanganelli，S.，etal.“IntermembraneinteractionsbetweenneurotensinreceptorsanddopamineD2receptorsasamajormechanismfortheneuroleptic-likeactionofneurotensin.”AnnNYAcadSci.668186-204，1992.(37)Li，X.M.，F(xiàn)erraro，L.，Tanganelli，S.，O’Connor，W.T.，Hasselrot，U.，Ungerstedt，U.，etal.“NeurotensinpeptidesantagonisticallyregulatepostsynapticdopamineD2receptorsinratnucleusaccumbensAreceptorbindingandmicrodialysisstudy.”JNeuralTrans.102125-37，1995.(38)Binder，E.B.，Kinkead，B.，Owens，M.J.，Kilts，C.D.，andNemeroff，C.B.“Enhancedneurotensinneurotransmissionisinvolvedintheclinicallyrelevantbehavioraleffectsofantipsychoticdrugsevidencefromanimalmodelsofsensorimotorgating.”JNeurosci.21601-8，2001.(39)Al-Rodhan，N.R.，Richelson，E.，Gilbert，J.A.，McCormick，D.J.，Kanba，K.S.Pfenning，M.A.，Nelson，A.，Larson，E.W.，andYaksh，T.L.“Structure-antinociceptiveactivityofneurotensinandsomenovelanaloguesintheperiaqueductalgrayregionofthebrainstem.”BrainRes.557(1-2)227-35，1991.(40)Pettibone，D.J.，Hess，J.F.，Hey，P.J.，Jacobson，M.A.，Leviten，M.，Lis，E.V.，Mallorga，P.J.，Pascarella，O.M.，Snyder，M.A.，Williams，J.B.，andZeng，Z.“TheeffectsofdeletingthemouseneurotensinreceptorNTR1oncentralandperipheralresponsestoneurotensin.”JPharmExpTher.300305-313，2001.(41)Tyler-McMahon，B.M.，Stewart，J.A.，F(xiàn)arinas，F(xiàn).，McCormick，D.J.，andRichelson，E.“Highlypotentneurotensinanalogthatcauseshypothermiaandantinociception.”EurJPharmacol.390107-11，2000.(42)Farra，C.D.，Sarret，P.，Navarro，V.，Botto，J.M.，Mazella，J.，andVincent，J.P.“InvolvementoftheneurotensinreceptorsubtypeNTR3inthegrowtheffectofneurotensinoncancercelllines.”IntJCancer.92503-9，2001.(43)Moody，T.W.，Chiles，J.，Casibang，M.，Moody，E.，Chan，D.，andDavis，T.P.“SR48692isaneurotensinreceptorantagonistwhichinhibitsthegrowthofsmallcelllungcancercells.”Peptides.22109-15，2001.(44)Iwase，K.，Evers，B.M.，Hellmich，M，R.，Kim，H.J.，Higashide，S.，Gully，D.，Thompson，J.C.，andTownsendJr.，C.M.“Inhibitionofneurotensin-inducedpancreaticcancergrowthbyanonpeptideneurotensinreceptorantagonist，SR48692.”Cancer.791787-93，1997.(45)Schimpff，R.M.，Avard，C.，F(xiàn)enelon，G.，Lhiaubet，A.M.，Tenneze，L.，Vidailbet，M.，andRostene，W.“IncreasedplasmaneurotensinconcentrationsinpatientswithParkinson’sdisease.”JNeurolNeuroPsych.70784-6，2001.(46)Boules，M.，Warrington，L.，F(xiàn)auq，A.，McCormick，D.，andRichelson，E.“Antiparkinson-likeeffectsofanovelneurotensinanaloginunilaterally6-hydroxydopaminelesionedrats.”EurJPharmacol.428227-33，2001.(47)Beeson，C.C.andDix，T.A.“Thermodynamicdescriptionofacontactandsolvent-separatedionpairasafunctionofsolvationAmodelforsaltbridgesandproton-transferreactionsinbiology.”JAmChemSoc.11510275-81，1993.(48)Kennedy，K.J.，Lundquist，J.T.，Simandan，T.L.，Kokko，K.P.，Beeson，C.C.，andDix，T.A.“Designrational，synthesis，andcharacterizationofnon-naturalanalogsofthecationicaminoacidsarginineandlysine.”JPeptRes.55348-58，2000.(49)Cusack，B.，McCormick，D.J.，Pang，Y.P.，Sonder，T.，Garcia，R.，F(xiàn)auq，A.，andRichelson，E.“Pharmacologicalandbiochemicalprofilesofuniqueneurotensin8-13analogsexhibitingspeciesselectivity，stereoselectivity，andsuperagonism.”JBiolChem.27018359-66，1995.(50)Lundquist，J.T.andDix，T.A.“Synthesisandhumanneurotensinreceptorbindingactivitiesofneurotensin(8-13)analoguescontainingposition8alpha-azido-N-alkylatedderivativesofornithine，lysine，andhomolysine.”JMedChem.424914-8，1999.(51)Lee，Y.C.，Uttenthal，L.O.，Smith，H.A.，andBloom，S.R.“Invitrodegradationofneurotensininhumanplasma.”Peptides.7383-7，1986.(52)Kokko，K.P.，Hadden，M.K.，Price，K.L.，Orwig，K.S.，See，R.E.，andDix，TA.“Pharmacokineticandbehavioraleffectsofstable，receptor-selectiveneurotensin(8-13)analoguesthatcrosstheblood-brainbarrier.”Neuropharm.UnderRevision.(53)Kokko，K.P.andDix，TA.“Monitoringneurotensin[8-13]degradationinhumanandratserumutilizingmatrix-assistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry.”AnalBiochem.30834-41，2002.(54)Kokko，K.P.，Hadden，M.K.，Orwig，K.S.，Mazella，J.，andDix，T.A.“Invitroanalysisofstable，receptor-selectiveneurotensin(8-13)analogues.”JMedChem.464141-48，2003.(55)Tyler-McMahon，B.M.，Boules，M.，andRichelson，E.“Neurotensinpeptideforthenextmillennium.”RegPept.93125-36，2000.(56)Bednarek，M.A.，Macneil，T.，Kalyani，R.N.，Tang，R.，VanderPloeg，L.H.T.，andWeinberg，D.H.“AnalogsofMTII，lactamderivativesofα-melanotropin，modifiedattheN-terminus，andtheirselectivityathumanmelanocortinreceptors3，4，and5.”BiochemBiophysResComm.261209-13，1999.(57)Lunquist，J.T.andDix，T.A.“Asymmetricsynthesisofω-bromo-2(S)-azidoacidsasprecursorsforthesynthesisofnovelaminoacids.”TetLett.39775-8，1998.(58)Evans，D.A.，Britton，T.C.，Ellman，J.A.，andDorow，R.L.“Theasymmetricsynthesisofα-aminoacids.Electrophilicazidationofchiralimideenolates，apracticalapproachtothesynthesisof(R)-and(S)-α-azidocarboxylicacids.”JAmChemSoc.1124011-30，1990.(59)Taylor，R.E.，Galvin，G.M.，Hilfiker，K.A.，andChen，Y“AformaltotalsynthesisofepothiloneAEnantioselectivepreparationoftheC1-C6andC7-C12fragments.”JOrgChem.639580-3，1998.(60)Boules，M.，McMahon，B.，Warrington，L.，Stewart，J.，Jackson，J.，F(xiàn)auqA.，McCormick，D.，andRichelson，E.“Neurotensinanalogselectiveforhypothermiaoverantinociceptionandexhibitingatypicalneuroleptic-likeproperties.”BrainRes.9191-11，2001.(61)Dubuc，I.，Remande，S.，andCostentin，J.“Thepartialagonistpropertiesoflevocabastineinneurotensin-inducedanalgesia.”EurJPharmacol.3819-12，1999.(62)Kennedy，K.J.，Simandan，T.L.，andDix，TA.“Afacileroutetocyclicandacyclicalkyl-arginines.”SyntheticComm.28741-6，1998.(63)Lundquist，J.T.，Orwig，K.S.，andDix，T.A“Synthesisofethylene-bridge(NδtoNω)analoguesofarginine.”JOrgChem.649265-7，1999.(64)Lundquist，J.T.，andPelletier，J.C.“Improvedsolid-phasepeptidesynthesismethodutilizingalpha-azideprotectedaminoacids.”O(jiān)rgLett.3781-3，2001.(65)Meienhofer，J.，Waki，M.，Heimer，E.P.，Lambros，T.J.，Makofske，R.，andChang，C.C.“Solidphasesynthesiswithoutrepetitiveacidolysis；preparationofleucyl-alanyl-glycyl-valineusing9-fluorenylmethyloxylcarbonylaminoacids.”IntJPepProRes.1335-42，1979.(66)Kaiser，E.，Colescott，R.L.，Bossinger，C.D.，andCook，P.I.“Colortestfordetectionoffreeterminalaminogroupsinthesolid-phasesynthesisofpeptides.”AnalBiochem.34595-98，1970.(67)Boules，M.，Warrington，L.，F(xiàn)auq，A.，McCormick，D.，andRichelson，E.“Anovelneurotensinanalogblockscocaine-andD-amphetamine-inducedhyperactivity.”EurJPharmacol.42673-6，2001.(68)Tyler，B.M.，Douglac，C.L.，F(xiàn)aur，A.，Pang，Y.P.，Stewart，J.A.，Cusack，B.，McCormick，D.J.，andRichelson，E.“InvitrobindingandCNSeffectsofnovelneurotensinagoniststhatcrosstheblood-brainbarrier.”Neuropharm.38027-34，1999.(69)Richelson，E.，Cusack，B.，Pang，Y.P.，McCormick，D.J.，F(xiàn)auq，A.，Tyler，B.M.，andBoules，M.UnitedStatesPatent6,214,790.UnitedStatesPatentandTrademarkOffice，MayoFoundationforMedicalEducationandResearch，USA，2000.(70)Machida，R.，Tokumura，T.，Tsuchiya，Y.，Sasaki，A.，andAbe，K.“Pharmacokineticsofanovelhexapeptidewithneurotensinactivityinrats.”BiolPharmBull.1643-7，1993.(71)Ogren，S.O.“Thebehaviouralpharmacologyoftypicalandatypicalantipsychoticdrugs.”HandbookofExperimentalPharmacology.EditedbyJ.G.Csernansky，Springer，Berlin，1996，p.225-66.(72)Jones，G.H.andRobbins，T.W.“Differentialeffectsofmesocortical，mesolimbic，andmesostriataldopaminedepletiononspontaneous，conditionedanddrug-inducedlocomotoractivity.”PharmacolBiochemBehav.43887-95，1992.(73)Hertel，P.，Byskov，L.，Didriksen，M.，andArnt，J.“InductionoftolerancetothesuppressanteffectoftheneurotensinanalogueNT69Lonamphetamine-inducedhyperactivity.”EurJPharmacol.42277-81，2001.(74)Lowe，J.A.，Seeger，T.F.，andVineckF.J.“Atypicalantipsychotics-recentfindingsandnewperspectives.”MedResRev.8475-97，1998.(75)Dunn，A.J.，Snijders，R.，Hurd，R.W.，andKramery，N.R.“Inductionofcatalepsybycentralnervoussystemadministrationofneurotensin.”AnnNYAcadSci.400345-53，1982.(76)Sarhan，S.，Hitchcock，J.M.，Grauffel，C.A.，andWettstein，J.G.“Comparativeantipsychoticprofilesofneurotensinandarelatedsystemicallyactivepeptideagonist.”Peptides.181223-27，1997.(77)Cusack，B.，Boules，M.，Tyler，B.M.，F(xiàn)auq，A.，McCormick，D.J.，andRichelson，E.“EffectsofanovelneurotensinpeptideanaloggivenextracraniallyonCNSbehaviorsmediatedbyapomorphineandhaloperidol.”BrainRes.86548-54，2000.(78)Hilgers，A.R.，Conradi，R.A.，andBurton，P.S.“Caco-2cellmonolayersasamodelfordrugtransportacrosstheintestinalmucosa.”PharmRes.7902-10，1990.(79)Artursson，P.andKarlsson，J.“Correlationbetweendrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(Caco-2)cells.”BiochemBiophyResComm.175880-5，1991.(80)Borchardt，R.T.“Optimizingoralabsorptionofpeptidesusingprodrugstrategies.”JContRel.62231-38，1999.(81)Conradi，R.A.，Hilgers，A.R.，Ho，N.F.H.，andBurton，P.S.“TheinfluenceofpeptidestructureontransportacrossCaco-2cells.”PharmRes.81453-60，1991.(82)McGuill，M.W.andRowan，A.N.“Biologicaleffectsofbloodloss；implicationforsamplingvolumesandtechniques.”ILARJournal.31(4)，1989.(83)Lowry，O.H.，Rosenbrough，N.j.，F(xiàn)arr，A.L.，andRandall，R.J.“Protienmeasurementwiththefolinphenolreagent.”JBiolChem.193265-75，1951.(84)Hadjiagapiou，C.，Schmidt，L.，Dudeja，K.，Layden，TJ.，andRamaswamy，K.“Mechanism(s)ofbutyratetransportinCaco-2cellsroleofmonocarboxylatetransporter1.”AmJPhysiol.279G775-80，2000.(85)Brandsch，M.，Miyamoto，Y.，Ganapathy，V.，andLiebach，F(xiàn).“ExpressionofproteinkinaseC-dependentregulationofpeptide/H+co-transportsystemintheCaco-2humancarcinomacellline.”BiochemJ.299253-60，1994.(86)Garcia，C.K.，Goldstein，J.L.，Pathak，R.K.，Anderson，R.G.W.，andBrown，M.S.“Molecularcharacterizationofamembranetransporterforlactate，pyruvateandothermonocarboxylatesimplicationsforthecoricycle.”Cell.76865-73，1994.(87)Tamai，I.，Sai，Y.，Ono，A.，Kido，Y.，Yabuuchi，H.，Takanaga，H.，Satoh，E.，Ogihara，T.，Amano，O.，Izeki，S.，andTsuji，S.“ImmunohistochemicalandfunctionalcharacterizationofpH-dependentintestinaltransportofweakorganicacidsbythemonocarboxylicacidtransporterMCT1.”JPharmPharmacol.511113-21，1999.(88)Tamai，I.，Onashi，R.，Nezu，J.，Yabuuchi，H.，Oku，A.，Shimane，M.，Sai，Y.，andTsuji，A.“Molecularandfunctionalidentificationofsodiumion-dependent，highaffinityhumancarnitinetransporterOCTN2.”JBiolChem.27320378-82，1998.(89)WalgrenR.A.，Karnaky，K.J.，Lindenmayer，G.E.，andWalle，T.“Effluxofdietaryflavonoidquercetin4′-β-glucosideacrosshumanintestinalCaco-2cellmonolayersbyapicalmultidrugresistance-associatedprotein-2.”JPharmExpTher.294830-6，2000.(90)Hunter，J.，Jepson，M.A.，Tsuruo，T.，Simmons，N.L.，andHirst，B.H.“FunctionalexpressionofP-glycoproteininapicalmembranesofhumanintestinalCaco-2cells.Kineticsofvinblastinesecretionandinteractionwithmodulators.”JBiolChem.26814991-7，1993.(91)Jedlitschky，G.，Leier，I.，Buchholz，U.，Center，M.，andKeppler，D.“ATP-dependenttransportofglutathioneS-conjugatesbythemultidrug-resistance-associtedprotein.”CancerRes.544833-36，1994.(92)Bohme，M.，Buchler，M.，Muller，M.，andKeppler，D.“Differentialinhibitionbycyclosporinsofprimary-activeATP-dependenttransportersinthehepatocytecanalicularmembranes.”FEBSLett.333193-6，1993.(93)Hayer-Zillgen，M.，Bruss，M.，andBoniscn，H.“ExpressionandpharmacologicalprofileofthehumanorganiccationtransportershOCT1，hOCT2，andhOCT3.”BrJPharmacol.136829-36，2002.(94)Grundemann，D.，Liebich，G.，Kiefer，N.，Koster，S.，andSchomig，E.“Selectivesubstratesfornon-neuronalmonoaminetransporters.”MolPharmacol.56；1-10，1999.(95)Mentlein，R.andDahms，P.“Endopeptidases24.16and24.15areresponsiblefortheegradationofsomatostatin，neurotensin，andotherneuropeptidesbycultivatedratcorticalastrocytes.”JNeurochem.62；27-36，1994.(96)Lipinski，C.A.，Lombardo，F(xiàn).，Dominy，B.W.，F(xiàn)eeney，P.J.，“Experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettings.”AdvDrugDelRev.463-26，2001.(97)Kilts，C.D.“Animalbehavioralmodelsofschizophrenia.”CurrentIssuesinthePsychologyofSchizophrenia，editedbyA.Breier.LippincottWilliamsandWilkins，2001，p.111-130.本發(fā)明的其它優(yōu)點一部分可從說明書中獲悉，或者可通過本發(fā)明的實施獲知。本發(fā)明的優(yōu)點可藉特別在所附權利要求書中所指出的元件和組合實現(xiàn)和獲得。通篇申請中引用了出版物，這些出版物的公開通過援引在此全文納入本申請中，以更為充分地描述與本發(fā)明相關的現(xiàn)有技術。權利要求1.一種具有式I的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至5的整數(shù)；m為零或整數(shù)1；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R1、R2和R3各自獨立為氫，或C1-C6支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團，前提是R1、R2和R3中可最多選擇兩個為芳香基團、取代芳香基團、雜芳基團或取代雜芳基團；并且Cα為具有R或S立體化學的碳原子。2.權利要求1的化合物，其中Cα的立體化學為S。3.權利要求1的化合物，其中R、R1、R2和R3各自獨立為氫或甲基。4.權利要求1的化合物，其中n為2至5的整數(shù)。5.一種式II的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至6的整數(shù)；虛線a不存在時，X和Y各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基；虛線a存在時，X-Y為(CH2)z，其中z為1至8的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R4為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。6.權利要求5的化合物，其中n為2至5的整數(shù)，z為2至4的整數(shù)。7.一種式III的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至5的整數(shù)；X-Y為(CH2)z，其中z為0至6的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R6和R7各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。8.權利要求7的化合物，其中n為2至5的整數(shù)，z為2至4的整數(shù)。9.一種式IV的非天然脫氨烷基氨基酸化合物或其羧酸基團的酯、酰胺、烷基酰胺或金屬陽離子鹽或銨鹽，或其胺基的有機酸鹽或無機酸鹽，或其任意組合；其中n為0至5的整數(shù)；R為C1-C6直鏈或支鏈烷基基團，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團；R9、R10和R11各自獨立為氫或C1-C6低級支鏈或直鏈烷基、鏈烯基或炔基，或C6-C18芳香基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代芳香基團，或C4-C18且一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子任意組合形式的雜芳基團或具有一個或兩個選自鹵素、烷氧基、羧基、酰胺或烷基的取代基任意組合形式的相應取代雜芳基團，前提是R9、R10和R11中可最多選擇兩個為芳香基團、取代芳香基團、雜芳基團或取代雜芳基團；并且Cα為碳原子，并且Cα的立體化學可為R或S。10.權利要求9的化合物，其中n為2至4的整數(shù)。11.權利要求1-10任一項的化合物，其中側鏈胺基基團被保護基團保護，該保護基團可阻止該氨基基團的不良反應，并且它可通過不同時引起其它基團裂解的化學方法除去。12.權利要求1-11任一項的化合物，其中側鏈羧基基團被保護基團保護，該保護基團可阻止該羧基基團的不良反應，并且它可通過不同時引起其它基團裂解的化學方法除去。13.權利要求11或12的化合物，其中所述保護基團為BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(芴甲氧羰基)、Alloc(烯丙氧羰基)、CBZ(苯甲氧羰基)、Pbf(2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；?、NO2(硝基)、Pmc(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?、Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)或Tos(甲苯磺?；?。14.一種含有權利要求1-13任一項的非天然氨基酸化合物的半合成肽。15.權利要求14的半合成肽，含有權利要求1-13任一項的非天然氨基酸化合物作為其N端部分。16.權利要求15的半合成肽，含有權利要求1-13任一項的非天然氨基酸化合物作為半合成神經(jīng)降壓肽(8-13)的N端部分。17.權利要求16的半合成肽，所述半合成肽為ABS41、ABS44、ABS46、ABS201、ABS202或ABS203。18.權利要求15的半合成肽，含有權利要求1-13任一項的非天然氨基酸化合物作為轉錄因子、細胞受體的配體、激素或胞外結合肽的半合成肽的N端部分。19.權利要求15的半合成肽，含有權利要求1-13任一項的非天然氨基酸化合物作為如下物質(zhì)的半合成肽的N端部分腦啡肽、LHRH或其類似物、神經(jīng)肽、糖腸降血糖素、整聯(lián)蛋白或其類似物、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽、抗凝血肽、細胞因子、白細胞介素、轉鐵蛋白、干擾素、內(nèi)皮縮血管肽、利尿鈉激素、胞外激酶配體、血管緊張素酶抑制劑、肽抗病毒化合物、凝血酶、P物質(zhì)、G物質(zhì)、促生長素、促生長素抑素、GnRH或其類似物、促胰液素、緩激肽、血管加壓素或其類似物、胰島素或其類似物、神經(jīng)降壓肽、前胰島素或生長因子。20.權利要求14-19任一項的半合成肽，與不包含取代的非天然氨基酸化合物作為其N端部分、序列與所述半合成肽相同的肽相比，所述半合成肽在體內(nèi)和/或體外具有更長的半衰期。21.一種含有權利要求14-20任一項的肽和藥物載體的藥物組合物。22.權利要求21的藥物組合物，其中所述肽以單位劑型存在。23.一種美容制劑，含有權利要求1-13任一項的脫氨烷基氨基酸化合物和美容基質(zhì)制劑。24.權利要求23的美容制劑，其中美容基質(zhì)制劑為水性基質(zhì)或油性基質(zhì)。25.一種美容制劑，含有權利要求14-20任一項的半合成肽和美容基質(zhì)制劑。26.權利要求25的美容制劑，其中美容基質(zhì)制劑為水性基質(zhì)或油性基質(zhì)。27.權利要求1-13任一項的化合物，所述化合物用于醫(yī)學治療。28.權利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物的精神病的藥劑中的用途。29.權利要求28的用途，其中所述精神病為精神分裂癥。30.權利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物的癌癥的藥劑中的用途。31.權利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療哺乳動物的疼痛的藥劑中的用途。32.權利要求14-20任一項的肽，所述肽用于醫(yī)學治療。33.權利要求14-20任一項的肽在制備用于治療哺乳動物的精神病的藥劑中的用途。34.權利要求33的用途，其中所述精神病為精神分裂癥。35.權利要求14-20任一項的肽在制備用于治療哺乳動物的癌癥的藥劑中的用途。36.權利要求14-20任一項的肽在制備用于治療哺乳動物的疼痛的藥劑中的用途。37.一種降低患者體溫的方法，包括給予患者有效量的權利要求14-20任一項的肽以降低該患者的體溫。38.一種降低患者體溫的方法，包括給予患者有效量的權利要求21-22任一項的組合物以降低該患者的體溫。39.一種治療癌癥的方法，包括給予患者有效量的權利要求14-20任一項的肽以治療癌癥。40.一種治療癌癥的方法，包括給予患者有效量的權利要求21-22任一項的組合物以治療癌癥。41.一種治療疼痛的方法，包括給予患者有效量的權利要求14-20任一項的肽以治療疼痛。42.一種治療疼痛的方法，包括給予患者有效量的權利要求21-22任一項的組合物以治療疼痛。43.一種治療精神病患者的方法，包括給予患者有效量的權利要求14-20任一項的肽以治療精神病。44.一種治療精神病患者的方法，包括給予患者有效量的權利要求21-22任一項的組合物以治療精神病。45.一種就某種活性篩選含有非天然氨基酸化合物的肽的方法，包括如下步驟a)測量具有已知氨基酸序列的第一種肽的生物活性；以及b)測量權利要求14-20任一項的半合成肽的相同生物活性，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。46.權利要求45的方法，其中所述生物活性為細胞凋亡、程序性細胞死亡、細胞信號傳導、配體結合、轉錄、翻譯、代謝、細胞生長、細胞分化、穩(wěn)態(tài)、半衰期、溶解性、轉運或穩(wěn)定性。47.權利要求45的方法，其中所述生物活性包括對所述半合成肽穿過生物屏障的能力的直接或間接評估。48.權利要求45的方法，其中所述生物活性為選擇性。49.一種治療由給予患者已知的第一種肽而致病的患者的方法，包括給予患者權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。50.一種提高已知的第一種肽穿過受試者的生物屏障的能力的方法，包括置換為權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。51.權利要求50的方法，其中所述屏障為血腦屏障、細胞膜、腸上皮、皮膚或血眼屏障。52.權利要求50的方法，其中所述屏障為血腦屏障。53.一種提高已知肽的選擇性的方法，包括將所述已知肽置換為權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。54.一種提高已知肽抵抗肽酶消化的能力的方法，包括將所述已知肽置換為權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。55.一種治療由給予患者已知的、穿過機體屏障的第一種肽而致病的患者的方法，包括給予所述患者權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。56.一種治療由給予患者已知的第一種肽而導致的腦病的患者的方法，包括給予所述患者權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。57.一種制備在體內(nèi)具有更長半衰期的半合成肽的方法，包括將已知肽置換為權利要求14-20任一項的半合成肽，其中，所述半合成肽具有除非天然氨基酸化合物外與所述第一種肽相同的序列，或為除非天然氨基酸化合物外的所述第一種肽的截短形式。全文摘要本發(fā)明涉及非天然脫氨烷基氨基酸化合物、制備方法和含有作為其N端部分的這些化合物的肽。一個優(yōu)選的實例為神經(jīng)降壓肽(8－13)，其中N端為α脫氨、α甲基N，N二甲基高賴氨酸殘基。文檔編號C07C205/00GK101035756SQ200580028161公開日2007年9月12日申請日期2005年6月17日優(yōu)先權日2004年6月17日發(fā)明者T·A·迪克斯申請人:南卡羅來納州醫(yī)科大學研究發(fā)展基金會