專利名稱：Cxcr1和cxcr2趨化因子拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型CXCR1和CXCR2趨化因子拮抗劑；包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療的方法；用于治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病(例如急性和慢性炎癥、牛皮癬、中風、多發(fā)性硬化和癌癥)的組合物和制劑。
背景技術：
趨化因子是趨化細胞因子，它被許多細胞釋放以吸引巨噬細胞、T-細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、嗜中性白細胞和內(nèi)皮細胞至炎癥位置和腫瘤生長位置。有兩類主要的趨化因子CXC-趨化因子和CC-趨化因子。這種分類主要取決于最初兩個胱氨酸是由一個氨基酸分隔(CXC-趨化因子)，還是相鄰的(CC-趨化因子)。CXC-趨化因子包括但不限于白介素-8(IL-8)、嗜中性白細胞激活性蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白細胞激活性蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趨化因子包括但不限于RANTES、MIP-1α、MIP-2β、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3、CCL19、CCL21和嗜伊紅粒細胞趨化蛋白(eotaxin)。已知趨化因子家族各個體單元結合至少一個趨化因子受體，通常CXC-趨化因子結合CXCR類受體，CC-趨化因子結合CCR類受體。舉例來講，IL-8結合CXCR-1和CXCR-2受體。
由于CXC-趨化因子促進嗜中性白細胞的累積活化，這些趨化因子涉及許多急性和慢性炎癥疾病，包括牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。Baggiolini等，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC趨化因子包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78(Strieter等，1995JBC 270 p.27348-57)，涉及誘導腫瘤血管生成(新血管生長)。所有這些趨化因子被認為通過結合7跨膜G-蛋白偶合的受體CXCR2(也稱為IL-8RB)發(fā)揮作用，而IL-8也結合CXCR1(也稱為IL-8RA)。因此，它們的血管生成活性是由于結合并活化CXCR2(對于IL-8可能結合CXCR1)產(chǎn)生，CXCR2在周圍血管的血管內(nèi)皮細胞(EC)表面表達。
已經(jīng)證實很多類型的腫瘤產(chǎn)生ELRCXC趨化因子，它們的產(chǎn)生與更具攻擊性的表型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119)以及預后較差(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)有關。趨化因子為有效趨化性因子，且已經(jīng)證實ELRCXC趨化因子引起EC趨化作用。因此，這些趨化因子可能引起內(nèi)皮細胞朝向腫瘤中其產(chǎn)生位置的趨化作用。這可能是誘導腫瘤血管生成的關鍵步驟。CXCR2抑制劑或者CXCR2和CXCR1的雙重抑制劑將抑制ELRCXC趨化因子的血管生成活性，由此阻止腫瘤生長。這種抗腫瘤活性已被IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67 p.53-62)的抗體證實。
還證實許多腫瘤細胞表達CXCR2，由此當腫瘤細胞分泌ELRCXC趨化因子時也刺激它們自己的生長。因此，隨著血管生成減少，CXCR2抑制劑可以直接抑制腫瘤細胞生長。
因此，CXC-趨化因子受體是開發(fā)新的抗炎藥物和抗腫瘤藥物的有前途的發(fā)展目標。
仍然需要具有CXC-趨化因子受體調(diào)節(jié)活性的化合物。舉例來講，抑制IL-8受體結合的化合物有助于改善與IL-8產(chǎn)量提高(它是嗜中性白細胞和T-細胞子集進入炎癥位置和腫瘤生長位置的趨化作用的原因)相關的疾病。
發(fā)明概述在許多實施方案中，本發(fā)明提供了一類新型CXC趨化因子介質(zhì)(chemokine-mediator)、包含一種或多種所述化合物的藥物組合物以及使用本文要求保護的化合物和組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與CXC趨化因子介導有關的疾病的方法。
本發(fā)明提供了式(1)的新型化合物 及其藥學上可接受的鹽(例如鈉或鈣鹽)和溶劑合物，其中R1、R2、R3、R4、Q、Y、5-het、n和n′如下定義。
式(1)化合物具有CXCR1和/或CXCR2活性。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，并給予有效量的至少一種(例如一種)用于治療趨化因子介導的疾病的其他藥物、藥劑、抗體和/或抑制劑或用于治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的藥物或藥。
本發(fā)明還提供了一種其中所述化合物與CXCR1受體結合的方法(例如一種治療趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種(例如一種)式1化合物，其中所述化合物與CXCR1受體結合)。
本發(fā)明還提供了一種其中所述化合物與CXCR2受體結合的方法(例如一種治療趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種(例如一種)式1化合物，其中所述化合物與CXCR2受體結合)。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的趨化因子介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予(a)治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥、非甾類抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、生物反應調(diào)節(jié)劑和用于治療趨化因子介導的疾病的其他抗炎癥藥物或治療劑。
本發(fā)明還提供了一種方法，所述方法包括治療需要這種治療的患者的炎癥。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(a)至少一種選自以下的抗腫瘤藥(1)吉西他濱、(2)紫杉醇(Taxol)、(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)、(4)環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、(5)替莫唑胺和(6)長春新堿。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種選自以下的藥物微管影響劑、抗腫瘤藥、抗血管生成劑、VEGF受體激酶抑制劑、抗VEGF受體抗體、干擾素和放療。
本發(fā)明還提供了一種印制需要這種抑制的患者的血管生成的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種式(1)化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的血管原性眼病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的哮喘的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的肺病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物糖皮質(zhì)素、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷感感受肽激動劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血劑、抗氧化劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑和生長激素。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特(leflunimide)、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種選自以下的化合物COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE 4抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性藥以及用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他類型化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的中風和缺血性再灌注損傷的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物溶栓藥(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板藥(例如gpIIb/IIIa)、拮抗劑(例如阿昔單抗和eftiifbatide)、抗凝血藥(例如肝素)以及用于治療類風濕性關節(jié)炎所述的其他化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的中風和缺血性再灌注損傷的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、依法利珠(efalizumab)、alefacept、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔單抗)。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的選自以下的CXCR1和/或CXCR2介導的疾病或病癥的方法疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)、急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關節(jié)炎、炎性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風、缺血性再灌注損傷、腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應(即移植物抗宿主疾病)、同種異體移植排斥(例如急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、延遲型過敏、動脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟肉瘤性病毒(即卡波西肉瘤)、腦膜炎、囊性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮病關節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、外科手術后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、未熟兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管梗阻、氣管過度反應(即氣管過度反應)、支氣管擴張、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術性肺容積減少、肺部纖維化、肺動脈高血壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒細胞性埃利希病(ehrlichiosis)、結節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法(即治療燒傷)、牙周炎、癌癥、移植再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植排斥)，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療各種疾病的方法，所述疾病例如同種異體移植排斥、早期移植排斥、自身免疫性耳聾、心肌炎、神經(jīng)病、自身免疫性疾病和脈管炎綜合征，其中所述(a)同種異體移植排斥選自急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥；(b)早期移植排斥為急性同種異體移植排斥；(c)自身免疫性耳聾為梅尼埃爾氏?。?d)心肌炎為病毒性心肌炎；(e)神經(jīng)病選自IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和自發(fā)性神經(jīng)?。?f)自身免疫性疾病為貧血；和(g)脈管炎綜合征選自巨細胞動脈炎、貝切特病和韋格內(nèi)肉芽腫病。
式(1)化合物的前藥或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的COPD的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的骨關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和給予治療有效量的至少一種選自以下的藥物NSAID、COXIB抑制劑(例如COX-1和COX-2抑制劑)、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的急性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的急性炎性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種(例如1-3種，通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種(例如1-3種，通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種(例如1-3種，通常一種)以上公開的其他藥、藥劑、抗體和/或抑制劑和藥學上可接受的載體。
發(fā)明詳述當任何取代基或變體在任何部分出現(xiàn)不只一次時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于在每種其他情況下的定義。同樣，只要能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，可允許各種取代基和/或變體的各種組合。
除非另外說明，否則以下定義適用于整個本發(fā)明的說明書和權利要求書。無論術語單獨使用或與其他術語組合使用，這些定義均適用。例如“烷基”的定義也適用于指定的術語“烷氧基”的“烷基”部分。
“有效量”或“治療有效量”是指有效治療患有疾病或CXC趨化因子介導的病癥的哺乳動物(例如人的)從而產(chǎn)生所需的治療效果的本發(fā)明化合物或另一種藥的量。
“至少一種”是指一種或多種(例如1-3種、1-2種或1種)。
“組合物”包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
“組合”或“聯(lián)合用藥”用于描述在本發(fā)明的治療方法中式(1)化合物與其他藥物一起給予，是指式(1)化合物和其他藥物以獨立的劑型序貫或同時給予，或者以相同的劑型同時給予。
“哺乳動物”是指人和其他哺乳動物，或指人類。
“患者”包括人和其他哺乳動物，優(yōu)選人。
“Bn”是指芐基。
“DCC”是指二環(huán)己基碳二亞胺。
“Et”是指乙基。
“Me”是指甲基。
“Ph”是指苯基。
“前藥”是指為藥物前體的化合物，當向受治療者給藥時，通過代謝或化學過程進行化學轉化，得到式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。對前藥的討論見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(作為新型遞藥體系的前藥)，A.C.S.座談會系列第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design(在藥物設計中的生物可逆的載體)，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，二者均通過引用結合到本文中來。
“烷基”是指可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個碳原子。支化是指與直鏈烷基鏈相連的一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基?！暗图壨榛笔侵冈阪溨芯哂屑s1至約6個碳原子的基團，可為直鏈或支化的。合適的烷基的非限制性的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中所述烷基如上所述。烷氧基的非限制性的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基團，其中所述烷氧基和烷基如上所述。優(yōu)選的烷氧基烷基包含低級烷基。通過烷基與母體部分鍵合。
“芳基”(有時簡寫為“ar”)是指包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中至少一個環(huán)為芳環(huán)。合適的芳基的非限制性的實例有苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、蒽基和芴基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團，其中所述芳基和烷基如上所述的。優(yōu)選的芳基烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性的實例有芐基、2-苯乙基和萘基甲基(naphthalenylmethyl)。通過烷基與母體部分鍵合。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基團，其中所述烷基和芳基如上所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。通過芳基與母體部分鍵合。
“氨基烷基”是指NH2-烷基-基團，其中所述烷基如上定義，通過烷基與母體部分鍵合。
“氨基磺?；笔侵窷H2S(O)-、NH2S(O)2-、(H)(R11)NS(O)-、(H)(R11)NS(O)2-、(R11)(R12)NS(O)-或(R11)(R12)NS(O)2-。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中所述芳基如上所述。合適的芳氧基的非限制性的實例有苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“羧基烷基”是指HOOC-烷基-基團，其中所述烷基如上定義，通過烷基與母體部分鍵合。
“趨化因子”是指涉及趨化性細胞因子。
“趨化因子介導的疾病”是指其中至少一種要素或原因與CXC趨化因子調(diào)節(jié)有關的疾病。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性的實例有1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基與母體部分鍵合的環(huán)烷基。非限制性的實例有環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
“環(huán)烷基芳基”是指通過芳基與母體部分鍵合的環(huán)烷基。非限制性的實例有環(huán)丙基苯基和環(huán)己基苯基。
“有效量”或“治療有效量”是指有效抑制CXC趨化因子的CXC趨化因子受體結合的本發(fā)明的化合物或組合物從而在合適的患者中產(chǎn)生所需的治療效果的量。
“氟烷氧基”是指如上定義的烷氧基，其中烷氧基上的一個或多個氫原子被氟基替代。
“氟烷基”是指如上定義的烷基，其中烷基上的一個或多個氫原子被氟基替代。
“鹵基”是指氟、氯、溴或碘基。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“雜環(huán)基(heterocyclic)”(或“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基(heterocycle)”)是指包含3至10個環(huán)原子(例如3-7個環(huán)原子)或5-10個環(huán)原子的非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的一個或多個原子為非碳元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。在環(huán)體系中不存在相鄰氧和/或硫原子。雜環(huán)基或雜環(huán)烷基的實例有具有5至6個環(huán)原子的環(huán)。雜環(huán)基或雜環(huán)烷基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。所述雜環(huán)基或雜環(huán)烷基的氮或硫原子可任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。單環(huán)雜環(huán)基或雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性的實例有哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“雜環(huán)烷基烷基”是指雜環(huán)烷基-烷基，其中所述雜環(huán)烷基和所述烷基如上定義的，通過烷基與母體部分鍵合。
“雜芳基”是指包含5至14個環(huán)原子或5至10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)原子為非碳元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。雜芳基可包含5至6個環(huán)原子。在雜芳基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應的N-氧化物。雜芳基的非限制性的實例有吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指雜芳基-烷基-基團，其中所述雜芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的雜芳烷基可包含低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制性的實例有吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“羥基烷基”是指HO-烷基-基團，其中所述烷基如上所述。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性的實例有羥基甲基和2-羥基乙基。
“水合物”為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，所述溶劑合物能分離，例如當一種或多種溶劑分子摻入晶體固體的晶格時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性的實例有乙醇合物、甲醇合物等。
術語“取代的”是指被例如獨立選擇的特定的非氫基團或一個或多個可相同或不同的基團(group)、部分或基團(radical)取代。
在式(1)中標記為“5-het”的部分代表含有所述取代基的環(huán)，即部分“5-het”為
改善疾病的抗風濕藥的實例有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(sulfasalzine)、來氟米特、針對的TNFα藥物(例如英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗)、針對的IL-1藥物(例如阿那白滯素)、B細胞針對的藥物(例如利妥昔單抗)、針對的T細胞藥物(例如alefacept、依法利珠和CTLA4-Ig)、TNFα-轉化酶抑制劑、白細胞介素-1轉化酶抑制劑和p38激酶抑制劑。
除非另外說明，否則本文使用的術語“用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他類型化合物”是指選自以下的化合物針對IL-1的藥物(例如阿那白滯素)、針對B細胞的藥物(例如利妥昔單抗)、針對T細胞的藥物(例如alefacept、依法利珠和CTLA4-Ig)、TNFα-轉化酶抑制劑、白細胞介素-1轉化酶抑制劑和p38激酶抑制劑。
如本領域公知的，從具體原子引出的鍵并且其末端未連有任何部分的鍵說明甲基通過該鍵與原子鍵合。例如 代表 代表 代表 和
代表 還應注意到在整個說明書和附加的權利要求書中，除非上下文指出鍵，否則不滿足化合價的任何式、化合物、部分或化學表達式認為含有氫原子以滿足化合價。
式(1)化合物形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，否則本文中提到的式(1)化合物應理解為包括其鹽。本文使用的術語“鹽”是指與無機和/或有機酸形成的酸性鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿性鹽。此外，當式1化合物既包含堿性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不局限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并包括在本文使用的術語“鹽”中。所述鹽可為藥學上可接受的(即無毒，生理學上可接受的)鹽，但也可使用其他鹽?？扇缦滦纬墒?1)化合物的鹽，例如在例如使鹽沉淀的介質(zhì)或在含水介質(zhì)中，式(1)化合物與一定量(例如等量)的酸或堿反應，隨后凍干。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。此外，通常認為適于由堿性藥物化合物形成藥物可用的鹽的酸例如討論于S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)，66(1)，1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food& Drug administration(食品與藥物給藥)，Washington，D.C.網(wǎng)站)。這些文獻公開的內(nèi)容通過引用結合到本文中來。
示例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、與有機堿(例如有機胺)例如芐星(benzathines)、二環(huán)己胺、海巴明(與N，N-雙(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的鹽以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團可被各種試劑季銨化，所述試劑例如低級鹵代烷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、鹵代芳烷(例如芐基和苯乙基的溴化物)等。
所有的這些酸性鹽和堿性鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽中，就本發(fā)明的目的而言，認為所有的酸性鹽和堿性鹽等價于相應化合物的游離形式。
式(1)化合物可以非溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合物形式。就本發(fā)明的目的而言，通常含有藥學上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式等價于非溶劑化形式。
式(1)化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可以互變異構形式(例如酰胺或亞氨醚)存在。所有的這些互變異構形式作為本發(fā)明的一部分包括在本文中。
本發(fā)明化合物的多晶形也在本發(fā)明的范圍內(nèi)(即式1化合物的多晶形在本發(fā)明的范圍內(nèi))。
式(1)化合物的前藥或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物也在要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)的所有的立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如那些由于不同的取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構形式(在不存在不對稱碳時也可存在對映異構)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映形式。本發(fā)明化合物的各立體異構體可例如基本不含其他異構體或可為混合的(例如作為外消旋物)或與所有其他的或其他所選的立體異構體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC1974推薦定義的S或R構型。使用術語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
可用作化療藥(抗腫瘤藥)的一類化合物包括烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成的類似物)和合成物。此類化合物的實例如下所述。
烷化劑(包括氮芥類、乙烯亞胺(ethyleimine)衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯)烏拉莫司汀、甲川氯、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派(Triethylenethiophos-phoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈左星、達卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿糖孢苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長春花屬生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、紫杉醇(紫杉醇為市售可得的，Taxol，見下文詳述)、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干擾素(特別是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和類固醇(包括合成的類似物)17β-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼松、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、諾雷德。
合成物(包括無機絡合物，例如鉑配位絡合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
大多數(shù)這些化療藥的安全和有效的給藥方法為本領域技術人員已知的。此外，其給藥方法見述于標準文獻。例如許多化療藥的給藥方法例如見述于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，2003版(Thomson PDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，其公開的內(nèi)容通過引用結合到本文中來。
本文使用的微管影響劑為通過影響微管形成和/或作用干擾細胞有絲分裂的化合物，即具有抗有絲分裂效果。這種藥可例如為微管穩(wěn)定藥或干擾微管形成的藥。
用于本發(fā)明的微管影響劑為本領域技術人員公知的，包括(但不局限于)秋水仙堿(allocolchicine)(NSC406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙堿(NSC757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、紫杉醇(Taxol、NSC125973)、Taxol衍生物(例如衍生物(例如NSC608832)、硫基秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸長春堿(NSC49842)、硫酸長春新堿(NSC67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和discodermolide(參見Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、諾考達唑、MAP4等。這些藥的實例還見述于科學和專利文獻，例如參見Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)MoI.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
更具體地講，各種藥可為具有類紫杉醇活性的化合物。這些藥包括(但不局限于)紫杉醇(例如TAXOL，NSC125973)和紫杉醇衍生物(類紫杉醇化合物)及類似物。紫杉醇及其衍生物為市售可得的。此外，制備紫杉醇和紫杉醇衍生物和類似物的方法為本領域技術人員公知的(例如參見美國專利5,569,729、5,565,478、5,530,020、5,527,924、5,508,447、5,489,589、5,488,116、5,484,809、5,478,854、5,478,736、5,475,120、5,468,769、5,461,169、5,440,057、5,422,364、5,411,984、5,405,972和5,296,506)。
可采用本領域已知的多種評價方法中的一種來評價其他微管影響劑，例如半自動測定法(測定紫杉醇類似物的微管蛋白聚合活性)以及細胞測定(測定這些化合物阻斷細胞有絲分裂的效能)(參見Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
本發(fā)明提供了式(1)的新型化合物 及其藥學上可接受的鹽(例如鈉或鈣鹽)和溶劑合物，其中Y選自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的異唑基、取代的異唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的異噻唑基、取代的異噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的噠嗪基、取代的噠嗪基、未取代的異喹啉基、取代的異喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基(napthyridinyl)、取代的萘啶基、未取代的三唑基(例如1，2，4-三唑基)、取代的三唑基(例如取代的1，2，4-三唑基)、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基團被1-5個獨立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基、未取代的羥基烷基；其中與Y鍵合的取代的取代基被1-6個(例如1個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個)獨立選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q選自 和 5-het部分的環(huán)(用虛線表示)為選自以下的雜芳基環(huán)噻吩基、異噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1與所述5-het的碳原子鍵合，且R1選自氫、鹵素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基；R2與所述5-het的碳原子鍵合，且R2選自-OH、-OC(O)NHR16、-NHC(O)R16和-NHS(O)2R16；n＝0或1；n′＝0或1；當n為1時，R3與所述5-het的碳原子鍵合，且R3選自鹵素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基和未取代的雜芳基；當n′為1時，R4與所述5-het的氮原子鍵合，且R4選自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、-COOR17和-OR17；R5選自氫、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13(例如-SO2芳基(例如-SO2苯基)、-SO2環(huán)烷基(例如-SO2環(huán)丙基)、-SO2烷基(例如-SO2異丙基))、-SO2氟烷基(例如-SO2CF3)、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12獨立選自氫、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羧基烷基(例如-烷基COOH，例如CH2COOH)、氨基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代的環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12與在基團-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)，所述環(huán)任選包含1-3個其他雜原子，其中所述任選的雜原子選自O、S和-N(R15)，其中在取代的環(huán)化的R11和R12基團上任選存在1-3個取代基，各取代基獨立選自烷基、芳基、羥基、氰基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、鹵素和-N(R15)2，其中R15各自獨立選擇；R13和R14獨立選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R15選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R16選自取代的烷基、未取代的烷基、取代的氟烷基、未取代的氟烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基和未取代的雜芳基；R17選自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、取代的環(huán)烷基和未取代的環(huán)烷基；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團不是取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基(例如-CH2OH)、芳基、芳基烷基、氨基烷基(例如-CH2N(R15)2，其中R15各自如上定義，且R15各自相同或不同)、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、未取代的芳基(例如苯基)、鹵基取代的芳基(例如氯苯基(例如3-氯苯基)和氟苯基(例如3-氟苯基))、未取代的芳基烷基(例如芐基)、鹵基取代的芳基烷基(例如氟芐基(例如3-氟芐基)和氯芐基(例如3-氯芐基))和未取代的環(huán)烷基(例如環(huán)己基和環(huán)丙基)，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團為取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基(例如-CH2OH)、芳基、芳基烷基、氨基烷基(例如-CH2N(R15)2，其中R15各自如上定義，且R15各自相同或不同)、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、未取代的芳基(例如苯基)、鹵基取代的芳基(例如氯苯基(例如3-氯苯基)和氟苯基(例如3-氟苯基))、未取代的芳基烷基(例如芐基)、鹵基取代的芳基烷基(例如氟芐基(例如3-氟芐基)和氯芐基(例如3-氯芐基))和未取代的環(huán)烷基(例如環(huán)己基和環(huán)丙基)，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；和t為1或2。
在式(1)化合物的一個實施方案中，所述取代的Y基團被1-5個或1-3個(例如1個、1-2個或1-3個)獨立選自以下的取代基取代(a)烷基、(b)被1-3個(例如1個、1-2個或1-3個)選自-OH和-N(R15)2的取代基取代的烷基，其中R15各自獨立選自、(c)烷氧基、(d)氟烷基、(e)氟烷氧基、(f)鹵基(例如Br、F、I)、(g)-CN和(h)-OH。
在式(1)化合物的另一個實施方案中，Y選自 和 其中k＝0-5；m＝0-4；q＝0-3；p＝0-2；
R6和R7獨立選自-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基和未取代的羥基烷基；其中所述R6基團被1-6個(例如1個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個)取代基取代，所述取代的R7基團任選被1-6個取代基取代，且所述取代的R6基團上的各取代基與所述取代的R7基團上的各取代基獨立選自R11、鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
在式(1)化合物的另一個實施方案中，5-het選自 和
在式(1)化合物的另一個實施方案中，5-het選自 和 Q選自 和 和Y選自 和 在式(1)化合物的另一個實施方案中，5-het選自 和 Q選自 和 和Y選自 和
在式(1)化合物的另一方面，5-het為 Q選自 和 Y為 (例如k為2，R6各自獨立選擇)R1選自-SO(t)NR11R12和-SO(t)R11；R2為-OH或-OC(O)NHR16；R3選自H、烷基、鹵素和-CF3；和R6為鹵素或烷基。
在式(1)化合物的另一方面R1為-SO2NR11R12；R3選自H、Cl和-CF3；R11選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R12選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R2為-OH或-OC(O)NHR16；R16選自烷基、芳基和雜芳基；和Y為
其中R6和R7如上定義。
在式(1)化合物的另一方面，5-het選自 和 R1選自 和-SO2NH2；R2選自-OH，-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)NHCH(CH3)2和-NHCOCF3；當n為1時，R3選自H、Cl、-CF3和-CH3；當n′為1時，R4為CH3；Q選自 和 R5選自H、-CN、-SO2Ph、 和 和
Y選自 和 因此，在式(1)化合物的一個實施方案中，5-het選自 和
R1選自 和 R5為-CN或 和Y選自 和 本發(fā)明化合物的一個實施方案涉及其中R2為-OH的式1化合物，即下式的化合物 及其藥學上可接受的鹽(例如鈉或鈣鹽)和溶劑合物，其中R1、R3、R4、n1、n′、Q和Y如式1及其各實施方案所定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(2)化合物，其中R1選自雜芳基和氨基磺?；?例如-S(O)2NR11R12，其中R11和R12如上定義，例如-S(O)2(CH2CH3)2)，并且所有的其他取代基如上述式1所定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(2)化合物，其中R1為-S(O)2NR11R12，并且所有的其他取代基如上述式1所定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(2)化合物，其中R1為-S(O)2NR11R12，且R11和R12選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基，且當R11和R12與它們相連的氮原子一起成環(huán)時，則形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)，并且所有的其他取代基如上述式1所定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(2)化合物，其中R1為-S(O)2NR11R12，且R11和R12選自未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基，且當R11和R12與它們相連的氮原子一起成環(huán)時，則形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)，并且所有的其他取代基如上述式1所定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(2)化合物，其中R1為-S(O)2NR11R12，且R11和R12選自未取代的烷基(例如甲基)和未取代的環(huán)烷基，并且所有的其他取代基如上述式1所定義。
其他各實施方案如下所述。為了便于參考，將各實施方案編號。
實施方案1涉及式(1)化合物，其中5-het選自
和
實施方案2涉及實施方案1的脲化合物，其中5-het與選自以下的部分偶聯(lián) 和 實施方案3涉及實施方案1的硫脲化合物，其中5-het與選自以下的部分偶聯(lián)
和 實施方案4涉及實施方案1的胍化合物，其中5-het與選自以下的部分偶聯(lián) 和 其中在實施方案4中的R選自H，CN，SO2Ph， 和
實施方案5涉及實施方案1的磺酰胺化合物，其中5-het與選自以下的部分偶聯(lián) 和 實施方案6涉及式(1)化合物，其中5-het選自
和 實施方案7涉及實施方案6的化合物，其中5-het與選自以下的部分偶聯(lián) 和 (R＝CN或 )。
在另一個實施方案中，式(1)化合物選自



和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物選自
和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為
或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物為 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物選自 和
或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，式(1)化合物選自
和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的有代表性的化合物以基本純的形式分離。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及分離的純凈形式的式(1)化合物。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的治療方法有利地用于治療涉及ELR-CXC趨化因子與CXCR1和/或CXCR2結合的疾病。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者(a)有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種用于治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的其他藥、藥物、藥劑、抗體和/或抑制劑。其他藥劑、藥物或藥的實例包括(但不局限于)改善疾病的抗風濕藥、非甾類抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、生物反應調(diào)節(jié)劑和用于治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的其他抗炎癥藥物或治療劑。
治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的方法的另一個實施方案涉及給予(a)治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種(例如一種)用于治療CXCR1和/或CXCR2趨化因子介導的疾病的選自以下的藥物改善疾病的抗風濕藥、非甾類抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、生物反應調(diào)節(jié)劑和其他抗炎癥藥物或治療劑。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(a)至少一種選自以下的抗腫瘤藥(1)吉西他濱、(2)紫杉醇(Taxol)、(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)、(4)環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、(5)替莫唑胺和(6)長春新堿或(b)至少一種(例如一種)選自以下的藥物(1)微管影響劑、(2)抗腫瘤藥、(3)抗血管生成劑、(4)VEGF受體激酶抑制劑、(5)抗VEGF受體抗體、(6)干擾素和(7)放療。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種向需要這種抑制的患者抑制血管生成的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的血管原性眼病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的哮喘的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的肺病(例如COPD、哮喘或囊性纖維化)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物、同時或依次給予(b)至少一種(例如一種)選自以下的化合物糖皮質(zhì)素、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷害感受肽激動劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血劑、抗氧化劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑和生長激素。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者患者(a)治療有效量的至少一種(例如一種)式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)治療有效量的至少一種(例如一種)選自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種根據(jù)本發(fā)明治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法的方法，所述方法也包括同時或依次向患者給予治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的類風濕性關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及與至少一種選自以下的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE 4抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性藥和用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他類型化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的中風和缺血性再灌注損傷的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物溶栓藥(例如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板藥(例如gpIIb/IIIa)、拮抗劑(例如阿昔單抗和eftifbatide)、抗凝血藥(例如肝素)和用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的中風和缺血性再灌注損傷的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，同時或依次給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、依法利珠、alefacept、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔單抗)。
本發(fā)明還提供了一種治療需要這種治療的患者的選自以下的CXCR1和/或CXCR2介導的疾病或病癥的方法疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)、急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關節(jié)炎、炎性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風、缺血性再灌注損傷、腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應(即移植物抗宿主疾病)、同種異體移植排斥(例如急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、延遲型過敏、動脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟肉瘤性病毒(即卡波西肉瘤)、腦膜炎、囊性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮病關節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、外科手術后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、未熟兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管梗阻、氣管過度反應(即氣管過度反應)、支氣管擴張、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術性肺容積減少、肺部纖維化、肺動脈高血壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒細胞性埃利希病、結節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法(即治療燒傷)、牙周炎、癌癥、移植再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植排斥)，所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療各種疾病的方法，所述疾病例如同種異體移植排斥、早期移植排斥、自身免疫性耳聾、心肌炎、神經(jīng)病、自身免疫性疾病和脈管炎綜合征，其中所述(a)同種異體移植排斥選自急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥；(b)早期移植排斥為急性同種異體移植排斥；(c)自身免疫性耳聾為梅尼埃爾氏病；(d)心肌炎為病毒性心肌炎；(e)神經(jīng)病選自IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和自發(fā)性神經(jīng)??；(f)自身免疫性疾病為貧血和(g)脈管炎綜合征選自巨細胞動脈炎、貝切特病和韋格內(nèi)肉芽腫病。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的COPD的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的骨關節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和給予治療有效量的至少一種選自以下的藥物NSAID、COXIB抑制劑(例如COX-1和COX-2抑制劑)、抗抑郁藥和抗驚厥藥。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的急性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的急性炎性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種(例如1-3種，通常一種)式1化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種(例如1-3種，通常一種)以上公開的其他藥、藥物、抗體和/或抑制劑和藥學上可接受的載體。
通常用于治療疼痛的本發(fā)明的化合物具有CXCR2拮抗活性。
NSAID為本領域技術人員公知，可以其已知的劑量和劑量方案使用。NSAID的實例包括(但不局限于)吡羅昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛和布洛芬。
COXIB抑制劑為本領域技術人員公知，可以其已知的劑量和劑量方案使用。COXIB抑制劑的實例包括(但不局限于)羅非考昔和塞來考昔。
抗抑郁藥為本領域技術人員公知，可以其已知的劑量和劑量方案使用。抗抑郁藥的實例包括(但不局限于)阿米替林和去甲替林。
抗驚厥藥為本領域技術人員公知，可以其已知的劑量和劑量方案使用?？贵@厥藥的實例包括(但不局限于)加巴噴丁、卡馬西平、普加巴林和拉莫三嗪(lamotragine)。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性的藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。所述散劑和片劑可包含約5至約95％的活性成分。合適的固體載體為本領域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的各實例和制備各種組合物的方法可見A.Gennaro(編輯)，RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy(藥學科學與實踐)，第20版，(2000)，LippincottWilliams & Wilkins，Baltimore，MD.，該文獻通過引用結合到本文中來。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳液?？商峒暗膶嵗杏糜谀c胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或向口服溶液、混懸液和乳液中加入增甜劑和遮光劑。液體形式的制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮)組合。
本發(fā)明還包括固體形式的制劑，該固體制劑在使用之前不久轉化為液體形式的制劑，用于口服或腸胃外給藥。這種液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明的化合物還可透皮遞藥。就該目的而言，本領域常規(guī)的透皮組合物的形式可為膏霜、洗劑、氣溶膠和/或乳液形式，可包含在基質(zhì)型或貯主型透皮貼劑中。
本發(fā)明的化合物可口服給藥。
合適的藥物制劑為單位劑型。在這種形式下，將制劑細分為包含合適量(例如有效量)的活性成分的合適大小的單位劑量，以達到所需目的。
根據(jù)具體的應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可不同或調(diào)節(jié)至約0.01mg至約1000mg，或約0.01mg至約750mg，或約0.01mg至約500mg，或約0.01mg至約250mg。
實際使用的劑量可根據(jù)患者的需要和待治療疾病的嚴重程度而變化。確定用于具體情況的合適劑量的方式在本領域技術人員知識范圍內(nèi)。為了方便起見，可在一天內(nèi)按需將總劑量細分，并分批給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率根據(jù)主治醫(yī)生對各因素的判斷進行調(diào)節(jié)，所述因素例如年齡、病癥和患者體形以及待治療癥狀的嚴重程度。通常用于口服給藥的推薦日劑量方案可為約0.04mg/天至約4000mg/天，分2-4次服用。
用上述微管影響劑的安全和有效的給藥方法為本領域技術人員已知。此外，其給藥方法見述于標準文獻。例如許多化療藥的給藥方法例如見述于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，2003版(ThomsonPDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，其公開的內(nèi)容通過引用結合到本文中來。
式(1)化合物和化療藥和/或放療治療的給藥量和頻率根據(jù)主治醫(yī)生(醫(yī)師)對各因素的判斷進行調(diào)節(jié)，所述因素例如年齡、病癥和患者體形以及待治療癥狀的嚴重程度。式(1)化合物的劑量方案可為口服給藥，10mg至2000mg/天或10-1000mg/天或50-600mg/天，分2-4次(或2次)服用，以阻斷腫瘤生長。還可使用間歇療法(例如每三周治療一周，或每四周治療三周)。
可根據(jù)本領域公知的治療方案給予化療藥和/或放療治療。對本領域技術人員顯而易見的是，可根據(jù)待治療的疾病和化療藥和/或放療對該種疾病已知的治療效果來改變化療藥和/或放療治療的給藥方法。同樣，根據(jù)專業(yè)主治醫(yī)師的知識，治療方案(例如給藥的劑量和次數(shù))可根據(jù)對患者給予的治療藥(即抗腫瘤藥或放療)得到的效果以及疾病對給予的治療藥的響應而變化。
如果式(1)化合物和化療藥和/或放療不同時或基本同時給予，則式(1)化合物和化療藥和/或放療的最初給藥順序可能不重要。因此，式(1)化合物可首先給予，隨后給予化療藥和/或放療；或者可首先給予化療藥和/或放療，隨后給予式(1)化合物。在單一的治療方案中可重復這種可選的給藥方式。在評價待治療疾病和患者病癥之后，在治療方案中確定給藥順序和每種治療藥的重復給藥次數(shù)也在專業(yè)醫(yī)師的知識范圍內(nèi)。
例如可首先給予化療藥和/或放療，特別是如果其為細胞毒素藥，隨后給予式(1)化合物繼續(xù)治療，當確定有利時，可給予化療藥和/或放療等，直至完成該治療方案。
對式(1)化合物和化療藥和/或放療的具體選擇取決于主治醫(yī)師的診斷及其對患者病癥和合適治療方法的判斷。
同樣，通常式(1)化合物和化療藥不必在同一藥物組合物中給予，由于其物理和化學特性不同，不得不采用不同的途徑給予。例如式(1)化合物可口服給藥，以在血液中達到并保持有效濃度，而化療藥可靜脈內(nèi)給藥。如果可能，本領域熟練技術人員很容易確定有關給藥模式以及用同一藥用組合物給藥的合理性?？筛鶕?jù)本領域已知的確定的方案確定初始給藥，隨后根據(jù)觀察到的效果，可由專業(yè)的主治醫(yī)師改變劑量、給藥方式和給藥時間。
因此，隨著治療的繼續(xù)，醫(yī)師可根據(jù)經(jīng)驗和知識，根據(jù)患者的需要改變治療的成分(治療藥，即式(1)化合物、化療藥或放療)的各種給藥方案。
主治醫(yī)師在判斷給予的劑量是否有效時，會考慮患者通常的一般健康狀況以及更明確的病征，例如與疾病有關的癥狀的緩解、抑制腫瘤生長、腫瘤實際收縮或抑制轉移。腫瘤的大小可通過標準方法測定，例如放射學研究(例如CAT或MRI掃描)，并且連續(xù)測定以判斷腫瘤是否生長延遲，或是相反。與疾病有關的癥狀(例如疼痛)的緩解以及整個身體狀況的改善還可用于幫助判斷治療的有效性。
在以下反應流程和以下制備和實施例中，可采用本領域技術人員已知的方法制備式(1)化合物。
流程-1 所有的取代基如式(1)所定義。
脲型式(1)化合物可由 與異氰酸酯Y-N＝C＝O縮合制備。所述胺和異氰酸酯為市售可得的，或可根據(jù)本文所述的方法制備，或可采用本領域公知的方法制備(例如Org.Syn.，第78卷，220)。
或者，可采用本領域公知的方法將胺 轉化為相應的異氰酸酯 該異氰酸酯與胺Y-NH2偶聯(lián)可得到式(1)化合物。
流程-2 所有的取代基如式(1)所定義。
硫脲型式(1)化合物(即其中Q為＝C＝S的式1化合物)可采用本領域公知的方法由胺 與硫異氰酸酯Y-N＝C＝S縮合制備。所述胺和硫異氰酸酯為市售可得的，或可采用下述方法制備，或可采用本領域公知的技術制備。
流程-3 所有的取代基如式(1)所定義。
胍型式(1)化合物(即其中Q為＝C＝N-CN的式(1)化合物)可采用流程3的方法和本領域公知的以下方法由相應的硫脲化合物(其中硫脲化合物可例如采用流程2的方法制備)制備。本領域公知的方法可用于提供官能團保護硫脲起始反應物，隨后去保護得到所需的產(chǎn)物。
流程-4 所有的取代基如式(1)所定義。
可采用流程4的方法制備磺酰胺型式(1)化合物(即其中Q為＝SO2的式(1)化合物)，將胺Y-NH2轉化為中間體氨磺酰氯Y-NHSO2Cl，隨后氨磺酰氯與胺5-het-NH2偶聯(lián)。胺Y-NH2和胺5-het-NH2為市售可得的，或可采用本領域公知的方法制備，或可采用下述方法制備。
通過以下制備實施例來舉例說明本文公開的本發(fā)明，不應理解為要局限本公開的范圍?？蛇x的機理路線和類似結構對本領域技術人員來說是顯然的。
制備實施例1 步驟A向-78℃冷卻浴中的攪動的300ml二氯甲烷溶液中加入氯磺酸(14.5ml，217.8mmol)。沿著燒瓶的側壁緩慢加入3-甲氧基噻吩(10.0g，87.59mmol)的80ml二氯甲烷溶液。30分鐘后，將冷卻浴移走。于室溫下繼續(xù)反應2小時。停止攪拌，將混合物靜置約10分鐘，隨后直接過濾，仔細通過2英寸硅膠墊。綠色膠狀殘余物用二氯甲烷萃取數(shù)次，隨后過濾。減壓濃縮濾液，得到10.75g(58％)灰白色(痕量灰綠色)固體狀的噻吩-磺酰氯。
步驟B于室溫下，向得自步驟A的噻吩-磺酰氯(10.12g，47.58mmol)的250ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(13.3ml，95.42mmol)，隨后加入二乙胺(6.2ml，59.85mmol)。將混合物攪拌2小時，依次用水(50ml)、1.0M的鹽酸(50ml×2)、水(50ml)和鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮，得到11.54g(97％)淺小麥色固體狀的二乙基磺酰胺(MH+＝250.0)。
步驟C于-78℃下，沿著燒瓶的側壁向得自上述步驟B的二乙基磺酰胺(11.54g，46.28mmol)的230ml二氯甲烷的攪動溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(58ml，58.0mmol)。將所得到的混合物攪拌過夜，冷卻浴的溫度從-78℃緩慢升至10℃。加入水(150ml)。分離混合物。水層用二氯甲烷(150ml)萃??；合并的有機層經(jīng)鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，隨后真空濃縮，得到11.16g(粗品，100％)暗褐色油狀的相應的羥基-噻吩(MH+＝236.0)。
步驟D將得自上述步驟C的羥基-噻吩(11.16g，約46.27mmol)溶解于230ml二氯甲烷中，隨后于室溫下加入碳酸鉀(16.0g，116.0mmol)。滴加溴(4.75ml，92.7mmol)。攪拌18小時后，將溶液傾析。固體殘余物用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有機層，用水(100ml×2)和10％的亞硫酸鈉水溶液(100ml×2)洗滌。用1.0M的鹽酸將亞硫酸鈉洗液酸化至pH為約4，隨后用二氯甲烷(100ml×2)萃取。將所有的有機層合并，經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，隨后真空濃縮，得到16.8g(粗品，100％)暗褐色油狀的羥基-噻吩溴化物。
步驟E將得自上述步驟D的羥基-噻吩溴化物(16.8g，粗品，約46.27mmol)溶解于250ml丙酮中，隨后加入碳酸鉀(32.0g，232.0mmol)，隨后加入碘甲烷(28ml，450mmol)。將所得到的混合物回流過夜。冷卻至室溫后，加入200ml二氯甲烷，將混合物通過1英寸硅膠墊過濾，用二氯甲烷沖洗。減壓濃縮濾液至暗褐色油狀物，通過快速柱層析純化，用己烷、己烷-二氯甲烷(3∶1，2∶1，v/v)洗脫。除去溶劑，得到7.56g(50％)淺黃色油狀的甲氧基-噻吩溴化物(M+＝328，M+2＝330)。
步驟F將烘箱中干燥過的兩頸圓底燒瓶配備磁力攪拌棒、冷凝器、活栓，并在氮氣下冷卻。加入固體乙酸鈀、rac-BINAP和碳酸銫。通過清潔用真空裝置(house vacuum)將固體混合物脫氣，再填充氮氣。再重復該過程兩次。加入噻吩-溴化物(5.5g，16.8mmol，得自步驟E)的100ml甲苯溶液，隨后加入二苯甲酮亞胺。將混合物攪拌并加熱回流3.5天。冷卻至室溫后，用乙醚(150ml)稀釋混合物，通過硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮至暗褐色油狀物，通過快速柱層析純化，用己烷，己烷-二氯甲烷(2∶1，1∶1，1∶2，v/v)和二氯甲烷洗脫。除去溶劑，得到6.4g(89％)暗黃色油狀的噻吩-亞胺(NH+＝429.1)。
步驟G于-78℃下，向噻吩亞胺(6.0g，13.9mmol，得自上述步驟F)的100ml二氯甲烷溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(17.2ml，17.2mmol)。將混合物攪拌4小時，冷卻浴的溫度升至10℃。將冷卻浴移走，繼續(xù)反應45分鐘。加入水(100ml)。10分鐘后將兩層分離，水層用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并的有機層經(jīng)鹽水洗滌。將有機溶液真空濃縮，得到暗紅褐色油狀物，用于下一步。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH為約6，隨后用二氯甲烷(100ml×2)萃取。萃取物經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后通過0.5英寸硅膠墊過濾。將濾液濃縮，得到第一批羥基-胺產(chǎn)物(0.27g)。
將上述褐色油狀物溶解于75ml甲醇中，隨后加入乙酸鈉(2.7g，32.91mmol)和鹽酸羥胺(1.72g，24.75mmol)。于室溫下將混合物攪拌2.5小時，用1.0M的氫氧化鈉水溶液(50ml)猝滅。將含水混合物經(jīng)乙醚(100ml×3)洗滌。合并的乙醚萃取物用25ml 1.0M的氫氧化鈉水溶液再次萃取。合并堿性含水層，使用3.0M的鹽酸調(diào)節(jié)至pH為約6.0，隨后用二氯甲烷(100ml×4)萃取。有機萃取物經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后通過0.5英寸硅膠墊過濾，用二氯甲烷沖洗。將濾液真空濃縮，得到2.55g第二批羥基-胺產(chǎn)物(共2.82g，82％，MH+＝251.0)。
制備實施例2.1-2.5 步驟A采用制備實施例1的步驟B所述的方法，但使用下表所述的胺，制得相應的噻吩-磺酰胺。
步驟B-F采用制備實施例1的步驟C-G所述的方法，并使用得自上述步驟A的噻吩-磺酰胺，制備表1中的羥基-噻吩-胺。
表1
制備實施例3
步驟A于室溫下，將得自制備實施例2.3的二芐基磺酰胺-噻吩-胺(660mg，1.76mmol)與4ml濃硫酸攪拌5小時。加入冰水(50ml)。使用1.0M的氫氧化鈉水溶液將含水混合物調(diào)節(jié)至pH為約5，隨后用乙酸乙酯(200ml×4)萃取。有機萃取物經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后真空濃縮，得到237mg所需的磺酰胺胺(69％，MH+＝194.23，[M-NH2]+＝178)。
制備實施例3.1-3.2采用制備實施例3所述的方法，使用指定的前體制備下表2所列的噻吩-胺。
表2
制備實施例4
步驟A將在制備實施例1的步驟F中制備的噻吩-亞胺(1.5g，3.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中。加入吡啶(0.85ml，10.4mmol)，隨后加入固體N-氯-琥珀酰胺(0.94g，7.04mmol)。攪拌48小時后，用二氯甲烷(50ml)稀釋混合物，經(jīng)水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到暗褐色油狀物，通過制備TLC(二氯甲烷作為洗脫液)分離，得到0.66g(41％)暗紅黃色油狀的氯-亞胺(MH+＝463.1)。
步驟B采用制備實施例1的步驟G所述的方法，將上述步驟A中制得的氯-亞胺(0.61g，1.3mmol)轉化為所需的羥基-噻吩胺(0.34g，92％，MH+＝285.1)。
制備實施例4.1 步驟A將得自制備實施例1的步驟F的噻吩-亞胺(1.5g，3.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，隨后加入碳酸鉀(1.2g，8.70mmol)，隨后滴加溴(0.32ml，6.25mmol)。攪拌2天后，加入水。將兩層分離。水層用二氯甲烷(50ml×2)萃取。合并有機層，經(jīng)10％的亞硫酸鈉水溶液(40ml×2)和鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮得到暗褐色油狀物。該油狀物通過制備TLC(二氯甲烷作為洗脫液)分離，得到0.96g(54％)淺黃色油狀的所需的溴-亞胺(M+＝507，M+2＝509)。
步驟B將得自上述步驟A的溴-亞胺(0.95g，1.87mmol)溶解于15ml無水THF中，在-78℃浴中冷卻，隨后用沿著燒瓶的側壁滴加的2.5M的正丁基鋰的己烷溶液(1.2ml，3.0mmol)進行處理。30分鐘后，滴加碘甲烷(0.35ml，5.62mmol)。繼續(xù)反應5小時，此時將冷卻浴緩慢升溫至0℃。該混合物用水(25ml)猝滅，隨后用二氯甲烷(50ml×2)萃取。有機萃取物經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮，得到0.93g(粗品，大于100％)暗黃色油狀的所需的甲基化的亞胺(MH+＝443.1)。
步驟C采用制備實施例1的步驟G所述的方法，將在上述步驟B中制備的粗品甲基-亞胺(0.93g)轉化為甲基-羥基-胺(0.21g，41％，MH+＝265.0)。
制備實施例5 步驟A采用制備實施例1的步驟B所述的方法，但使用嗎啉(4.0g，18.81mmol)，制得所需的嗎啉代-磺酰胺(4.84g，98％)。
步驟B向氫化鈉(1.4g，95％，55.42mmol)的50ml N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)懸浮液中滴加乙硫醇。該懸浮液變?yōu)槌吻宓娜芤?，隨后加至得自上述步驟A的嗎啉代-磺酰胺(4.84g，18.38mmol)的15ml DMF的攪動的溶液中。所得到的混合物于95℃下加熱4.5小時。當水相經(jīng)過后處理后，制得脫甲基化的產(chǎn)物(4.07g，89％)。
步驟C、D和E采用制備實施例1的步驟D、E和F所述的方法，將得自上述步驟B的羥基-噻吩-磺酰胺(4.07g，16.33mmol)轉化為相應的甲氧基-噻吩-亞胺(3.75g，69％)。
步驟F采用上述步驟B中使用的方法，將甲氧基-噻吩-亞胺(2.75g，6.17mmol)脫甲基化，得到羥基-噻吩-亞胺(2.42g，92％)。
步驟G采用制備實施例1的步驟G所述的方法，于室溫下，將在上述步驟F中制備的羥基-噻吩-亞胺(2.42g，5.65mmol)用乙酸鈉和鹽酸羥胺的甲醇溶液處理，得到標題羥基-氨基-噻吩磺酰胺(1.06g，71％，MH+＝265.0)。
制備實施例5.1 采用制備實施例5所述的方法，不同之處在于使用吡咯烷代替嗎啉，制得標題羥基-氨基-噻吩磺酰胺(MH+＝249)。
制備實施例6
步驟A根據(jù)Synthetic Communications，1990，20，2291-2295所述的方法，在回流的THF中，在O，O-二乙基偶磷亞碲酸鈉(diethylphosphorotellurite)、三乙基芐基氯化銨(催化劑)和碘甲烷存在下，可將得自制備實施例1的步驟A的3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯轉化為甲基-3-甲氧基-2-砜。
步驟B-F采用制備實施例1的步驟C-G所述的方法，可將得自上述步驟A的甲基-3-甲氧基-2-噻吩砜轉化為所需的羥基-胺噻吩砜。
制備實施例7 步驟A-D采用制備實施例1的步驟D-G所述的方法，可將優(yōu)先根據(jù)文獻(Acta Chemica Scandinavica，1992，46，654-660)制備的羥基-吡啶基噻吩轉化為所需的吡啶基-羥基-胺。
制備實施例8
步驟A如果使用與制備實施例1步驟E中類似的甲基化方法，不同之處在于使用得自Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1043的羥基酸，可制得所需的甲氧基甲基酯。
步驟B于室溫下，用1.0M的氫氧化鈉水溶液處理得自上述步驟A的甲氧基甲基酯，可水解得到相應的酸。
步驟C采用與Tetra.Lett.，1999，40，1721-1724中類似的方法，通過Curtius重排，依次在二苯基磷?；B氮化物(diphenylphosphoryl azide)和三乙胺的回流的甲苯溶液和叔丁醇存在下，得自上述步驟B的酸可轉化為相應的氨基甲酸叔丁酯。
步驟D如果在上述步驟C中制得的氨基甲酸單叔丁酯用二碳酸二叔丁酯和合適的胺堿處理，可轉化為氨基甲酸雙叔丁酯。
步驟E采用與Synthesis，1986，1031中類似的方法，不同之處在于使用得自上述步驟D的產(chǎn)物，可制得所需的磺酰胺化合物。
步驟F依次用三溴化硼、三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理得自上述步驟E的產(chǎn)物，可制得所需的羥基-氨基-磺酰胺。
制備實施例9 步驟A如果用碘乙烷、碳酸鉀的回流的丙酮溶液處理得自制備實施例8的步驟E的產(chǎn)物，可制得相應的二乙基磺酰胺。
步驟B采用制備實施例1的步驟C所述的方法，可將得自上述步驟A的產(chǎn)物脫甲基化。用三氟乙酸的二氯甲烷溶液進一步處理該脫甲基化的中間體，可得到所需的羥基-胺產(chǎn)物。
制備實施例10
步驟A用氫化鈉和芐基溴的N，N-二甲基甲酰胺溶液處理1-甲基-4-溴-3-氨基吡唑(市售可得)，可轉化為相應的N，N-二芐基氨基吡唑。
步驟B采用與Acta Chemica Scandinavica，1992，46，654-660中類似的方法，不同之處在于使用得自上述步驟A的產(chǎn)物，可制得所需的羥基-吡唑化合物。
步驟C采用制備實施例1的步驟E的方法，不同之處在于使用得自上述步驟B的產(chǎn)物，可制備甲基化的吡唑化合物。
步驟D采用制備實施例1的步驟A的方法，不同之處在于使用得自上述步驟C的產(chǎn)物，可得到所需的吡唑磺酰氯。
步驟E采用制備實施例1的步驟B的方法，不同之處在于使用得自上述步驟D的產(chǎn)物，可制得吡唑二乙基磺酰胺。
步驟F采用制備實施例1的步驟C的方法，不同之處在于使用得自上述步驟E的產(chǎn)物，可制得羥基-吡唑磺酰胺。
步驟G在氫氣氣氛下，如果得自上述步驟F的產(chǎn)物用10％的鈀-碳(催化劑)/乙醇處理，可形成羥基-氨基-吡唑磺酰胺。
制備實施例11 步驟A在THF中，用1.0M的氫氧化鈉水溶液處理根據(jù)Synthesis，2000，5，673所述的已知的方法制備的吡咯-甲酸乙酯，可水解為酸。
步驟B于室溫下，如果用草酰氯以及催化量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液處理得自上述步驟A的酸，30分鐘后用固體碳酸鉀和二乙胺處理，可制得所需的二乙基-酰氨基-吡咯。
步驟C采用制備實施例9的步驟B所述的方法，不同之處在于使用得自上述步驟B的產(chǎn)物，可制備所需的羥基-氨基-吡咯化合物。
制備實施例12 步驟A采用與Heterocycles 1995，41，709-720中類似的方法，在七水合硫酸亞鐵的水溶液和乙醇存在下，2-氯-3-硝基噻吩可還原為2-氯-3-氨基噻吩。
步驟B采用與Org.Syn.，第78卷，第220頁中類似的方法，用在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中的硫光氣處理得自上述步驟A的2-氯-3-氨基-噻吩，可轉化為所需的異氰酸酯。
制備實施例13 采用與Chem.Pharm.Bull.1996，44，2042-2050中類似的條件和方法，如果用二氯硫化碳處理得自制備實施例12的步驟A的2-氯-3-氨基噻吩，可制得2-氯-3-噻吩-異硫氰酸酯。
制備實施例14 步驟A采用J.Org.Chem.，1968，33，1295-1296所述的方法，如果依次用氯磺酸和氫氧化鈉水溶液處理得自制備實施例12的步驟A的2-氯-3-氨基-噻吩，可制得相應的噻吩氨基磺酸鈉。
步驟B類似于J.Org.Chem.，1976，41，4028-4029中使用的方法，如果用五氯化磷的回流的苯溶液處理得自上述步驟A的噻吩氨基磺酸鈉，可制得所需的噻吩氨磺酰氯。
制備實施例15
采用制備實施例14的步驟A和B使用的方法，可將2，3-二氯苯胺轉化為相應的氨磺酰氯。
制備實施例16 步驟A將4-溴-3-羥基-2-噻吩甲酸甲酯(20g，84.36mmol)溶解于400ml丙酮中。加入碳酸鉀(58g，420.3mmol)，隨后加入碘甲烷(45ml，424mmol)。將所得到的混合物加熱回流4.5小時。冷卻后，將混合物通過薄Celite硅藻土墊過濾，用二氯甲烷沖洗。將濾液真空濃縮，得到22.5g暗綠色固體狀的4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸甲酯(粗品，100％，MH+＝251.0)。
步驟B將得自上述步驟A的產(chǎn)物(22.5g，84.36mmol)溶解于60ml四氫呋喃中，隨后加入125ml 1.0M的氫氧化鈉水溶液。將混合物于室溫下攪拌4天，隨后經(jīng)乙醚(60ml×2)洗滌，使用1.0M的鹽酸酸化至pH為約2。酸化后，沉淀出固體，隨后過濾收集。將固體溶解于二氯甲烷-乙酸乙酯(約4∶1，v/v)中。有機溶液經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮至淺黃色固體，再真空干燥過夜，得到17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+＝237.0)。
步驟C將得自上述步驟B的甲酸(3.26g，13.75mmol)用30ml濃硫酸處理。將混合物密封在單頸圓底燒瓶中，于65℃下加熱4.5小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入200ml碎冰中，隨后用二氯甲烷(100ml×3)萃取。將有機萃取物合并，依次用水(50ml×2)、飽和碳酸氫鈉(50ml×3)和鹽水(50ml)洗滌。有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮得到暗褐色油狀物，通過快速柱層析純化(biotage，二氧化硅柱)，使用己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作為洗脫液。除去溶劑，得到1.83g淺黃色油狀的3-溴-4-甲氧基噻吩(69％)。
步驟D于-78℃下，沿著燒瓶的內(nèi)壁向在上述步驟C中制備的3-溴-4-甲氧基噻吩(550mg，2.85mmol)的30ml二氯甲烷的攪動的溶液中滴加氯磺酸(0.48ml，7.21mmol)。將混合物于-78℃下攪拌10分鐘，于室溫下繼續(xù)攪拌1小時，隨后通過1英寸硅膠墊過濾，用二氯甲烷沖洗。將濾液真空濃縮，得到270mg淺黃色油狀的4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(33％)。
步驟E于室溫下，向在上述步驟D中制備的噻吩磺酰氯(270mg，0.926mmol)的15ml二氯甲烷的攪動的溶液中加入三乙胺，隨后加入N-甲基-叔丁胺(0.25ml，2.094mmol)。20小時后，用50ml二氯甲烷稀釋混合物，隨后經(jīng)水和鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮得到油狀殘余物，通過制備TLC(二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到73mg近無色油狀的標題溴-磺酰胺(23％)。
步驟F向單頸圓底燒瓶中加入溴-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，得自上述步驟E)、乙酸鈀(5mg，0.0223mmol)、binap(0.03212mmol)、碳酸銫(139mg，0.4266mmol)和二苯甲酮亞胺(0.06ml，0.358mmol)。通過清潔用真空裝置對混合物抽真空，隨后再填充氮氣。加入3ml無水甲苯。將混合物再次抽真空，再填充氮氣，并加熱回流2.5天。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(50ml)，將混合物通過Celite硅藻土墊過濾，用二氯甲烷沖洗。將濾液真空濃縮，得到205mg暗褐色油狀的所需的亞胺產(chǎn)物(粗品，MH+＝443.1)，無需純化直接用于下一步驟。
步驟G將得自上述步驟F的亞胺(205mg，粗品，0.2133mmol)溶解于5ml甲醇中，隨后加入乙酸鈉(81mg，0.9873mmol)，隨后加入鹽酸羥胺(68mg，0.98mmol)。將混合物于室溫下攪拌6.5小時，加入10ml1.0M的氫氧化鈉水溶液猝滅。該含水混合物用二氯甲烷(30ml×3)萃取。將萃取物合并，經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮至暗黃色油狀物，通過制備TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，v/v)純化，得到34mg(兩步收率57％，MH+＝279.0)淺黃色油狀的甲氧基-噻吩磺酰胺胺，靜置固化。
步驟H向氫化鈉(60％，45mg，1.13mmol)的3ml無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的攪動的懸浮液中滴加乙硫醇(0.1ml，1.34mmol)。10分鐘后，該混合物變?yōu)槌吻宓娜芤?，隨后用注射器取出1ml該溶液，滴加至甲氧基-噻吩磺酰胺胺的1ml DMF的攪動的溶液中。將混合物加熱至95℃，并繼續(xù)加熱3.5小時。冷卻后，將混合物倒入20ml 1.0M的氫氧化鈉水溶液中。該含水混合物用二氯甲烷(30ml×3)洗滌。將有機洗液合并，用1.0M的氫氧化鈉水溶液(15ml)和水(15ml)再次萃取。將水層和含水萃取物合并，使用1.0M的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約6，隨后用二氯甲烷(75ml×3)萃取。有機萃取物經(jīng)鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，隨后真空濃縮至暗黃色油狀物。將該油狀物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，經(jīng)水(10ml×2)和鹽水(10ml)洗滌。將有機溶液干燥(硫酸鈉)，隨后真空濃縮，得到36mg黃色油狀的羥基-噻吩磺酰胺胺(100％，MH+＝265.0)。
制備實施例16.1 步驟A采用制備實施例1 6的步驟E所述的方法，用三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和叔丁胺(0.15ml，1.43mmol)的10ml二氯甲烷溶液處理，4-溴-3-甲氧基-2-噻吩-磺酰氯(190mg，0.65mmol，得自制備實施例16的步驟D)，可轉化為標題叔丁基磺酰胺(56mg，26％，MH+＝328.1)。
步驟B采用制備實施例16的步驟F所述的方法，將得自上述步驟A的叔丁基磺酰胺(98mg，0.3mmol)轉化為亞胺產(chǎn)物(296mg，粗品，MH+＝429.1)。
步驟C采用制備實施例6的步驟F和G所述的方法，將得自上述步驟B的亞胺產(chǎn)物(108mg，粗品，約0.25mmol)轉化為所需的羥基-噻吩胺(25mg，兩步收率40％，MH+＝251.0)。
制備實施例16.2 步驟A將得自制備實施例16.1的步驟A的叔丁基-噻吩磺酰胺(164mg，0.50mmol)用碳酸鉀(700mg，5mmol)和碘乙烷(0.4ml，5mmol)的丙酮溶液處理，隨后回流1.5天。將混合物過濾，固體物質(zhì)用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，通過快速柱層析純化，使用0-30％的二氯甲烷己烷洗脫。除去溶劑，得到乙基-叔丁基-磺酰胺(151mg，85％)。
步驟B、C和D采用制備實施例16的步驟F、G和H所述的方法，將得自上述步驟A的乙基-叔丁基磺酰胺(150mg，0.42mmol)轉化為羥基-氨基-噻吩(45mg，38％，MH+＝279.1)。
制備實施例16.3 步驟A采用制備實施例1的步驟F所述的方法，將得自制備實施例16的步驟C的3-溴-4-甲氧基-噻吩(0.90g，4.66mmol)轉化為相應的亞胺(2.4g，粗品，純化前，MH＋＝294.0)。
步驟B將得自上述步驟A的亞胺化合物(粗品，2.4g溶解于甲醇(40ml)和二氯甲烷(10ml)中。加入乙酸鈉(0.92g，11.2mmol)和鹽酸羥胺(0.58g，8.35mmol)。于室溫下攪拌3小時后，加入30ml 1.0M的氫氧化鈉水溶液。該混合物用二氯甲烷(75ml×3)萃取。有機萃取物經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮得到油狀殘余物。該殘余物與20ml1.0M的鹽酸一起攪拌2小時，經(jīng)乙醚(30ml×3)洗滌，隨后使用1.0M的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH為約12。含水混合物用二氯甲烷(50ml×4)萃取。有機萃取物經(jīng)鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到3-氨基-4-甲氧基-噻吩(0.414g，兩步收率69％，MH+＝130.0)。
步驟C于室溫下，將得自上述步驟B的3-氨基-4-甲氧基-噻吩(405mg，3.1 35mmol)和異氰酸2，3-二氯苯酯(0.74g，3.94mmol)的混合物的30ml二氯甲烷溶液攪拌過夜。過濾收集近無色的沉淀，經(jīng)己烷洗滌，高真空干燥，得到795mg標題脲化合物(80％，MH+＝317.1)。
制備實施例17 步驟A采用制備實施例16的步驟E所述的方法，不同之處在于使用環(huán)丁胺代替N-甲基-N-叔丁胺，制備環(huán)丁基-噻吩磺酰胺。
步驟B采用與制備實施例16.2的步驟A中類似的方法，將得自上述步驟A的環(huán)丁基-噻吩-磺酰胺(325mg，0.99mmol)甲基化，得到所需的產(chǎn)物(300mg，89％，MH+＝342.1)。
步驟C和D采用制備實施例1的步驟F和G中使用的方法，將得自上述步驟B的溴化物(300mg，0.88mmol)轉化為標題羥基-氨基-噻吩(78.5mg，34％，MH+263.0)。
制備實施例17.1 采用制備實施例17中使用的方法，不同之處在于在步驟A中使用環(huán)丙胺代替環(huán)丁胺，制得標題羥基-氨基-噻吩(MH+＝249.0)。
實施例20 于室溫下，向得自制備實施例2.1的羥基-氨基-噻吩-二甲基磺酰胺(50mg，0.225mmol)的2ml二氯甲烷的攪動的溶液中加入異氰酸2，3-二氯苯酯(240mg，1.28mmol)。14小時(過夜)后，蒸發(fā)溶劑，通過制備TLC(二氯甲烷-甲醇＝30∶1，v/v，兩次洗脫)分離油狀殘余物，得到67.5mg(73％)淺黃色固體狀的脲產(chǎn)物(M+＝410.07)。
實施例20.1-20.2采用實施例20所述的方法，不同之處在于使用指定的異氰酸酯和得自制備實施例2.1的羥基-氨基-噻吩-二甲基磺酰胺，制得下表3中的脲型產(chǎn)物。
表3
實施例20.3-20.21采用實施例20所述的方法，不同之處在于使用制備的羥基-噻吩-胺和指定的市售可得的異氰酸酯，制備下表4中的脲型化合物。
表4
實施例21
步驟A將得自制備實施例16.3的步驟C的2-H-噻吩-脲(85mg，0.27mmol)部分溶解于二氯甲烷(4ml)中，隨后于室溫下滴加至氯磺酸(0.09ml，1.35mmol)的4ml二氯甲烷的攪動的溶液中。10分鐘后，將混合物倒入碎冰中，隨后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。萃取物經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到綠色油狀的相應的噻吩磺酰氯(45mg)，直接用于下一步。
步驟B將噻吩磺酰氯(得自上述步驟A)、N-甲基-N-乙胺(0.05ml)和三乙胺(0.16ml)的混合物的3ml二氯甲烷溶液于室溫下攪拌過夜。水相經(jīng)過后處理后，制得油狀物質(zhì)，通過制備TLC純化，得到所需的產(chǎn)物(6mg，兩步收率5％，MH+＝437.0)。
步驟C將得自上述步驟B的甲氧基-噻吩脲化合物(6mg)溶解于2ml二氯甲烷中，隨后在冰浴中冷卻。加入1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.05ml)。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，隨后于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后用水猝滅。該含水混合物用二氯甲烷萃取，萃取物經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到油狀殘余物，通過制備TLC純化，得到標題產(chǎn)物(4mg，95％，MH+＝424)。
實施例21.1-21.14采用實施例21所述的方法，不同之處在于使用表5中所述的胺，合成相應的脲化合物。
表5
實施例22
于室溫下，將得自制備實施例2.2的噻吩-胺(50mg，0.212mmol)和異硫氰酸2，3-二氯苯酯(90mg，0.441mmol)的混合物的2ml二氯甲烷溶液攪拌2天。該混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，經(jīng)飽和的碳酸氫鈉水溶液、水、1.0N的鹽酸和鹽水洗滌。有機溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮得到油狀殘余物，通過制備TLC(二氯甲烷-甲醇＝30∶1，v/v，兩次洗脫)純化，得到10.3mg(11％)淺黃色固體狀的所需的產(chǎn)物(MH+＝442.1，熔點112-115℃)。
實施例30.2-30.7
采用實施例20所述的方法，不同之處在于使用指定的胺(A-NH2)，可制得下表6中的脲型產(chǎn)物。
表6
實施例30.8、30.9和30.11-30.20
采用實施例20所述的方法，不同之處在于使用指定的胺(A-NH2)和得自制備實施例12的2-氯-3-噻吩-異氰酸酯，可制得下表7中的脲型產(chǎn)物。
表7
實施例31.1-31.12
采用與Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，265-268中類似的方法，將指定的胺A-NH2與得自制備實施例14的噻吩-氨磺酰氯偶聯(lián)，可形成下表8所列的磺酰胺產(chǎn)物。
表8
實施例32.1-32.11
采用實施例22所述的方法，不同之處在于使用指定的胺A-NH2，可制備下表9中所列的硫脲-產(chǎn)物。
表9
實施例33
用氰氨基鉛(PbNCN)的回流的乙腈-DMF溶液處理，得自實施例32.1的二氯苯胺基-硫脲化合物可直接轉化為相應的氰基胍(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，265-268；J.Med.Chem.，1977，20，901)。
實施例33.1-33.11采用實施例33中使用的方法，下表10中所列的氰基胍化合物可由相應的硫脲前體制備。
表10
本發(fā)明化合物可用于治療CXC-趨化因子介導性病癥和疾病。這種作用表現(xiàn)為抑制IL-8和GRO-α趨化因子的能力，由以下體外分析證實。
受體結合分析CXCR1 SPA分析對于96孔板的各孔，用CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125 mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)制備2.2μghCXCR1-CHO過度表達膜(Biosignal)和100μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的160μl反應混合物。0.5nM配體[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR1分析緩沖液制備。10X受試化合物母液用10％DMSO(Sigma)制備。如下將以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer)20μl受試化合物或DMSO、160μl反應混合物、20μl配體母液(最終[配體]＝0.05nM)。在板振蕩器上將分析板振蕩5分鐘，然后溫育12小時，然后用Microbeta Trilux計數(shù)器(PerkinElmer)檢測cpm/孔。確定全部結合-NSB(250nM IL-8)的抑制百分數(shù)得到IC50值。
對于CXC則測定，實施例20、20.1、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、20.10、20.11、20.12、20.13、20.14、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.20、20.21、21、21.1、21.2、2 1.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、21.10、21.11、21.12、21.1 3、21.14和22化合物的Ki為0.652μM至大于29μM。
對于CXCR1測定，實施例20.3、20.11、20.13、20.14、20.15、20.16、20.18、20.19、21.5、21.6、21.7、21.10和21.14化合物的Ki為0.652μM至1.92μM。
實施例20.14化合物的Ki為0.652μM。
CXCR2 SPA分析對于96孔板的各孔，用CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)制備2.5μg hCXCR2-CHO過度表達膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的160μl反應混合物。1nM配體[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR2分析緩沖液制備。10X受試化合物母液用DMSO(Sigma)制備。如下將以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer或Corning)20μl受試化合物或DMSO、160μl反應混合物、20μl配體母液(最終[配體]＝0.1nM)。在板振蕩器上將分析板振蕩5分鐘，然后溫育12小時，然后用Microbeta Trilux計數(shù)器(PerkinElmer)檢測cpm/孔。
對于CXCR2測定，實施例20、20.1、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、20.10、20.11、20.12、20.13、20.14、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.20、20.21、21、2 1.1、21.2、21.3、21 4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、21.10、21.11、21.12、21.13、21.14和22化合物的Ki為5nM至14800nM。
對于CXCR2測定，實施例20、20.1、20.3、20.7、20.10、20.12、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.21、21、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.10、21.12、21.14和22化合物的Ki為5nM至91nM。
對于CXCR2測定，實施例20.16、21.1、21.4、21.6、21.7和21.14化合物的Ki為5nM至10nM。
用于CXCR2測定，實施例20.16化合物的Ki為6nM。
鈣熒光分析(FLIPR)將hCXCR2和Gαζ/q穩(wěn)定轉染的HEK293細胞以10,000細胞/孔接種到多聚-D-賴氨酸黑色/澄清板(Becton Dickinson)，在5％CO2、37℃下溫育48小時。然后將培養(yǎng)物用4mM fluo-4，AM(MolecularProbes)在Dye Loading Buffer(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mMHEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中溫育1小時。將培養(yǎng)物用洗滌緩沖液(HBSS w Ca，& Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗滌3次，然后加入100μl/孔洗滌緩沖液。
在溫育時，各種化合物制備為0.4％DMSO(Sigma)和洗滌緩沖液的4X母液，加入到它們各自的第一加料板孔中。IL-8或GRO-α(R&D Systems)4X濃縮液在洗滌緩沖液+0.1％BSA中制備，將其加入它們各自的第二加料板孔中。
將培養(yǎng)板和兩塊加料板放入FLIPR成像系統(tǒng)檢查鈣熒光在加入化合物后以及加入配體后的變化。簡要地講，將50μl化合物溶液或DMSO溶液加入相應的孔中，用FLIPR檢測鈣熒光變化1分鐘。在儀器內(nèi)溫育3分鐘后，然后加入50μl配體，用FLIPR儀器檢測鈣熒光變化1分鐘。確定各刺激曲線下的面積，所得值用于確定化合物(激動劑)的刺激百分數(shù)以及對配體的總鈣反應(0.3nM IL-8或GRO-α)的抑制百分數(shù)，得到受試化合物的IC50值。
293-CXCR2的趨化分析用293-CXCR2細胞(過度表達人CXCR2的HEK-293細胞)的Fluorblok小室(insert)(Falcon)進行趨化分析。此處使用的標準方案如下1.在37℃用膠原IV(2μg/ml)包被小室2小時。
2.除去所述膠原，讓小室風干過夜。
3.用10μM鈣黃綠素AM(Molecular Probes)標記細胞2小時。標記在含2％FBS的完全培養(yǎng)基中完成。
4.在基本培養(yǎng)基(0.1％BSA)中制備化合物的稀釋物，放置到所述小室內(nèi)，所述小室位于24孔板的孔內(nèi)。在所述孔中有含0.25nM IL-8的基本培養(yǎng)基。洗滌細胞，重新懸浮于基本培養(yǎng)基，以50,000細胞/小室加入小室。
5.將板溫育2小時，取出小室，放入新的24孔。
在激發(fā)＝485nM和發(fā)射＝530nM檢測熒光。
細胞毒性分析用293-CXCR2細胞進行CXCR2化合物的細胞毒性分析。測試多個濃度的化合物得到在高濃度時的毒性，以確定它們是否可以在結合分析以及基于細胞的分析中進一步評價。
方案如下1.將293-CXCR2細胞以5000細胞/孔濃度接種到完全培養(yǎng)基過夜。
2.用基本培養(yǎng)基w/0.1％BSA制備化合物的稀釋物。傾出完全培養(yǎng)基，加入化合物的稀釋物。將板溫育4、24和48小時。用10uM鈣黃綠素AM標記細胞15分鐘以檢測細胞存活率。檢測方法同上。
軟瓊脂分析將10,000 SKMEL-5細胞/孔加入1.2％瓊脂與含不同稀釋度化合物的完全培養(yǎng)基的混合物。瓊脂的終濃度為0.6％。在21天后，將存活細胞群用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后將板掃描檢測群落數(shù)量和大小。通過整個面積與化合物濃度的關系確定IC50值。
雖然用上述具體的實施方案描述了本發(fā)明，但其許多選擇、改變和變體對本領域普通的技術人員來說是顯然的。所有的這些選擇、改變和變體在本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種具有下式結構的化合物 及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物，其中Y選自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的異唑基、取代的異唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的異噻唑基、取代的異噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的噠嗪基、取代的噠嗪基、未取代的異喹啉基、取代的異喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基、取代的萘啶基、未取代的三唑基、取代的三唑基、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基團被1-5個獨立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基、未取代的羥基烷基；其中與Ar鍵合的取代的取代基被1-6個獨立選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q選自 和 5-het部分的環(huán)為選自以下的雜芳基噻吩基、異噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1與所述5-het的碳原子鍵合，且R1選自氫、鹵素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基；R2與所述5-het的碳原子鍵合，且R2選自-OH、-OC(O)NHR16、-NHC(O)R16和-NHS(O)2R16；n＝0或1；n′＝0或1；當n為1時，R3與所述5-het的碳原子鍵合，且R3選自鹵素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基和未取代的雜芳基；當n′為1時，R4與所述5-het的氮原子鍵合，且R4選自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、-COOR17和-OR17；R5選自氫、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13、-SO2氟烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12獨立選自氫、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羧基烷基、氨基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代的環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12與在基團-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)，所述環(huán)任選包含1-3個其他雜原子，其中所述任選的雜原子選自O、S和-N(R15)，其中在取代的環(huán)化的R11和R12基團上任選存在1-3個取代基，各取代基獨立選自烷基、芳基、羥基、氰基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、鹵素和-N(R15)2，其中R15各自獨立選擇；R13和R14獨立選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R15選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R16選自取代的烷基、未取代的烷基、取代的氟烷基、未取代的氟烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基和未取代的雜芳基；R17選自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、取代的環(huán)烷基和未取代的環(huán)烷基；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團不是取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基、未取代的芳基、鹵基取代的芳基、未取代的芳基烷基、鹵基取代的芳基烷基和未取代的環(huán)烷基，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團為取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基、未取代的芳基、鹵基取代的芳基、未取代的芳基烷基、鹵基取代的芳基烷基和未取代的環(huán)烷基，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；和t為1或2。
2.權利要求1的化合物，其中Y選自 和 其中k＝0-5；m＝0-4；q＝0-3；p＝0-2；R6和R7獨立選自-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基和未取代的羥基烷基；其中所述R6基團被1-6個取代基取代，所述取代的R7基團任選被1-6個取代基取代，且所述取代的R6基團上的各取代基與所述取代的R7基團上的各取代基獨立選自R11、鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
3.權利要求1的化合物，其中5-het選自 和
4.權利要求1的化合物，其中5-het選自 和 Q選自 和 和Y選自 和 k＝0-5；q＝0-3；p＝0-2；R6和R7獨立選自-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基和未取代的羥基烷基；其中所述R6基團被1-6個取代基取代，所述取代的R7基團任選被1-6個取代基取代，且所述取代的R6基團上的各取代基與所述取代的R7基團上的各取代基獨立選自R11、鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
5.權利要求4的化合物，其中5-het選自 和 Q選自 和 和Y選自 和
6.權利要求5的化合物，其中5-het為 Q選自 和 Y為 R1選自-SO(t)NR11R12和-SO(t)R11；R2選自-OH和-OC(O)NHR16；R3選自H、烷基、鹵素和-CF3；R6選自鹵素和烷基；和k為2，R6各自獨立選擇。
7.權利要求6的化合物，其中R1為-SO2NR11R12；R3選自H、Cl和-CF3；R11選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R12選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R2選自-OH和-OC(O)NHR16；R16選自烷基、芳基和雜芳基；和Y為 其中R6各自獨立選擇。
8.權利要求1的化合物，其中5-het選自 和 R1選自 和-SO2NH2；R2選自-OH、-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)NHCH(CH3)2和-NHCOCF3；當n為1時，R3選自H、Cl和-CH3；當n′為1時，R4為CH3；Q選自 和 R5選自H、-CN、-SO2Ph、 和 和Y選自 和
9.權利要求8的化合物，其中5-het選自 和 R1選自 和 R5為-CN或 和Y選自 和
10.權利要求1的化合物，所述化合物為分離的純凈形式。
11.一種具有下式結構的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中Y選自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的異唑基、取代的異唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的異噻唑基、取代的異噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的噠嗪基、取代的噠嗪基、未取代的異喹啉基、取代的異喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基、取代的萘啶基、未取代的三唑基、取代的三唑基、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基團被1-5個獨立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷氧基、未取代的雜芳基烷氧基、取代的雜環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、取代的羥基烷基、未取代的羥基烷基；其中與Y鍵合的取代的取代基被1-6個獨立選自以下的取代基取代鹵素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q選自 和 5-het部分的環(huán)為選自以下的雜芳基環(huán)噻吩基、異噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1與所述5-het的碳原子鍵合，且R1選自氫、鹵素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基；n＝0或1；n′＝0或1；當n為1時，R3與所述5-het的碳原子鍵合，且R3選自鹵素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基和未取代的雜芳基；當n′為1時，R4與所述5-het的氮原子鍵合，且R4選自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、-COOR17和-OR17；R5選自氫、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13、-SO2氟烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12獨立選自氫、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、羧基烷基、氨基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、未取代的雜環(huán)烷基烷基、取代的雜環(huán)烷基烷基、未取代的環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、未取代的雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12與在基團-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)，所述環(huán)任選包含1-3個其他雜原子，其中所述任選的雜原子選自O、S和-N(R15)，其中在取代的環(huán)化的R11和R12基團上任選存在1-3個取代基，各取代基獨立選自烷基、芳基、羥基、氰基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、鹵素和-N(R15)2，其中R15各自獨立選擇；R13和R14獨立選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R15選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R17選自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基、未取代的雜芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、取代的環(huán)烷基和未取代的環(huán)烷基；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15和R17基團不是取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基、未取代的芳基、鹵基取代的芳基、未取代的芳基烷基、鹵基取代的芳基烷基和未取代的環(huán)烷基，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；其中當所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15和R17基團為取代的烷基時，則所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基團的取代基獨立選自-CF3、-OH、烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基芳基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自獨立選自未取代的烷基、未取代的芳基、鹵基取代的芳基、未取代的芳基烷基、鹵基取代的芳基烷基和未取代的環(huán)烷基，除了所述環(huán)化的R11和R12任選如上所述被取代之外；和t為1或2。
12.權利要求11的化合物，其中R1選自雜芳基和氨基磺?；?br> 13.權利要求12的化合物，其中R1為-SO(2)NR11R12；和R11和R12獨立選自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基，且當R11和R12與它們相連的氮原子一起成環(huán)時，則形成未取代或取代的飽和的雜環(huán)。
14.權利要求1的化合物，所述化合物選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
15.權利要求1的化合物，所述化合物選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
16.權利要求1的化合物，所述化合物選自 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
17.權利要求1的化合物，所述化合物選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
18.權利要求1的化合物，所述化合物選自 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
19.權利要求1的化合物，其為具有下式結構的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
20.一種具有下式結構的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
21.一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。
22.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療CXCR1或CXCR2趨化因子介導的疾病的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中所述藥物與至少一種用于治療趨化因子介導的疾病的其他藥物、藥劑、抗體和/或抑制劑同時或序貫使用。
24.權利要求22的用途，其中所述化合物與CXCR1受體結合。
25.權利要求22的用途，其中所述化合物與CXCR2受體結合。
26.權利要求22的用途，其中所述藥物與至少一種選自以下的藥物同時或序貫使用改善疾病的抗風濕藥、非甾類抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、生物反應調(diào)節(jié)劑和用于治療趨化因子介導的疾病的其他抗炎癥藥物或治療劑。
27.權利要求26的用途，其中所述疾病為炎癥。
28.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療癌癥的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，其中所述藥物與至少一種選自以下的抗腫瘤藥同時或序貫使用(1)吉西他濱、(2)紫杉醇、(3)5-氟尿嘧啶、(4)環(huán)磷酰胺、(5)替莫唑胺和(6)長春新堿。
30.權利要求28的用途，其中所述藥物與至少一種選自以下的藥物一起使用微管影響劑、抗腫瘤藥、抗血管生成劑、VEGF受體激酶抑制劑、抗VEGF受體抗體、干擾素和放療。
31.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療血管生成的藥物中的用途。
32.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療血管原性眼病的藥物中的用途。
33.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療哮喘的藥物中的用途。
34.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療需要這種治療的患者的肺病的藥物中的用途，所述治療包括所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用糖皮質(zhì)素、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷害感受肽激動劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血劑、抗氧化劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑和生長激素。
35.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途，所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用醋酸格拉默、糖皮質(zhì)素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-選擇性藥。
36.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途，所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
37.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途，所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE 4抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性藥和用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他類型化合物。
38.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療中風和缺血性再灌注損傷的藥物中的用途，所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用溶栓藥、抗血小板藥、拮抗劑、抗凝血藥和用于治療類風濕性關節(jié)炎的其他化合物。
39.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療中風和缺血性再灌注損傷的藥物中的用途，所述藥物與(b)至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素。
40.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療牛皮癬的藥物中的用途，所述藥物與至少一種選自以下的化合物同時或序貫使用免疫抑制劑、類固醇和抗TNF-α化合物。
41.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療選自以下的疾病的藥物中的用途疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關節(jié)炎、炎性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風、缺血性再灌注損傷、腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、延遲型過敏、動脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟肉瘤性病毒、腦膜炎、囊性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮病關節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、外科手術后創(chuàng)傷、問質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、未熟兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性優(yōu)選濕型黃斑變性、角膜血管生成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管梗阻、氣管過度反應、支氣管擴張、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術性肺容積減少、肺部纖維化、肺動脈高血壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒細胞性埃利希病、結節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植再灌注損傷和早期移植排斥。
42.權利要求41的用途，其中所述(a)同種異體移植排斥選自急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥；(b)早期移植排斥為急性同種異體移植排斥；(c)自身免疫性耳聾為梅尼埃爾氏??；(d)心肌炎為病毒性心肌炎；(e)神經(jīng)病選自IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和自發(fā)性神經(jīng)??；(f)自身免疫性疾病為貧血；和(g)脈管炎綜合征選自巨細胞動脈炎、貝切特病和韋格內(nèi)肉芽腫病。
43.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療的藥物中的用途。
44.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療關節(jié)炎的藥物中的用途。
45.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療的藥物中的用途。
46.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療疼痛的藥物中的用途。
47.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療疼痛的藥物，所述藥物與至少一種選自以下的藥物一起使用NSAID、COXIB抑制劑、抗抑郁藥和抗驚厥藥中的用途。
48.至少一種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)用于治療急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有式(1)的通用結構的化合物，所述化合物用于治療、預防或改善CXCR1或CXCR2趨化因子介導的疾病。
文檔編號C07D231/38GK1984899SQ200580023232
公開日2007年6月20日 申請日期2005年5月11日 優(yōu)先權日2004年5月12日
發(fā)明者J·曹, A·G·塔弗拉斯, C·J·阿基, D·倫德爾, J·費恩, T·普里斯特利, A·雷加尼 申請人:先靈公司