專利名稱：用以治療炎癥的β－咔啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及β-咔啉化合物，包含該化合物的藥物組合物，和使用該組合物治療疾病的方法。
本發(fā)明的背景技術(shù)轉(zhuǎn)錄(核)因子NF-κB是Rel蛋白質(zhì)家族成員之一，它是由p50和p65亞基組成的異型二聚體。NF-κB通常存在于細胞液中，其通過與IκB族的抑制子之一連接而被失去活性。Palombella et al.，WO95/25533，教導(dǎo)了泛素-蛋白分解體途徑在NF-κB活性的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，負責(zé)從p105到p50的處理過程以及抑制子蛋白IκB-α的降解。Chen et al Cell84853(1996)，教導(dǎo)了，在降解之前IκB-α在絲氨酸殘基32和36的位置被IκB激酶絡(luò)合物(IKK)選擇性的磷酸化。IκB-α被IKK磷酸化，IKK有兩個催化亞單元IKK-1(IκB激酶α或IKK-α)和IKK-2(IκB激酶β或IKK-β)。一旦被磷酸化，IκB被26S蛋白質(zhì)酶體定位以泛素化和降解，允許NF-κB向核子轉(zhuǎn)錄，在核子中其與目標基因上具體的DNA序列連接并刺激它們的轉(zhuǎn)錄。IKK抑制子可以阻礙IκB的磷酸化和其后續(xù)的效應(yīng)，尤其是那些與NF-κB轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的。
在NF-κB常規(guī)控制之下的基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物包括細胞因子，趨化因子，細胞黏附分子，和調(diào)節(jié)、控制細胞生長的蛋白質(zhì)。重要的是，許多促炎(proinflammat或y)蛋白質(zhì)也能夠進一步激活NF-κB，以自分泌或者副分泌的形式。此外，NF-κB在正常和惡性細胞的生長中起著作用。更進一步，NF-κB作為一個雜二聚轉(zhuǎn)錄因子可以激活許多基因，這些基因編碼、尤其是對于促炎細胞因子例如IL-1，IL-2，TNFα或IL-6。NF-κB存在于細胞液中，與它的自然存在的抑制子IκB形成絡(luò)合物。細胞的刺激，例如被細胞因子的刺激，導(dǎo)致磷酸化和后繼的IκB的蛋白質(zhì)水解降解。該水解降解導(dǎo)致NF-κB的激活，隨后進入細胞核子之中并激活大量的促炎基因。
Rinehart et al.，U.S.Pat.No.4,631,149(1986)，公開了β-咔啉化合物用作抗濾過性毒菌、抗細菌和抗癌劑。
Ritzeler et al.，WO01/68468，公開了β-咔啉化合物具有IκB激酶抑制活性用于治療炎癥(例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，心臟梗塞，阿茨海默癥，癌癥(增強細胞毒素治療)和動脈硬化癥。
提供新的，具備良好藥用性質(zhì)的，尤其是針對炎癥和癌癥治療的IKK抑制子能夠從中獲益。
發(fā)明詳述1.本發(fā)明化合物的總體描述本發(fā)明提供作為IKK-2抑制子的化合物，并且能夠用于治療炎癥和癌癥。本化合物的結(jié)構(gòu)如下面分子式I
或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A環(huán)選自下述(a)吡啶或嘧啶環(huán)，被(i)-CH2C(O)-G和0-1R6a或(ii)1-2R6a，取代，和(b)嗎啉，哌啶，哌嗪，吡咯烷基，吡喃基，四氫呋喃基，環(huán)己基，環(huán)戊基或者硫嗎啉基，可被(i)-C(R9)3，-W-G-或-G，(ii)0-4R6b，和(iii)帶有0-1個氧原子基團的環(huán)碳或帶有0-2個氧原子的基團的環(huán)硫；其中的R6a獨立地選自C1-6脂肪族烷烴，鹵素，C1-6烷氧基，或者氨基，其中的R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷烴，或者-N(R7)2，和連接同一個碳或相鄰碳上的兩個R6b并任選地形成一個5-6元的具有1-2個選自N，O或S的雜原子的環(huán)；W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；
G是-OH，-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族)，-N(R9)COCF3，-N(R9JCO(C1-6脂肪族烷烴)，-N(R9)CO(雜環(huán)基)，-N(R9)CO(雜芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-10元單或雙雜環(huán)，或5-6元雜芳環(huán)，其中G的每一個雜芳基，芳基和雜環(huán)基都可任選地被1-4個R10取代；R1是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-6烷氧基，氫氧基，氨基，氰基，或選自下列的被任選取代的基團C1-6脂肪族烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)1-2氨基，C1-6硫代烷基，嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，或者吡咯烷基；R4是氫，3-7元雜環(huán)基，或C1-6脂肪族烷基；R5是a)氫；b)下列的任選取代基團，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或碳環(huán)基，或者c)被下列基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者芳基、雜芳基、雜環(huán)基或碳環(huán)基，并被下述基團進一步任選取代，C1-6脂肪族烷基、-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子一起形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或者碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子一起形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或者碳環(huán)基；每一個R9獨立地選自氫或者C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與它們所連接的原子一起形成被任選取代的單環(huán)或者雙環(huán)3-8元的芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或碳環(huán)；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或者被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或者碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且R12是氫或氨基酸支鏈。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A環(huán)選自下述(a)吡啶或嘧啶環(huán)，被(i)-CH2C(O)-G和0-1R6a或(ii)1-2R6a，取代，和(b)嗎啉，哌啶，哌嗪，吡咯烷基，吡喃基，四氫呋喃基，環(huán)己基，環(huán)戊基或者硫代嗎啉基環(huán)，可被(i)-C(R9)3，-W-G-或-G，(ii)0-4R6b，和(iii)帶有0-1個氧原子的環(huán)碳或帶有0-2個氧原子的環(huán)硫；其中的R6a獨立地選自C1-6脂肪族烷烴，鹵素，C1-6烷氧基，或者氨基，其中的R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷烴，或者-N(R7)2，和連接同一個碳或相鄰碳上的兩個R6b并任選地與間隔碳原子一起形成一個5-6元的具有1-2個選自N，O或S的雜原子的環(huán)；W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(RVC(R9XR12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；
Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；G是-OH，-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族烷烴)，-N(R9)COCF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烴)，-N(R9)CO(雜環(huán))，-N(R9)CO(雜芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-7元雜環(huán)，或5-6元雜芳基，其中G的每一個雜芳基，芳基和雜環(huán)基都可任選地被1-3個R10取代；R1是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；R2是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，-CF3；R3是氫，鹵素，C1-6脂肪族烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基，羥基，氨基，氰基，(C1-6烷基)1-2氨基；R4是氫，3-7元雜環(huán)基，或C1-6脂肪族烷基；R5是氫，C1-6脂肪族烷基，或含有1-2個選自氮、氧或硫原子的3-7元雜環(huán)，其中所述的R5任選地被下屬基團取代鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子一起形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R9獨立地選自氫或者C1-3脂肪族烷基；
每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；和R12是氫或氨基酸支鏈。
2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括了以上描述的，進一步還包括本發(fā)明所揭示的族、副族、和種類。本文中，除另有說明外均遵從下述定義。對于本發(fā)明的目的來說，化學(xué)元素的定義與元素周期表中相同，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics 75thED。另外，有機化學(xué)的常規(guī)原則描述于“有機化學(xué)”，Thomas S或rell，University Science Books，Saualito1999，和“March’s AdvancedOrganic Chemstry”5thED.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，JohnWiley&Sons，New Y或k2001。
此處術(shù)語“脂肪族的烷烴”是指，直鏈或支鏈或環(huán)狀C1-C12的碳氫化合物，該化合物是飽和的或者包含非雜原子的幾個不飽和單元。例如，合適的脂肪族烷烴包括取代或者未取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基、烯基、炔基基團和其之間的組合例如(環(huán)烷基)烷基，(環(huán)烯基)烷基，(環(huán)烷基)烯基。術(shù)語“烷基”“烷氧基”“羥烷基”“烷氧羰基”和“烷氧碳?！?，單獨使用或者作為一個大分子的一部分，包括直鏈或支鏈包含1至12個碳原子。術(shù)語“烯基”和“炔基”單獨使用或者作為一個大分子的一部分，包括直鏈或支鏈包含1至12個碳原子。術(shù)語“環(huán)烷基”，單獨使用或者作為一個大分子的一部分，包括環(huán)狀完全飽和或包含非雜原子的幾個不飽和單元的C3-C12的碳氫化合物。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”，意為烷基、烯基或炔基，被一個或多個鹵素原子取代。術(shù)語“鹵素原子”意為氟、氯、溴、碘。
術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫和包括氮和硫的任何氧化形式，和任何氮的季銨鹽。術(shù)語“氮”包括雜環(huán)中可被取代的氮原子。例如，在一個被取代的或者部分未取代的含有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)中，該氮原子可以是N(例如在3，4-二氫-2-吡咯中)，NH(例如在吡咯烷基中)，NR+(例如在N-取代吡咯烷基中)。
術(shù)語“碳環(huán)”“碳原子環(huán)”“碳環(huán)”“碳環(huán)形”意為含有3個至14個碳原子的脂肪族碳原子環(huán)體系。術(shù)語“碳環(huán)”“碳原子環(huán)”“碳環(huán)”“碳環(huán)形”無論是飽和還是部分飽和，都包括了被任選取代的環(huán)。術(shù)語“碳環(huán)”“碳原子環(huán)”“碳環(huán)”“碳環(huán)形”同樣包括了連接于一個或多個芳香的或非芳香的脂肪族碳環(huán)，例如，在二氫化萘和四氫呋喃中，該連接原子或連接點位于碳環(huán)上。橋環(huán)體系同樣被包含在術(shù)語“碳環(huán)”“碳原子環(huán)”“碳環(huán)”“碳環(huán)形”之中。
術(shù)語“芳基”，單獨使用或者作為一個如“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”大分子的一部分，指具有5至14個碳原子的芳香環(huán)系統(tǒng)，例如，苯基，苯甲基，苯乙基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基。術(shù)語“芳基”也包括了被任選取代的那些。術(shù)語“芳基”和“芳環(huán)”互換使用?！胺蓟蓖瑯影顺砗头辑h(huán)系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，一個芳環(huán)與一個或多個碳環(huán)連接。這方面的例子包括，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基。術(shù)語“芳基”也包括了，一個芳環(huán)連接于一個或多個非芳環(huán)上的那類化合物，例如，茚滿基，菲啶基，或者四氫化萘基，其中連接點或連接原子在芳環(huán)上。
術(shù)語“雜環(huán)”“雜環(huán)基”或“雜環(huán)形”包括了3至14元的非芳香環(huán)系，優(yōu)選是5至10元的，其中的一個或多個環(huán)碳原子，優(yōu)選是1至4個，被如氮、氧或硫取代。雜環(huán)的例子包括，3-1H-苯并咪唑-2-one，(1-代)-2-氧-苯并咪唑-3-基，2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫吡喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基，[1，3]-二氧丙氨?；琜1，3]-dithiolanyl，[1，3]-dioxanyl，2-四氫噻吩基，3-四氫噻吩基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，4-嗎啉基，2-硫嗎啉基，3-硫嗎啉基，4-硫嗎啉基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，4-哌嗪基，4-噻唑基，diazolonyl，N-取代diazolonyl，1-苯二甲酰亞氨基，苯并惡嗪基，苯并吡咯烷基，苯并哌嗪基，苯酰氧基，苯并噻吩基，和苯并噻唑基。術(shù)語“雜環(huán)”“雜環(huán)基”的范圍還包括，一個非芳香的雜環(huán)于一個或多個芳香或非芳香環(huán)連接的那類化合物，例如，吲哚基，苯并二氫吡喃基，菲啶基，或者四氫喹啉基，其中連接原子或連接點位于非芳香雜環(huán)的原子上。橋環(huán)體系同樣也被包括在“雜環(huán)”“雜環(huán)基”的范圍之內(nèi)。術(shù)語“雜環(huán)”“雜環(huán)基”或“雜環(huán)形”，無論是飽和或部分飽和的，均包括那些被任選取代的環(huán)。
術(shù)語“雜芳基”，單獨使用或作為一個如“雜烷基”或”雜烷氧基”之類的大分子的一部分，指具有5至14元的雜芳香環(huán)系統(tǒng)。雜芳環(huán)的例子包括，2-呋喃基，3-呋喃基，3-呋喃唑基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，5-噁唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-吡唑基，2-吡唑基，3-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，3-三唑基，5-三唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并三唑基苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，異喹啉基，吲唑基，異吲唑基，吖啶基，或苯并異噁唑基。術(shù)語“雜芳基”的范圍也包括了雜芳環(huán)連接于一個或多個芳香或非芳香環(huán)，其中連接點或連接原子位于雜芳環(huán)上。這樣的例子包括，四氫喹啉，四氫異喹啉，和吡哆[3，4-d]嘧啶基。術(shù)語“雜芳基”的范圍也包括了被任選取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳基”可以與“雜芳環(huán)”“雜芳香基”互換。
芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧烷基，和類似的基團)或雜芳基(包括雜芳烷基，和雜芳烷氧基和類似的基團)基團可包括一個或多個取代基。除非另有說明，芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基上不飽和碳上的適合的取代基團包括，鹵素，-R0，-OR0，-SR0，1，2-亞甲基二氧，1，2-亞乙基二氧，被保護的羥基，取代的-CH2(Ph)，-CH2CH2(Ph)，取代的-CH2CH2(Ph)，-NO2，-CN，-N(R0)2，-NR0C(O)R0，-NR0C(O)N(R0)2，-NR0CO2R0，-NR0NR0C(O)R0，-NR0NR0C(O)N(R0)2，-NR0NR0CO2R0，-C(O)C(O)R0，-C(O)CH2C(O)R0，-CO2R0，-C(O)R0，-C(O)N(R0)2，-OC(O)N(R0)2，-S(O)2R0，-SO2N(R0)2，-S(O)R0，-NR0SO2N(R0)2，-NR0SO2R0，-C(＝S)N(R0)2，-C(＝NH)-N(R0)2，-(CH2)yNHC(O)R0，-(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)；其中每一個R0獨立的選自氫，取代或未取代的脂肪族烷烴，，未取代的雜芳基或雜環(huán)基，苯基(Ph)，取代的苯基(Ph)，-O苯基，取代的-O苯基，-CH2(Ph)，或取代的-CH2(Ph)，或者單獨出現(xiàn)的兩個R0，與它們中間的原子連接在一起形成一個任選取代的3-12元的飽和的，部分飽和的，或完全不飽和的單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)具有0-4個選自氮氧或硫的雜原子；y是0-6，V是連接集團。除非另有提及，在R0的苯基或脂肪族烷基上的取代基通常包括氨基，烷基氨基，雙烷基氨基，氨基羰基，鹵素，烷基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷氧基氨基羰基，雙烷氧基氨基羰基，烷氧基，硝基，氰基，羰基，烷氧基羰基，烷基羰基，羥基，鹵代烷氧基或鹵代烷基。
脂肪族烷烴基團或非芳香雜環(huán)可以包含有一個或更多個取代物。除非另有說明，在脂肪族基團的或非芳香雜環(huán)上飽和碳上的適宜的取代物包括那些上面描述的對芳基或雜芳基的不飽和碳的取代物，并且還包括下述基團＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝N-，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中每個R*獨立地選自氫，未取代的脂肪族基團或取代的脂肪族基團。在脂肪族基團上的取代基團的例子包括氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基羰基，鹵素，烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷氨基羰氧基，二烷氨基羰氧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基，羥基，鹵代烷氧基，和鹵代烷基。
除非另有說明，非芳香雜環(huán)的氮原子的適宜取代物包括-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)N(R+)2，和-NR+SO2R+；其中每一個R+獨立地選自氫，脂肪族基團，取代的脂肪族基團，苯基(Ph)，取代的苯基(Ph)，-O(Ph)，取代的-O(Ph)，CH2(Ph)，取代的CH2(Ph)，或未取代的雜芳基或雜環(huán)，或者兩個對立出現(xiàn)的R+，與它們的間隔原子一起形成任選取代的3-12元飽和、部分飽和、或完全不飽和的且具有0-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)。除非另有說明，脂肪族基團或苯環(huán)上的取代物的例子包括氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基羰基，鹵素，烷基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷氨基羰氧基，二烷氨基羰氧基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基，羥基，鹵代烷氧基，和鹵代烷基。
如上述詳述，在某些實施例中，兩個獨立的R0(或R+或說明書及權(quán)利要求書中定義的任何其他近似的基團)，與它們的間隔原子一起形成一個任選取代的3-12元的飽和的，部分飽和的，或全部不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中含有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。
由兩個獨立的R0(或R+或說明書及權(quán)利要求書中定義的任何其他近似的基團)與它們的間隔原子一起形成的環(huán)的例子，包括但不限于a)由兩個獨立的R0(或R+或說明書及權(quán)利要求書中定義的任何其他近似的基團)連接在同一個原子上，與該原子形成一個環(huán)，例如，N(R0)2，該兩個R0與該氮原子連接形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或嗎啉-4-基；和b)由兩個獨立的R0(或R+或說明書及權(quán)利要求書中定義的任何其他近似的基團)連接在兩個不同的原子上，與這兩個原子形成一個環(huán)，例如一個苯基被兩個-OR0取代， 這兩個R0與它們連接的氧原子共同形成一個6元含氧環(huán)， 應(yīng)該理解的是，由兩個獨立的R0(或R+或說明書及權(quán)利要求書定義的任何其他近似的基團)與它們連接的原子一起，也可形成其他種類的環(huán)(同樣包括螺環(huán)和橋環(huán))，上述的例子并不意圖限制本發(fā)明的范圍。
除非另有指出，術(shù)語“連接基團”或“連接子”意為一個連接化合物兩個部分的有機分子。連接基團通常由，一個原子例如氧或硫，一個單元如-NH-，-CH2-，-C(O)-，-C(O)NH-，或者一個原子鏈例如一個亞烷基鏈。一個連接基團的分子量在14到200范圍內(nèi)，優(yōu)選分子量14至96具有大約六個原子。連接基團的例子包括飽和的或不飽和的被任選取代的C1-6烷基，碳鏈中一個或兩個飽和碳原子任選地被下列基團取代-C(O)-，-C(O)C(O)-，-CONH-，-CONHNH-，-CO2-，-OC(O)-，-NHCO2-，-O-，-NHCONH-，-OC(O)NH-，-NHNH-，-NHCO-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-SO2NH-，或-NHSO2-。
術(shù)語“亞烷基鏈”或“亞烴基鏈”指被任選取代的直鏈或支鏈碳鏈，該鏈可以完全飽和或者具有一個或兩個不飽和的單元。任選的取代基參見在前文對脂肪族基團的描述。
取代基或者其他類基團的組合也是允許的，如果這種組合產(chǎn)生一個穩(wěn)定的或者可以存在的化合物。穩(wěn)定的或者可以存在的化合物是指，在該化合物的結(jié)構(gòu)在室溫40或更低攝氏度時，優(yōu)選在25或更低攝氏度的條件下，在潮濕或其他化學(xué)反應(yīng)條件不存在的條件下，至少一個星期保持穩(wěn)定。
除非另有說明，本發(fā)明中的結(jié)構(gòu)意圖包括了所有該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體形式，例如，非對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體與光學(xué)或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物也在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。除非另有指明，本發(fā)明中所指的結(jié)構(gòu)同樣包括那些與所指出的化合物的區(qū)別僅在于其中一個或多個原子為其同位素的化合物。例如，與所指出的化合物結(jié)構(gòu)一致僅僅用氕或氘取代了其中的氫原子，或以13C或14C取代了該化合物上的碳，這些化合物也在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
3.對本發(fā)明實施例的描述在分子式I化合物的一個實施方案中，環(huán)A選自吡啶或嘧啶環(huán)，該環(huán)被1-2個R6a取代。在本實施方案中，優(yōu)選A環(huán)包括3-吡啶或5-嘧啶環(huán)，如下述式II-A和II-B分別代表的。
表1.環(huán)A為吡啶或嘧啶的化合物 優(yōu)選的，R6a選自鹵素或C1-6脂肪族烷基，例如氯或甲基。當R6a選自如甲基的脂肪族烷基時，優(yōu)選其位置為吡啶環(huán)的2位或嘧啶環(huán)的4位，如上述分子式II-C。特別是A環(huán)分子為2-甲基-3-吡啶基和4-甲基-5-嘧啶基。已被發(fā)現(xiàn)，式II-C化合物中R6a為甲基時，與相似的A環(huán)沒有取代的吡啶化合物相比在生物學(xué)實驗中具有令人吃驚的抑制IKK的作用，就像前述Ritzeler et al.PCT申請WO01/68648。
在一些實施方案中，R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，(C1-2烷基)1-2氨基。優(yōu)選R1是小基團如氫，甲基，氨基和氟。
優(yōu)選R2是氫和鹵素。其中鹵素優(yōu)選為氯。
優(yōu)選的R3包括氫，鹵素(特別是氯)和烷氧基。適合的烷氧基C1-4烷氧基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基和環(huán)丙氧基；
在另一個實施方案中，環(huán)A選自5-6元的含有0-2個選自氮、氧或硫的雜原子的非芳香環(huán)。這些通常設(shè)計成如式III的化合物。環(huán)A為非芳香環(huán)的例子包括嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡喃基，四氫呋喃基，環(huán)己基，環(huán)戊基和硫嗎啉環(huán)。優(yōu)選地，這樣的非芳香環(huán)可被下述基團取代(i)-C(R9)3或-W-G，(ii)0-4R6b和(iii)含0-1個氧原子的碳環(huán)或有0-2個含氧基團的含硫環(huán)。更有選的，此非芳香環(huán)可被下述基團取代(i)-W-G，(ii)0-2R6b和(iii)環(huán)碳上被含0-1個氧原子的基團取代的碳環(huán)或環(huán)留原子上被有0-2個含氧基團取代的含硫環(huán)。
優(yōu)選的G是，-NR4R5或3-7元雜環(huán)。優(yōu)選地，G是，-NR4R5或5-6元雜環(huán)，且G可被1-4R10取代。更有選的，G是，-NR4R5或5-6元雜環(huán)，且G可被1-2R10取代。
優(yōu)選的，R4是氫，5-6元雜環(huán)，或C1-6脂肪族烷基。R4也可以是C1-6烷氧基。
優(yōu)選的，R5是氫，被任選取代的5-6元芳基，雜芳基，碳環(huán)基，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，更優(yōu)選的是氫或任選取代的C1-6脂肪族烷基。在其他優(yōu)選實施例中，R5是氫，5-6元雜環(huán)基，或C1-6脂肪族烷基，更有選的是，氫或C1-6脂肪族烷基。
更多式A環(huán)是非芳香環(huán)III化合物的分子式在表2中。為了讀者方便，非芳香環(huán)A上的取代基，除某些例子中的含氧基團外，都沒有示出。
表2環(huán)A是非芳香環(huán)的化合物

當環(huán)A是非芳香的、六元雜碳環(huán)時，A環(huán)上-W-G和-C(R9)3取代基合適的位置是β-咔啉連接位置的鄰位。例如，在化合物III-A，III-B，III-D，III-H，III-J，和III-M中，-W-G和-C(R9)3取代基連接的合適的位置是環(huán)A的氮原子或化合物III-F上的N-1位置。
優(yōu)選地，W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-，其中R9是氫。更優(yōu)選地，W是-Q-，-Q-C(O)-，或-C(R9)2-C(R9)(R12)-。R12是氫，C1-6脂肪族烷基，取代或未取代的苯基或氨基酸側(cè)鏈，特別的是天然氨基酸側(cè)鏈。天然氨基酸側(cè)鏈的例子包括丙胺酸、苯丙胺酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的側(cè)鏈。
在一個實施方案中，W是Q-C(O)-。在這一實施方案中，Q優(yōu)選是-CH2-或-CH2-CH2-，更優(yōu)選的是-CH2-。
在另一實施方案中，A環(huán)被0-2R6b取代。優(yōu)選的R6b是甲基。當環(huán)A是一個非芳香六元環(huán)時，一個實施例提供式III的化合物，其中A環(huán)上有兩個甲基在β-咔啉連接位置的側(cè)位。該實施例的一個具體的例子是A環(huán)是6，6-雙甲基-嗎啉環(huán)。優(yōu)選地，該化合物可進一步被前述的-W-G取代。
當A環(huán)是嗎啉環(huán)，優(yōu)選該化合物在嗎啉環(huán)3位置上的“S”立體異構(gòu)體，如下面的(S)-III-A式所表示。
其中n是0-4，R1，R2，R3，W，G，和R6b如前述所定義的。類似的，對于環(huán)A是其它六元非芳香環(huán)時“s”構(gòu)型的化學(xué)異構(gòu)體也是優(yōu)選的。
式I化合物的一個實施方案與式III-A或(S)III-A相關(guān)，其中R1是氫，鹵素，甲基或氨基；R2是氫，甲基或鹵素；R3是氫，鹵素，烷氧基或(C1-6烷基)1-2氨基；環(huán)A被0-2個R6b取代R6b是C1-3脂肪族烷基；W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(RVC(R9XR12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；Q是-C(RV或-C(R9)2C(R9)2-；G是-NR4R5，-N(R9)CONR4R5，-N(R9SO2(C1-3脂肪族烷烴)，-N(R9)COCF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烴)，-N(R9)CO(雜環(huán))，-N(R9)CO(雜芳基)，-N(R9)CO(芳基)，3-10元單或雙雜環(huán)，或5-6元雜芳基，其中G的每一個雜芳基，芳基和雜環(huán)基都可任選地被1-4個R10取代；R4是氫，或C1-6脂肪族烷基；R5是a)氫；b)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；c)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；
每一個R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9是氫；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8A，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；；并且R12是氫或C1-6脂肪族烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯甲基。
式I化合物的另一個實施方案與式III-A或(S)III-A相關(guān)，其中R1是氫，鹵素，甲基或氨基；R2是氫，甲基或鹵素；R3是氫，鹵素，烷氧基，或C1-6脂肪族烷基；環(huán)A被0-2個R6b取代
R6b是C1-3脂肪族烷基；W是-Q-，-Q-C(O)-，-C(R9)2-C(R9)(R12)-，或-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-；C1-6Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)SO2(C1-3脂肪族烷基)，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷基)，和-N(R9)CO(雜環(huán)基)，-N(R9)CO(雜芳基)，-N(R9)CO(芳基)，5-6元雜環(huán)，或5-6元雜芳基，其中G的每個雜芳基，芳基和雜環(huán)任選地被1-3R10取代；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是氫或C1-6脂肪族烷基且被鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-S(O)2N(R7)，，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2任選取代；每一個R7獨立地選自氫或C1-4脂肪族烷基，或者在同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子一起形成5-6元的雜芳環(huán)或雜環(huán)；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基R9是氫；每一個R10獨立地選自氧，R11，T-R11，或V-T-R11；每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，鹵素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
T是直鏈或支鏈的C1-4亞烴基鏈；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且R12是氫，C1-6脂肪族烷基，取代的或未取代的苯基，取代的或未取代的芐基。
另一個實施方案涉及式III-A或(S)-III-A的化合物，其中R1是氫，甲基，氟或氨基；R2是氯；R3是氫或烷氧基；環(huán)A是被-W-G和0-2R6b取代的；R6b是甲基；W是-Q-，-Q-C(O)-或-C(R9)2-C(R9)(R12)-；Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烴)，和-N(R9)CO(雜環(huán))，-N(R9)CO(雜芳基)，3-10元單或雙雜環(huán)，或5-6元雜芳基，其中G的每一個雜芳基，芳基和雜環(huán)基都可任選地被1-4個R10取代；R4是氫，或C1-6脂肪族烷基；R5是
a)氫b)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基c)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2) -N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9是氫；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；
每一個R11獨立地選自，CF3，鹵素，OR7a，-CN，-SR8A，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；R12是氫或C1-6脂肪族烷基，苯基，苯甲基。
與式III-A或(S)III-A相關(guān)的另一個實施方案是，其中R1是氫，甲基，氟或氨基；R2是氯；R3是氫，或烷氧基；環(huán)A被-W-G和0-2個R6b取代R6b是甲基；W是-Q-，-Q-C(O)-或-C(R9)2-C(R9)(R12)-；Q是-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-；G是-NR4R5，-N(R9)C(O)NR4R5，-N(R9)C(O)CF3，-N(R9)CO(C1-6脂肪族烷烴)，和-N(R9)CO(雜環(huán))，-N(R9)CO(雜芳基)，或5-6元雜環(huán)，或5-6元雜芳基，其中G的每一個雜芳基，芳基和雜環(huán)基都可任選地被1-3個R10取代；
R4是氫，或C1-6脂肪族烷基；R5是氫或C1-6脂肪族烷基每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；R9是氫；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-R-R11每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-S(O)2N(R7)2，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-；并且R12是氫，C1-6脂肪族烷基，苯基，或苯甲基。
優(yōu)選的式III-A化合物是(S)-III-A’的化合物
其中R1，R2，R3，W和G如前述對(S)-III-A中所定義的。
另一個相關(guān)式III-A-a化合物的實施方案是 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是-CH2-，-CH(R9)，或-C(R9)2-；G是-NR4R5或3-7元被1-4個R10任選取代的雜環(huán)基或雜芳基；R1是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，-CONH2，-NHCOCF3，或-CH2NH2；
R2是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，C1-3烷氧基，C1-3鹵代烷氧基，C1-3鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-6脂肪族烷基，C1-6鹵代烷氧基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基，羥基，氨基，氰基或(C1-6烷基)1-2氨基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；環(huán)A被0-4個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；
每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又另一個相關(guān)式III-A-a化合物的實施方案是
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是-CH2-，-CH(R9)，或-C(R9)2-G是-NR4R5或3-7元被1-4個R10任選取代的雜環(huán)基或雜芳基；R1是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，氨基，氰基，(C1-3烷基)1-2氨基，C1-3烷氧基，(C1-3烷基)-C(O)-，(C1-6烷基)-CO2-，或(C1-3烷基)-C(O)NH-；R2是氫，鹵素，C1-3脂肪族烷基，C1-3烷氧基，C1-3鹵代烷氧基，或C1-3鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-6脂肪族烷基，C1-6鹵代烷氧基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基，羥基，氨基，氰基或(C1-6烷基)1-2氨基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；
環(huán)A被0-4個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
一個實施方案相關(guān)式III-A-a化合物，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或5-6元被1-4個R10任選取代的雜環(huán)基或雜芳基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；
R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；環(huán)A被0-2個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；
R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a-N(R7)CO2R7a-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
與式III-A-a化合物相關(guān)的另一個實施方案是，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或5-6元被1-2個R10任選取代的雜環(huán)基或雜芳基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，C1-2鹵代烷基；
R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2環(huán)A被0-2個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是C1-4脂肪族烷基；R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
與式III-A-a化合物相關(guān)的另一個實施方案是，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的含有1-2個選自氧或氮的雜原子的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；環(huán)A被0-2個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；
R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2)-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
與式III-A-a化合物相關(guān)的又一個實施方案是，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的含有1-2個選自氧或氮的雜原子的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；
R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，或C1-2脂肪族烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；環(huán)A被0或2個R6b取代，每一個R6b獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
在優(yōu)選的式III-A-a化合物中Q是-CH2-，G選自被任選取代的哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元雜環(huán)基，或C1-6烷氧基。在式III-A-a優(yōu)選化合物中，Q是-CH2-；G選自被任選取代的哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元雜環(huán)基，C1-6烷氧基，氨基烷基，或單-或雙烷基氨基烷基。在式III-A-a優(yōu)選化合物中，G是被1-4個下述基團未取代或取代C1-3烷基，-OH，-CH2OH，-COO(C1-4烷基)，-CH(CH3)2OH，＝O，F(xiàn)，-CONHCH3，O(C1-3烷基)，-CONH2，-NHCOO(C1-4烷基)，CF3，-CON(C1-3烷基)2，-C≡C-，-SO2CH3，-CH2COOH，-NHSO2CH3，或苯基。更優(yōu)選的化合物中，G被1-2個獨立地選自下述的基團未取代或取代C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，單-或雙烷基氨基烷基，和HO2C-烷基。在上述每一個式III-A-a化合物的實施例中，均優(yōu)選嗎啉3-位置為(S)構(gòu)型。
另一個實施方案相關(guān)于式III-A-aa化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；
G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的3-10元的單或雙雜環(huán)；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或被任選取代的C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；
每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又一個實施方案相關(guān)于式III-A-aa的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的3-7元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；
每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是選自C1-4脂肪族烷基；R9是選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
又一個實施方案涉及式III-A-aa的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的3-7元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是選自C1-4脂肪族烷基；R9是選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
另一個實施方案涉及式III-A-aa的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，或甲基；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自被任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
另一個實施方案涉及式III-A-aa的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，甲基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是選自C1-4脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；
每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；和V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
式III-A-aa化合物的優(yōu)選化合物是其中Q是-CH2-；G選自被任選取代的哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯基，或-NR4R5；R1是氫，鹵素，或甲基；R2是鹵素；R3是氫；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是C1-6烷氧基，C1-6脂肪族烷基，或C1-6羥烷基；每一個R6b獨立地選自氫或C1-3脂肪族烷基；優(yōu)選地，每一個R6b是氫或甲基。
在優(yōu)選式III-A-aa化合物中，G是被1-4個R10任選取代的3-7元含氮雜環(huán)。在其它優(yōu)選實施方案中，G是3-7元被1-2個R10任選取代的3-7元含氮雜環(huán)。在又一個優(yōu)選實施例中，該3-7元含氮雜環(huán)是由氮連接的并被1-4個R10任選取代。在另一個優(yōu)選實施例中，該3-7元含氮雜環(huán)是由氮連接的并被1-2個R10任選取代。
在優(yōu)選式III-A-aa化合物中，G是被1-4個選自下述的取代或未取代C1-3烷基，-OH，-CH2OH，-COO(C1-4烷基)，-CH(CH3)2OH，＝O，F(xiàn)，-CONHCH3，O(C1-3烷基)，-CONH2，-NHCOO(C1-4烷基)，-CF3，-CON(C1-3烷基)2，-C≡CH，-SO2CH3，-CH2COOH，-NHSO2CH3，或苯基。在另一個優(yōu)選的實施例中，G是被1-2個選自下述的取代或未取代C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，單或雙烷基氨基羰基，和HO2C-烷基。
在上述所有式III-A-aa化合物的實施方案中，環(huán)A嗎啉環(huán)的位置3處的(S)構(gòu)型是優(yōu)選的。
式I化合物的具體例子描述在下面的表3和表4中。對于表3和表4中的化合物(以及在本發(fā)明詳述中所描述和例舉的化合物)，甲基基團可被表示為-CH3，-Me，或一個沒有具體示出氫原子單線(例如在化合物64-207中表示的)。
表3.式I化合物的具體例子






下面的表4示出了式III-A-aa化合物的具體例子表4.式III-A-aa化合物的具體例子














基于它們對IκB激酶的抑制性質(zhì)，和其他的藥理學(xué)性質(zhì)，編號1-30，39-62，和64-206的化合物是優(yōu)選的。更有選的化合物是編號為1，2，7，10，11，13，16，17，19-27，39-62，64-77，79-180，182-191，193-201，和204-207。
4.用途，配方，和給藥藥學(xué)上可接受的組合物本發(fā)明的化合物可以通過多種途徑施加給人或者其他哺乳動物，包括口服，注射(靜脈注射，肌肉注射，腹膜內(nèi)的注射，皮下注射等類似的)包含本發(fā)明化合物的許多其他劑量形式為本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所公知，使用合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑(或載體)將在以下闡述。
藥學(xué)上可接受的賦形劑(或載體)以及配制多種化合物的方法記載于A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Pratice ofPharmacy，20thEdition，Lippincott Williams & Wilkins，Baltim或eMD(2000)，在此處全文引用作為參考。藥學(xué)上可接受的賦形劑(或載體)包括調(diào)味劑，藥學(xué)等級的染色劑或色素，溶劑，助溶劑，緩沖系統(tǒng)，表面活性劑，防腐劑，甜味劑，粘質(zhì)劑，填料，滑潤劑，助滑劑，分散劑，粘合劑和人造樹脂。
常規(guī)的調(diào)味劑可被使用，如描述于Remington‘sPharmaceutical Sciences 18thEd.Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)，此處全文引用作為參考。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至2％的調(diào)味劑。
常規(guī)的染色劑或色素可被使用，如描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients by the American PharmaceuticalAssociation & the Pharmaceutical society of Great Britain，pp.81-90(1986)，此處全文引用作為參考。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至2％的染色劑或色素。
包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0.1至99.9％的溶劑。優(yōu)選的溶劑是水。優(yōu)選的共溶劑乙二醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇以及類似物。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至50％的共溶劑。
優(yōu)選的緩沖體系包括乙酸的，硼酸的，碳酸的，磷酸的，丁二酸的，馬來酸的，酒石酸的，檸檬酸的，安息香酸的，乳酸的，甘油的，葡萄糖酸的，戊二酸的，以及它們的鈉、鉀和氨鹽。優(yōu)選的緩沖劑是磷酸的，酒石酸的，檸檬酸的，乙酸的以及它們的鹽。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至5％的緩沖劑。
優(yōu)選的表面活性劑包括，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯聚烷基酯，蔗糖酯和羊毛酯和醚，烷基硫酸鹽和脂肪酸鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至2％的表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括聚氧乙烯山梨糖醇酐的烷基酯，苯基苯酚安息香酸及其鹽，硼酸及其鹽，氯丁二酸，苯甲基乙醇，工汞硫代水楊酸鈉，苯汞基乙酸鹽，和硝酸鹽，硝甲酚汞，氯化苯甲烴銨，西吡氯銨，甲酯，丙酯。特別優(yōu)選的防腐劑是安息香酸，西吡氯銨，甲酯，和丙酯。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至2％的防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨(糖)醇，甘露醇，和天(門)冬氨酰苯丙氨酸甲酯。特別優(yōu)選地甜味劑是蔗糖和山梨(糖)醇。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至5％的甜味劑。
優(yōu)選的粘質(zhì)劑包括，甲基纖維素，羧甲纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，膠狀基質(zhì)，海藻酸鈉，卡波姆，聚維酮，阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，漢生膠，和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是，甲基纖維素，卡波姆，聚維酮，阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，漢生膠，和黃蓍膠。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至5％的粘質(zhì)劑。
優(yōu)選的填充料是乳糖，甘露醇，山梨(糖)醇，磷酸三鈣，磷酸二鈣，壓縮糖，淀粉，硫酸鈣，右旋的和膠態(tài)微晶纖維素。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至75％的填充料。
優(yōu)選的滑潤劑/助滑劑包括，硬脂酸鎂，硬脂酸，和滑石粉。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至7％的滑潤劑/助滑劑，優(yōu)選1至5％的滑潤劑/助滑劑。
優(yōu)選的分散劑包括淀粉，羧甲淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，膠態(tài)微晶纖維素。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至20％的分散劑，優(yōu)選4至15％。
優(yōu)選的賦性劑包括，阿拉伯樹膠，黃芪膠，膠狀基質(zhì)，預(yù)膠化淀粉，凝膠，聚維酮，甲基纖維素，糖溶液例如蔗糖和山梨糖醇，以及乙基纖維素。包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物包含0至12％的賦形劑，優(yōu)選1至10％。
對于熟練的配制者來說，其他的附加試劑，也可以與本發(fā)明的化合物象組合形成單一的劑量形式。此外，附加試劑也可作為復(fù)合制劑形式之一單獨施加給哺乳動物。
為了制備藥學(xué)上可接受的包含本發(fā)明化合物的組合物，惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體可以使固體或者液體的。固體形式包括，粉末狀和片劑，分散的顆粒，膠囊，cachets，和栓劑。通常粉末和片劑可包含百分之5至百分之95活性組分。本領(lǐng)域中合適的固體載體，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖和乳糖。片劑，粉末，cachets和膠囊可被作為固體劑量形式口服給藥。對于各種組合物來說，藥學(xué)上可接受的載體以及制備方法，可以在Remington‘s Pharmaceutical Sciences 18thEd.Mack PublishingCo.(1990)中找到。
液體形式的制備包括溶液，懸浮液和乳狀液。常規(guī)的用于制備的液體包括，注射用的水和水-丙二醇溶液，或者加入甜味劑和遮光劑做成口服的溶液或懸濁液或乳濁液。液體形式也包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
合適的用于吸入的氣霧劑配制品包括溶液，和粉末狀的固體，可與藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體(例如氮氣)，組合。
固體制品也包括可以在使用前轉(zhuǎn)化為液體制品通過口服和注射給藥的那些。這樣的液體制品包括溶液，懸濁液，乳濁液。
本發(fā)明的化合物同樣可以經(jīng)皮膚給藥。經(jīng)皮膚給藥的組合物可以做成膏狀，洗劑，浮質(zhì)和乳濁液，并可以被包含在為此目的的常規(guī)的經(jīng)皮給藥的容器或者母體中。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選給藥方式是口服。優(yōu)選地，該藥學(xué)制品以獨立的劑量單元形式。在該種形式中，制品被分成合適大小的劑量單元，該單元包含預(yù)期劑量的活性化合物，例如，對于其目的來說有效的量。
在一個劑量單元中的活性組分(化合物)的量根據(jù)具體的施藥對象可從0.01至4000毫克，優(yōu)選地從0.01至1000毫克，更優(yōu)選的從0.01至250毫克。典型的推薦的每日口服的劑量是0.02至2000毫克/天，分1至4次。為了便利，日給藥劑量可以根據(jù)需要分成若干次。通常，本發(fā)明藥學(xué)上組合物給藥可以分成一天1-5次，或者連續(xù)給藥。這樣的給藥方式可以用于慢性或者急性治療。每一個劑量單元中包含的與賦形劑或載體材料組合的活性組分的量，根據(jù)治療對象和具體的給藥方式變化。常規(guī)的含有5-95％(w/w)活性組分。優(yōu)選的，這樣的制品含有20到80wt％活性化合物。
在本組合物中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體以一個能提供實際的大小和劑量關(guān)系的充足濃度使用。藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體，從總量上說，可以以從0.1至99.9％重量分數(shù)的量存在于本發(fā)明的藥學(xué)上的組合物中，優(yōu)選的是從百分之二十至百分之八十。
根據(jù)患者的進展情況，在可以的情況下，可以施加持續(xù)量的化合物或者組合物。更進一步，給藥的劑量或頻率，或者兩者，可被減少，根據(jù)癥狀，直至保持更好的條件的水平。當癥狀降低到了期望的水平，治療可以停止。患者基于癥狀的重新出現(xiàn)，可能需要間歇的長期治療。
具體的劑量和治療方法對特定的患者可以有所變化，并取決于多種因素，包括所采用的化合物的活性，年齡，體重，通常的健康狀況，性別，飲食，給藥時間，具體的藥物組合，需要治療的癥狀的嚴重程度，治療對象的治療步驟，以及治療醫(yī)師的判斷。合適的劑量由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥頻率和劑量取決于上述的因素。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以決定比前述所需的劑量高或者低。
可理解的是本發(fā)明的化合物可對許多疾病，癥狀和病患起作用，尤其是，炎癥和與自然免疫有關(guān)的疾病面包括在給藥過程中和給藥一段時間之后。盡管飯菜，食物，之前條件，酒精以及其他的系統(tǒng)條件都可能延長有效藥物在給藥后到開始作用的期間，可以理解的是，合適的劑量將導(dǎo)致在合理的時間內(nèi)產(chǎn)生藥效。
此處的術(shù)語“有效量”，是指一定量的本發(fā)明的化合物、組合物、藥劑或其他活性組分產(chǎn)生預(yù)期的治療作用，例如，IKK-2抑制，和/或治療或減輕炎癥或疾病的程度，和/或治療或減輕癌癥的程度。
本發(fā)明的化合物可以在不溶或溶解的狀態(tài)下存在，包括與水合形式。通常，溶解形式，與藥學(xué)上可接受的溶劑一起，例如，水，乙醇以及其他類似的，對于本發(fā)明的目的而言，等同于未溶解的狀態(tài)。
本發(fā)明的化合物可以與有機酸或者無機酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。合適的成鹽的酸是，鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，檸檬酸，丙二酸，水楊酸，羥基丁二酸，反丁烯二酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，甲基磺酸，和其他許多本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機酸和羧酸。通過將游離堿與足量的預(yù)期的酸反應(yīng)來常規(guī)制備的這些鹽?？梢酝ㄟ^將這些鹽與合適的堿的稀的水溶液，例如氫氧化鈉、碳酸鉀、銨或重碳酸鈉的稀水溶液，游離堿形式可以與它們的鹽形式通過特定的物理性質(zhì)分離出來，例如，在極性溶液中的溶解度，但是，對于本發(fā)明的目的來說，鹽和其游離堿形式是相同的。
基于它們的藥學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物適合于預(yù)防治療以及臨床治療和IκB激酶活性升高相關(guān)的病癥、疾病和癥狀。這些包括了，例如，關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，風(fēng)濕脊椎炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，創(chuàng)傷關(guān)節(jié)炎，外傷關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，和其他關(guān)節(jié)炎)，急性滑膜炎，肺結(jié)核，動脈硬化癥，肌肉退變，肌肉浪費，瑞特綜合癥，內(nèi)毒素血癥，敗血癥，敗血癥性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性敗血癥，中毒性休克綜合征癥，肺部炎癥(例如，哮喘，急性呼吸窘迫綜合癥，慢性阻塞性肺病，硅肺病，肺結(jié)節(jié)病，和類似疾病)，骨吸收疾病，再灌注損傷，carcinoses，白血病，肉狀瘤病，淋巴結(jié)腫瘤，皮膚肉狀瘤病，淋巴瘤，細胞凋亡，移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)，移植物抗宿主病(GVHD)，同種異體移植抵抗和麻瘋病。
進一步，本發(fā)明的化合物可被用于治療與免疫相關(guān)的疾病，癥狀和病癥，例如，感染，如病毒感染(例如，HIV，細胞巨化病毒(CMV)，流行性感冒，腺病毒，病毒性皰疹，以及其他類似的)，寄生感染(例如，瘧疾，比如大腦性瘧疾)，和酵母菌及真菌感染(例如，真菌性腦膜炎)此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療由以下病癥帶來的發(fā)燒和肌痛感染、AIDS、AIDS引發(fā)的綜合癥(ARC)，和由感染和惡性腫瘤帶來的第二惡體質(zhì)，由AIDS和癌癥帶來的第二惡體質(zhì)，瘢痕瘤和疤痕組織形成，pyresis，糖尿病和炎性腸道疾病(IBD)(例如，Crohn’s disease和潰瘍性結(jié)腸炎)。本發(fā)明的化合物同樣可用于治療大腦的疾病和創(chuàng)傷，該疾病或創(chuàng)傷與TNF-α的過度表達有關(guān)，例如多發(fā)性硬化(MS)，大腦局部損傷，例如，大腦損害(中風(fēng))和腦外傷。本發(fā)明的化合物同樣可用于治療銀屑癬，阿茨海默癥，癌癥(加強細胞毒素治療)，心臟梗塞，慢性肺部梗塞(COPD)和急性呼吸困難癥(ARDS)。
在本發(fā)明化合物的一個實施方案，可用于治療癌癥，尤其是治療那些IKK活性非正常高的癌癥。這類可被治療的癌癥包括，淋巴瘤例如B-細胞大擴散，基本縱隔B-細胞，和套細胞；多發(fā)性骨髓瘤；溶骨型轉(zhuǎn)移；頭頸鱗片細胞癌癥；前列腺癌；胰腺癌和non-small cell肺癌。在一個實施方案中，該化合物可用于ABC淋巴瘤。為治療癌癥，該化合物可單獨使用，或者與其他公知的治療癌癥的化合物組合使用。這些公知的化合物的例子包括，硼替佐米；capecitibine；吉西他濱；藥薯；氟達拉濱、；5-flu或ouricil或者5-flu或ouricil/亞葉酸鈣；紫杉烷；包括，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；鉑試劑，包括，例如順氯氨鉑，卡波鉑；和安血定制劑，包括，例如，阿霉素和聚乙醇化脂質(zhì)體阿霉素；米托蒽醌；地塞米松；長春新堿；足葉乙甙；強的松；薩利多胺；赫塞??；替莫唑胺；和烷基化試劑，例如，，(左旋)苯丙氨酸氮芥，ch或ambucil，和環(huán)磷酰胺。
式I的化合物特別對治療炎癥和免疫相關(guān)的疾病、病癥和癥狀有用，更特別地，炎癥如RA哮喘，IBD，銀屑癬，COPD和MS?？梢灶A(yù)測的是，本發(fā)明的化合物可用于治療與NF-κB、TNF-α活性和其他與IKK調(diào)節(jié)活性相關(guān)的酶有關(guān)的疾病、病癥和癥狀。
本發(fā)明的化合物同樣可用于治療骨相關(guān)疾病，這是一種由于新生骨的減少或者骨消融的增加或兩者共同作用而造成的一種骨缺陷的癥狀。具體的例子包括骨質(zhì)疏松癥，牙周疾病，骨髓炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，無菌性關(guān)節(jié)松動，溶骨機能障礙(常與癌癥相關(guān))。眾所周知的是，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，典型特征是關(guān)節(jié)發(fā)炎，也與軟骨和骨頭缺陷有關(guān)。更進一步，已有公開，IKK抑制子在對骨膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的鼠科模型中表現(xiàn)出軟骨和骨頭損失有抑制作用。參見McIntyre et al Arthritis & Rheumaism(2003)，48(9)，2652-2659。
骨質(zhì)疏松癥是一個廣義的術(shù)語，可用于許多不同的疾病，在這些疾病中均表現(xiàn)出骨量降低。這包括基本骨質(zhì)疏松癥(例如，更年期后，老年骨質(zhì)疏松和青少年骨質(zhì)疏松)和繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的例子是那些與慢性疾病相關(guān)的(例如，慢性腎病，肝功能不足，胃腸吸收不良，骨關(guān)節(jié)炎，牙周疾病和無菌性關(guān)節(jié)松動)，以及內(nèi)分泌功能紊亂相關(guān)的疾病(例如，糖尿病，甲狀腺機能亢進，甲狀旁腺功能亢進，性腺機能減退和垂體機能減退)，與該癥狀相關(guān)的藥物和物質(zhì)(例如，皮質(zhì)類甾醇，肝磷脂，抗驚厥的藥物，酒精和免疫抑制劑)，和血液疾病(例如，．新陳代謝疾病，骨髓瘤，白血病，gaucher′s disease和貧血癥)。直接抑制IκB或者通過抑制間接抑制NF-κB的途徑均已有報道用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎。參見，例如，PCT申請WO2003104219，WO2003103658，WO2003029242，WO2003065972，和WO9965495.同樣，本發(fā)明也提供給需要的患者治療和阻止骨損失的方法，包括向患者施以本發(fā)明的化合物。同樣也一共了一種使患者骨形成的方法，包括向患者施以本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案提供一種抑制，與抑制IKK催化活性和/或IκB磷酸化相關(guān)的，依賴NF-κB活性的基因表達的方法，該方法包括向需要的患者施加一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該量對于抑制IKK催化活性和/或IκB磷酸化是有效的，由此可以抑制依賴NF-κB活性的基因表達。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種治療需要的患者的炎癥或免疫相關(guān)的疾病、癥狀或病患的方法，這種治療方法，包括了向該患者施以一定量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有前兩者的藥物組合物，該量對于治療炎癥或免疫相關(guān)的疾病、癥狀或病患是有效的。優(yōu)選地，該炎癥疾病、癥狀或病患是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，銀屑癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，慢性肺部梗塞(COPD)，炎性腸道疾病或多發(fā)性硬化癥。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，提供了治療需要的患者的膽囊纖維癥的方法，這種治療方法，包括了向該患者施以一定量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有前兩者的藥物組合物。
本發(fā)明包括具有式(I)的化合物，制備本發(fā)明化合物的方法，制備包含至少一種本發(fā)明化合物和只要一種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的藥物組合物的方法，以及使用一種或多種本發(fā)明化合物治療多種疾病、病癥、癥狀，尤其是炎癥和與免疫相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽以及中性的組合物可與一起藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起配方使用，該組合物可以向哺乳動物活體給藥，例如，靈長類動物如黑猩猩和人類(男性和女性)和動物(如，狗，毛，母牛，馬等類似)，以治療多種疾病、病癥和癥狀。更進一步，本發(fā)明的化合物可用于制備用來治療多種疾病、癥狀和病患的藥物。
盡管一個或多個本發(fā)明化合物可用于單獨治療一種疾病、癥狀和病患，它們同樣也可用于聯(lián)合治療，在聯(lián)合治療中，本發(fā)明的化合物或者組合物(藥學(xué)制劑)與其他藥學(xué)制劑組合使用治療同一種或者其他種類的疾病、病癥和癥狀。組合治療包括將治療藥劑同時或者相繼給藥?；蛘?，這些藥學(xué)制劑可以制成一個組合物向患者給藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物用于與其他藥學(xué)制劑組合，例如，其他IKK抑制子，其他用于治療NF-κB、TNF-α相關(guān)情況的試劑，以及其他的用于治療其他疾病的試劑。特別是，那些降低細胞凋忘的試劑，例如那些中斷細胞循環(huán)或者線粒體功能的試劑，與本發(fā)明IKK抑制子組合使用。和IKK抑制子組合使用的例子包括抗增生試劑(例如，甲氨蝶呤)和U.S.專利申請公開No.US2003/0022898，p14，para.
，此處全文引用參考。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物與選自下列的藥學(xué)試劑聯(lián)合細胞毒素試劑，放射線療法和免疫療法。適合與IKK抑制子聯(lián)合給藥的細胞毒素試劑包括capecitibine；吉西他濱；藥薯；氟達拉濱；5-氟二氧嘧啶或5-氟二氧嘧啶/甲酰四氫葉酸；紫杉烷；包括，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；鉑試劑，包括順氯氨鉑，卡波鉑和奧克賽鉑；安血定制劑，包括，例如，阿霉素和聚乙醇化脂質(zhì)體阿霉素；米托蒽醌；地塞米松；長春新堿；足葉乙甙；強的松；薩利多胺；赫塞汀；替莫唑胺；和烷基化試劑，例如，，(左旋)苯丙氨酸氮芥，ch或ambucil，和環(huán)磷酰胺。可理解的是其他可能的組合也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面與抑制IKK相關(guān)，在一個生物樣品或者患者內(nèi)的活性，該方法包括向該患者給藥，或?qū)⑺龅纳飿悠放c式I的化合物或包含式I化合物的組合物接觸。此處使用的術(shù)語“生物樣品”，通常包括活體內(nèi)，試管內(nèi)，和活體外材料，和同樣也包括了，并不限于細胞培養(yǎng)基或其提取物，從哺乳動物取得的活組織材料或其提取物；和血液，唾液，尿液，糞便，精液，淚液或其他體液或其提取物。
本發(fā)明的又一個方面，提供包含分離的容器的成套藥物，其中本發(fā)明的藥學(xué)的化合物，組合物和/或其鹽與藥學(xué)上可接受的載體組合以治療那些IκB激酶起了作用的疾病、癥狀和病患。
5.常規(guī)的合成方法本發(fā)明的化合物可以類似化合物領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員制備，按照以下的路線，參考以下的實施例方案I 上面方案I展示了常規(guī)合成包含式I化合物的路線。一個環(huán)A羧酸1a與氨基β-咔啉2a反應(yīng)結(jié)合形成式I。許多可用于制備本發(fā)明化合物的1a中間體可從容易獲得的已知起始原料和化學(xué)方法制備，尤其是在本文中細節(jié)描述的合成例。表II-IV表示了各種β-咔啉中間體2a的合成路線。
方案II 步驟(A)(i)HCOCO2H(ii)HCl(b)Pd/C(c)NCS(d)NaNO2(e)NaOMe(f)Pt/H2上面方案II表示了制備β-咔啉分子的路線，其中R1是氫，R2是氯和R3是烷氧基。該圖表中R3是甲基烷氧基，對于熟練本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的人來說，含有其他R3烷氧基β-咔啉可以通過NaOMe與烷氧基金屬或烷氧基鈉反應(yīng)步驟(a)制備方案III 步驟(A)NaHMDS，MeI(b)H2，Raney Nickel，PtO(c)i.TFA ii.CHOCO2H iii.HCl(d)Pd/C，二甲苯，1600C(e)i.NCS，IN HCl ii.NaNO2，TFA iii.H2，Pt上面方案III表示了制備β-咔啉分子的路線，其中R1是烷基例如甲基，R2是鹵素例如氯和R3是氫。對于熟練本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的人可以得知，上述步驟在R1是甲基外的其他烷基時或R2是氯外的其他鹵素時該步驟如何修正以順利完成。
方案IV 步驟(a)i.LDA，THF，-78C，ii.SnBu3Cl(b)5％Pd(PPh3)2Cl2，10％CuI，DMF，回流過夜(c)3eq NHMDS，THF，室溫過夜(d)i.TFA/NANO3，ii.飽和NaHCO3，iii.5％Pt(S)，NH4O2CH上面方案IV表示了制備β-咔啉分子的路線，其中R1是氟，R2是氯和R3是氫。對此路線的簡單改變即可作制備其他中間體。例如，其他的R2基團可以通過將步驟(b)中的在4位置上為非氯的其他取代基團的2-碘苯胺代替4-氯-2-碘苯胺得到。
方案IV-A 上面的方案IV-A表示了制備β-咔啉分子的另一種路線，其中R1是氫，R2是氯和R3是氫。對此路線的簡單改變即可作制備其他中間體。
一個制備式III-A-aa的化合物特別有用的中間體是中間體3a 其中R13是鹵素，OH，OR15或羧酸保護基團；R14是一個氨基保護基團，氫或前述定義的-W-G；和R15是一個有機基團。氨基保護基團為本領(lǐng)域中常見。合適的氨基保護基團包括烷氧羰基，例如，t-丁氧羰基(t-BOC)和苯甲基和對甲氧基苯甲基。嗎啉環(huán)3-位置上的羧酸基團可被任何穩(wěn)定的酯保護例如簡單的烷基酯或芳基酯例如甲基、乙基、苯甲基或五氟苯基酯酯。在一個實施例中，R14是-W-G，和R13是OH，鹵素，或一個羧酸保護基團。各種保護基團在Protecting Group in Organic Synthesis，Theod或a W.Greene and Peter G.M.Wuts，3rdedtion，1999，published byJohn Wiley and Sons中有詳細的描述。
優(yōu)選的一個中間體3a的對映體是(S)-3a 其中R13和R14如前述定義。
中間體3a或(S)-3a，作為羧酸或其活性形式(例如?；?可以與適合的氨基-β-咔啉合成，如前述方案I所示的路線。當R14是氨基保護基團，該氨基連合反應(yīng)能夠提供后續(xù)反應(yīng)有用的中間體，如下面式IV所示的化合物 其中R14是一個氨基保護基團，R1，R2，R3如前述所定義的。對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，可知曉，通過本領(lǐng)域公知的方法脫去式IV的化合物上R14的保護基團并與-W-G部分連接來制備特定的式III-A-aa化合物(其中R6b是甲基)?；蛘撸絀II-A-aa化合物可通過中間體3a，其中R14是-W-G和R13是羧酸或衍生物。酰胺與合適的氨基-β-咔啉結(jié)合后能直接得到式III-A-aa的化合物。
方案V 步驟(a)K2CO3，KI，3-溴-2-甲基-丙烯，MeCN(b)I2，NaHCO3，MeCN(c)Bu3SnH，AIBN，甲苯，HOOC(d)H2，20％Pd(OH)2/C，10％AcOH/MeOH前述方案V示出了制備中間體3a的路線，包括，未保護的I-19。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，對氨基的選擇保護和脫保護和i-19的羧酸基團可提供多種3a中間體。
另一個有用的制備式III-A-aa化合物的中間體是式V的化合物，優(yōu)選(s)-V
其中R13是鹵素或其他離去基團，OH，OR15，或羧酸保護基團，R15是一個有機基團，例如，C1-6脂肪族烷基，芳香基或苯基，環(huán)A有0-2或0-4個R6b，R1，R2，R3和R6b如前述定義。
另一個制備本發(fā)明化合物的有用的中間體是VI，優(yōu)選(s)-VI 其中R13和R13a是OH或離去基團例如鹵素和另一個是OR15，或羧酸保護基團，R15是一個有機基團，例如，C1-6脂肪族烷基，芳香基或苯基，環(huán)A有0-2個如前述定義的R6b。
合成例下述簡寫將使用在制備方法中RT或rt是室溫，h，hr，或hrs是小時或多個小時；min是分鐘；TFA是三氟乙酸；DMSO是二甲亞砜；NCS是N-氯琥珀酰亞胺；EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺氯化氫；EtOAc是乙酸乙酯；DIEA是二異丙基乙胺；DCM是二氯甲；DDQ是二氯二氰苯醌；mCPBA是meta-氯仿安息香酸；MEOH是甲醇；EtOH是乙醇；MeCN是乙腈；TLC是薄層層析；AIBN是偶氮二異丁腈；NH4OAc是乙酸胺；NaOAc是乙酸鈉；和DMF是二甲基甲酰胺，TBTU是N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸。
中間體17-氟-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-羧酸向10克(46.6毫摩爾)市場上可獲得的6-氟色胺鹽酸中加入50毫升1M醋酸鹽緩沖溶液(PH4.4)在室溫下攪拌(RT)制成懸濁液。一水乙醛酸懸濁液(1.1eq 51.28毫摩爾，4.72克)在乙酸乙酯中，加入第一步中攪拌后的懸濁液中。該緩沖液在室溫下攪拌整夜(16小時)，并通過過濾收集沉淀固體，并用水和乙酸乙酯洗滌。該樣品在真空中干燥，得到定量的淺黃色固體。
1H-NMR(300MHz，乙酸-d4)δ3.04(m，2H)，3.56(m，IH)，3.83(m，IH)，6.80(m，IH)，7.13(dd，IH)，7.34(dd，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.17min.MS(M+H+)235.0。
中間體27-氟-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-β-1-羧酸(5克，21.36毫摩爾)懸浮在130毫升3N的鹽酸中，在500毫升的圓底長頸瓶中攪拌回流整夜(16小時)。冷卻后，沉淀出淺棕色固體，通過過濾收集并用水洗滌。將上述過濾得到的鹽溶解在甲醇中(200毫升)，用3M的K2CO3(5-10毫升)處理至PH值到9左右。向混合物中加入100毫升水，在室溫下攪拌。該甲醇在旋轉(zhuǎn)脫水器中脫水，得到含有期望的游離堿的白色懸濁水溶液，過濾收集該堿(3.2g，產(chǎn)率79％)1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.73(t，2H)，3.11(t，2H)，3.94(s，2H)，6.73(m，IH)，6.94(m，IH)，7.30(dd，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.25min.MS(M+H+)191.1。
中間體37-氟-9H-β-咔啉7-氟-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(3.5克，18.42毫摩爾)懸浮于二甲苯(60毫升)中，置于一個250毫升的圓底燒瓶中加熱，該燒瓶配置有向空氣敞開的冷凝器。向該熱的反應(yīng)混和物中加入Pd/C(10wt％，0.2eq，700mg)，該混合物在二甲苯中回流整夜(12-14小時)。用硅藻土過濾片過濾并收集濾出物，在旋轉(zhuǎn)脫水器中脫水，得到棕色/棕褐色固體(3.0g，88％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.10(m，IH)，7.37(dd，IH)，8.10(d，IH)，8.28(dd，IH)，8.35(dd，IH)，8.89(s，IH)，11.74(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.88min.MS(M+H+)187.1。
中間體46-氯-7-氟-9H-β-咔啉7-氟-9H-β-咔啉(2.15克，11.58毫摩爾)懸浮于100毫升1N的鹽酸中。向該混合物中加入NCS(1.85克，13.89毫摩爾，1.2eq)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)產(chǎn)物過濾得到淺黃色固體(2.1克，產(chǎn)率83％)1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ.7.86(d，IH)，8.64(d，IH)，8.79(d，IH)，8.91(d，IH)，9.33(s，IH)，13.05(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.19min.MS(M+H+)221.1。
中間體56-氯-7-氟-8氮-9H-β-咔啉6-氯-7-氟-9H-β-咔啉(2.1克，9.54毫摩爾)加入250毫升圓底燒瓶，然后加入NaNO3(1.136克，13.36毫摩爾，1.4eq)加入48毫升TFA，將該混合物回流整夜。用旋轉(zhuǎn)脫水器除去TFA。將得到的漿狀物懸浮于50毫升水中，超聲波徹底降解。然后將得到的懸濁液過濾得到黃色固體(2.0克，產(chǎn)率80％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，9.04(m，2H)，12.55(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.24min.MS(M+H+)266.2。
中間體66-氯-7-甲基-8硝-9H-β-咔啉甲醇(0.462毫升，11.4毫摩爾)加入攪拌中的NaH(684毫克，17.1毫摩爾)在DMF(10毫升)中的懸濁液，在氬氣氣氛下。該溶液在室溫下攪拌20分鐘。6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(500毫克，1.9毫摩爾)加入該攪拌中的溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌。在加入水之后，棕褐色固體析出，過濾后得到預(yù)期的6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(510毫克，產(chǎn)率97％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，3H)，8.52(d，IH)，8.60(d，IH)，9.05(s，IH)，9.12(s，IH)，12.78(b，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.28min.MS(M+H+)278。
中間體76-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉(510毫克，1.84毫摩爾)懸浮于50毫升甲醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物室溫下攪拌整夜。硅藻土過濾片過濾溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固體。將殘渣懸浮于甲醇中(15毫升)，在大力攪拌下加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100毫升)。通過過濾收集析出的淺褐色固體，在真空烘干后得到預(yù)期產(chǎn)物(512毫克，產(chǎn)量)1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ3.90(s，3H)，7.63(s，IH)，8.11(d，IH)，8.27(d，IH)，8.84(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.12min.MS(M+H+)248。
中間體86-氯-9H-β-咔啉-8-基胺用制備中間體1至7的方法步驟制備本目標化合物，采用的起始原料為中間體1中的未取代的β-吲哚基乙胺。另外一個合成6-氯-9H-β-咔啉-8-基胺的路線參見PCT申請No.WO01/68648A 1第34頁例15，此處全文引用作為參考。
方法A6，7，8-取代-β-咔啉的耦合方法6，7，8-取代-β-咔啉(1毫摩爾)，EDCI(1.6毫摩爾)和合適的羧酸(1.2毫摩爾)加入圓底燒瓶中，懸浮于5毫升嘧啶中。得到的混合物在60度加熱整夜。然后旋轉(zhuǎn)蒸去嘧啶并加入5％的碳酸鈉溶液。過濾收集析出的固體。色譜純化得到預(yù)期產(chǎn)物。
方法B6，8-取代-β-咔啉的耦合方法6，8-取代-β-咔啉(1毫摩爾)，EDCI(1.6毫摩爾)和合適的羧酸(1.2毫摩爾)加入圓底燒瓶中，懸浮于5毫升嘧啶中。得到的混合物攪拌整夜。然后旋轉(zhuǎn)蒸去嘧啶并加入5％的碳酸鈉溶液。過濾收集析出的固體。色譜純化得到預(yù)期產(chǎn)物。
實施例1N-(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙酰胺6-氯-7-甲基-8氮-9H-β-咔啉-8-基胺(100毫克，0.4毫摩爾)，EDCI(，125毫克，0.64毫摩爾)和2-甲基煙酸加入圓底燒瓶中，并懸浮于嘧啶中(2毫升)。將得到的混合物在80攝氏度加熱整夜。然后旋轉(zhuǎn)蒸去嘧啶并加入5％的碳酸鈉溶液。過濾收集析出的固體。色譜純化得到預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率50％-70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.71(s，3H)，3.89(s，3H)，7.45(dd，IH)，8.15(d，IH)，8.21(d，IH)，8.38(d，IH)，8.45(s，IH)，8.61(d，IH)，8.92(s，IH)，10.33(s，IH)，11.57(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.77min.MS(M+H+)367.1。
實施例24-(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙酰胺按照方法A的路線，由6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基胺和4-甲基-5-嘧啶羧酸酯被預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.75(s，3H)，3.92(s，3H)，8.19(d，IH)，8.41(d，IH)，8.50(s，IH)，8.96(s，IH)，9.20(s，IH)，9.25(s，IH)，10.63(s，IH)，11.67(s，1H).滯留時間(LC，方法甲酸標準)0.95min.MS(M+H+)368。
中間體96-氯-7-乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉乙醇鈉(232毫克，3.4毫摩爾)加入6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(200毫克，0.76毫摩爾)的DMSO(4毫升)溶液中，將混合物攪拌整夜。將反應(yīng)產(chǎn)物溶液于水中，加入1N的鹽酸將PH值調(diào)節(jié)至4。用EtOAc萃取該水溶液。將EtOAc層干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速分離色譜純化得到預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率40-60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44(t，3H)，4.24(q，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.91(s，IH)，9.02(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.37min.MS(M+H+)291.9。
中間體106-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉6-氯-7-乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(160毫克，0.55毫摩爾)懸浮于4毫升甲醇中，加入25毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物室溫下攪拌整夜。硅藻土過濾片過濾溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固體，測得為預(yù)期的6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-9H-β-咔啉(80毫克，產(chǎn)率55％)1H-NMR(300MHz，甲醇-d4/CDCl3)δ1.26(t，3H)，3.91(q，2H)，7.34(s，IH)，7.71(d，IH)，8.02(s，IH)，8.56(s，IH).滯留時間(LC，方法甲酸標準)1.16min.MS(M+H+)262.0。
實施例3N-(6-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙酰胺按照方法A的路線，由6-氯-7-乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基煙酸反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.39(t，3H)，2.76(s，3H)，4.14(q，2H)，7.43(dd，IH)，8.05(d，IH)，8.26(m，3H)，8.55(d，IH)，8.79(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.98min.MS(M+H*)381.3。
中間體116-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺在氬氣氣氛下，N，N-二甲基氨基鹽酸(278毫克，3.4毫摩爾)加入攪拌中的6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉的DSMO(8毫升)溶液中。反應(yīng)混合物60攝氏度下攪拌整夜。在室溫下冷卻后，加入水，深橙色固體析出。將固體過濾，用水洗滌并干燥得到預(yù)期產(chǎn)物(230毫克，產(chǎn)率70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.06(s，6H)，7.23(d，IH)，7.53(d，IH)，7.66(s，IH)，8.05(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.41min.MS(M+H+)290.9。
中間體126-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-9H-β-咔啉-8-基胺6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-8-氮-9H-β-咔啉(828毫克，2.86毫摩爾)懸浮于30毫升甲醇中，加入166毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物環(huán)境溫度下攪拌整夜。硅藻土過濾片過濾溶液并蒸去甲醇，得到黑褐色固體，測得為預(yù)期的6-氯-7-(N，N)-二甲基氨基-9H-β-咔啉-8-基胺(500毫克，產(chǎn)率67％)。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ2.80(s，6H)，5.42(s，2H)，7.45(s，IH)，7.95(d，IH)，8.23(d，IH)，8.86(d，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.32min.MS(M+H+)261.1。
實施例4N-(6-氯-7-7-(N，N)二甲基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙酰胺按照方法A的路線，由6-氯-7-(N，N)二甲基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基煙酸反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率40-60％。1H-NMR(300MHz，甲醇-d/CDCls)δ2.82(s，3H)，2.94(s，6H)，7.33(m，IH)，8.02(m，3H)，8.34(d，IH)，8.61(d，IH)，8.95(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.29min.MS(M+H+)380.3。
中間體136-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺向200毫克(0.755毫摩爾)6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉的DMSO溶液(4毫升)中加入1-甲基哌嗪(226毫克，2.26毫摩爾)并通過注射器DIEA(400毫克，3.09毫摩爾)。在室溫攪拌整夜下進行反應(yīng)。隨后加入水，橙色固體析出。過濾該固體，用水洗并干燥后得到236毫克預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率91％)6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.13(m，4H)，8.13(d，IH)，8.40(d，IH)，8.73(s，IH)，8.94(s，IH)，12.05(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.72min.MS(M+H+)346。
中間體146-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉將236毫克6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺懸浮于100毫升甲醇中，加入48毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物環(huán)境溫度下攪拌整夜。過濾溶液，用硅藻土過濾片除去Pd/C將反應(yīng)混合物蒸去溶劑，用快速色譜純化得到119毫克預(yù)期的6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉(產(chǎn)率55％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.39(s，3H)，2.46(m，2H)，2.87(m，4H)，3.83(m，2H)，7.50(s，IH)，7.97(d，IH)，8.24(d，IH)，8.78(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨極性)1.32min.′MS(M+H+)316。
實施例52-氯-N-[6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-9H-β-咔啉-8-基]-煙酰胺按照方法A的路線，由6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-胺-9H-β-咔啉和2-氯煙酸反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率25％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.33(m，2H)，2.54(m，2H)，3.24(m，4H)，7.73(dd，IH)，8.12(d，IH)，8.35(d，IH)，8.37(s，IH)，8.48(dd，IH)，8.61(dd，IH)，8.91(s，IH)，10.40(s，IH)，11.33(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.46min.MS(M+H+)455。
中間體15rac-蕓香酸溶液蕓香酸溶解于10∶1的EtOAc-MeOH混合物中[蕓香酸10克(17.7克鹽)于550毫升]加熱至50-55攝氏度，隨后加入(S)-(-)α-甲基-苯甲基胺。將混合物攪拌2分鐘，并在室溫下放置15分鐘。加入富集鹽晶粒(以小范圍的循環(huán)再結(jié)晶制備)，經(jīng)聲波處理10-15秒，在室溫下放置整夜。過濾固體，用EtOAc洗滌，在真空條件下干燥。用同樣的溶劑重新溶解該鹽(2毫克/毫升)進行重結(jié)晶。該混合物進行短時間加熱回流(少數(shù)晶體保留在懸濁液中)。該混合物在室溫下放置整夜。用前述方法處理該固體。
使用質(zhì)子NMR區(qū)定光學(xué)異構(gòu)體確定，由TBTU獲得的相應(yīng)的胺鹽的光學(xué)異構(gòu)的富集。
(R)-(+)-蕓香酸再生將該鹽溶解于水(300毫克/毫升)中，加熱至65攝氏度，加入1.2當量的6M鹽酸水溶液。反應(yīng)混合物在4攝氏度下放置整夜。過濾出固體，以少量的冷水洗滌并在真空條件下干燥(產(chǎn)率25-30％)1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.30(s，3H)，1.52(s，3H)，2.74(dd，IH)，2.85(dd，IH)，3.25(t，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)0.33min.MS(M+H+)159.0。
實施例62，2-二甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法B的路線，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和(R)-蕓香酸(中間體15)，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率80-90％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)81.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.91(dd，IH)，3.08(dd，IH)，3.38(dd，IH)，7.85(m，IH)，8.17(d，IH)，8.25(d，IH)，8.39(d，IH)，9.05(s，IH)，10.26(s，IH)，11.72(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.22min.MS(M+H+)358.3。
實施例71，2，2-三甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法B的路線，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和1，2，2-三甲基-5-氧-吡咯-3-羧酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率68％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.23(s，3H)，1.45(s，3H)，2.59(dd，1H)，2.66(s，3H)，2.70(dd，IH)，3.17(t，IH)，7.91(m，IH)，8.18(d，IH)，8.24(d，IH)，8.40(d，IH)，9.07(s，IH)，10.16(s，IH)，11.32(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.17min.MS(M+H+)371.3。
中間體16N-苯甲基-絲氨酸苯甲基酯向甲醇中的L-絲氨酸-苯甲基酯-HCL(2.3克)，苯甲醛(1.05eq)和醋酸鈉(1eq)組成的混合物中加入氰碳氫鈉(1.0eq)。得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時，然后分離入乙醚和飽合重碳酸鈉溶液。用1MHCL(3X)萃取有機相，將萃取液用乙醚洗滌，用4.5M的碳酸鉀溶液堿化，并用乙醚萃取。用鹽水洗滌萃取的有機相，用硫酸鈉干燥。收集干燥產(chǎn)物得到2.32克預(yù)期化合物(蠟狀固體，產(chǎn)率81％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.48(dd，IH)，3.64(dd，IH)，3.74(d，IH)，3.80(dd，IH)，3.88(d，IH)，5.18(s，2H)，7.25-7.39(m，10H).MS(M+H+)286。
中間體174-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲基酯環(huán)境溫度下向N-苯甲基-絲氨酸苯甲基酯(中間體16，6.35克)在90毫升MeCN的溶液中加入3-溴-2-甲基-丙烯(5.6毫升)，KI(740毫克)和碳酸鉀(7.7克)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌72小時。加入1毫升3-溴-2-甲基-丙烯，將混合物繼續(xù)攪拌15小時。基于TLC(1∶1，EtOAc-己烷)，僅有少量起始原料殘余。向該混合產(chǎn)物中加入11.2克碘。攪拌4小時后，TLC(10％，EtOAc/己烷)顯示完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物分離進入乙醚(300毫升)和0.5M Na2S2O3(100毫升)。用足量的水、飽和碳酸氫鈉、溴洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，收集產(chǎn)物。用硅石(5％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到6.65克4-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲基酯化合物中要成分1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(s，3H)，2.50(d，IH)，3.16-3.36(m，3H)，3.75-3.95(m，4H)，4.06(dd，IH)，5.16(d，IH)，5.21(d，IH)，7.28-7.36(m，10H).MS(M+H+)466。
中間體184-苯甲基-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲基酯在緩慢回流1.5小時的條件下，向4-苯甲基-6-碘甲基-6-甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲基酯(中間體17，1.23克)，和三丁基錫氫化物在11毫升甲苯的溶液中，加入AIBN的甲苯溶液(25毫克/1毫升)。將混合物冷卻收集干燥固體。將殘余反應(yīng)混合物分離進入15％的1M HCL的乙腈和己烷溶液中。將己烷相用乙腈萃取兩次。將混合后的乙腈溶液用己烷洗兩次并濃縮。將殘余物分離進入乙醚和1M的碳酸鉀溶液中。分離的乙醚相用足量的0.4M Na2S2O3和溴洗滌。用硫酸鎂干燥，濃縮。用硅石(7.5％EtOAc/己烷)純化殘余物，得到產(chǎn)物4-苯甲基-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲酯760毫克(油狀，產(chǎn)率85％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(s，3H)，1.24(s，3H)，2.12(d，IH)，2.84(d，IH)，3.29(t，IH)，3.58(d，IH)，3.95-4.05(m，2H)，5.15(d，IH)，5.21(d，IH)，7.28-7.36(m，10H).MS(M+H+)340。
中間體196，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸向4-苯甲基-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸苯甲酯(中間體18，1.25克)在40毫升10％AcOH/MEOH溶液中加入250毫克20％的Pd(OH)2。將該混合物用氫氣凈化，在環(huán)境溫度下攪拌72小時。向得到的灰色混合物中加入4毫升水促進溶解。通過過濾出去催化劑，收集濾過物。將殘余物與乙醇(2X)共蒸后與EtAc研磨。析出的白色固體經(jīng)過過濾收集后在真空下干燥得到559毫克6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(產(chǎn)率95％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，3.11(d，IH)，3.32(d，IH)，3.81-3.87(m，IH)，4.05(bt，IH)，4.17(bd，IH).MS(M+H+)160。
中間體204，6，6-三甲基-嗎啉-3-羧酸向6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(中間體19，540毫克)的17毫升乙醇的溶液中(在氮氣氛下)，加入100毫克Pd和830ul(-3eq-)37％的甲醛溶液。將該混合物用氫氣凈化，在環(huán)境溫度下攪拌5小時。向得到的灰色混合物中加入4毫升水和4毫升甲醇促進溶解。通過過濾出去催化劑，收集濾過物。將殘余物與EtAc研磨。析出的白色固體經(jīng)過過濾收集后在真空下干燥得到574毫克4，6，6-三甲基-嗎啉-3-羧酸(產(chǎn)率97％)。1H-NMR(300MHz，D2O)δ1.35(s，3H)，1.43(s，3H)，2.94(s，3H)，3.08(d，IH)，3.41(d，IH)，3.68(dd，IH)，3.96(t，IH)，4.14(dd，IH).MS(M+H+)174。
實施例84，6，6-三甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法B的路線，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和4，6，6-三甲基-嗎啉-3-羧酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率61％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(s，3H)，1.39(s，3H)，1.98(d，IH)，2.26(s，3H)，2.72(d，IH)，2.80(dd，IH)，3.79(m，2H)，7.91(s，IH)，8.03-8.08(m，2H)，8.22(d，IH)，8.97(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.33min.MS(M+H+)373.2。
實施例92，2-二甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法B的路線，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和(R)-蕓香酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率60-80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，3H)，1.61(s，3H)，3.03(m，2H)，3.51(m，IH)，3.86(s，3H)，8.16(m，IH)，8.37(m，IH)，8.43(s，IH)，8.94(s，IH)，10.10(s，IH)，11.33(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.94min.MS(M+H+)388。
中間體216-氯-7-環(huán)丙甲氧基-8-硝-9H-β-咔啉在氬氣氣氛下，將環(huán)丙甲氧基乙醇(0.921毫升，11.4毫摩爾)加入攪拌中的NaH(455毫克，11.4毫摩爾)的DMF懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將6-氯-7-氟-8-胺-9H-β-咔啉(500毫克，1.9毫摩爾)加入到該攪拌中的該混合物中并在室溫下攪拌。加入水，褐色固體析出，過濾得到預(yù)期的6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-8-硝-9H-β-咔啉(510毫克，產(chǎn)率85％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.59(m，2H)，1.32(m，IH)，4.04(d，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.90(s，IH)，9.02(s，IH)，12.32(b，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.63min.MS(M+H+)318。
中間體226-氯-7-環(huán)丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-8-氮-9H-β-咔啉(510毫克，1.61毫摩爾)懸浮于12毫升乙醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物環(huán)境溫度下攪拌整夜。用硅藻土過濾片過濾溶液，將反應(yīng)混合物蒸去乙醇，得到黑褐色固體。將殘余物懸浮于10毫升乙醇中，在強攪拌的條件下，加入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液。過濾收集析出的淺褐色固體，在真空下干燥得到預(yù)期的6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺固體(371毫克，產(chǎn)率80％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ0.36(m，2H)，0.61(m，2H)，1.37(m，IH)，3.88(d，2H)，7.58(s，IH)，7.96(d，IH)，8.23(d，IH)，8.76(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.28min.MS(M+H+)288。
實施例10N-(6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿按照方法A的路線，由6-氯-7-環(huán)丙甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基煙酸反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率40-60％。H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ0.29(m，2H)，0.55(m，2H)，1.29(m，IH)，2.78(s，3H)，3.95(m，2H)，7.46(dd，IH)，8.08(m，IH)，8.30(m，3H)，8.59(m，IH)，8.81(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.18min.MS(M+H+)405。
中間體236-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉在氬氣氣氛下，N，N-二甲基胺基乙氧基乙醇(6.0eq)加入攪拌中的NaH(6.0eq)的DMF懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(1.0eq)加入到該攪拌中的該混合物中并在室溫下攪拌加入水，褐色固體析出，過濾得到預(yù)期的6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(定量產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，6H)，2.74(t，2H)，4.28(t，2H)，8.21(d，IH)，8.46(d，IH)，8.90(s，IH)，9.02(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.26min.MS(M+H+)335。
中間體246-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉8-基胺6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-8-氮-9H-β-咔啉(500毫克，1.5毫摩爾)懸浮于12毫升乙醇中，加入100毫克Pd/C(10％)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物環(huán)境溫度下攪拌整夜。用硅藻土過濾片過濾溶液，將反應(yīng)混合物蒸去乙醇，得到黑褐色固體。將殘余物懸浮于10毫升乙醇中，在強攪拌的條件下，加入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液。過濾收集析出的淺褐色固體，在真空下干燥得到預(yù)期的6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺固體(380毫克，產(chǎn)率83％)。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.43(s，6H)，2.84(t，2H)，4.11(t，2H)，7.47(s，IH)，7.88(d，IH)，8.20(d，IH)，8.72(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.34min.MS(M+H+)305。
實施例11N-[6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿按照方法A的路線，由6-氯-7-(N，N)-二甲基胺基乙氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和2-甲基煙酸反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率40-60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d5)δ1.92(s，6H)，2.49(m，2H)，2.68(s，3H)，4.25(m，2H)，7.50(dd，IH)，8.16(m，2H)，8.38(d，IH)，8.42(s，IH)，8.66(m，IH)，9.00(s，IH)，11.27(s，IH)，11.78(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.52min.MS(M+H+)424.
實施例122-氨-環(huán)戊烷羧酸(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-胺6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基-胺和2-tert-丁氧羰基-環(huán)戊烷羧酸按照方法A進行反應(yīng)。向產(chǎn)物中加入約5毫升4N的HCL/二氧雜環(huán)乙烷，將混合物在室溫下攪拌。反應(yīng)完成后進行LCMS。蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物鹽酸鹽。用HPLC對該產(chǎn)物進行純化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，IH)，1.84(m，2H)，2.06(m，2H)，2.20(m，IH)，3.46(m，IH)，3.67(m，IH)，3.89(s，3H)，8.24(d，2H)，8.61(d，IH)，8.72(s，IH)，8.78(d，IH)，9.19(s，IH)，10.58(s，IH)，13.20(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.54min.MS(M+H+)359.
中間體251-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸可購買獲得的甲叉丁二酸和N，N-二甲基胺基乙烯基胺混合加熱至160攝氏度約20-25分鐘。將該混合物冷卻至100攝氏度然后溶解于MEOH中防止固化。從MEOH/EtOAc中結(jié)晶得到的產(chǎn)物產(chǎn)率56％。1H-NMR(300MHz，D2O)δ2.63(dd，IH)，2.80(dd，IH)，2.95(s，6H)，3.15-3.25(m，IH)，3.32-3.44(m，IH)，3.44-3.76(m，4H)，3.82-3.94(m，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)0.13min.MS(M+H+)201.0.
實施例131-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸(6-氯-7-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法B的路線，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基-胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸，制備預(yù)期化合物的鹽酸鹽形式，產(chǎn)率70-80％。1H-NMR(300MHz，D2O)δ2.97(dd，IH)，3.03(s，6H)，3.08(dd，IH)，3.51(t，2H)，3.76-3.89(m，3H)，3.95(dd，IH)，4.01(dd，IH)，7.75(d，IH)，8.24(d，IH)，8.45(dd，IH)，8.52(dd，IH)，9.10(bs，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)0.99min.MS(M+H+)400.
實施例141-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-胺按照方法A的路線，由6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-氧-吡咯-3-羧酸反應(yīng)，得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率60％，隨后使用己烷/乙醇/甲醇比為85/7.5/7.5作為洗提液的半制備Chiralcel OD柱純化。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，6H)，2.75(t，2H)，2.88(d，2H)，3.56(t，2H)，3.66(m，IH)，3.85(m，2H)，3.90(s，3H)，8.03(d，IH)，8.21(s，IH)，8.28(d，1H)，8.79(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.42min.MS(M+H+)430.
中間體266-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺將6-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-氮-9H-β-咔啉-8-基胺(500毫克，1.88毫摩爾)于25毫升甲醇中的漿狀物以氬氣稀釋，加入鈀/炭(20％w/w，50毫克)。長頸瓶用氫氣囊固定，將反應(yīng)混合物攪拌6小時。過濾溶液，用硅藻土過濾片過濾，在減壓條件下濃縮得到褐色固體6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(400毫克)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(br s，1)；8.99-8.98(m，1)；8.37-8.35(m，1)；8.11-8.09(m，1)；7.74-7.72(m，1)；5.65(br s，2).HCOOH標準條件.DAD Rf＝1.00min.MS(M+H+)236.
實施例15N-(6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(100毫克，0.424毫摩爾)在2.5毫升嘧啶中在室溫下攪拌。加入2-甲基煙酸(70毫克，0.509毫摩爾)和EDCI(130毫克，0.678毫摩爾)。該懸濁液在100攝氏度攪拌整天。在減壓條件下除去嘧啶，得到的黑色油狀物以飽和的碳酸氫鈉水溶液研磨。過濾析出物并用甲醇清洗。在Et2O中用2M的HCL處理原料，得到灰色固體，反應(yīng)得預(yù)期產(chǎn)物N-(6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿(110毫克)的二鹽酸鹽。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1)；11.03(s，1)；9.33(s，1)；8.99-8.97(m，1)；8.92-8.89(m，1)；8.79-8.73(m，2)；8.50(m，1)；7.70(m，1)；2.80(s，3).HCOOH標準條件.DAD Rf＝0.91min.MS(MH-H+)355.
中間體276-氯-7-甲基巰基-8-氮-9H-β-咔啉帶有磁力攪拌的250毫升的圓底燒瓶中加入6-氯-7-氟8-氮-9H-β-咔啉(中間體5，3.959克，14.9毫摩爾)和100毫升無水DMF。將得到的橙色混合物冷卻至0攝氏度(冰水混合物浴)，和將甲醇鈉(1.809毫克，25.8毫摩爾)粉末緩慢加入。將混合物在0攝氏度攪拌1小時，加熱至室溫，向攪拌中的混合物緩慢加入41水/飽和重碳酸鈉溶液(500毫升)。通過抽濾收集析出的固體，在空氣中干燥得到4.017克橙色粉末6-氯-7-甲基巰基8-氮-9H-β-咔啉。直接在以下的步驟中使用粗產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.91(IH，d)8.63(IH，s)8.42(IH，d)8.17(IH，dd)2.54(3H，s).LCMS(甲酸標準方法)滯留時間＝1.43min.MS(M+H+)294.
中間體286-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉帶有磁力攪拌的在500毫升圓底燒瓶中加入6-氯-7-甲基巰基8-氮-9H-β-咔啉(4.011克，13.6毫摩爾)和200毫升無水乙醇。向混合物中加入氯化銨水溶液(75毫升的0.33M溶液，24.7毫摩爾)，氯化氫水溶液(10毫升1M溶液，10毫摩爾)，和鐵粉(7.734克，138毫摩爾)。將該混合物加熱至60攝氏度(油浴)，強力攪拌3.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc(75毫升)稀釋并加入活性炭(2.5克)。將混合物在室溫下再攪拌1.5小時，用硅藻土過濾片過濾，將濾出物濃縮(rotavap，真空抽吸)得到5.153克黃-橙色固體。將該固體溶解于甲醇(50-100毫升)中，在攪拌同時緩慢加入飽和重碳酸鈉溶液(500毫升)。在室溫下將該混合物攪拌45分鐘，真空抽濾收集固體，并在空氣中干燥得到3.476克6-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉。該棕褐色固體在以后的步驟中不用純化直接使用。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.87(IH，s)8.35-8.24(IH，m)8.16-8.06(IH，m)7.67(IH，s)2.32(3H，s).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝2.12min.MS(M+H+)264.
實施例16N-(6-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿在帶有磁力攪拌的250毫升圓底燒瓶中加入6-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉(中間體28，2.336克，8.86毫摩爾)和溶解在80毫升無水嘧啶中的2-甲基煙酸(3.219克，23.4毫摩爾)。在室溫下向該反應(yīng)混合物加入固體1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.080克，36.9毫摩爾)，將混合物加熱至100攝氏度(油浴)持續(xù)兩天。將混合物冷卻至室溫，濃縮得到褐色殘余物。將該殘余物再次溶解在甲醇(50毫升)中，在攪拌同時緩慢加入51的水/飽和重碳酸鈉溶液混合物(600毫升)，在室溫下攪拌大約18小時。通過真空抽濾收集析出固體，用Et2O(2×150毫升)，在空氣中干燥得到3.036克粗產(chǎn)物褐色固體N-(6-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿。該粗產(chǎn)物通過HPLC純化(產(chǎn)率約40-60％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(IH，s)10.50(IH，s)8.97(IH，s)8.62(IH，dd)8.57(IH，s)8.41(IH，d)8.33-8.27(IH，m)8.21(IH，d)2.73(3H，s)2.41(3H，s).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝1.89min.MS(M+H+)383.
中間體296-氯-7-乙基巰基-8-氮-9H-β-咔啉帶有磁力攪拌的25毫升的圓底燒瓶中加入6-氯-7-氟8-氮-9H-β-咔啉(102毫克，0.38毫摩爾)的5毫升無水DMF溶液。將得到的橙色混合物在室溫下，將甲醇鈉(80％純，69.7毫克，0.66毫摩爾)粉末緩慢加入。將混合物在室溫攪拌45分鐘，向攪拌中的混合物緩慢滴加5∶1水/飽和重碳酸鈉溶液(約30毫升)的混合物。通過抽濾收集析出的固體，用1∶1己烷/二乙酯(2×20毫升)，在空氣中干燥得到95.0毫克6-氯-7-乙基巰基-8-氮-9H-β-咔啉橙色粉末(79％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.91(IH，s)8.63(IH，s)8.42(IH，d)8.18(IH，d)3.04(2H，q)1.20(3H，t).滯留時間(LC，甲酸標準方法)1.71min.MS(M+H+)308.
中間體306-氯-7-乙基巰基-9H-β-咔啉-8-基胺帶有磁力攪拌的在50毫升圓底燒瓶中加入6-氯-7-乙基巰基-8-氮-9H-β-咔啉(85.0毫克，0.28毫摩爾)的10毫升無水乙醇溶液。向混合物中加入0.33M的氯化銨水溶液(2.0毫升，0.66毫摩爾)，和鐵粉(680毫克，12.2毫摩爾)。將該混合物加熱至60攝氏度，強力攪拌20小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(15毫升)稀釋并加入活性炭(約180毫克)。將混合物用硅藻土過濾片過濾，將濾出物濃縮得到77.8毫克黃色固體6-氯-7-乙基巰基-9H-β-咔啉-8-基胺(產(chǎn)率大于99％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.94(IH，s)8.33-8.29(IH，m)8.21-8.18(IH，m)7.73(IH，s)2.85(2H，q)1.21(3H，t).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝2.13min.(M+＝278；M-＝276).
實施例17N-(6-氯-7-乙基巰基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿在帶有磁力攪拌的25毫升圓底燒瓶中加入6-氯-7-甲基巰基-9H-β-咔啉(37.2毫克，0.13毫摩爾)和溶解在3毫升無水嘧啶中的2-甲基煙酸(36.2毫克，0.26毫摩爾)。在室溫下向該淺橙色反應(yīng)混合物加入固體1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(73.2毫克，0.38毫摩爾)，將混合物加熱至80攝氏度持續(xù)5天。將混合物冷卻至室溫，濃縮得到褐色粘漿。將該粘漿溶解在少量甲醇(約2毫升)中，在攪拌同時緩慢加入5∶1的水/飽和重碳酸鈉溶液混合物(約20毫升)，在室溫下攪拌大約2.5小時。通過真空抽濾收集析出固體，用1∶1己烷/二乙酯(2×20毫升)洗滌，在空氣中干燥得到21.0毫克褐色固體N-(6-氯-7-乙基巰基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿(產(chǎn)率約38％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.89(IH，s)8.63-8.58(IH，m)8.44-8.38(ZH，m)8.36(IH，d)8.15(IH，d)7.52-7.44(IH，m)2.98(2H，q)2.84(3H，s)1.20(3H，t).
中間體31[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨基在帶有磁力攪拌的25毫升圓底燒瓶中加入溶解在2毫升無水DMF的6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉(98毫克，0.37毫摩爾)。向另一個帶有磁力攪拌的10毫升圓底燒瓶中加入溶解在2毫升無水DMF中的2-二甲基氨-乙硫醇鹽酸鹽(100毫克，0.70毫摩爾)。向得到的懸浮液中由注射器加入n-正丁基鋰(0.43毫升1.6M的溶解在己烷中的溶液，0.69毫摩爾)，在室溫下將該混合物攪拌5分鐘。然后，通過注射器向6-氯-7-氟-8-氮-9H-β-咔啉加入硫代陰離子(thioanion)溶液。將得到的紅色溶液在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物緩慢加入5∶1的水/飽和重碳酸鈉溶液混合物(約30毫升)，在室溫下攪拌數(shù)小時。抽濾收集析出的固體，吹干，得到109毫克橙色固體[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨(產(chǎn)率83％)。(M+＝351；M″＝349).1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.92(IH，d，J＝1.0Hz)8.66(IH，s)8.43(IH，d)8.19(IH，dd)3.18-3.13(2H，m)2.57-2.52(2H，m)2.21(6H，s).
中間體326-氯-7-(2-二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基胺帶有磁力攪拌的在50毫升圓底燒瓶中加入溶解在8毫升的無水乙醇[2-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-7-基硫烷基)-乙基]二甲基-氨(106毫克，0.30毫摩爾)。室溫下向橙色混合物中加入0.33M的氯化銨水溶液(1.95毫升，0.64毫摩爾)，和鐵粉(540毫克，9.67毫摩爾)。將該混合物加熱至60攝氏度，強力攪拌20小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋并加入活性炭(約150毫克)。將混合物用硅藻土過濾片過濾，將濾出物濃縮得到103毫克黃色固體6-氯-7-(2-二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基胺。粗產(chǎn)物直接用于下面的合成步驟。(M+＝321；M-＝319).1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.87(IH，s)8.30(IH，d)8.06(IH，d)7.75(IH，s)3.23-3.13(4H，m)2.84(6H，s).
實施例18N-[6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿在帶有磁力攪拌的25毫升圓底燒瓶中加入6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基氨(45.2毫克，0.14毫摩爾)和溶解在4.5毫升無水嘧啶中的2-甲基煙酸(39.0毫克，0.28毫摩爾)。在室溫下向該淺橙色反應(yīng)混合物加入固體1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(95.0毫克，0.49毫摩爾)，將混合物加熱至80攝氏度持續(xù)3天。將混合物冷卻至室溫，濃縮得到褐色粘漿。將該粘漿溶解在少量甲醇(約2毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，用硫酸鈉干燥，過濾濃縮后得到褐色殘留物(79.6毫克)。該殘留物再次溶解在甲醇中(約5毫升)，用棉塞過濾，向濾過物中加入HCL的1，4-二氧雜環(huán)乙烷溶液(1.0毫升，4.0毫摩爾)，將該混合產(chǎn)物在室溫下攪拌3小時，在攪拌同時滴加二乙酸乙酯(30毫升)通過抽濾收集析出的固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，吹干后得到36.3毫克換色粉末N-[6-氯-7-(二甲基氨基-乙硫基)-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ8.95(IH，s)8.62(IH，dd)8.43(IH，s)8.38-8.34(2H，m)8.16(IH，d)7.50(IH，dd)3.09(2H，t)2.85(3H，s)2.30(2H，t)1.99(6H，s).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝1.56min.(M+＝440；M-＝438).
中間體33嗎啉-3(S)，4-二羧酸-4-tert-丁酯嗎啉-3(S)-羧酸(2.00毫克，15.3毫摩爾)的DMF溶液(75毫升)在室溫下攪拌。加入三乙胺(7.47毫升，53.6毫摩爾)和二-tert-丁基重碳酸鹽(BOC2O，4.02克，18.4毫摩爾)。將懸浮液在室溫下攪拌一小時，再其過程中該反應(yīng)物形成澄清的黃色溶液。將該溶液濃縮，減少體積(約25毫升)并用水(15毫升)和1N的HCL稀釋。將該混合物倒入分離漏斗中，進一步用水(100毫升)和溴(100毫升)稀釋，用Et2O(3×100毫升)萃取。用溴洗滌有機層，干燥，過濾，濃縮得到白色固體。該固體，含有過量的BOC2O，用Et2O(500毫升)溶解，用1N的氫氧化鈉萃取(3×100毫升)。用6N的HCL酸化水層，調(diào)至PH值約為2，用Et2O(3×100毫升)快速萃取。干燥Et2O層，過濾并濃縮得到白色固體(3.07克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(br s，1)；4.34-4.30(m，1)；4.18-4.10(m，1)；3.83-3.74(m，1)；3.59-3.51(m，2)；3.39-3.32(m，1)；3.21-2.95(m，1)；1.41-1.36(m，9).NH4OAc標準條件.ELSDRf＝1.08min.M-H＝230.
實施例194-甲基-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-7-9H-β-咔啉-8-基)-銨嗎啉-3(S)-羧酸(3.00克，22.9毫摩爾)溶于乙醇(115毫升)中的漿狀物在室溫下攪拌。加入CH2O水溶液(3.42毫升，45.8毫摩爾，37％w/w)，隨后加入Pd(OH)2(600毫克，20％w/w在碳表面)。向燒瓶中充入氫氣(1atm)，在氫氣囊條件下該灰色漿狀物在室溫下攪拌24小時。向燒瓶中充入氮氣，將黑色漿狀物用甲醇稀釋，用濾紙過濾，濃縮減少體積。用0.45μm注射式過濾器過濾該白灰色漿狀物以除去Pd(OH)2，濃縮得到無色澄清油狀物。將該油狀物在真空下放置24小時，分離出白色泡沫狀固體。將該泡沫溶解于嘧啶(200毫升)中，加入6-氯-7-9H-β-咔啉-8-基-氨(3.74克，17.2毫摩爾)，然后加入EDCI(5.87克，30.6毫摩爾)。該澄清的白橙色溶液在室溫下攪拌24小時。用水(300毫升)稀釋該溶液，將該混合物倒入包含EtOAc(300毫升)分離漏斗中。搖晃分層。用EtOAc(3×150毫升)萃取水層，用水和溴洗滌合并的有機層。干燥有機層，過濾濃縮后得到褐色油狀物，將該油狀物在真空下靜置。將得到的褐色泡沫與甲醇研磨，形成析出物，過濾并用甲醇洗滌。將得到的灰白黃色固體通過手性HPLC純化，得到白色固體(3.23克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1)；10.02(s，1)；9.04(s，1)；8.38(d，1)；8.22-8.21(m，1)；8.15(d，1)；7.91-7.90(m，1)；4.00(dd，1)；3.85-3.81(m，1)；3.69-3.58(m，2)；2.99-2.95(dd，1)；2.89-2.85(m，1)；2.32(s，3)；2.32-2.24(m，1).NH4OAc標準條件。DAD Rt＝1.89min.M+H＝345.手性制備性HPLC10％v/v EtOH/己烷。手性異構(gòu)分離柱。Rf＝11.54-14min.對映體產(chǎn)物≥99％ee。方法C4-嗎啉取代的類似物步驟如中間體34，35和實施例20所描述的中間體343(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-羧酸-tert-丁酯溶于嘧啶(106毫升)中的3(S)，4-二羧酸-4-tert-丁酯(2.83克，12.7毫摩爾)在室溫下攪拌。加入6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基(2.30克，10.6毫摩爾)，隨后加入EDCI(4.06克，21.2毫摩爾)。該澄清的橙褐色溶液在室溫下攪拌14小時。用水(120毫升)稀釋，將該混合物倒入包含EtOAc(200毫升)、水(100毫升)和溴(100毫升)的分離漏斗中。搖晃分層。將有機層干燥，過濾濃縮減少體積，然后在攪拌同時滴加1∶1的Et2O/己烷(500毫升)。形成的析出物過濾并用1∶1的Et2O/己烷洗滌。將濾過物濃縮減少體積，收集第二次析出物。將固體產(chǎn)物置于真空下2小時得到灰黃色至灰褐色固體3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-羧酸-tert-丁酯(4.36克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1)；10.13(s，1)；9.06(s，1)；8.40-8.38(m，1)；8.19-8.16(m，2)；7.98(s，1)；4.67-4.47(m，2)；3.96-3.60(m，2)；3.64-3.39(m，3)；1.42(s，9).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝2.31min.M+H＝431.
中間體352(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯溶于CH2CL2(6毫升)的3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-羧酸-tert-丁酯(1.00克，2.32毫摩爾)溶液在室溫下攪拌。加入三氟乙酸在室溫下攪拌45分鐘，濃縮得到殘液。將該殘液從CH2CL2再次濃縮得到黃-褐色固體，在氬氣氣氛下將該固體溶于THF(13毫升)中。為促進完全溶解在適當時候溫和加熱。溶于THF(2毫升)的N-(tert-丁氧羰基)-D-prolinal(693毫克，3.48毫摩爾)。該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入1N的氫氧化鈉水溶液(30毫升)。將該混合物倒入包含EtOAc(100毫升)、水(100毫升)和溴(100毫升)的分離漏斗中。搖晃分層。用EtOAc(2×50毫升)萃取水層，將合并的有機層用溴洗滌。將有機層干燥，過濾濃縮得到淺褐色固體。柱狀色譜(2％-4％MeOH/CH2CL2)得到2(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯白色固體(915毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1)；9.88(s，1)；9.04(s，1)；8.39-8.37(m，1)；8.20-8.15(m，2)；7.95(s，1)；3.99-3.82(m，3)；3.69-3.63(m，2)；3.44-3.32(m，1)；3.27-3.11(m，3)；2.92-2.80(m，1)；2.44-2.32(m，1)；1.99-1.67(m，5)；1.33(s，9).HOOC標準條件。DAD Rf＝1.39min.M+H＝514.手性HPLC。
檢測樣品的對映體純度。該樣品≥97％ee.手性異構(gòu)分析柱.15％v/v乙醇/己烷包含0.1％Et2NH。
實施例204-吡咯-2(R)-基甲基-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨，HCL鹽溶于甲醇(16毫升)的2(R)-[3(S)-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-嗎啉-4-基甲基]吡咯-1-羧酸-tert-丁酯(850毫克，1.65毫摩爾)溶液中加入濃縮的HCL水溶液(13毫升)。該溶液在室溫下攪拌30-45分鐘，在此過程中，形成一種黃色析出物。將該反應(yīng)混合物濃縮得到灰黃色固體4-吡咯-2(R)-基甲基-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨，HCL鹽(755毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1)；11.56(br s，1)；9.63(br s，1)；9.46(s，1)；8.87-8.85(m，1)；8.66-8.57(m，2)；8.25(s，1)；4.38-4.26(m，1)；4.24-4.08(m，1)；4.04-3.86(m，2)；3.86-3.68(m，2)；3.57-3.39(m，1)；3.39-3.02(m，4)；2.99-2.76(m，1)；2.10-1.84(m，3)；1.75-1.56(m，1).HCOOH標準條件.DAD Rf＝0.81min.M+H＝414.
中間體36cis-2-(tert-丁氧酰氨)-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)銨溶解在嘧啶(10毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-環(huán)戊羧酸(550毫克，2.4毫摩爾)在室溫下攪拌。加入6-氯-9H-咔啉-8-基氨(436毫克，2.0毫摩爾)，再加入EDCI(615毫克，3.2毫摩爾)。該橙色溶液在室溫下攪拌1.5小時。用水(20毫升)稀釋，將該混合物倒入包含EtOAc(100毫升)、水(50毫升)的分離漏斗中。搖晃分層。用EtOAc(100毫升)萃取水層。將合并的有機層用溴洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到橙色油狀固體，將該固體用5％的甲醇的Et2O(20毫升)研磨，過濾收集淺黃色固體cis-2-(tert-丁氧酰氨)-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)銨(740毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1)；9.89(s，1)；9.04(s，1)；8.36(d，1)；8.18-8.08(m，2)；7.95(s，1)；6.92(d，1)；4.32-4.22(m，1)；3.16-3.09(m，1)；2.13-2.01(m，1)；1.96-1.75(m，3)；1.74-1.59(m，1)；1.58-1.42(m，1)；1.07(s，9).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝2.52min.M+H＝429.
實施例21cis-2-氨-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)銨溶解在三氟乙酸(5毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)銨(736毫克，1.72毫摩爾)溶液在室溫下攪拌20分鐘，濃縮得到橙色油狀物。該油狀物溶于甲醇(5毫升)中，該溶液用飽和重碳酸鈉溶液中和。得到的混合物用水(5毫升)和EtOAc(100毫升)稀釋。移去水層用并EtOAc(100毫升)萃取。合并有機層，用溴洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到黃色固體(507毫克)。將該固體溶解在甲醇(5毫升)中，加入HCL的二氧雜環(huán)乙烷溶液中(4M，1.5毫升)。該淺黃色溶液攪拌30分鐘，濃縮得到黃色粉末cis-2-氨-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-咔啉-8-基)銨(600毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1)；8.75(d，1)；8.53(d，1)；8.37(s，1)；8.02(s，1)；4.05-3.95(m，1)；3.42-3.34(m，1)；2.46-1.80(m，6).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.65min.M+H＝329.
實施例224-(2-氨-甲基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨鹽酸鹽按照方法C使用外消旋嗎啉-3-羧酸與2-氨基乙醛還原烷基化。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ9.37(s，1)；8.76(d，1)；8.55(d，1)；8.44(d，1)；8.06(d，1)；4.68-4.55(m，2)；4.17-3.99(m，3)；3.84-3.73(m，2)；3.57-3.39(m，4).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.69min.M+H＝374.
實施例234-(2(S)-氨基-丙基)-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨鹽酸鹽(第一次洗脫非對映體)按照方法C使用外消旋嗎啉-3-羧酸與和合適的丙氨酸醛還原烷基化。在脫保護之前的步驟中通過柱狀色譜分離非對映體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1)；8.76(d)；8.55(d，1)；8.41(s，1)；8.08(s，1)；4.38(d，1)；4.32-4.21(m，1)；4.16-4.09(m，1)；4.04-3.95(m，2)；3.79-3.57(m，2)；′3.47-3.40(m，1)；3.22-3.05(m，2)；1.44(d，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.38min.M+H＝388.
實施例244-(2(S)-氨基-丙基)-嗎啉-3(R)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨鹽酸鹽(第二次洗脫非對映體)按照方法C使用外消旋嗎啉-3-羧酸與和合適的丙氨酸醛還原烷基化。在脫保護之前的步驟中通過柱狀色譜分離非對映體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1)；8.77(d，1)；8.55(d，1)；8.42(s，1)；8.06(s，1)；4.42(d，1)；4.30-4.12(m，1)；4.07-3.92(m，3)；3.89-3.74(m，1)；3.65-3.49(m，1)；3.25-2.90(m，3)；1.36(d，3).NH4OAc標準條件.DADRf＝1.57min.M+H＝388.
實施例252-氨-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨溶解在嘧啶(10毫升)中的cis-2-(tert-丁氧酰氨)-環(huán)己胺羧酸(255毫克，1.05毫摩爾)在室溫下攪拌。加入6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨(218毫克，1.00毫摩爾)，然后加入EDCI(315毫克，1.64毫摩爾)，該淺混濁的灰橙色溶液在室溫下攪拌16小時。用水(20毫升)稀釋。將該混合物倒入包含EtOAc(50毫升)、水(50毫升)的分離漏斗中。搖晃分層。用EtOAc(50毫升)萃取水層。將合并的有機層用溴洗滌。有機層干燥，過濾濃縮得到濃縮得到黃色固體，將該固體在真空下放置4小時。得到的黃-褐色玻璃狀物與CH2CL2(10毫升)形成漿狀物。加入三氟乙酸(5毫升)，迅速形成澄清的橙色溶液。將該溶液在室溫下攪拌45分鐘，濃縮得到褐色殘余。該殘余物與甲苯(3×10毫升)共沸得到黃色固體。通過向50毫升水中加入少量的10％碳酸鈉溶液至該溶液PH值達到10，制備稀釋的碳酸鈉溶液。將該黃色固體溶解于少量甲醇中，在攪拌同時滴加水溶液。過濾形成的析出物，用水洗滌，置于真空中，得到灰黃色固體2-氨-環(huán)戊羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨(147毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1)；8.37-8.34(m，1)；8.16-8.13(m，2)；7.83(m，1)；5.66-5.00(br s，2)；3.42-3.40(m，1)；2.70-2.62(m，1)；2.02-1.90(m，1)；1.70-1.54(m，5)；1.42-1.29(m，2).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.46min.M+H＝343.
實施例264-(2(R)-氨基-丙基)-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨鹽酸鹽按照方法C使用外消旋嗎啉-3-羧酸與和合適的丙氨酸醛還原烷基化。在脫保護之前的步驟中通過柱狀色譜分離非對映體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1)；8.77(m，1)；8.55(m，1)；8.43(s，1)；8.01(s，1)；4.45(d，1)；4.26(m，1)；4.09-3.91(m，3)；3.79(m，1)；3.63(m，1)；3.28-2.99(m，3)；1.37(d，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.39min.M+H＝388.
實施例274-(2(R)-氨基-3-苯基-丙基)-嗎啉-3(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)銨鹽酸鹽按照方法C使用外消旋嗎啉-3-羧酸與和合適的丙氨酸醛還原烷基化。在脫保護之前的步驟中通過柱狀色譜分離非對映體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1)；8.77(d，1)；8.55(d，1)；8.42(s，1)；8.04(s，1)；7.44-7.23(m，5)；4.39(d，1)；4.65-4.07(m，1)；4.40-3.82(m，4)；3.50-3.25(m，1)；3.30-3.14(m，1)；3.11-2.88(m，3)；2.85-2.69(m，1).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.90min.M+H＝464.
方法D色譜法條件LCMS柱類型Phenomenex Luna C18(2)，5um，大小50×4.6mm時間5.00分鐘NH4OAc條件溶劑A10mM NH4OAc
99％ H2O1％MeCN溶劑B10mM NH4OAc5％H2O95％ MeCN標準梯度起始條件-95％A，5％B3.5分鐘梯度從5-100％B3.5-4.3分鐘停留在100％B4.3-5分鐘起始條件極性梯度起始條件-70％A，30％B3.5分鐘梯度從70-100％B3.5-4.3分鐘停留在100％B4.3-5分鐘起始條件非極性梯度
起始條件100％A3.5分鐘梯度從0-50％B3.5-4.3分鐘停留在100％B4.3-5分鐘起始條件HCOOH條件溶劑C0.1％ HCOOH99％H2O1％ MeCN溶劑D0.1％ HCOOH5％ H2O95％MeCN標準梯度起始條件-95％C，5％D3.5分鐘梯度從5-100％D3.5-4.3分鐘停留在100％D
4.3-5分鐘起始條件極性梯度起始條件-70％C，30％D3.5分鐘梯度從70-100％D3.5-4.3分鐘停留在100％D4.3-5分鐘起始條件非極性梯度起始條件100％C3.5分鐘梯度從0-50％D3.5-4.3分鐘停留在100％D4.3-5分鐘起始條件中間體376-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉，鹽酸鹽5-氯色胺氯化氫(5克，20毫摩爾，1當量)溶解于40毫升3M的NaOAc緩沖溶液(pH＝4.8)和40毫升水。加入乙醛酸(1.84克，20毫摩爾，1當量)，該溶液攪拌整夜。過濾得到的濃漿，將該淺綠色固體懸浮于100毫升6N的HCL，并在加熱至125攝氏度，在冷凝回流1小時的條件下加入HCL(2毫升/15分鐘)，冷卻至室溫，4.38克(90％)6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉，鹽酸鹽析出，過濾分離藍灰色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.33(br，2H)，9.62(br，2H)，7.53(d，1)，7.39(d，1)，7.09(dd，1)，4.33(br，2H)，2.92(t，2).甲酸標準條件.DAD RT＝1.56min.M+H＝207.
中間體38(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉，鹽酸鹽(10.2克，42毫摩爾，1當量)懸浮于100毫升無水嘧啶中，在氮氣條件下用冰水浴冷卻至0攝氏度。當該反應(yīng)物從冰水浴中移出后向該冷的溶液滴加苯甲酰氯，并在室溫下攪拌整夜。該反應(yīng)通過加入水直到固體形成后阻止了反應(yīng)。過濾收集該固體，用飽和的重碳酸鈉溶液洗滌該固體，并再次懸浮于水中，聲波降解，再過濾得到1.27克(94％)橙色結(jié)晶固體(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65-10.59(br，IH)，7.0-7.5(m，9H)，4.60-4.83(br，2H)，3.62-3.99(br，2H)，2.75(br.，2H).甲酸標準條件.DADRT＝2.68min.M+H＝311.
中間體392-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氫-β-咔啉-4-酮(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-2-基)-苯基-甲酮(1.76克，5.66毫摩爾，1當量)和DDQ(2.31克，10.2毫摩爾，1.8當量)在固體條件下混合并冷卻至零下78攝氏度。15毫升9∶1的THF/H2O溶液冷卻至零下78攝氏度，得到的漿狀物加至冷卻的固體上，然后加入15毫升THF(葉冷卻至零下78攝氏度)。得到的深藍色溶液在零下78攝氏度攪拌2小時，然后緩慢加熱至室溫，再攪拌2小時。通過加入1N的氫氧化鈉停止該反應(yīng)。用3×150毫升EtOAc萃取。合并的有機層用1×100毫升1N HCL、1×100毫升溴洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到1.38克(75％)的油狀橙色固體2-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氫-β-咔啉-4-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11-12.48(br，IH)，7.29-7.88(m，8H)，4.93-5.18(br，2H)，4.60-4.46(br，2H).ExAct MAss324.07.甲酸標準條件.DAD RT＝2.15min.M+H＝325.
中間體404-氨基-6-氯-β-咔啉2-苯甲酰-6-氯-1，2，3，9-四氫-β-咔啉-4-酮粗產(chǎn)物(4克)溶解于30毫升無水聯(lián)氨中，并在氮氣氣氛下回流攪拌(130攝氏度，油浴)6小時，然后該反應(yīng)混合物冷卻至室溫放置整夜。過濾收集析出的黃色固體，并用水洗滌，2×5毫升，得到785毫克(30％)白色固體4-氨基-6-氯-β-咔啉。向濾出液加入水直至沒有固體析出。同樣過濾移出這些固體得到1.056克(39％)黃色固體4-氨基-6-氯-β-咔啉，(總產(chǎn)率69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，IH)，8.44(s，IH)，8.13(s，IH)，7.77(s，IH)，7.42-7.52(m，2H)，5.86(s，2H).甲酸標準條件.DAD RT＝1.68min.M+H＝218.
中間體41N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺4-氨基-6-氯-β-咔啉(1.05克，4.82毫摩爾，1當量)溶液于4毫升無水嘧啶和20毫升THF中，并在氮氣氣氛下冷卻至0攝氏度。三氟乙酸酐(3.4毫升，24毫摩爾，5當量)滴加至該冷卻溶液中。在完全反應(yīng)的基礎(chǔ)上，將該反應(yīng)混合物從冰浴中移出，在室溫下攪拌大約1.5小時。通過緩慢加入水(10毫升)使該反應(yīng)停止，用2×150毫升EtOAc萃取，用2×100毫升飽和重碳酸鈉溶液、1×100毫升溴洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾濃縮的橙色固體。將這些固體用10-15毫升Et2O研磨，過濾收集1.23克(81％)黃色固體N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，IH)，11.89(s，IH)，8.92(s，IH)，8.33(s，IH)，7.82(s，IH)，7.60-7.70(m，2H).甲酸標準條件.DAD RT＝2.12min.M+H＝314.
中間體42N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(6-氯-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(125毫克，0.4毫摩爾，1當量)液于2毫升TFA，加入NaNO2(541毫克，7.84毫摩爾，2當量)。該溶液在室溫下攪拌4小時。旋轉(zhuǎn)脫去揮發(fā)性組分，將得到的橙色油狀固體懸浮于水中，用飽和的重碳酸鈉壓制，過濾得到132毫克(92％)的N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，IH)，12.03(s，IH)，9.11(s，IH)，8.56(s，IH)，8.53(s，IH)，8.26(s，IH).甲酸標準條件.DAD RT＝2.27min.M+H＝359.
中間體43N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺粗產(chǎn)物N-(6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(130毫克，0.36毫摩爾)溶解于7毫升甲醇中，反應(yīng)試管真空充入氮氣。迅速加入鉑(20毫克，20％wt，附在活性炭上)，反應(yīng)試管再次真空充入氮氣，此后再3次真空充入氫氣。該反應(yīng)在氫氣氣氛下攪拌整夜。反應(yīng)完成后，充入氫氣用硅藻土過濾片過濾。將濾片用甲醇沖洗直至濾片干凈。合并綠葉濃縮后得到N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺黃色固體(112毫克，95％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，IH)，8.98(s，IH)，8.30(s，IH)，7.10(s，IH)，6.82(s，IH)，5.87(br，2H).甲酸標準條件.DAD RT＝1.95min.M+H＝329.
中間體44N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿N-(8-氨基-6-氯-8-氮-9H-β-咔啉-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(90毫克，0.274毫摩爾，1.2當量)和2-甲基煙堿在氮氣氣氛下溶解在1.5毫升無水嘧啶中，加入EDCI(84毫克，0.438毫摩爾，1.6當量)，在室溫下攪拌2小時。加入水是該反應(yīng)停止，過濾收集黑色固體。在3∶1的甲醇-DMSO溶液中研磨該固體得到N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿淺黃色固體(41毫克，3％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.94(br，IH)，11.78(s，IH)，10.61(s，1)，9.00(s，1)，8.64(d，1)，8.38(s，IH)，8.13(d，1)，8.01(s，IH)，7.73(s，IH)，7.45(m，IH)，2.68(s，3H).甲酸標準條件.DAD RT＝1.98min.M+H＝448.
中間體45N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿N-(8-氨基-6-氯-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(90毫克，0.274毫摩爾，1當量)和2-甲基煙堿(40毫克，0.329毫摩爾，1.2當量)在氮氣氣氛下溶解在15毫升無水嘧啶中，加入EDCI(84毫克，0.438毫摩爾，1.6當量)，在室溫下攪拌2小時。使該反應(yīng)停止，得到38毫克(32％)N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿。1H-NMR(300MHz1 DMSO-d6)δ11.89(br，IH)，10.73(s，1)，9.′28(s，1)，8.97(s，1)，8.84(d，1)，8.43(d，1)，8.37(s，1)，7.85(s，1)，7.76(s，1)，7.67(m，1).甲酸標準條件.DAD RT＝1.94min.M+H＝434.
實施例28N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基-煙堿N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿(41毫克，0.092毫摩爾，1當量)懸浮于5毫升甲醇中，加入2毫升碳酸鉀(127毫克，0.92毫摩爾，10當量)。將得到的澄清溶液加熱至60攝氏度持續(xù)16小時，隨后冷卻至室溫。加入水得到固體，通過過濾收集，用10毫升5％的甲醇的Et2O溶液洗滌，在真空下干燥得到18毫克N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-2-甲基-煙堿粉末狀黃色固體(56％產(chǎn)率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，IH)，10.41(s，IH)，8.62(d，J＝3.6，IH)，)，8.32(s，IH)，8.20(s，IH)，8.11(d，J＝7.5，IH)，7.91(s，IH)，7.79(s，IH)，7.43(m，IH)，5.91(br，2H)，2.66(s，3H).甲酸標準條件.DAD RT＝1.63min.M+H＝352.
實施例29N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-煙堿N-[6-氯-4-(2，2，2-三氟-乙酰胺)-9H-β-咔啉-8-基]-煙堿(38毫克，0.088毫摩爾，1當量)懸浮于5毫升甲醇中，加入2毫升碳酸鉀(121毫克，0.92毫摩爾，10當量)。將得到的澄清溶液加熱至60攝氏度持續(xù)11小時，隨后冷卻至室溫，通過過濾收集析出的固體，用10毫升水洗滌，得到2.78毫克(10％)_N-(4-氨基-6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-煙堿。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，IH)，10.56(s，IH)，9.26(s，IH)，8.82(d，1)，8.42(d，1)，8.36(s，IH)，8.18(s，IH)，7.79(s，IH)，7.70(s，IH)，7.64(m，IH)，5.91(br，2H).甲酸標準條件.DADRT＝1.55min.M+H＝338.
中間體463-氰甲基-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯3-吲哚乙氰(10克，64毫摩爾)的DMF(160毫升)溶液在室溫下攪拌，加入碳酸鉀(13.3克，96毫摩爾)和di-tert-丁基酯重碳酸，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。加入100毫升水，通過過濾收集析出物。該固體溶解在熱的甲醇(20毫升)中，緩慢冷卻該溶液，通過過濾分離產(chǎn)生的淺橙色固體，得到3-氰甲基-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(9.2克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，1)；7.70-7.66(m，2)；7.42-7.29(m，2)；4.12(s，2)；1.63(3，9).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝3.31min.M+H＝257.
中間體473-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯攪拌后的3-氰甲基-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(2.15克，8.39毫摩爾)的THF溶液(40毫升)，在氬氣氣氛下冷卻至零下78攝氏度。加入氨基雙-三甲硅烷鋰鈉(1M的DMF溶液，10毫升，10毫摩爾)，將該冷溶液攪拌30分鐘。加入碘甲烷(627ul，10毫摩爾)，該混合物攪拌1.5小時期間緩慢加熱至0攝氏度。加入100毫升水，將該溶液調(diào)至室溫，用EtOAc(250毫升)稀釋。移去水層，并用EtOAc(250毫升)萃取。合并的有機層用1×HCL水溶液(1N，3×50毫升)、溴洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到橙色油狀物。用柱狀色譜(己烷乙酸乙酯)純化，得到3-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(1.8克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1)；7.73(d，1)；7.69(s，1)；7.74-7.29(m，2)；4.56(q，1)；1.66(d，J＝7.2，3)；1.63(s，9).
中間體483-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯3-(氰基-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(850毫克，3.14毫摩爾)的甲醇(15毫升)溶液在室溫下攪拌。加入Raney-Nickel催化劑(50％g/wt于水中的懸濁液，1毫升)，該反應(yīng)試管被蓋上試管帽，真空充入氬氣3次，接著充入氫氣。該混合物在1個大氣壓的氫氣氣氛下攪拌22小時，真空充入氬氣，用硅藻土濾片過濾。濾液濃縮得到油狀物(670毫克)，用LCMS測定主要是化合物3-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯。NH4OAc標準條件。DAD Rf＝1.78分鐘。M+H＝275。
中間體494-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-羧酸3-(2-氨基-1-甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸t(yī)ert-丁酯粗產(chǎn)物(670毫克，約2.44毫摩爾)溶解于三氟乙酸(2毫升)中，在室溫下攪拌30分鐘，在減壓條件下濃縮得油狀固體。室溫下，該油狀產(chǎn)物溶解在3M的NaOAc:AcOH的緩沖溶液中(Ph＝4.8，12毫升)和水(6毫升)。加入乙醛酸(225毫克，2.44毫摩爾)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時，濃縮并干燥。產(chǎn)物經(jīng)LCMS確定主要由預(yù)期的4-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-羧酸組成，直接用于以下步驟不用純化。NH4OAc標準條件。DAD Rf＝1.24分鐘。M+H＝231。
中間體504-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉4-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-羧酸粗產(chǎn)物(約2.44毫摩爾)粗產(chǎn)物的水(5毫升)和HCL(12N，5毫升)，該懸濁液被加熱到120攝氏度持續(xù)1小時，然后冷卻至室溫。過濾除去深橙-褐色固體，然后溶解于甲醇中(5毫升)。加入飽和重碳酸鈉溶液(20毫升)，得黃色稠漿。反應(yīng)混合物過濾得到黃色固體，經(jīng)LCMS測定主要由預(yù)期的4-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉組成。NH4OAc標準條件。DAD Rf＝1.23分鐘。M+H＝187。
中間體514-甲基-9H-β-咔啉4-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(214毫克，1.17毫摩爾)懸浮于二甲苯(10毫升)中。加入Pd(10％wt.在碳表面上，21毫克)催化劑，在160攝氏度將混合物攪拌2小時，然后冷卻至室溫，用硅藻土濾片過濾。濾液濃縮干燥得到4-甲基-9H-β-咔啉(210毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.73(br s，1)；8.78(br s，1)；8.19(d，1)；8.13(s，1)；7.62(br s，1)；7.53(t，1)；7.25(t，1)；2.78(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝2.24min.M+H＝183.
中間體526-氯-4-甲基-9H-β-咔啉4-甲基-9H-β-咔啉(97毫克，0.532毫摩爾)溶解在HCL(1N，4毫升)中，在室溫下攪拌。加入NCS(85毫克，0.637毫摩爾)，反應(yīng)混合物攪拌5小時。加入飽和重碳酸鈉溶液(20毫升)，用EtOAc(100毫升)萃取反應(yīng)混合物。合并的有機層用溴洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到油狀物6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉(108毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1)；8.19(s，1)；8.11(s，1)；7.57-7.54(m，2)；2.82(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝2.48min.M+H＝217.
中間體536-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉(100毫克，0.462毫摩爾)的四氟乙酸溶液在室溫下攪拌。加入NaNO3(106毫克，1.25毫摩爾)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后濃縮得到橙色殘余物。該殘余物溶解在甲醇(5毫升)中，然后加入飽和重碳酸溶液(20毫升)研磨，過濾收集形成的黃色固體，用水(10毫升)和Et2O洗滌得到6-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉(82毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1)；8.65(s，1)；8.55(s，1)；8.29(s，1)；2.89(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝3.00min.M+H＝262.
中間體546-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺6-氯-4-甲基-8-氮-9H-β-咔啉(80毫克，0.31毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液在室溫下攪拌。加入Pd(10％wt.在碳表面上，24毫克)催化劑，真空充入氬氣3次，接著充入氫氣。反應(yīng)混合物在1標準大氣壓的氫氣氣氛下攪拌1.5小時，然后真空充入氬氣，用DCM(10毫升)稀釋，用0.2uM的注射式過濾器過濾。濾液濃縮后得到淺褐色油狀物6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺(67毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1)；8.29(s，1)；7.74(d，1)；7.10(d，1)；2.98(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.89min.M+H＝231.
實施例30N-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-煙堿6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基胺(43毫克，0.19毫摩爾)的嘧啶(4毫升)溶液在氬氣氣氛下室溫攪拌。加入煙酰氯鹽酸鹽(40毫克，0.22毫摩爾)，反應(yīng)混合物攪拌12小時。用5毫升水稀釋該溶液，倒入包含水(5毫升)和EtOAc(25毫升)的分離漏斗中，搖晃分層。用EtOAc(2×25毫升)萃取水層。合并的有機層用飽和重碳酸鈉溶液(15毫升)、溴洗滌，并用硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到橙色粘性油狀物N-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-煙堿(5.2毫克)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.67(s，1)；10.70(s，1)；9.27(s，1)；8.83(s，2)；8.45(s，1)；8.20-8.12(m，2)；7.83(s，1)；7.66(s，1)；2.80(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.92min.M+H＝337.
中間體551，1-二氧-1λ6-硫嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯硫嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(120毫克，0.485毫摩爾)溶于Et2O(8毫升)中。向該溶液加入mCPBA(173毫克，0.994毫摩爾)，此后再次加入mCPBA(84毫克，0.485毫摩爾)。過濾后收集析出固體，用Et2O洗滌，干燥得到白色固體1，1-二氧-1λ6-硫嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(74毫克)實施例311，1-二氧-1λ6-硫嗎啉-3-羧酸-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-銨6-氯-7-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(43毫克，0.198毫摩爾)和1，1-二氧-1λ6-硫嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(72毫克，0.257毫摩爾)，以及溶解在嘧啶(2毫升)EDCI(76毫克，0.396毫摩爾)，加熱到70攝氏度。一小時后，在減壓條件下移去溶劑，將得到的黑色油狀物溶解于甲醇中(1毫升)。在攪拌同時向甲醇溶液滴加飽和碳酸氫鈉溶液，形成黃色析出物。過濾溶液并干燥，將其溶解在2M HCL的Et2O溶液中。攪拌整夜后，過濾黃色固體，干燥后得到黃色固體，1，1-二氧-1λ6-硫嗎啉-3-羧酸-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-銨的二鹽酸鹽(78毫克)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ9.26(s，1)；8.74(d，1)；8.54(d，1)；8.37(d，1)；7.94(d，1)；5.01(dd，1)；4.15-3.75(m，4)；3.64-3.58(m，2).NH4OAc標準條件.DADRf＝1.57min.M+H＝379.
中間體566，6-二甲基-嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯向6，6-二甲基-嗎啉-3，4-二羧酸(5.56克，34.9毫摩爾)在二氧雜環(huán)乙烷(58毫升)中的懸濁液，加入碳酸鉀溶液(1M，58毫升)。向得到的澄清無色溶液中加入di-tert-丁基重碳酸(9.14克，41.9毫摩爾)。將該溶液在室溫下攪拌整夜。用水(200毫升)將反應(yīng)混合物稀釋，將該溶液的PH值調(diào)至大約7。倒入分離漏斗中，用Et2O(2×100毫升)萃取以除去多余的di-tert-丁基重碳酸。加入6N的HCL溶液酸化水層，直至PH值為3。將該混合物迅速用Et2O(2×100毫升)萃取，合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到澄清無色油狀物。將該油狀物溶解于Et2O(50毫升)中，與正己烷(150毫升)研磨，濃縮得到白色固體。將該固體產(chǎn)物至于真空泵中數(shù)小時，得到8.85克6，6-二甲基-嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯(產(chǎn)率97％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1)；4.35(″dd″，1)；3.98-3.83(m，2)；3.48(″dd″，1)；2.81(″dd″，1)；1.39(″dd″，9)；1.15(s，3)；1.08(″dd″，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝0.98min.M-H＝258.
中間體57(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-二羧酸-4-tert-丁酯按照方法C，由6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基和6，6-二甲基-嗎啉-3，4-二羧酸-4-tert-丁酯制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率87％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.33(s，1)；10.14(s，1)；，9.05(s，1)；8.38(d，1)；8.21(d，1)；8.16(d，1)；7.94(s，1)；4.70-4.56(m，1)；4.25-4.14(m，1)；4.07(dd，1)；3.64-3.56(m，1)；3.30-3.14(m，1)；1.41(″dd″，9)；1.21(s，3)；1.15(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.84min.M+H＝459.手性HPLC＞95％ee.手性色譜柱.15％v/v EtOH/己烷，含0.1％Et2NH.
中間體58[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨三氟乙酸鹽按照制備中間體35的方法，由(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-二羧酸-4-tert-丁酯，和在還原烷基化的步驟中使用Boc-alaninal，產(chǎn)率60％。1H-NMR(300MHz，D2O)δ1.16(d，3H)，1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，2.41(d，IH)，2.59(dd，IH)，2.89(dd，IH)，2.95(d，IH)，3.35-3.50(m，2H)，3.95-4.15(m，2H)，7.59(d，IH)，7.97(d，IH)，8.11(d，IH)，8.30(d，IH)，8.40(d，IH)，8.94(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.57min.MS(M+H+)416.2.
方法E使用[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨三氟乙酸鹽，[(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨三氟乙酸鹽(1.0毫摩爾)，TBTU(1.2毫摩爾)，該酸與Et3N(4-6毫摩爾，基礎(chǔ)ph)結(jié)合形成乙腈(10毫升)。得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4-15小時。然后將該混合物分散入EtOAc和10％的碳酸鈉溶液中。進一步用EtOAc萃取水相。合并萃取液，用足量的10％碳酸鈉溶液和溴洗滌，用硫酸鈉干燥，徹底濃縮。殘余物用硅石(2-7％甲醇/CH2CL2)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
實施例396，6-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙酰胺)丙基]-嗎啉-3-羧酸-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(3CF3COOH鹽)(1.5克)懸浮于二氯甲烷(80毫升)與5當量的三乙基胺中。加入三氟乙酸酐(56μL，2當量)，將該混合物在室溫下攪拌1小時。旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑。用硅膠快速色譜(5％甲醇/二氯甲烷，產(chǎn)品Rf0.3)純化得到產(chǎn)品1克。1H-NMR(300MHz，相對于CDCl3，峰在7.3ppm)δ10(s，IH)，9.7(d，IH)，8.7(s，IH)，8.6(s，IH)，8.2(d，IH)，7.6(s，2H)，6.6(s，IH)，4.3(m，IH)，3.9(m，IH)，3.8(t，IH)，3.2(m，IH)，2.7-2.9(m，2H)，2.5(m，IH)，2.2(d，1H)，1.4(d，3H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝1.84min.(M+＝512；M″＝510).
實施例404-((S)-2-乙酰氨-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照前述例子的方法，由4-(-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(3CF3COOH鹽)和醋酸酐制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)δ1.15(d，3H)，1.23(s，3H)，1.39(s，3H)，1.98(s，3H)，2.24(d，IH)，2.38(m，IH)，2.68(m，IH)，2.92(d，IH)，3.24(m，IH)，3.98(m，2H)，4.22(m，H)，7.78(d，IH)，7.98(m，2H)，8.27(d，IH)，8.84(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.54min.MS(MH-H+)458.
實施例414-((S)-2-甲基璜酰氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)δ1.28(s，3H)，1.29(d，3H)，1.43(s，3H)，2.28(d，IH)，2.57(m，IH)，2.66(m，IH)，2.98(s，3H)，3.03(d，IH)，3.34(m，IH)，3.66(m，IH)，4.05(m，2H)，7.67(d，IH)，8.10(m，2H)，8.32(d，IH)，8.89(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.54min.MS(M+H+)494.
實施例424-{2-[(-4，6-二甲基-嘧啶基-5-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，使用[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)氨和4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率51％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.27(IH，s)，10.02(IH，s)，9.0(IH，s)，8.86(IH，s)，8.5(IH，d)，8.3(IH，d)，8.22(2H，m)，7.88(IH，s)，4.1(IH，m)，3.9(2H，m)，2.99(2H，m)，2.36(6H，s)，2.1(2H，m)，1.3(3H，s)，1.24(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.50min.MS(M+H+)551實施例43(S)-6，6-二甲基-4-{2-[-4，6-二甲基-嘧啶基-5-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，使用(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨三氟乙酸鹽和2-甲基-煙酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率75％。1H-NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.21(s，3H)，1.22(d，3H)，1.36(s，3H)，2.10(d，1H)，2.42(m，1H)，2.60(m，1H)，2.99(d，1H)，3.20(m，1H)，3.92(m，2H)，4.22(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)，8.31(d，1H)，8.38(d，1H)，8.45(d，1H)，9.02(s，1H)，10.04(s，1H)，11.26(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.16min.MS(M+H+)535.5.
實施例446，6-二甲基-4-{2-[(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基]丙基)嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(3CF3COOH鹽)(300毫克)懸浮于二氯甲烷(12毫升)和3當量三乙基胺中。加入嗎啉-4-酰氯(70毫克，1.3當量)，該混合物在室溫下攪拌整夜。旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑。用硅石片上制備好的TLC分離該產(chǎn)品(10/90甲醇/乙酸乙酯作為洗提液產(chǎn)品Rf0.4)，獲得產(chǎn)品83毫克。1H-NMR(300MHz，相對于CD3OD，峰在3.3ppm)δ8.8(s，IH)，8.27(d，IH)，7.9-7.99(m，3H)，3.95-4.15(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.5-3.6(m，5H)，3.3-3.45(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，2.85-2.95(d，IH)，2.6-2.72m，IH)，2.3-2.43(m，IH)，2.2-2.28(d，IH)，2.0(s，2H)，1.35-1.45(d，3H)，1.05-1.25(m，6H).LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝2.39min.(M+＝529；M-＝527).
實施例454-{(S)-2-[(1-乙酰-吡咯-2(S)-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的步驟制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，methyl-d3Alcohol-d)δ1.21(d，3H)，1.28(s，3H)，1.39(s，3H)，1.95(m，3H)，2.05(s，3H)，2.17(m，IH)，2.28(d，IH)，2.51(m，IH)，2.74(m，IH)，3.05(d，IH)，3.30(m，IH)，3.55(m，IH)，3.61(m，IH)，4.05(m，2H)，4.18(m，IH)，4.34(m，IH)，7.78(d，IH)，8.10(m，2H)，8.33(d，IH)，8.90(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.07min.MS(M+H1)555.
實施例466，6-二甲基-4-{-2-[(5-甲基--異噁唑-3-羰基)-氨基]-丙基}-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，使用[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨和5-甲基異噁唑酰氯，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率61％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.2(IH，s)，9.98(IH，s)，9.0(IH，s)，8.7(IH，d)，8.6(IH，d)，8.2(2H，m)，7.9(IH，s).6.47(IH，s)，3.87(2H，m)，3.17(2H，m)，2.9(IH，d)，2.7(IH，m)，2.3(4H)，2.1(IH，d)，1.29(3H，s)，1.15(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.81min.MS(M+H+)526實施例476，6-二甲基-4-[-2-(3-甲基-脲基)-丙基]-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(3HCL鹽)(300毫克)懸浮于二氯甲烷(10毫升)中，緩慢持續(xù)加入三乙基胺(4當量)和甲基異氰酸酯(2當量)，在室溫下一小時后，旋轉(zhuǎn)分離溶劑。用硅膠快速色譜純化產(chǎn)物(5％甲醇/二氯甲烷。產(chǎn)品Rf＝0.3)，得到產(chǎn)物200毫克。1H-NMR(300MHz，相對于CDCl3峰在7.3ppm)δ12.3(s，IH)，10.2(s，IH)，8.9(s，IH)，8.6(s，IH)，8.4(d，IH)，7.9(d，IH)，7.8(s，IH)，5.4(s，IH)，5.2(d，IH)，4.2(s，IH)，3.8(m，2H)，3.2(m，IH)，2.6-3(m，7H)，2.3(d，IH)，2.2(t，IH)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)，1.1(d，3H)LCMS(乙酸銨標準方法)滯留時間＝1.62min.(M+＝473；M-＝471).
實施例49{(S)-2-[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基羰基)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸乙酯向(S)-4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨鹽酸鹽(3.45毫克，6.59毫摩爾)于68毫升無水嘧啶的溶液中，在1.5小時內(nèi)分三步加入3M的DCM甲基氯甲酸酯(9.2毫升，27.6毫摩爾，4.2當量)。2小時后，加入10毫升水，濃縮干燥該混合物。殘余物分散入150毫升EtOAc和100毫升0.5M碳酸鉀水溶液。用EtOAc萃取水相。合并有機萃取液，用充足的水(2×50毫升)和溴(50毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮后干燥，用硅石純化殘液(5％甲醇/二氯甲烷)，得到2.48克預(yù)期產(chǎn)物(稠油狀物，產(chǎn)率77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(d，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.33(dd，IH)，2.42(d，IH)，2.78(dd，IH)，2.86(d，IH)，3.32(dd，IH)，3.86(s，3H)，3.92(t，IH)，4.01(dd，IH)，4.18(m，IH)，4.78(d，IH)，7.95(d，IH)，7.97(s，IH)，8.29(s，IH)，8.50(d，IH)，8.98(s，IH)，9.88(s，IH)，10.94(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.70min.MS(M+H+)474.1實施例504-{2-[(2，4-二甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和2，4-二甲基煙酸制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率50％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.27(IH，s)，10(IH，s)，8.9(IH，s)，8.37(2H，d)，8.24(3H，m)，7.8(IH，s)，7.04(IH，d)，3.91(2H，m)，3.1(2H，m)，2.36(4H，m)，2.1(3H，m)，2.05(IH，d)，1.3(3H，s)，1.2(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.53min.MS(M+H+)550
實施例516，6-二甲基4-{2-[(吡嗪2-羰基)-氨基]-丙基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和2-吡嗪羧酸制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ12.9(IH，s)，10.89(IH，s)，9.42(IH，s)，9.0(IH，s)，8.8(IH，d)，8.6(IH，d)，8.4(IH，s)，8.2(IH，m)，4.5(IH，m)，4.1(2H，m)，3.1(IH，m)，2.1(4H，m)，1.23(9H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.69min.MS(M+)522.2實施例52嘧啶-3，4-二羧酸4-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基}-1-甲基-乙基}-銨}3-甲基銨[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺(100毫克，0.132毫摩爾)在0.6毫升的乙腈中的溶液，加入3，4-嘧啶酸酐(21毫克，0.15毫摩爾)和三乙基胺(102毫升，0.8毫摩爾)。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在減壓條件下移去溶劑，殘余物加入0.6毫升嘧啶中。向該反應(yīng)混合物中加入2M乙基胺的THF(0.2毫升，0.4毫摩爾)和EDCI(40毫克，0.21毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，在減壓條件下移去溶劑，將殘液分散入EtOAc和1M的碳酸鉀溶液中。用EtOAc萃取水相兩次。合并的有機層用充足的水和溴洗滌，用硫酸鎂干燥，徹底濃縮。用硅膠純化(10％，MeOH-CH2CL2)，得到預(yù)期的白色固體產(chǎn)率36％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.24(IH，s)，8.17(1H，s)，7.81(2H，m)，7.5(3H，m)，7.3(IH，s)，7.0(IH，s)6.5(IH，d)，3.08(2H，d)，3.35(IH，m)，2.4(3H，m)，1.86(4H，m)，0.5(3H，s)，0.37(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.46min.MS(M+H+)579
實施例536，6-二甲基4-{4-甲基-嘧啶-5-羰基}-氨基-丙基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，由[4-(2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和4-甲基-嘧啶-5-羧酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率55％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.26(IH，s)，10.04(IH，s)9.04(2H，m)，8.66(IH，d)8.3(2H，m)8.22-8.17(2H，m)，7.9(IH，s)，4.2(IH，m)，3.93(2H，m)，3.2(IH，m)，2.98(2H，m)，2.6(3H，m)，2.1(2H，m)，1.36(3H，s)，1.23(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.55min.MS(M+H+)537實施例546，6-二甲基-4-{(S)-2-[4-甲基-嘧啶-3-羰基}-氨基-丙基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，由(S)-(4-((S)-2-氨基-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-基甲基]-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-胺和4-甲基-嘧啶-5-羧酸，制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，3H)，1.22(d，3H)，1.36(s，3H)，2.10(d，1H)，2.40(m，1H)，2.62(m，1H)，2.99(d，1H)，3.22(m，1H)，3.94(m，2H)，4.23(m，1H)，7.26(d，1H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)，8.34-8,46(m，3H)，9.02(s，1H)，10.04(s，1H)，11.27(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.22min.MS(M+H+)535.5.
實施例474-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)2，2-二甲基-嗎啉-4-基-1甲基-乙基}-羧酸-tert-丁酯(70.2毫克，0.14毫摩爾)的TEA(2毫升)溶液，在室溫下攪拌。15分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物與CH2CL2(2×5毫升)形成共沸。將該中間體粗產(chǎn)物、TBTU(54.0毫克，0.17毫摩爾)、三乙基胺(0.2毫升，1.43毫摩爾)和2-tert-丁酰胺-2甲基-丙酸(45.0毫克，0.22毫摩爾)的MeCN(1毫升)溶液，在室溫下攪拌。將該溶液用20毫升水稀釋，倒入包含EtOAc(50毫升)和溴(50毫升)的分離漏斗中。搖晃分層，用EtOAc(2×50毫升)萃取水層。干燥合并的有機層，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化得到黃色固體(51.0毫克，62％)，由NMR和LCMS測定為4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙?；?]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(br s，1)；11.36(br s，1)；10.16(s，1)；9.06(s，1)；8.39(d，1)；8.22(d，1)；8.19(d，1)；7.95(s，1)；4.77-4.52(m，1)；4.28-4.13(m，1)；4.13-4.00(m，1)；3.68-3.52(m，1)；3.22-3.12(m，1)；1.44(s，3)；1.41-1.38(m，6)；1.28-1.24(m，2)；1.22(s，3)；1.25(s，3)；1.11-1.07(m，1).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.31min.M+H＝501.
實施例556，6-二甲基-4-{1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法C的路線，由6，6-二甲基嗎啉-3-羧酸和(S)-四氫異喹啉乙醛制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，D2O)δ9.1(IH，s)，8.68(IH，d)，8.52(IH，d)，8.41(IH，d)，7.68(IH，d)，7.27(IH，d)，7.06(IH，m)，6.97(IH，d)，6.84(IH，m)，4.31(2H，m)，4.09(2H，m)，3.68(IH，m)，3.56(IH，t)，3.2(2H，m)，3.06(2H，m)，2.7(2H，m)1,48(3H，s)，1.32(3H，s)滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.43min.MS(M+H+)505中間體596，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨鹽酸鹽向5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-羧酸t(yī)ert-丁酯(10.4克，22.7毫摩爾)的褐色澄清甲醇(4毫升)溶液中，加入HCL的二氧雜環(huán)乙烷溶液(4M，91毫升)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，期間灰褐色析出物形成。該混合物倒入體積250-毫升的容量瓶與Et2O強力攪拌。得到的漿狀物在室溫下攪拌15分鐘，然后過濾得到灰橙色固體。該固體在高真空泵中放置整夜，得到9.71克6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(產(chǎn)率99％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.47(s，1)；11.77(s，1)；9.42(s，1)；8.86(d，1)；8.66(d，1)；8.58(d，1)；8.25(d，1)；4.41-4.37(m，2)；4.05(dd，1)；3.32-3.28(m，1)；3.04-3.00(m，1)；1.34(s，3)；1.30(s，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.48min.M+H＝359.
實施例564-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(與中間體60相同)按照方法C的路線，使用5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-羧酸t(yī)ert-丁酯和合適的醛，(1-甲酸基-丙基)-氨基甲酸.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.06(s，1)；8.37(d，1)；8.19(d，1)；8.15(d，1)；7.85(d，1)；6.75(br s，2)；3.96-3.85(m，2)；3.17-3.13(m，1)；2.89(d，1)；2.78-2.74(m，1)；2.67-2.59(m，1)；2.26-2.20(m，1)；2.14(d，1)；1.58-1.50(m，1)；1.32(s，3)；1.32-1.23(m，1)；1.18(s，3)；0.87(t，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.27min.M+H＝430.
實施例556，6-二甲基-4-{2[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨HCL鹽向(4-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(100毫克，0.233毫摩爾)的嘧啶(4毫升)溶液中，加入2-甲基-煙酸(38.4毫克，0.280毫摩爾)和EDCI(71.5毫克，0.373毫摩爾)。該溶液在室溫下攪拌整夜，然后用5毫升水稀釋。將該混合物倒入分離漏斗中并進一步用20毫升水稀釋。用EtOAc(2×20毫升)萃取混合物，合并的有機層用溴洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，濃縮得到黃-褐色油狀物，用柱狀色譜純化。將得到的固體溶解在2毫升甲醇中，加入HCL的Et2O(2M 2毫升)。將混合物攪拌5分鐘，濃縮得到103毫克6，6-二甲基-4-{2[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(產(chǎn)率71％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.31(br s，1)；11.41(br s，1)；11.14(br s，1)；9.44(s，1)；8.85(d，1)；8.73-8.64(m，3)；8.52(s，1)；8.32(s，1)；7.72(s，1)；4.64-3.55(m，6)；3.24-3.06(m，1)；2.95-2.81(m，1)；2.71(s，3)；1.89-1.74(m，1)；1.55-1.41(m，1)；1.32(s，3)；1.23(s，3)；0.93(t，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.66min.M+H＝549.
中間體614-(2-氨基-3-甲基-丁基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法C的路線，使用5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-羧酸t(yī)ert-丁酯和合適的醛，(1-甲酸基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸t(yī)ert-丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.05(s，1)；8.37(d，1)；8.21(d，1)；8.16(dd，1)；7.90(d，1)；6.71(br s，2)；3.93-3.86(m，2)；3.18-3.14(m，1)；2.91(d，1)；2.70-2.65(m，2)；2.21(dd，1)；2.15(d，1)；1.74-1.66(m，1)；1.31(s，3)；1.19(s，3)；0.85(d，3)；0.80(d，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.27min.M+H＝444.
實施例586，6-二甲基-4-{3-甲基-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨向4-(2-氨基-丁基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(1.47克，3.31毫摩爾)的嘧啶(35毫升)溶液，加入2-甲基-煙酸(544毫克，3.97毫摩爾)和EDCI(1.02克，5.30毫摩爾)。該溶液在室溫下攪拌6.5小時，然后用100毫升水稀釋。將混合物倒入分離漏斗中，進一步用50毫升水和150毫升EtOAc稀釋。搖晃分層。用EtOAc(3×50毫升)萃取水層，合并有機層并用溴洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，濃縮得到橙色半固體，用柱狀色譜純化。得到的黃色固體置于真空泵中過夜，得到1.43克6，6-二甲基-4-{3-甲基-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(產(chǎn)率77％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.32(s，1)；10.08(s，1)；9.02(s，1)；8.46(dd，1)；8.38(d，1)；8.21-8.14(m，3)；7.97(d，1)；7.64(dd，1)；7.23(dd，1)；4.23-4.14(m，1)；3.99-3.87(m，2)；3.22-3.19(m，1)3.02(d，1)；2.85(dd，1)；2.52(s，3)；2.30(dd，1)；2.11(d，1)；2.05-1.95(m，1)；1.32(s，3)；1.21(s，3)；0.93(d，3)；0.86(d，3).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.67min.M+H＝563.
實施例596，6-二甲基-4-{3-甲基-2-(S)-[(四氫-呋喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-(S)-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法C的路線，使用中間體61和合適的酸制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，甲基-d3醇-d)δ0.87(m，6H)，1.25(d，3H)，1.37(d，3H)，1.81(m，IH)，2.10-2.47(m，4H)，2.93(m，2H)，3.10(m，IH)，3.26(m，IH)，3.80(m，IH)，3.86-4.07(m，6H)，7.86(d，IH)，8.10(m，2H)，8.32(d，IH)，8.89(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.73min.MS(M+H+)542.
中間體62{(S)-2-[(S)-5(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基}-1-甲基-乙基}-氨基甲酸t(yī)ert-丁酯(S)-4-((S)-2-tert-丁氧酰胺-丙基-(S)6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(3.316克，10.5毫摩爾)(由6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸與N-(2-tert-丁氧酰胺)-L-alanal還原烷基化制備)的無水嘧啶(75毫升)溶液，在室溫下攪拌。加入6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨(1.869克，8.09毫摩爾)，然后加入EDCI(2.894克，15.1毫摩爾)。該反應(yīng)在室溫下在氬氣氣氛下攪拌14-18小時。部分濃縮該反應(yīng)混合物，用20毫升水稀釋并轉(zhuǎn)移入分離漏斗中。用50毫升溴稀釋該混合物，用EtOAc(3×100毫升)萃取。合并的有機層用溴洗滌，干燥，過濾濃縮后得到黑色殘液。柱狀色譜(0-8％甲醇/二氯甲烷)后得到{(S)-2-[(S)-5(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基}-1-甲基-乙基}-氨基甲酸t(yī)ert-丁酯，淺褐色固體(2.688克)。1H-IMMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1)9.94(s，1)8.88(s，1)8.18(s，1)8.02(s，1)7.92(s，1)6.73(d，1)3.95-3.85(m，2)3.66(br s，1)3.16-3.08(m，1)2.88(d，1)2.76(s，3)2.51-2.40(m，1)2.23(dd，1)1.99(d，1)1.34(br s，12)1.17(s，3)1.08(d，3).NH4OAc標準條件.ELSD Rf＝2.07min.M+H＝530.
實施例60(S)-6，6-二甲基-4-{(S)-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-銨{(S)-2-[(S)-5-(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基羰基)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸t(yī)ert-丁酯(2.688克，5.08毫摩爾)的乙醇(60毫升)溶液，在室溫下攪拌。加入濃縮的HCL(10毫升)，在氬氣氣氛下室溫下攪拌14小時反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物得到黃色固體(2.84克)。該固體溶解在無水嘧啶(40毫升)中，在氬氣氣氛下室溫下攪拌。加入三乙基胺(2.20毫升，15.7毫摩爾)和EDCI(1.39克，7.28毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入2-甲基-煙酸(0.868克，6.33毫摩爾)。在室溫下攪拌14-18小時，然后用40毫升水稀釋。將混合物倒入包含40毫升水、40毫升溴和40毫升EtOAc的分離漏斗中。搖晃分層。用EtOAc(2×40毫升)萃取水層。合并的有機層用溴洗滌。有機層干燥，過濾濃縮。得到的殘液溶解在EtOAc(10-20毫升)中，滴加己烷/Et2O 4∶1的攪拌溶液(300毫升)。過濾收集析出物，空氣烘干得到棕褐色固體(S)-6，6-二甲基-4-{(S)-2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-4-甲基-9H-β-咔啉-8-基)-銨。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1)9.98(s，1)8.81(s，1)8.45-8.39(m，1)8.26(d，1)8.13(s，1)7.97(s，1)7.89(s，1)7.64-7.56(m，1)7.24-7.12(m，1)4.25-4.10(m，1)3.91-3.82(m，2)3.20-3.10(m，1)2.94(d，1)2.71(s，3)2.61-2.49(m，1)2.37(s，3)2.06-2.02(m，2)1.30(s，3)1.16(d，3)1.15(s，3).NH4OAc標準條件.ELSD Rf＝1.57min.M+H＝549.
中間體633，5-二氟-4-三丁基錫基-嘧啶零下78攝氏度氮氣氣氛下，n-丁基鋰(1.0eq，76毫摩爾，47.6毫升，1.6M，溶于己烷中)通過漏斗滴加至二異丙基胺(1.05eq，80毫摩爾，11.2毫升)的THF溶液(300毫升)，然后通過注射器滴加3，5-二氟嘧啶(1.05eq，80毫摩爾，9.2克)的THF溶液(20毫升)?？捎^察到淺褐色析出物開始形成。在零下78攝氏度將該反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，然后通過注射器滴加入三丁基氯(1.0eq，76毫摩爾，20.7毫升)，然后通過選裝蒸去大約250毫升THF。得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯(350毫升)稀釋，用足量的水(2×200毫升)、飽和氯化鈉溶液(1×150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾真空濃縮后得到無色油狀物3，5-二氟-4-三丁基錫基-嘧啶(27.5克，88％)。該粗產(chǎn)物可直接使用不必再純化。保留時間(LC，方法乙酸銨標準)3.35分鐘。MS(M+H+)406。
中間體644-氯-2-(3，5-二氟-嘧啶-4-基)-苯胺中間體63(1.1eq，70毫摩爾，27.5克)粗產(chǎn)物的二甲基甲酰胺(256毫升)溶液，和2-碘-4-氯-苯胺(1.0eq，64毫摩爾，16.2克)，用氮氣洗脫15分鐘。加入二氯二(三苯基磷化氫)鈀(II)和銅(I)碘化物(0.1eq，6.4毫摩爾，1.2克)并將該懸濁液在氮氣氣氛下加熱回流15小時。將混合物冷卻至室溫，用硅藻土短塞子過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二甲基甲酰胺。將粗產(chǎn)物溶解于乙腈(300毫升)中，用己烷洗滌(2×200毫升)，在真空中濃縮。將該濃縮物溶解在乙酸乙酯(400毫升)中，用足量的水(2×200毫升)、飽和重碳酸鈉溶液(1×200毫升)、飽和氯化鈉溶液(200毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾在真空中濃縮。得到的固體與二乙酸乙酯(50毫升)研磨除去黑色，然后溶解在少量甲醇中，過濾除去不溶的雜質(zhì)，在真空中濃縮得到淺褐色固體4-氯-2-(3，5-二氟-嘧啶-4-基)-苯胺(12.3克，約80％)，可直接用于下一步不必再純化。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)δ5.28(s，2H)，6.77(d，IH)，7.08(d，IH)，7.19(dd，IH)和8.58(s，2H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.70min.MS(M+H+)未觀察到。
中間體656-氯-4-氟-9H-β-咔啉在氮氣氣氛室溫的條件下雙(三甲基硅烷)銨鈉(3.0eq，130毫摩爾，130毫升，1.0M的THF溶液)通過漏斗滴加入中間體64粗產(chǎn)物(1.0eq，43毫摩爾，10.4克)的THF溶液中。攪拌15小時后，通過計量的加入飽和氯化銨溶液(100毫升)中和多余的堿，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去大部分THF。用乙酸乙酯(400毫升，2x200毫升)萃取該得到的漿狀物，用足量的飽和重碳酸鈉溶液(300毫升)、飽和氯化鈉溶液(300毫升)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾。加入硅膠，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該漿狀物。用Biotage Flash 75純化系統(tǒng)(短柱)用96∶4二氯甲烷/甲醇洗脫，得到6-氯-4-氟-9H-β-咔啉(7.8克，82％)。1H-NMR(300MHz，dmso-dg)δ7.71-7.61(m，3H)，8.11(d，IH)和12.16(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.70min.MS(M+H+)221.
中間體656-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺硝酸鈉(1.5eq，53毫摩爾，4.5克)加入到中間體65(1.0eq，35毫摩爾，7.8克)的三氟乙酸(200毫升)溶液中，將該混合物加熱到70攝氏度持續(xù)3小時。冷卻至室溫后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去三氟乙酸得到粗產(chǎn)物固體，該固體懸浮于甲醇中，在強攪拌的條件下滴加入500毫升飽和重碳酸鈉溶液中。得到的漿狀物攪拌15分鐘，抽濾收集析出的固體，用300毫升水洗滌，真空干燥后得到6-氯-4-氟-8-氮-9H-β-咔啉(約9.5克)，可直接用于后續(xù)的步驟無須純化。保留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.79分鐘。MS(M+H+)266。
硫酸鉑(約0.1eq，1克)加入至6-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(1.0eq，35毫摩爾，9.3克)的懸浮液和甲酸銨(3.0eq，105毫摩爾，6.6克)的乙醇(175毫升)溶液，將該混合物加熱至75攝氏度持續(xù)4小時。冷卻至室溫后，用硅藻土短塞過濾該混合物，用足量的甲醇洗滌，將濾出液在真空中濃縮得到淺褐色固體。該固體懸浮于甲醇中，在強攪拌的條件下滴加入500毫升飽和重碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液中。攪拌15分鐘后，真空抽濾收集析出物，用200毫升水洗滌，真空干燥得到6-氯-4-氟-9H-β-咔啉-8-基胺(5.8克，2步產(chǎn)率70％)淺褐色粉末。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)δ5.76(s，2H)，6.81(d，IH)，7.29(d，IH)，8.24(d，IH)，8.82(d，IH)，和11.71(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.59min.MS(M+H+)236。
實施例614-(2-乙酰胺-丙基)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-4-氟-9H-b-咔啉-8-基)-銨用中間體66和酸酐制備預(yù)期的化合物。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)δ11.70(s，IH)，10.17(s，IH)，8.92(s，IH)，8.34(d，IH)，7.95(s，2H)，7.81(d，IH)，4.05-3.95(m，IH)，3.92-3.83(m，2H)，3.18-3.12(m，IH)，2.87(d，IH)，2.55-2.47(m，IH)，2.40-2.31(m，IH)，2.03(d，IH)，1.78(s，3H)，1.32(s，3H)，1.63(s，3H)和1.08(d，3H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.73min.MS(M+H+)474.
實施例626，6-二甲基-4-{2-[(2-甲基-嘧啶-3-羰基)-氨基]-丁基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法E的路線，由中間體66和甲基煙酸制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，dmso-d6)δ11.63(s，IH)，δ10.10(s，IH)，δ8.90(s，IH)，β8.44(d，IH)，δ8.34(s，IH)，δ8.29(d，IH)，7.94(s，2H)，7.65(d，IH)，7.21(dd，IH)，4.25-4.15(m，IH)，3.97-3.88(m，2H)，3.24-3.15(m，IH)，2.99(d，IH)，2.59(t，IH)，2.49(s，3H)，2.40(dd，IH)，2.09(d，IH)，1.35(s，3H)，1.21(d，3H)和1.20(s，3H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.67min.MS(M+H+)553.
實施例63[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸向(S)-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(2.6克，6.0毫摩爾)的甲醇溶液60毫升中，加入1.7毫升三乙基胺(2.0eq)、硼氫化氰鈉(575毫克，9.1毫摩爾)和乙醛酸(780毫克，8.5毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物1.5小時。加入5毫升水，該混合物被濃縮為深黃色漿。再加入30毫升水，在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，然后過濾。收集換色固體，用水洗滌，在真空下干燥得到1.8克(71％)預(yù)期產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.81(d，1H)，3.34(d，1H)，3.46(d，1H)，3.56(dd，1H)，3.84-3.90(m，2H)，7.92(s，1H)，8.15(d，1H)，8.21(s，1H)，8.36(d，1H)，9.01(s，1H)，10.28(s，1H)，11.40(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.26min.MS(M+H+)417.1.
方法F由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸合成構(gòu)型相反的銨[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸(1.0毫摩爾)，EDCI(1.6毫摩爾)和銨(1.2毫摩爾)在圓底燒瓶中懸浮于5毫升嘧啶中。將混合物攪拌整夜。在減壓條件下移去嘧啶，將殘液分散入EtOAc和5％的碳酸鈉水溶液。水相進一步用EtOAc萃取。合并萃取液，用足量的水和溴洗滌，用硫酸鈉干燥徹底濃縮。用硅石純化得到預(yù)期產(chǎn)物。
實施例64(S)-6，6-二甲基-4-(2-氧-2-吡咯-1基-乙基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和吡咯制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，3H)，1.29(s，3H)，1.75-1.92(m，4H)，2.46(d，1H)，2.77(d，1H)，3.35-3.68(m，7H)，3.94(m，2H)，8.08(s，1H)，8.19(d，1H)，8.23(s.1H)，8.41(d，1H)，9.05(s，1H)，10.71(s，1H)，11.51(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.75min.MS(M+H+)470.3.
實施例65(S)-6，6-二甲基-4-(2-氧-2-哌啶-1-基-乙基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和哌啶制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率90％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.29(s，3H)，1.35-1.60(m，6H)，2.25(d，1H)，2.71(d，1H)，3.15(d，1H)，3.26(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.65(d，IH)，3.70(m，IH)，3.89(m，2H)7.95(d，1H)，8.15(d，1H)，8.20(d，1H)，8.37(d，1H)，9.01(s，1H)，10.43(s，1H)，11.32(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.86min.MS(M+H+)484.3.
實施例66(S)-6，6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧-乙基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和嗎啉制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率86％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.19(d，1H)，2.71(d，1H)，3.03(d，1H)，3.16(d，1H)，3.22(dd，1H)，3.45-3.72(m，7H)，3.80-3.98(m，3H)，7.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.21(d，1H)，8.37(d，1H)，9.03(s，1H)，10.35(s，1H)，11.28(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.56min.MS(M+H+)486.3.
實施例67(S)-4-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-甲基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-4-氟-9H-b-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和2-甲基氨基-乙醇制備預(yù)期化合物，產(chǎn)率55％。1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ1.21(s，3H)，1.30(s，3H)，2.39(m，1H)，2.75(bd，1H)，2.96(s，1.5H)，3.17(s，1.5H)，3.50-3.65(m，2.5H)，3.70-3.85(m，1.5H)，3.93(m，2H)，4.69(m，0.5H)，4.94(m，0.5H)，8.05(d，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.42(d，1H)，9.06(s，1H)，10.68(s，1H)，11.38(s，1H).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.47min.MS(M+H+)474.
實施例68(S)-6，6-二甲基-4-(嘧啶-3-基氨基甲酰甲基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和3-氨基嘧啶制備預(yù)期化合物。該產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式分離，產(chǎn)率55％。1HNMR(300MHz，D2O)δ1.34(s，3H)，1.54(s，3H)，2.60(d，1H)，3.4(d，IH)，3.50(d，IH)，3.70(t，IH)，3.81(d，IH)4.23(d，2H)，7.69(d，IH)，7.98(d，IH)，8.01(d，IH)，8.17(d，IH)，8.42(d，IH)，8.48-8.55(m，3H)，9.09(s，1H)，9.30(d，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.56min.MS(M+H+)493.2.
實施例69(S)-6，6-二甲基-4-{[(嘧啶-4-基甲基)-氨基甲酰]-甲基}-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[(S)-5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和4-(氨基甲基)嘧啶制備預(yù)期化合物。該產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式分離，產(chǎn)率53％。1HNMR(300MHz，D2O)δ1.34(s，3H)，1.49(s，3H)，2.64(d，IH)，3.03(d，IH)，3.48(d，IH)，3.72(t，IH)，3.74(d，IH)，4.15-4.25(m，2H)，7.66(d，IH)，7.88(s，IH)，7.91(s，IH)，8.21(d，IH)，8.44(d，1H)，8.53(d，IH)，8.56(s，IH)，8.58(s，IH)，9.08(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.47min.MS(M+H+)507.3.
實施例704-[2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩爾)和哌啶-4-基-甲醇(111毫克，0.96毫摩爾)溶解于嘧啶(4毫升)中。該黃色溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后一次加入EDC(184毫克，0.96毫摩爾)。將該溶液攪拌整夜(16小時)。加入4毫升水，在減壓下濃縮該混合物。得到的殘液分散入乙酸乙酯(50毫升)和1M的碳酸鉀水溶液中。水層用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，合并的萃取液用水和溴洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜(二氯甲烷和甲醇)純化該粗產(chǎn)物殘液，得到純的黃色泡沫狀物4-[2-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(152毫克，62％)。加入2當量的HCL的到二鹽酸鹽。濃縮，與酯研磨后得到黃色可形狀可變的粉末狀鹽。1H-NMR(freebAse，300MHz，CDCl3)δ11.03(d，1H)，10.51(d，1H)，8.97-8.80(m，1H)，8.47-8.27(m，2H)，7.94-7.76(m，2H)，4.84(d，1H)，4.16-3.77(m，3H)，3.68-3.26(m，5H)，3.08(ddd，1H)，2.89-2.64(m，2H)，2.50-2.37(m，2H)，1.98-1.70(m，3H)，1.38(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19-0.97(m，1).MS(NH4OAc標準條件，ES+)e/z＝514(M+H)+DAD Rf＝1.51min I實施例714-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和4-羥基哌嗪合成預(yù)期化合物，產(chǎn)率53％。1H-NMR(300MHz，D2O)δ8.85(1H，s)，8.19(2H，s)，7.82(IH，s)，7.44(IH，s)，4.15(2H，m)，3.9-3.75(4H，m)，3.6(2H，m)，3.56(2H，m)，3.12(IH，m)，2.9(3H，m)，2.8(IH，m)，1.7(2H，m)1.34(3H，s)，1.19(3H，s).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.5min MS(M+H+)501實施例724-二甲基氨基甲酰甲基-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和二甲基氨基合成預(yù)期化合物，產(chǎn)率60％。1H-NMR(300MHz，D2O)δ8.87(IH，s)，8.26(2H，m)，7.8(IH，s)，7.52(IH，s)，4.1(3H，m)，3.8(2H，m)，3.22(2H，m)，3.0(IH，d)，2.7(IH，d)，1.3(3H，s)，1.19(3H，s)，0.09(6H，m).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.96min.MS(M+H+)472實施例736，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2氧-乙基]-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和1-甲基哌嗪合成預(yù)期化合物，產(chǎn)率12％。1H-NMR(DMSO)δ11.28(IH，s)，10.35(IH，s)，9.01(1H，s)，8.37(IH，s)，8.21-8.15(2H，m)，7.9(IH，s)，3.89(2H，m)，3.7(5H，m)，3.1(2H，m)，2.85(2H，m)，2.49(3H，s)，2.4(3H，m)，1.2(3H，s)，1.16(3H，s).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.34min.MS(M+H+)500實施例744-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法F的路線，由[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸和2，6-二甲基嗎啉合成，色譜純化得到預(yù)期化合物，產(chǎn)率70-80％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.31(s，IH)，8.75(d，IH)，8.55(d，IH)，8.37(d，IH)，8.14(m，IH)，4.73(m，2H)，4.96(m，IH)，4.37(m，2H)，3.69(m，2H)，3.57(m，4H)，2.82(t，IH)，2.47(t，IH)，1.50(d，3H)，1.42(d，3H)，1.18(m，6H).滯留時間(LC，method甲酸標準)1.14min(Diode ArrAy).MS(M+H+)514，(M-H+)512實施例751-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙?；鶀-哌啶-4-羧酸甲酯[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩爾)和4-哌啶甲酸甲酯(137毫克，130uL，0.96毫摩爾)溶于4毫升嘧啶中，在室溫下攪拌10分鐘，然后向該反應(yīng)混合物加入EDC，將該溶液攪拌整夜(16小時)。再加入4-哌啶甲酸甲酯(137uL，0.96毫摩爾)，并將該混合物再攪拌24小時。加入4毫升水，濃縮該混合物。得到的殘液分散入乙酸乙酯(75毫升)和1M的碳酸鉀水溶液(50毫升)中。水層用乙酸乙酯(75+50毫升)萃取，合并的萃取液用水和溴洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜(二氯甲烷和甲醇)純化，得到該自由堿(150毫克，57％)黃色泡沫狀物。向該自由堿的乙醇溶液加入2當量的HCL的到二鹽酸鹽。濃縮，與酯研磨后得到黃色可形狀可變的粉末狀鹽。1H-NMR(游離堿，300MHz，CDCl3)δ11.04(d，1H)，10.48(d，1H)，8.95(s，1H)，8.48-8.31(m，2H)，7.96-7.79(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.13-3.92(m，2H)，3.88-2.97(m，9H)，2.84-2.35(m，3H)，2.09-1.90(m，2H)，1.85-1.52(m，2H)，1.38(s，3H)，1.23(s，3H).MS(NH4OAc標準條件，ES+)e/z＝542(M+H)+.DAD Rf＝1.72min實施例76(S)-4-[2-(3，3-二甲基-嗎啉-4-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨-雙-鹽酸鹽2，2-二甲基-嗎啉(3.0克，26.1毫摩爾)(按照Cottle，D.L.，etal.J.Org.Chem.1946，11，286-291)溶解于二氯甲烷(60毫升)中。加入三乙基胺(3.6毫升，2.66克，26.1毫摩爾)，冷汗卻至零下10攝氏度。滴加入氯溴乙縮醛(2.2毫升，4.08克，26.1毫摩爾)緩慢加熱至室溫，在真空中濃縮干燥，再次溶解于乙酸乙酯中，用硅膠塞過濾。該洗提液濃縮成黃色油狀物(3.45克，56％)，用于下一步。保持時間(LC，方法乙酸胺標準)1.20分鐘。MS(M+H+)237中間體59(60毫克，0.14毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(3毫升)中，1M碳酸鉀溶液(0.5毫升)，分離有機層，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該自由堿溶于DMF(1毫升)，在室溫下攪拌。滴加2-溴-1-(3，3-二甲基-嗎啉-4-基)-乙醇(30毫克，0.13毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液。將該混合物在室溫下攪拌3小時，在真空下濃縮。經(jīng)過快速柱狀色譜(93∶7二氯甲烷∶甲醇)得到黃色油狀物，該油狀物溶于4NHCL/二氧雜環(huán)乙烷(2毫升)。在真空中濃縮得到標題中的化合物黃色固體(22毫克，29％)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.35(s，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s，6H)，2.98(m，IH)，3.45(m，4H)，3.56(m，IH)，3.76(m，3H)，4.30(m，4H)，8.04(s，IH)，8.39(s，IH)，8.52(d，IH)，8.73(d，IH)，9.24(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)1.16min.MS(M+H+)514實施例774-[Trans-4-羥基-環(huán)己基氨基甲酰-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酸(200毫克，0.48毫摩爾)和Trans-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(145毫克，0.96毫摩爾)和二異丙基乙基氨基(124毫克，167uL，0.96毫摩爾)溶于4毫升嘧啶中，在室溫下攪拌10分鐘。然后向該反應(yīng)混合物加入184毫克EDC，將該溶液攪拌整夜(16小時)。加入2毫升水，然后向該混合物在減壓下濃縮。得到的殘液用50毫升1M的碳酸鉀溶液稀釋，用乙酸乙酯(75+2×50毫升)萃取。合并的萃取液用水和溴洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜(二氯甲烷和甲醇)純化，得到純的4-[Trans-4-羥基-環(huán)己基氨基甲酰-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(148毫克，59％)黃色泡沫狀物。向該自由堿的乙醇溶液加入2當量的HCL的到二鹽酸鹽。濃縮，與酯研磨后得到黃色可形狀可變的粉末狀鹽。1H-NMR(游離堿，300MHz，CDCl3)δ11.71(br s，1H)，10.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.45-8.27(m，2H)，8.08-7.84(m，2H)，6.36(br s，1H)，4.13-3.81(m，3H)，3.72-3.56(m，IH)，3.51-3.37(m，2H)，3.03(d，1H)，2.79-2.26(m，5H)，2.16-1.94(m，4H)，1.54-1.30(m，5H)，1.22(s，3H).MS(NH4OAc標準條件，ES+)e/z＝514(M+H)+.DAD Rf＝1.39min.
實施例78(S)-4-[2-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨-雙-鹽酸鹽(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯鹽酸鹽(270毫克，2.0毫摩爾)(按照Cottle，D.L.，et al.J.Org.Chem.1946，11，286-291)溶解于二氯甲烷(3毫升)中并冷卻至0攝氏度。加入三乙基胺(0.56毫升，405毫克，4.0毫摩爾)。滴加入氯乙酰氯(0.16毫升，226毫克，2.0毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液。緩慢加熱至室溫，再攪拌30分鐘。用5毫升二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCL和溴萃取，用硫酸鎂干燥。有機層濃縮成褐色油狀物。Wt242毫克(82％)。保持時間(LC，方法乙酸胺標準)1.24分鐘。MS(M+H+)176.5。不必純化直接用于下一步。
中間體59(495毫克，1.15毫摩爾)溶解于乙腈(8毫升)和水(2毫升)的混合物中，加入碳酸鉀(477毫克，3.45毫升)，該化合物加熱至40攝氏度。滴加2-氯-1-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-乙酮(242毫克，1.38毫摩爾)(按照上述描述的方法制備的)溶解于乙腈(1毫升)的溶液。將該混合物加熱至80攝氏度攪拌整夜。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至40攝氏度。將碘化鈉(207毫克，1.38毫摩爾)溶解于乙酮(1毫升)中，一次加至上述反應(yīng)混合物中。將該混合物在40攝氏度下攪拌整夜。然后在真空中濃縮，用乙酸乙酯(40毫升)稀釋。有機層用水和溴萃取兩次，用硫酸鎂干燥。過濾有機層，在真空中濃縮得到橙色泡沫。經(jīng)過快速柱狀色譜(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到黃色固體，將該固體溶于4N HCL/二氧雜環(huán)乙烷(1毫升)，濃縮干燥。與酯研磨得到標題中的化合物(18毫克，3％)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.23(dd，6H)，1.38(s，3H)，1.48(s，3H)，1.65(m，2H)，2.23(m，2H)，3.18(m，IH)，3.50(m，IH)，3.66(m，IH)，4.18(m，2H)，4.35(m，4H)，8.15(s，IH)，8.42(s，IH)，8.55(d，IH)，8.78(d，IH)，9.29(s，IH).滯留時間(LC，方法乙酸銨標準)2.02min.MS(M+H+)498.
實施例794-{2-[4-(1-羥基-1甲基-乙基)哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨1-{2-[5-(6-氯-9H-β-咔啉-8-基氨基甲酰)-2，2-二甲基-嗎啉-4-基]-乙酰}-哌啶-4-羧酸乙酯(62毫克，0.11毫摩爾)溶于無水酯和甲苯(1毫升1毫升)中沒，在氮氣氣氛下，在0攝氏度攪拌。像該溶液緩慢加入溴化甲基鎂(3.0M，306μL，0.917毫摩爾)。在室溫下攪拌整夜，加入飽和重碳酸鈉溶液停止該反應(yīng)。用10毫升水和30毫升乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。移去水層，用30×2毫升乙酸乙酯萃取。合并有機層，用溴洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到黃色固體(85毫克)。用HPLC純化殘液，得到純固體(13毫克，20％)。1H-NMR(300MHz，HCDCl3)δ10.94(d，1H)，10.47(d，1H)，8.94(s，1H)，8.41(d，1H)，8.32(d，1H)，7.89-7.81(m，2H)，4.91(d，1H)，4.04-3.91(m，2H)；3.64-3.57(m，1H)，3.43(s，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.15-2.90(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.53-1.03(m，17H).NH4OAc標準條件.DAD Rf＝1.85min.M+H＝542.
實施例804-[2-(3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨4-氧-哌啶-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(5克，25毫摩爾)溶解于100毫升四氫呋喃中，將得到的溶液冷卻至0攝氏度。向該冷卻溶液加入氯化納(60％溶解在少量油中，2.10克，53毫摩爾)，將得到的冷的混合物攪拌10分鐘。加入足量甲基碘，數(shù)小時內(nèi)加熱該混合物至室溫。繼續(xù)攪拌過夜(12小時)。在減壓條件下將該淺橙色濃縮。將殘液分散入酯和水中。用另一部分酯萃取水相。合并萃取液并用水和溴洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到灰黃色固體。將該固體與溶于50毫升己烷的4％乙酸乙酯研磨得到米色固體3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(1.8克，32％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.73(t，2H)，3.43(br s，2H)，2.49(t，2H)，1.49(s，9H)，1.13(s，6H).
如上述制備的3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-羧酸t(yī)ert-丁酯(450毫克，1.97毫摩爾)溶解于氯甲烷(10毫升)中。加入三氟乙酸(305μL)，將該混合物在室溫下攪拌2小時。再加入300μL三氟乙酸，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。該灰黃色溶液濃縮得到油狀殘液，與酯研磨。抽濾收集固體并在真空下干燥。分離出3，3-二甲基-哌啶-4-酮，使用其三氟乙酸鹽。1H-NMR(J6-DMSO，300MHz)δ3.44-3.33(m，4H)，2.63-2.57(m，2H)，1.11(s，6H).-乙酸(100毫克，0.24毫摩爾)，3，3-二甲基-哌啶-4-酮三氟乙酸鹽(116毫克，0.48毫摩爾)和雙異丙基乙基氨(62毫克，85μL)溶解于嘧啶(3毫升)，攪拌10分鐘。然后向該反應(yīng)混合物加入EDC(92毫克，0.48毫摩爾)，將該溶液在室溫下攪拌4天。加入3毫升水，停止的反應(yīng)物濃縮。將該混合物分散入乙酸乙酯(50毫升)和1M的碳酸鈉水溶液(50毫升)中。再用50毫升乙酸乙酯萃取水層，合并萃取液。該萃取液用水和溴洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。用硅膠色譜(二氯甲烷和甲醇)純化，得到純的4-[2-(3，3-二甲基-4-氧-哌啶-1-基)-2氧-乙基]-6，6-二甲基-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨(91毫克，73％)黃色泡沫狀物。向該自由堿的乙醇溶液加入2當量的HCL的到二鹽酸鹽。濃縮，與酯研磨后得到黃色可形狀可變的粉末狀鹽。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ10.67(s，1H)，10.37(d，1H)，8.93(s，1H)，8.41(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.83-3.89(m，6H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62-2.40(m，3H)，1.41-1.36(m，3H)，1.27-1.22(m，3H)，1.18-1.13(m，3H)，1.07-0.99(m，3H).MS(NH4OAc標準條件，ES+)e/z＝526(M+H)+.DAD Rf＝1.79min.
實施例816，6-二甲基-4-(2-氧-2-吡咯-1-基-乙基)-嗎啉-3-羧酸(6-氯-9H-β-咔啉-8-基)-銨按照方法C，E，F(xiàn)的路線，由6-氯-4-甲基--9H-β-咔啉-8-基氨(中間體54)和吡咯制備預(yù)期化合物。1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ9.17(s，1)8.39(s，1)8.26(d，1)8.17(d，1)4.74-4.52(m，3)4.47-4.30(m，1)3.80-3.52(m，3)3.48-3.34(m，4)3.01(s，3)1.76-1.55(m，4)1.50(s，3)1.43(s，3).NH4OAc標準條件ELSD Rf＝2.01min.M+H＝498.
應(yīng)該可以理解的是，上面所例舉的本發(fā)明的化合物，尤其是表3和表4的化合物可以按照前述描述的方法制備。
特定實施例的試驗數(shù)據(jù)列舉于下面的表5中。
表5實施例化合物的LCMS數(shù)據(jù)
生物實驗本發(fā)明的化合物是有效的IκB激酶的抑制子，因此，可用于治療由該激酶的活性引起或者惡化的疾病。本發(fā)明式I化合物體內(nèi)或者體外的對IκB激酶活性的抑制作用可用本領(lǐng)域已知的步驟檢測確定。本發(fā)明化合物與IκB激酶潛在的關(guān)系可由IC50(nM)評估，該數(shù)值是提供對IκB激酶50％的抑制作用時所需的本發(fā)明化合物的濃度(nM)。
以下是可用于評估或選擇能調(diào)節(jié)IKK的化合物的例子測量IκB激酶抑制作用的評估體外評估待測藥物制劑對IκB激酶復(fù)合體的抑制活性可采用IκB Ser32和Ser36(Swiss P或t Accession No.P25963，SwissInstitute of Bioinf或matics，Geneva，Switzerland)和檢測磷酸化的產(chǎn)物的試劑，例如，僅粘合于該多肽的磷酸化形式的特定的抗體，可以是單克隆或多克隆(例如，市場上可獲得的anti-phospho-serine32IκB抗體)。在檢測anti-phospho-serine32IκB抗體的磷酸化產(chǎn)品的一個例子中，一旦antibody-phospho-polypeptide復(fù)合體形成，該復(fù)合體可被很多分析方法測得(例如，放射性，冷光，熒光或吸收光譜)。使用DELFIA(Dissociation Enhancement Lanthanide Flu或escenceImmunoassay)法(time-resolved flu或ometry，Perkin Elmer Lifeand Analytical Sciences Inc.，Boston，MA)，該復(fù)合物可被固定于一個生物素-粘合盤(例如，Neutravidin覆蓋的盤)并被共軛于Europium的第二抗體檢測，或者固定于一個抗體-粘合盤(例如，蛋白質(zhì)-A覆蓋的盤)并被共軛于銪(例如Streptavidin-Europium)的生物素-粘合蛋白檢測?；钚运娇梢耘c合成的與培養(yǎng)基多肽對應(yīng)的磷酸化形式的標準曲線對照。以下詳述如何準備完成本評估的材料。
IκB激酶復(fù)合體的分離將10毫升Hela S3細胞-提取物S100 fraction(Lee et al.(1997)Cell88213-222)用40毫升PH7.5的50mM HEPES。然后加入40％硫酸銨，在冰上培養(yǎng)30分鐘。析出的顆粒再次溶于5毫升SEC緩沖溶液中(50mM HEPES PH7.5 1mM DTT，0.5mM EDTA 10mM 2-甘油磷酸)在20,000xg條件下離心分離15分鐘使溶液澄清，用0.22μm的過濾單元過濾。在4攝氏度下，將樣品置于320毫升的SUPEROSE-6硅膠過濾器FPLC柱(Amersham BioscienceAB，Uppsala，Sweden)用2毫升/分鐘流速SEC緩沖液保持平衡。將片斷范圍670-kDa分子量的標記冷卻以活化?；罨?00nM的MEKK1Δ培養(yǎng)的激酶庫。(Lee et al(1997)Cell 88213-222)，250μM MgATP，10mM MgCl2，5mM DTT，10mM 2-甘油磷酸，2.5μM Microcystin-LR，f或45minutes at 37℃.，將該激活的酶儲存在零下80攝氏度以后使用。
IκB激酶磷-轉(zhuǎn)移酶活性的測量在帶有96個小坑的試驗盤上的每個小坑內(nèi)，化合物溶于5μL 20％的DMSO中的各種濃度的溶液，在25攝氏度下，以按1∶25化驗緩沖液(50mM HEPES PH7.5 1mM DTT，10mM氯化鎂10mM 2-甘油磷酸，2μM微胱氨酸-LR，0.1％BovineSerum Albumin)稀釋的40μL活化的酶，預(yù)培養(yǎng)30分鐘。將5μL縮氨酸培養(yǎng)基(biotin-(CH2)6-DRHDSGLD(phogosphoS)MKD-CONH2)at 200μM+500μM ATP加入每一個小坑內(nèi)，培養(yǎng)1小時，然后用50μL 50mM的HEPES PH7.5，0.1％BSA，100mM EDTA終止。將5μL已被終止反應(yīng)的激酶轉(zhuǎn)移入包含90μL 2μg/ml anti-phospho_IκB S32/S36(Cell SignalingTechnologies Beverly，MA，USA)抗體蛋白質(zhì)A盤(PierceBiotechnology，Inc.，Rockf或d，IL，USA)。樣品在搖晃條件下培育2小時。用PBS+0.05％Tween20洗滌，鏈菌素螯合銪(Perkin ElmerLife and Analytical Science，Boston，MA，USA)加入每一個樣品中。在Wallac Vict或plate reader(Perkin Elmer Life and AnalyticalScience，Boston，MA，USA)下，330nM的刺激下可讀出，在615nM下消失。由于之前的評估數(shù)據(jù)顯示與酶濃度和測試的酶的稀釋時間線性相關(guān)，銪信號的水平用以測定特定藥學(xué)試劑的抑制活性。
本發(fā)明的化合物是IKK復(fù)合物的活性抑制子。可以預(yù)期的是，本發(fā)明的化合物可以在多種程度上顯示出IκB激酶抑制子活性。以下的測試程序例如在試管中和基于細胞的測試，本發(fā)明化合物的IκB激酶抑制的平均IC50值一般約為10微摩爾，特別地，低于約1.0微摩爾，更特別的低于約納摩爾。與IKK-1相反，本發(fā)明的化合物同樣可選擇地抑制IKK-2。
細胞測試多發(fā)骨髓瘤(MM)細胞株和源自患者自身的MM細胞隔離RPMI8226和U266人體MM細胞得自于American TypeCulture Collection(Manassas，VA)。所有的細胞株都在RPMI-1640中培養(yǎng)，該RPMI-1640包含10％小牛血清(FBS，Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)，2mM L-谷氨酸鹽，100U/mL盤尼西林(Pen)和100μg/ml鏈霉素(Strep)(GIBCO牌細胞培養(yǎng)液得自Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)源自患者自身的MM細胞使用ROSETTESEP(B cell enrichment kit)分離系統(tǒng)(StemCell Technologies，Vancouver，Canada)由患者的骨髓(BM)中抽取。純化的MM細胞由使用PE-conjugated anti-CD138(BDBiosciences，Bedf或d，MA)的流體血細胞計數(shù)器確定骨髓基質(zhì)細胞培養(yǎng)骨髓(BM)樣本來自帶有MM的患者。通過Ficoll-Hipaque密度沉降分離的單克隆細胞(MNCS)用于建立長期BM培養(yǎng)液如前面描述的(Uchiyama et al，Blood 1993，823712-3720)用包含0.25％胰島素和0.02％EDTA的Hank’s Buffered Saline Solution(HBSS)采集細胞，洗滌并通過離心分離收集。
通過測量DNA-合成率的細胞增殖按照前面所述的測量細胞增殖(Hideshima et al，Blood962943(2000)).MM細胞(3×104/坑)在96-坑的盤中(C或ning Life Science，C或ning，NY)在介質(zhì)或者本發(fā)明的IKK抑制子存在的條件下在37攝氏度條件下培養(yǎng)48小時。DNA-合成通過[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷([3H]-TDR，New England Nucleardivision of Perkin Elmer Life and Analytical Science，Boston，MA)引進分裂的細胞中。在這48小時的最后8小時，用[3H]-TDR(0.5μCi/well)。所有的實驗全都作三份。
MTT細胞生存能力測試本發(fā)明化合物對MM生長的抑制作用通過檢測黃色四唑MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑溴)的減少來測定(J.Immunol.Methods 174311-320，1994)來自48小時培養(yǎng)基的細胞用10μL 5μg/ml的MTT加至每個細胞，在該細胞48小時培養(yǎng)的最后四小時。然后加入100μL包含0.04N HCL的異丙醇。使用分光光度計(Molecular Devices Crop.，Sunnyvale CA)在570nm測量NF-κB活性電泳遷移率檢測電泳遷移率分析在以前已經(jīng)有所描述(Hideshima et alOncogene 2001，204519).簡要地，MM細胞用本發(fā)明的IKK抑制子(10μM 90分鐘)預(yù)處理，然后用TNF-α(5ng/ml)刺激10至20分鐘。這些細胞再懸浮于400μL低滲溶解緩沖液中(20mM HEPES，pH7.9，10mM KCl，1mM EDTA，0.2％Triton X-100，1mMNa3VO4，5mM NaF，1mM PMSF，5μg/mL leupeptin，5μg/mL aprotinin)，在冰浴中放置20分鐘。在4攝氏度離心分離后(14000g，5分鐘)，該核團塊(nuclear pellet)用100μL低滲溶解緩沖液(20mM HEPES，pH 7.9，400mM NaCl，1mM EDTA，1mM Na3VO4，5mM NaF，1mMPMSF，5μg/mL leupeptin，5μg/mL aprotinin)放置于冰上萃取20分鐘。在4攝氏度離心分離后(14000g，5分鐘)，浮在表面的核萃取液被收集。雙鏈的NF-κB寡核苷酸探針(5‘GGGGAZTTTCCC-3’，Santa Cruz Biotechnology Inc.，Santa Cruz CA)以[32P]ATP結(jié)尾[(32P]ATP(50μCi at 222TBq/mM；New England Nuclear division of PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Boston，MA)。包含1ng寡核苷酸和5μg核蛋白的粘合反應(yīng)在室溫下進行，持續(xù)20分鐘，在總體積為l0μL的粘合緩沖液中(10mM Tris-HCl，pH7.5，50mM NaCl，1mMMgCl2，0.5mM EDTA，0.5mM DTT，4％glycerol(V/V)，和0.5μg poly(dl-dC)(Amersham Biosciences AB，Uppsala，Sweden)。為了超級遷移分析的需要，在反應(yīng)混合物5分鐘之前，再加入放射標記探針加入后立即，加入1μg anti-p65 NF-κB Ab。將樣品置于4％聚丙烯酰胺硅膠上，轉(zhuǎn)移至Whatman紙上(Whatman International，Maidstone，U.K)并通過自動放射線檢測。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞增殖檢測ABC-like(LY3和LY10)和GCB-like(LY7和LY19)DLBCL細胞株(Alizadeh et al(2000)Nature 403503-511；Davis et al.(2001)J.Exp.Med.1941861-1874)保持于生長介質(zhì)之中(GM，Iscove’s DMEM+10％FBS)每周繼代細胞兩次。在增殖檢測之前，這些細胞在Iscove’s DMEM介質(zhì)+0.5％FBS中置放整夜。在檢測當天，使用Trypan Blue著色以查清這些細胞。對于LY3和LY10細胞，在96-坑的盤子中，每個小坑中放置5000個GM中的細胞。LY7和LY19放置10000個。先將IKK抑制子溶解于DMSO中，然后在GM中稀釋，最終濃度達到80μM-0.01μM。每一種濃度作三份樣品。用標準WST-1細胞生存能力檢測(Roche Applied Science，Indianapolis)確定細胞生存能力。
人體外周單核細胞(PBMC)細胞激素釋放檢測人體PBMC從正常供體取得純化。在PBS洗滌之后，PBMC再懸浮于AIM-V介質(zhì)中。本發(fā)明的系列稀釋的IKK抑制子于100％DMSO中，將1μl該液體加入該96-坑的盤子的底部，并且與每個坑中的180μl AIM-V中的4.5×105PBMC混合。在37攝氏度以抑制子預(yù)處理PBMC40分鐘，用20μl LPS(100ng/ml)或anti-CD3(0.25μg/ml)和anti-CD28(0.25μg/ml)(Pharmingendivision of BD Biosciences，Bedf或d，MA)在37攝氏度下刺激該細胞5分鐘.收集上清液并以標準可獲得的ELISA工具評估IL-1β或TNF-α釋放。
人體軟骨細胞金屬蛋白酶(MMPs)釋放檢測人體軟骨細胞株SW1353(ATCC，Manassas，VA)在10％小牛血清中培養(yǎng)(Hyclone，Logan，UT)，2mM L-谷氨酸鹽(GIBCO牌細胞培養(yǎng)物，得自Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)和l％Pen/Strep(GIBCO)。種植于96-坑的聚-D-賴氨酸盤中(BDBIOCOAT，BLACK/CLEAR bottom BD Bioscience，Bedf或d，MA).將1μl系列稀釋的IKK抑制子，加入該96-坑的盤子的每個坑的底部，并且與每個坑中的180μl的4.5×105軟骨細胞混合。在37攝氏度下將該細胞以化合物預(yù)處理后，用20μlIL-1β刺激該細胞24小時。收集上清液并以標準可獲得的ELISA工具評估MMPs釋放。
人體纖維樣滑膜細胞(HFLS)檢測分離自RA滑膜細胞的HFLS來自于外科結(jié)締組織由CellApplications Inc.(San Diego，CA).本發(fā)明的IKK抑制子被測試他們對TNF-或IL-1β-引發(fā)的IL-6或IL-8釋放的阻礙能力。細胞培養(yǎng)條件和檢測方法描述于Aupperle et al.journal ofImmunology，163427-433。
來自人體勒帶血液肥大細胞檢測人體勒帶血液來自Cambrex(Walkersville，MD)。肥大細胞被分離并在一個近似Hsieh et al.，J.Exp.Med.，193123-133(2001)中描述的環(huán)境下培養(yǎng)。本發(fā)明的IKK抑制子用可獲得的ELISA工具被測試他們對IgE-或LPS-引發(fā)的TNFα釋放的阻礙能力。
蝕骨細胞分化和功能檢測人體蝕骨細胞前體冷藏形式來自Cambrex(Walkersville，MD)。這些細胞在培養(yǎng)液中按來自制造商的指示分化。測試本發(fā)明的IKK抑制子對該分化，骨消融和膠原質(zhì)降解的阻止能力，這些現(xiàn)象在現(xiàn)有技術(shù)中有所描述。(see Khapli，S.M.，Journal of Immunol，171142-151(2003)；Karsdal，M.A.，J Biol Chem，27844975-44987(2003)；and Takami，M.，Journal of Immunol，1691516-1523(2002)).
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型本發(fā)明的特定化合物被發(fā)現(xiàn)在一個或多個小鼠模型中對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有活性。這樣的測試已經(jīng)有文字上的記載，包括在Conway et al的“Inhibition of Tum或Necrosis Fact或-α(TNF-α)Production and Arthritis in the Rat by GW3333，a DualInhibition of TNF-converting Enzyme and MatrixMetalloproteinases”，J.Pharmacol.Exp.Ther.298(3)，900-908(2001)中描述的標準小鼠LPS模型；一個小鼠關(guān)節(jié)炎模型記載于Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p363-380“Rat Adjuvant ArthritisA Model of ChronicInflammation”Barry M.Weichman auth或of book chapter{Alan R.Liss Inc Publisher}；和一個小鼠膠原質(zhì)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型描述于Pharmacological Methods in the Control of Inflammation(1989)p395-413“Type II Collagen Induced Arthritis in the Rat”DETrentham and RA Dynesusis-TRentham anth或s of bookchapter{Alan R.Liss Inc Publisher}.同樣參見，“Animal Models ofArthritisRelevance to Human Disease”(1999)by A.Bendele，J.McComb，T.Gould，T.McAbee，G.Sennello，E.Chlipala and M.Guy.Toxicologic Pathology Vol 27(1)134-142.
基于前述所描述的一個或多個小鼠模型，式II-C的化合物被發(fā)現(xiàn)明顯優(yōu)于其它環(huán)A也是嘧啶環(huán)的化合物。同樣在這些小鼠模型中，式II-A-a的化合物，尤其是式II-A-aa的化合物，明顯優(yōu)于其它環(huán)A也是嗎啉環(huán)的化合物。
盡管我們討論本發(fā)明的許多實施例，明顯的是我們的這些基本的例子可以提供其他實施例，包括使用這些化合物的和本發(fā)明的方法。因此，可以理解的是，本發(fā)明的保護范圍是權(quán)利要求所覆蓋的范圍而不是前面例舉的具體的實施例。
權(quán)利要求
1.式III-A-aa的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的3-10元的單環(huán)或者雙環(huán)雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或被任選取代的C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；R9獨立地選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2。
2.式III-A-aa的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的3-7元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是選自C1-4脂肪族烷基；R9是選自C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
3.式III-A-aa的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Q是-CH2-，或-CH(R9)-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的3-7元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8對立地是C1-4脂肪族烷基；R9是C1-3脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
4.如權(quán)利要求1，2或3中任何一項的化合物，其中G所代表的雜環(huán)基是含氮雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求1，2或3中任何一項的化合物，其中G所代表的雜環(huán)基是含氮的氮-連接雜環(huán)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的3-10元的單環(huán)或者雙環(huán)雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-3脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，C1-2烷基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；每一個R6b獨立地選自氫或C1-6脂肪族烷基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是C1-4脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的5-6元的雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，或C1-2脂肪族烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；R6b是氫或甲基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Q是-CH2-；G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的含有1-2個選自氧或氮的雜原子的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，甲基，氨基，或(C1-2烷基)1-2氨基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫，鹵素，或C1-2脂肪族烷基；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；R6b是氫或甲基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是C1-4脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自氫，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中該化合物是(S)-III-A-aa。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中該化合物是(S)-III-A-aa。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中G是-NR4R5或具有被1-4個R10任選取代的5-6元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基；R1是氫，鹵素，或甲基；R2是氫，鹵素，C1-4脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是a)被任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基b)被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2，或者被下列基團進一步任選取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基C1-6脂肪族烷基，-CF3，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，-SO2N(R7)2，-NR7SO2R7，-N(R7)C(O)N(R7)2；R6b是氫或甲基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R7a獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者同一個氮原子上的兩個R7a與該氮原子連接形成被任選取代的3-6元雜芳基或雜環(huán)基；每一個R8獨立地選自被任選取代的C1-4脂肪族烷基；每一個R8a獨立地選自被任選取代的C1-4脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R10獨立地選自＝O，-R11，-T-R11，或-V-T-R11，或者兩個R10與其相連的原子共同形成被任選取代的3-8元的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或碳環(huán)基；每一個R11獨立地選自，-CF3，鹵素，-OR7a，-CN，-SR8a，-S(O)2R8a，-C(O)R7a，-CO2R7a，-N(R7a)2，-C(O)N(R7a)2，-N(R7)C(O)R7a，-N(R7)CO2R7a，-SO2N(R7a)2，-N(R7)SO2R7a，-N(R7)C(O)N(R7a)2，或被任選取代的C1-6脂肪族烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中G是-NR4R5或具有被1-2個R10任選取代的5-6元雜環(huán)基；R1是氫，鹵素或甲基；R2是氫，鹵素，C1-2脂肪族烷基，C1-2烷氧基，或C1-2鹵代烷基；R3是氫；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；R5是被下述基團任選取代的C1-6脂肪族烷基鹵素-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R8，或-N(R7)C(O)N(R7)2；R6b是氫或甲基；每一個R7獨立地選自氫或者被任選取代的C1-4脂肪族烷基，或者同一個氮原子上的兩個R7與該氮原子連接形成被任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；R8是C1-4脂肪族烷基；每一個R10獨立地選自氧，-R11，-T-R11，或-V-T-R11；每一個R11獨立地選自，C1-6脂肪族烷基，鹵素，-OR7，-CN，-SR8，-S(O)2R8，-C(O)R7，-CO2R7，-N(R7)2，-C(O)N(R7)2，-N(R7)C(O)R7，-N(R7)CO2R7，或-N(R7)C(O)N(R7)2；T是直鏈或者支鏈C1-4亞烴基；并且V是-O-，-N(R7)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，或-CO2-。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中G選自被任選取代的嘧啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯烷基，或-NR4R5；R4是氫或C1-6脂肪族烷基；和，R5是C1-6脂肪族烷基，5-6元雜環(huán)基，或C1-6羥烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中任選取代的哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或吡咯烷基是任選取代的N-哌啶基，N-哌嗪基，N-嗎啉基，或N-吡咯烷基。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中G被1-2個獨立地選自下述的基團未取代或取代C1-3烷基，HO-烷基，烷氧羰基，單-或雙烷基氨基烷基，和HO2C-烷基；和R6b是甲基。
17.選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
18.選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
19.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1，2或3的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
20.治療患者炎癥或者免疫相關(guān)的疾病的方法，包括向所述患者提供治療上有效量的權(quán)利要求1，2或3中的化合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中的疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，牛皮癬，關(guān)節(jié)病性銀屑病，慢性阻塞性肺部疾病，炎癥性腸病，或多發(fā)性硬化。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中的疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，哮喘，或慢性阻塞性肺部疾病。
23.治療患者癌癥的方法，包括向所述患者施加有效治療量的權(quán)利要求1，2，或3的化合物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中的癌癥是淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，溶骨性轉(zhuǎn)移癌，頭頸癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中的癌癥是淋巴瘤。
26.一種抑制患者體內(nèi)IKK的方法，包括向所述患者施加權(quán)利要求1，2，或3的化合物之一。
27.一種抑制生物樣品的IKK的方法，包括以權(quán)利要求1，2，或3的化合物之一處理所述樣品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式III－A－aa的β－咔啉化合物，其中Q，G，R
文檔編號C07D471/02GK1976931SQ200580019014
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月9日
發(fā)明者邁克爾·E·赫珀利, 盧利·菲爾德斯·劉, 弗朗科斯·索西, 拉曼·普凱什, 杰里米·D·利特爾, 保羅·E·弗萊明, 多米尼克·雷諾茲, 杰拉爾丁·C·B·哈里曼 申請人:千禧藥品公司