專利名稱：4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲?；鵠－3,5－二甲基苯甲酸或其酯的不對(duì)稱還原法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制備光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法。
背景技術(shù)：
一種含有以下述結(jié)構(gòu)式表示的4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸、其光活性形式或其可藥用的鹽作為有效成分的組合物，可用于預(yù)防或治療糖尿病性神經(jīng)病、腎病、視覺紊亂和動(dòng)脈硬化(參見專利文獻(xiàn)1)，所述結(jié)構(gòu)式為 此外，已知一種通過上述化合物的非對(duì)映異構(gòu)體的酯對(duì)外消旋物進(jìn)行旋光拆分的方法(參見專利文獻(xiàn)2)。
關(guān)于使帶有取代基的二苯甲酮衍生物的羰基發(fā)生不對(duì)稱還原反應(yīng)的方法，已知下列方法在釕催化劑的存在下，使4-氰基-4’-甲氧基二苯甲酮發(fā)生氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)的方法(參見非專利文獻(xiàn)1)；在釕-BINAP催化劑的存在下，發(fā)生氫加成反應(yīng)的方法(參見非專利文獻(xiàn)2)；以及包括使用具有光活性氨基醇衍生物作為配位體的氫化硼試劑或氫化鋁試劑的方法(非專利文獻(xiàn)3)。然而，目前還不知道使衍生物上由于其鄰位具有多個(gè)取代基而具有高位阻的羰基發(fā)生有效的不對(duì)稱還原反應(yīng)的方法，所述衍生物可以是例如2-位和6-位以及2’-位上具有取代基的由下式(I)所示的二苯甲酮衍生物 其中COOR1為羧酸或羧酸酯。
近年來，使用硅烷試劑(如硅烷和硅氧烷等)作為氫源的離子型氫化法備受關(guān)注(參見非專利文獻(xiàn)4)。在這種氫化硅烷化反應(yīng)中，不對(duì)稱氫化硅烷化反應(yīng)可以在溫和的條件下進(jìn)行，其中在與含有銅和鈦等作為中心金屬的不對(duì)稱金屬絡(luò)合物共存的反應(yīng)體系中產(chǎn)生金屬氫化物(參見非專利文獻(xiàn)5-7)。然而，當(dāng)不對(duì)稱氫化硅烷化反應(yīng)被應(yīng)用于分子中具有羰基和羧基/烷氧基羰基的化合物(例如式(I)所示的化合物)中時(shí)，不但羰基會(huì)被還原，而且羧基以及烷氧基羰基也會(huì)被還原(參見非專利文獻(xiàn)5)。
最近，H.Mimoun等人已經(jīng)報(bào)道了在以光活性二胺作為配位體的鋅催化劑的存在下，用硅烷試劑(如聚甲基含氫硅氧烷(PMHS)等)使羰基發(fā)生不對(duì)稱還原的方法(參見非專利文獻(xiàn)8、9、10和專利文獻(xiàn)3)。然而，還沒有文獻(xiàn)報(bào)道使衍生物(如帶有取代基的二苯甲酮衍生物，特別是在鄰位具有多個(gè)取代基的二苯甲酮衍生物)上具有高位阻的羰基發(fā)生不對(duì)稱還原反應(yīng)的方法。
專利文獻(xiàn)1WO 97/2433專利文獻(xiàn)2JP-A-2000-290259非專利文獻(xiàn)1J.Am.Chem.Soc.，118，2521-2522(1996)非專利文獻(xiàn)2Org.Lett.，2，659-662，(2000)非專利文獻(xiàn)3Angewandte Chemie International Edition inEnglish，37，1986-2012，(1998)非專利文獻(xiàn)4Synthesis，633-651，(1974)非專利文獻(xiàn)5J.Am.Chem.Soc.，121，9473-9474，(1999)
非專利文獻(xiàn)6Journal of Organometallic Chemistry，624，367-371，(2001)非專利文獻(xiàn)7J.Am.Chem.Soc.，123，12917-12918，200非專利文獻(xiàn)8J.Am.Chem.Soc.，121，6156-6166，1999非專利文獻(xiàn)9J.Org.Chem.，64，2582-2589，1999非專利文獻(xiàn)10Tetrahedron，60，1781-1789，200專利文獻(xiàn)3JP-A-2001-515875發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的目的是提供一種有效地將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯不對(duì)稱還原為光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法。
本發(fā)明人已經(jīng)對(duì)上述問題進(jìn)行了大量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯與硅烷試劑在特定的鋅化合物和特定的光活性二胺類化合物的存在下發(fā)生反應(yīng)，可以有效地進(jìn)行不對(duì)稱還原，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供以下方法。
(1)一種從下式(I)所示的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制備下式(II)所示的光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法，該方法包括在下式(III)所示的鋅化合物和下式(IV)所示的光活性二胺類化合物的存在下，使式(I)所示的所述化合物與硅烷試劑發(fā)生反應(yīng)的步驟，式(I)為 其中COOR1為羧酸或羧酸酯，
式(II)為 其中COOR1定義如上，帶*的碳原子是不對(duì)稱碳原子，式(III)為 其中R2和R3各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或者R2和R3合在一起表示可任選地帶有取代基的亞烷二氧基，式(IV)為 其中R4和R6各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，R5為可任選地帶有取代基的芳基，R7為可任選地帶有取代基的芳基或者R7為低級(jí)烷基，X為亞烷基或亞環(huán)烷基，帶有*’的兩個(gè)碳原子中的一個(gè)或兩個(gè)為不對(duì)稱碳原子。
(2)(1)所述的方法，其中R1為可任選地帶有取代基的烷基、可任選地帶有取代基的環(huán)烷基或者在環(huán)和/或鏈上可任選地帶有取代基的芳烷基。
(3)(1)或(2)所述的方法，其中R2和R3各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基。
(4)(3)所述的方法，其中所述反應(yīng)在醇或二醇的存在下進(jìn)行。
(5)(1)-(4)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述光活性二胺類化合物是下式(V)所示的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，式(V)為
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基或可任選地帶有取代基的芳基。
(6)(5)所述的方法，其中所述的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物為(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺或(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺。
(7)(1)-(6)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述硅烷試劑選自三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷、三苯氧基硅烷、(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、雙(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三異丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氫硅氧烷。
(8)一種制備光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的方法，該方法包括使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸酯與聚甲基含氫硅氧烷在二低級(jí)烷基鋅和式(V)所示的光活性二胺類化合物的存在下發(fā)生反應(yīng)的步驟。
(9)(8)所述的方法，該方法還包括在醇或二醇的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
(10)(9)所述的方法，該方法還包括在醚的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明的方法，可以通過使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的羰基發(fā)生不對(duì)稱還原反應(yīng)，來高選擇性高收率地制備光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式關(guān)于本發(fā)明中使用的式(I)所示化合物的COOR1，羧酸酯是優(yōu)選的。關(guān)于R1表示的烷基，可舉例為諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基等的烷基，優(yōu)選為具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
關(guān)于烷基可任選地帶有的取代基，可舉例為鹵素原子、下述環(huán)烷基、下述低級(jí)烷氧基等。
關(guān)于環(huán)烷基，可舉例為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)戊基和環(huán)己基等。
關(guān)于環(huán)烷基可任選地帶有的取代基，可舉例為鹵素原子、下述低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基等。
關(guān)于芳烷基，可舉例為芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基甲基等。
關(guān)于芳烷基在鏈或環(huán)上可任選地帶有的取代基，可分別舉例為鹵素原子、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基等。
可以通過使專利文獻(xiàn)2中所述的4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸進(jìn)行已知的酯化反應(yīng)，而制成式(I)所示的、其中COOR1為羧酸酯的化合物。
在鋅化合物中，關(guān)于R2或R3所表示的低級(jí)烷基，可舉例為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基等。
關(guān)于低級(jí)烷氧基，可舉例為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基等。
亞烷二氧基可為直鏈或支鏈，并且鏈上可帶有取代基，如苯基等。關(guān)于亞烷二氧基，可舉例為亞乙二氧基、1，2-亞丙二氧基、1，3-亞丙二氧基、1，4-亞丁二氧基、1，5-亞戊二氧基、1，3-二甲基-1，3-亞丙二氧基、1，2-環(huán)己二氧基和1，2-二苯基亞乙二氧基等。
關(guān)于鋅化合物，優(yōu)選的是二低級(jí)烷基鋅化合物，可舉例為二甲基鋅和二乙基鋅等。
在光活性二胺類化合物中，關(guān)于R4、R6或R7所表示的低級(jí)烷基，可舉例為關(guān)于上述鋅化合物的R2或R3所敘述的那些。帶有*’的兩個(gè)碳原子都優(yōu)選為不對(duì)稱碳原子。
關(guān)于R5或R7所表示的芳基，可舉例為苯基和萘基等。
關(guān)于芳基可任選地帶有的取代基，可舉例為鹵素原子、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基等。
關(guān)于亞烷基，可舉例為具有2-5個(gè)碳原子的亞烷基，優(yōu)選為亞乙基或1，3-亞丙基。
關(guān)于亞環(huán)烷基，例如，具有4-8個(gè)碳原子的1，2-亞環(huán)烷基(例如1，2-亞環(huán)戊基或1，2-亞環(huán)己基)是優(yōu)選的。
所述光活性二胺類化合物可以通過已知的方法或其類似的方法制備，已知的方法可為例如下列文獻(xiàn)所描述的方法TetrahedronAsymmetry，14，3937-3941(2003)；TetrahedronAsymmetry，5，699-708(1994)；J.Am.Chem.Soc.，121，6158-6166(1999)；TetrahedronAsymmetry，5，699-708，1994；TetrahedronAsymmetry，14，3937-3941(2003)；TetrahedronAsymmetry，5，699-708(1994)；J.Am.Chem.Soc.，121，6158-6166(1999)；J.C.S.Chem.Comm.，1409-1410(1987)；以及非專利文獻(xiàn)10等。
關(guān)于光活性二胺類化合物，優(yōu)選為下式(V)所示的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，式(V)為 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基和氰基或可任選地帶有取代基的芳基。
在上述的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物中，關(guān)于R8或R9所表示的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，可舉例為之前關(guān)于鋅化合物的R2或R3所敘述的那些。關(guān)于芳基，可舉例為苯基和萘基等。關(guān)于芳基可任選地帶有的取代基，可舉例為鹵素原子、前述的低級(jí)烷基、前述的低級(jí)烷氧基、硝基和氰基等。
關(guān)于N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物，可舉例為(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-雙-[1-(4-異丁基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-雙-[1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]乙-1，2-二胺、(S，S)-N，N’-雙-[1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-(1-萘-1-基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-氰基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-甲基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]乙-1，2-二胺、(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)丙-1，3-二胺、(1R，2R，1’R，1”R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)環(huán)戊-1，2-二胺、(R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-異丙基乙-1，2-二胺，(R)-N-芐基-N’-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺、(R，R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-N’-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺和(S，S)-N-[1-(4-異丁基苯基)乙基]-N’-(苯乙基)乙-1，2-二胺，及其光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明中使用的硅烷試劑是在硅原子上具有氫原子的硅烷類化合物或硅氧烷類化合物。關(guān)于硅烷類化合物，可舉例為三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷和三苯氧基硅烷等。關(guān)于硅氧烷類化合物，可舉例為(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、雙(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三異丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氫硅氧烷(PMHS)等。
通過以下步驟進(jìn)行所述反應(yīng)先將鋅化合物與光活性二胺類化合物混合，再將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯與所述混合物混合，然后再與硅烷試劑混合。
大體而言，對(duì)于每1摩爾的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯，用不少于0.001摩爾的鋅化合物、不少于0.001摩爾的光活性二胺類化合物和不少于1摩爾的硅烷試劑進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)鋅化合物的用量太少時(shí)，反應(yīng)不容易進(jìn)行，因此，其用量?jī)?yōu)選為不少于0.01摩爾。大量使用鋅化合物沒有意義，鋅化合物有1摩爾就足夠了。當(dāng)光活性二胺類化合物的用量太少時(shí)，反應(yīng)不容易進(jìn)行，因此，其用量?jī)?yōu)選為不少于0.01摩爾。大量使用光活性二胺類化合物沒有意義，光活性二胺類化合物有1摩爾就足夠了。當(dāng)硅烷試劑的用量少時(shí)，反應(yīng)不容易進(jìn)行，因此，硅烷試劑的用量?jī)?yōu)選為不少于1摩爾。大量使用硅烷試劑沒有意義，硅烷試劑有10摩爾就足夠了。在這種情況下，對(duì)于每1摩爾的鋅化合物，優(yōu)選的是用不少于0.2摩爾的光活性二胺類化合物進(jìn)行反應(yīng)。更大比例的光活性二胺類化合物沒有意義，光活性二胺類化合物大約有1摩爾就足夠了。當(dāng)鋅化合物為二低級(jí)烷基鋅時(shí)，光活性二胺的用量?jī)?yōu)選為幾乎與鋅化合物等摩爾量。
只要不抑制反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可為任意溶劑?？膳e例為脂肪烴，如正己烷等；芳香烴，如甲苯等；醚，如二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氫呋喃和1，4-二烷等；非質(zhì)子極性溶劑，如N，N’-二甲基甲酰胺等；等等。可以使用這些溶劑的混合溶劑或者可以在每一步操作中使用不同的溶劑。
反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛(如氮?dú)夂蜌鍤獾?中進(jìn)行。反應(yīng)溫度和反應(yīng)溫度可由進(jìn)行每一步反應(yīng)的各種化合物的種類和用量適當(dāng)?shù)貋頉Q定。鋅化合物和光活性二胺類化合物可以在一般為0℃到反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)溫度(優(yōu)選室溫)下混合通常1分鐘到12小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘到2小時(shí)。4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯可被直接加入，或者在溶解或懸浮在反應(yīng)溶劑中之后再被加入，并且一般在-10℃-30℃的溫度(優(yōu)選室溫)下混合通常1分鐘到1小時(shí)，優(yōu)選為約5分鐘到20分鐘。硅烷試劑可被直接加入，或者在溶解或懸浮在反應(yīng)溶劑中之后再被加入，并且一般在-10℃到30℃的溫度(優(yōu)選室溫)下混合通常1小時(shí)到48小時(shí)，優(yōu)選為約2小時(shí)到10小時(shí)。
優(yōu)選在無(wú)水條件下進(jìn)行所述反應(yīng)，然而當(dāng)體系中有水存在時(shí)，可將脫水試劑(如分子篩(優(yōu)選MS3A和MS4A)、無(wú)水硫酸鈉和無(wú)水硫酸鈣等)加入反應(yīng)混合物中。為了增強(qiáng)選擇性并提高收率，也可以加入活性炭。
當(dāng)鋅化合物是二低級(jí)烷基鋅時(shí)，優(yōu)選在醇或二醇的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，因?yàn)檫@樣可以提高收率。關(guān)于醇，可提到具有1-4個(gè)碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和異丁醇等。關(guān)于二醇，可提到乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-二甲基-1，3-丙二醇、環(huán)己-1，2-二醇和1，2-二苯基乙二醇等。優(yōu)選的是，在反應(yīng)混合物中，對(duì)于每1摩爾的低級(jí)烷基鋅，存在有不少于1摩爾且不高于10摩爾的醇，或不少于0.5摩爾且不高于5摩爾的二醇。當(dāng)醇的量太少時(shí)，收率就會(huì)降低。因而，醇的用量?jī)?yōu)選為不少于1.5摩爾。當(dāng)其用量太高時(shí)，選擇性就會(huì)降低。因而，醇的用量?jī)?yōu)選為不高于6摩爾。與醇類似，當(dāng)二醇的用量太低時(shí)，收率就會(huì)降低。因而，二醇的用量?jī)?yōu)選為不少于0.7摩爾。相反，當(dāng)其用量太高時(shí)，選擇性就會(huì)降低。因而，二醇的用量?jī)?yōu)選為不高于3摩爾。
當(dāng)在醇或二醇的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選在脫水試劑(如分子篩等)的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。更優(yōu)選單獨(dú)使用醚(如二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氫呋喃和1，4-二烷等，特別是四氫呋喃)或?qū)⑵渑c其它溶劑并用而作為反應(yīng)溶劑。
通常，對(duì)于高位阻情況下的羰基(如式(I)所示的二苯甲酮衍生物的羰基)的不對(duì)稱還原，需要增加不對(duì)稱催化劑的用量以快速進(jìn)行反應(yīng)。然而，當(dāng)用醚作為反應(yīng)溶劑時(shí)，用少量的不對(duì)稱催化劑就能高選擇性高收率地進(jìn)行還原反應(yīng)。雖然其原因還不確定，但是據(jù)推測(cè)由二低級(jí)烷基鋅、光活性二胺和醇或二醇構(gòu)成的不對(duì)稱催化劑在醚中氧原子的孤對(duì)電子的配位作用下，形成了適合于不對(duì)稱反應(yīng)的結(jié)構(gòu)，從而使其穩(wěn)定。
通過將堿(如氫氧化鈉溶液等)、酸(如鹽酸等)或氟化物(如氟化鉀等)加入到反應(yīng)混合物中來結(jié)束不對(duì)稱還原反應(yīng)。此時(shí)，可加入低級(jí)醇，如甲醇、乙醇等。然后用常規(guī)方法對(duì)最終得到的溶液進(jìn)行處理，就得到光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
通過用常規(guī)方法使所得的光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯發(fā)生水解反應(yīng)，就可以制成光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸。當(dāng)在上述反應(yīng)完成后使用堿(如氫氧化鈉溶液等)時(shí)，也可以直接得到光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸，而無(wú)需分離光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯。
例子以下通過參照例子來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地解釋，這些例子不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的。
基于在下述HPLC條件下測(cè)量的值計(jì)算光學(xué)純度。
HPLC分析條件色譜柱YMC-Pack ODS-AM 150×6.0mm I.D.(前)+CHIRALCEL OD-RH 15×0.46cm I.D.(后)。
移動(dòng)相0.05摩爾/L高氯酸鈉水溶液(pH＝2.0)/乙腈/甲醇＝12/4/1。
流速1.0mL/分鐘波長(zhǎng)243nm溫度約25℃分析時(shí)間約65分鐘保留時(shí)間化合物1(S)-4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸約19.5分鐘，化合物2(R)-4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸約21.7分鐘，化合物34-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸約58.8分鐘。
光學(xué)純度和轉(zhuǎn)化率下文示出的光學(xué)純度和轉(zhuǎn)化率基于下述計(jì)算式進(jìn)行計(jì)算。
制備例1(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺(1)在用冰冷卻的條件下，邊攪拌邊向含有(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺(20.52g)和N-甲基嗎啉(10.1g)的甲苯溶液(100mL)中滴加草酰氯(6.5g)，并將混合物攪拌1小時(shí)。將水(50mL)滴加到反應(yīng)混合物中，然后過濾收集析出的晶體并用甲醇重結(jié)晶，得到(R，R)-N，N’-雙[1-(4-溴苯基)乙基]草酰胺(18.26g，75％)。
熔點(diǎn)280-281℃IR(KBr，cm-1)3293，1652，1521EI-MS454(M+)元素分析(C18H18Br2N2O2)計(jì)算值[C47.60，H3.99，N6.17]，實(shí)測(cè)值[C47.70，H7.05，N6.16]1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.42(6H，d，J＝6.6Hz)，4.90-4.96(2H，m)，7.29(4H，d，J＝8.6Hz)，7.49(4H，d，J＝8.6H)，9.15(1H，s)，9.19(1H，s)(2)向硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1摩爾/L，113mL)中加入(R，R)-N，N’-雙[1-(4-溴苯基)乙基]草酰胺(18.26g)，將混合物回流攪拌4小時(shí)。將濃鹽酸加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，并使之冷卻。通過C鹽(celite)過濾析出的固體，濾液用氫氧化鈉堿化，并用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌氯仿層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)氯仿，并將所得的油狀物減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物(12.04g，70％)。
沸點(diǎn)156-158℃/0.02mmHgIR(純化合物，cm-1)3308，2961，2925，2851，1590，1486，1404，1120，1070，10091HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，s)，1.20(3H，s)，2.32(4H，q，J＝8.6Hz)，2.6-3.5(2H，br)，7.34(4H，d，J＝8.9Hz)，7.46(4H，d，J＝8.6Hz)EI-MS426(M+)元素分析(C18H22Br2N2)計(jì)算值[C50.73，H5.20，N6.57]，實(shí)測(cè)值[C50.51，H5.23，N6.55][α]D25＝+54(c＝1，CH3OH)。
制備例24-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酸甲酯向4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酸(9.74g)的甲醇(100mL)懸浮液中滴加亞硫酰氯(5.19g)，并將混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將所得的剩余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，所得的結(jié)晶用乙酸乙酯/正庚烷混合溶劑(1∶3)進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(7.40g，73％)。
熔點(diǎn)164℃IR(KBr，cm-1)3120，1716，1686，1510，1434，1311，1236，12221H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.15(6H，s)，2.56(3H，s)，3.87(3H，s)，7.05(1H，s)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，8.15(1H，s)EI-MS348(M+)元素分析(C21H20N2O3)計(jì)算值[C72.40，H5.79，N8.04]，實(shí)測(cè)值[C72.45，H5.82，N8.01]。
制備例34-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酸異丙酯以與制備例2同樣的方式得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用2-丙醇代替甲醇。
熔點(diǎn)164℃IR(KBr，cm-1)3078，1710，1674，1306，12251H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，d，J＝5.9Hz)，2.16(6H，s)，2.57(3H，s)，5.09-5.23(1H，m)，7.07(1H，s)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.58(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72(2H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，7.11(1H，s)EI-MS376(M+)元素分析(C23H24N2O3)計(jì)算值[C73.38，H6.43，N7.44]，實(shí)測(cè)值[C73.49，H6.45，N7.42]。
實(shí)施例1在氬氣氣氛中，向(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(0.77g，2.9毫摩爾)的甲苯溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，2.9mL)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(1.0g，2.9毫摩爾)在甲苯/N，N’-二甲基甲酰胺混合溶劑(8∶3)(10mL)中的溶液，并將混合物攪拌10分鐘。然后，加入PMHS(1.12g，17毫摩爾)的甲苯(3mL)溶液，并將混合物攪拌4小時(shí)。在用冰冷卻的條件下，向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下攪拌8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，過濾收集析出的晶體，得到化合物1(0.66g)。
分離收率68％轉(zhuǎn)化率100％光學(xué)純度77％ee。
實(shí)施例2在氬氣氣氛中，在用冰冷卻的條件下，向含有分子篩MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(0.27g，1毫摩爾)和乙二醇(0.06g，1毫摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，1mL)，并將混合物攪拌10分鐘。將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1毫摩爾)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將PMHS(0.39g，6毫摩爾)的四氫呋喃(2mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中，將混合物加熱到室溫，再繼續(xù)攪拌6小時(shí)。在用冰冷卻的條件下，向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，過濾收集析出的晶體，得到化合物1(0.24g)。
分離收率70％轉(zhuǎn)化率100％光學(xué)純度84.2％ee。
實(shí)施例3在氬氣氣氛中，在用冰冷卻的條件下，向含有分子篩MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(26.8mg，0.1毫摩爾)和乙二醇(6.2mg，0.1毫摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，0.1mL)，并將混合物攪拌10分鐘。將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.35g，1毫摩爾)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將PMHS(0.39g，6毫摩爾)的四氫呋喃(2mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物加熱到室溫，再繼續(xù)攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，并在用冰冷卻的條件下將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，過濾收集析出的晶體，得到化合物1(0.23g)。
分離收率68％轉(zhuǎn)化率100％光學(xué)純度74.1％ee。
實(shí)施例4在氬氣氣氛中，在用冰冷卻的條件下，向含有分子篩MS3A(20mg)、(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺(71.4mg，0.27摩爾)和乙二醇(16.5mg，0.27摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，0.27mL)，并將混合物攪拌10分鐘。將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸異丙酯(1.0g，2.7毫摩爾)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將PMHS(0.35g，5.4毫摩爾)的四氫呋喃(2mL)溶液加入反應(yīng)混合物中，將混合物加熱到室溫，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。在用冰冷卻的條件下，向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，過濾收集析出的晶體，得到化合物1(0.76g)。
分離收率85％轉(zhuǎn)化率100％光學(xué)純度70.1％ee.
實(shí)施例5在氬氣氣氛中，在用冰冷卻的條件下，向含有分子篩MS3A(10mg)、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺(85.2mg，0.20摩爾)和乙二醇(12.4mg，0.20摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，0.20mL)，并將混合物攪拌10分鐘。將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.70g，2.0毫摩爾)的四氫呋喃(2mL)溶液加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將PMHS(0.26g，4.0毫摩爾)的四氫呋喃(1mL)溶液加入反應(yīng)混合物中，將混合物加熱到室溫，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。取部分反應(yīng)混合物，在用冰冷卻的條件下，加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，并加入乙酸乙酯。用HPLC分析有機(jī)層。
轉(zhuǎn)化率26.8％光學(xué)純度49.6％ee。
實(shí)施例6在氬氣氣氛中，在用冰冷卻的條件下，向含有分子篩MS3A(20mg)、(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺(0.13g，0.31摩爾)和乙二醇(19.5mg，0.31摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入二乙基鋅(1摩爾/L，0.31mL)，并將混合物攪拌10分鐘。將4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.11g，0.31毫摩爾)的四氫呋喃溶液(2mL)加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌20分鐘。然后，將PMHS(0.26g，4.0毫摩爾)的四氫呋喃(1mL)溶液加入反應(yīng)混合物中，將混合物加熱到室溫，再繼續(xù)攪拌10小時(shí)。取部分反應(yīng)混合物，在用冰冷卻的條件下，向其中加入1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液(4mL)，將混合物攪拌1小時(shí)。然后加入乙醇(18mL)，并將混合物在78℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過C鹽過濾固體。用1摩爾/L的鹽酸將濾液調(diào)整到pH為5.0，并加入乙酸乙酯。用HPLC分析有機(jī)層。
轉(zhuǎn)化率19.5％光學(xué)純度78.7％ee。
比較例1在氬氣氣氛中，向氯化釕(II)·苯絡(luò)合物([Ru(C6H6)]2Cl2)(10.3mg)的DMF溶液(1mL)中加入(S)-二甲苯-BINAP(根據(jù)文獻(xiàn)J.Org.Chem.，59，3064-3076(1994)中描述的方法制備)(29.4mg)，將混合物在100℃下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物。在室溫下向所得的剩余物中加入(-)-dpen(8.5mg)的二氯甲烷溶液(2mL)，并將混合物攪拌2小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。在高壓釜中向所得的剩余物中加入由4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酸異丙酯(0.79g)與氫氧化鉀的2-丙醇溶液(1摩爾/L，0.1mL)在2-丙醇-四氫呋喃混合溶劑(1∶2)(11.8mL)中形成的溶液，并在氫氣氣氛中(3MPa)在40℃下將混合物攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并用HPLC分析濾液。結(jié)果，轉(zhuǎn)化率為1.3％。
比較例2除了用2，4，6，2’-四甲基二苯甲酮代替4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸甲酯不同之外，以與實(shí)施例1同樣的方式，得到相應(yīng)的二苯基甲醇化合物。
分離收率100％轉(zhuǎn)化率不低于99％光學(xué)純度84％ee。
比較例3除了用2，4，6，2’-四甲基二苯甲酮代替4-(5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酸異丙酯不同之外，以與比較例1同樣的方式，得到相應(yīng)的二苯基甲醇化合物。轉(zhuǎn)化率為8.1％。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的方法，可以通過使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酰基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的羰基發(fā)生不對(duì)稱還原反應(yīng)，而高選擇性高收率地制備光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯。
本申請(qǐng)是基于2004年2月27日提交的日本專利申請(qǐng)No.2004-054928，其全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
權(quán)利要求
1.一種從下式(I)所示的4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸或其酯制備下式(II)所示的光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸或其酯的方法，該方法包括在下式(III)所示的鋅化合物和下式(IV)所示的光活性二胺類化合物的存在下，使式(I)所示的所述化合物與硅烷試劑發(fā)生反應(yīng)的步驟，式(I)為 其中COOR1為羧酸或羧酸酯，式(II)為 其中COOR1定義如上，帶*的碳原子是不對(duì)稱碳原子，式(III)為 其中R2和R3各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或者R2和R3合在一起表示可任選地帶有取代基的亞烷二氧基，式(IV)為 其中R4和R6各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，R5為可任選地帶有取代基的芳基，R7為可任選地帶有取代基的芳基或者R7為低級(jí)烷基，X為亞烷基或亞環(huán)烷基，帶有*’的兩個(gè)碳原子中的一個(gè)或兩個(gè)為不對(duì)稱碳原子。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為可任選地帶有取代基的烷基、可任選地帶有取代基的環(huán)烷基或者在環(huán)和/或鏈上可任選地帶有取代基的芳烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2和R3各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述反應(yīng)在醇或二醇的存在下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述光活性二胺類化合物是下式(V)所示的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，式(V)為 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基或可任選地帶有取代基的芳基。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺類化合物為(R，R)-N，N’-雙-(1-苯基乙基)乙-1，2-二胺或(R，R)-N，N’-雙-[1-(4-溴苯基)乙基]乙-1，2-二胺。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述硅烷試劑選自三甲基硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、甲基苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、二乙基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三丁氧基硅烷、三苯氧基硅烷、(三甲基硅氧基)二甲基硅烷、雙(三甲基硅氧基)甲基硅烷、三異丙氧基硅烷、三(三甲基硅氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷和聚甲基含氫硅氧烷。
8.一種制備光活性4-[羥基[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的方法，該方法包括在二低級(jí)烷基鋅和式(V)所示的光活性二胺類化合物的存在下使4-[5-(咪唑-1-基)-2-甲基苯甲?；鵠-3，5-二甲基苯甲酸酯與聚甲基含氫硅氧烷發(fā)生反應(yīng)的步驟。
9.權(quán)利要求8所述的方法，該方法還包括在醇或二醇的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9所述的方法，該方法還包括在醚的存在下進(jìn)行所述反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備光活性4－[羥基[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯基]甲基]－3，5－二甲基苯甲酸或其酯的方法，該方法包括使4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3，5－二甲基苯甲酸或其酯與硅烷試劑在特定的鋅化合物和光活性二胺類化合物的存在下發(fā)生反應(yīng)的步驟。
文檔編號(hào)C07B53/00GK1922153SQ20058000585
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者牛尾博之 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社