專利名稱：制備奧替普拉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備由下式1表示的奧替普拉(oltipraz)的方法。
式1 背景技術(shù)由上式1表示的奧替普拉最先是由Rhone-Poulenc在1980年作為消滅已知為血吸蟲的寄生蟲的抗血吸蟲藥而開發(fā)的。然而，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與當(dāng)前用于治療寄生蟲感染的吡喹酮相比，奧替普拉不具有優(yōu)良的藥效，因而，奧替普拉隨后被拋棄。
其后，在二十世紀(jì)九十年代，在對(duì)奧替普拉新反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行的研究中，報(bào)道奧替普拉有效抑制HIV的傳播[Prochaska等，1995]，癌癥的預(yù)防和治療，和HBV轉(zhuǎn)錄的抑制[Chi等，1998]。
制備奧體普拉的方法公開于1978年授權(quán)的、轉(zhuǎn)讓給Rhone-Poulenc的美國(guó)專利No.4,110,450。這份專利提供了兩種制備奧體普拉的方法，其中一種方法如下面路線2路線2
然而，根據(jù)路線2，制備奧替普拉的持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，需18到24個(gè)小時(shí)。而且，在吡嗪-2-羧酸乙酯和丙酸乙酯之間的克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)后，要使用塔進(jìn)行分離和純化。此外，在上面路線2的兩步之后達(dá)到的總收率為4.2％，這對(duì)于大量生產(chǎn)來(lái)說(shuō)太低。
公開在上面的專利中的另一種制備奧替普拉的方法是下面路線3路線3 與路線2相比，路線3的方法包括一個(gè)加成反應(yīng)步驟。與路線2相似，對(duì)于大量生產(chǎn)來(lái)說(shuō)總收率太低。
于2001年8月授權(quán)的WO 01/09118，公開了一種制備奧替普拉的方法，如下面的路線4路線4 在上面的方法中，因?yàn)樵诳巳R森縮合反應(yīng)中使用氫化鈉作為堿，所以在縮合反應(yīng)期間，存在著生成的氫氣發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)。而且，由于使用分散在油中的氫化鈉，還需要將油除去的預(yù)處理。特別是，在生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮(dithiolethione)環(huán)中不可避免地使用的過(guò)量五硫化二磷(P2S5)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的環(huán)境污染。此外，與上面描述的方法相似，此方法需要過(guò)長(zhǎng)的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。
在制備奧替普拉的方法中，影響奧替普拉總收率的步驟是強(qiáng)堿存在下的克萊森縮合反應(yīng)步驟和使用P2S5生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮環(huán)的步驟。
在由3-氧代酯化合物生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮環(huán)的過(guò)程中，報(bào)告了使用多種試劑例如P2S5、Lawesson試劑、硫(S)/P2S5或六甲基二甲硅醚/P2S5以提高二硫雜環(huán)戊二烯硫酮改率的方法[Tetrahedron Letters 2000，第9965頁(yè)，17-18]。然而，具有含氮雜環(huán)的3-氧代酯化合物的收率非常低，特別是，具有吡嗪基的奧替普拉的收率極低，低于10％。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在尋找上面問(wèn)題的解決方法的過(guò)程中，本發(fā)明人開發(fā)了一種制備奧替普拉的新方法，此方法中，可以在強(qiáng)堿的存在下，高收率地制備3-氧代酯化合物，而沒(méi)有爆炸的危險(xiǎn)，而且，用于生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮環(huán)的持續(xù)時(shí)間顯著縮短，并且完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種制備奧替普拉的方法。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案本發(fā)明提供一種制備由下式1表示的奧替普拉的方法，該方法包括在甲苯和二甲苯的混合溶劑的存在下，使由式4表示的2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯與五硫化二磷反應(yīng)，然后重結(jié)晶。
式1 式4
優(yōu)選地，混合溶劑中甲苯和二甲苯的體積比為1∶1至1∶4。
因?yàn)榧妆胶投妆降幕旌先軇┑姆悬c(diǎn)高，所以可以有效地提高回流溫度。P2S5的活性隨反應(yīng)溫度的升高而提高。這由用甲苯、二甲苯、四氫呋喃、或二氯甲烷所做的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所支持，即P2S5的活性隨著反應(yīng)溫度的升高而提高。在這點(diǎn)上，使用甲苯和二甲苯的混合溶劑可以提高反應(yīng)收率。
而且，由于使用了混合溶劑，生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間減少到4至6小時(shí)，這是時(shí)間效應(yīng)。這與常規(guī)的需要18至24小時(shí)生成二硫雜環(huán)戊二烯硫酮的方法形成對(duì)照。
優(yōu)選地，基于1當(dāng)量的2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，P2S5的使用量是0.5至3當(dāng)量，更優(yōu)選為1.05到1.50當(dāng)量，以為基準(zhǔn)。
式4的2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯可以如下制備在強(qiáng)堿存在下，使由下式3表示的吡嗪-2-羧酸甲酯和丙酸甲酯發(fā)生克萊森縮合反應(yīng)。
式3 強(qiáng)堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氨基鈉。優(yōu)選叔丁醇鉀。
可以用在縮合反應(yīng)中的溶劑是常用于有機(jī)反應(yīng)中的非活性溶劑，例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃。優(yōu)選四氫呋喃。
常規(guī)的方法包括克萊森縮合反應(yīng)后的分離和/或純化步驟，或是另一個(gè)不產(chǎn)生商業(yè)效率的加成反應(yīng)。然而，在上面描述的最佳反應(yīng)條件下，即使不經(jīng)過(guò)分離或純化過(guò)程，也可以獲得高純度的產(chǎn)品。而且，單一的溶劑經(jīng)蒸餾后可以重復(fù)使用，因此，有助于成本削減效果。
優(yōu)選地，基于1當(dāng)量的吡嗪-2-羧酸甲酯，強(qiáng)堿的使用量是1.5至2.5當(dāng)量，更優(yōu)選為1.8至2.0當(dāng)量。
式3的吡嗪-2-羧酸甲酯可以如下制備在回流下，在酸催化劑如硫酸存在下，使由在甲醇溶液中的式2表示的吡嗪-2-羧酸發(fā)生酯化反應(yīng)。
式2 在酯化反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)酸催化劑的量與反應(yīng)持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)增加或減少為副產(chǎn)品的雜質(zhì)的量，同時(shí)增加酸催化劑的量的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，增加酸催化劑的量能夠縮短反應(yīng)持續(xù)時(shí)間而不生成雜質(zhì)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，提高了生產(chǎn)效率。
在酯化反應(yīng)中可以使用的酸催化劑是通?？缮藤?gòu)的無(wú)機(jī)酸催化劑，例如，硫酸，鹽酸或磷酸。最優(yōu)選的酸催化劑是硫酸。由于酸催化劑的量的增加，回流4至5小時(shí)就可以獲得吡嗪-2-羧酸酯且雜質(zhì)的量沒(méi)有增加，這與常規(guī)的48小時(shí)回流時(shí)間形成對(duì)照。優(yōu)選地，于1摩爾吡嗪-2-羧酸酯，酸催化劑的量為5.8×10-3至25.0×10-3當(dāng)量。
上面描述的制備奧替普拉的方法中的全部反應(yīng)可以總結(jié)如下。
路線1 全部反應(yīng)完成后，可以得到作為最終產(chǎn)物的奧替普拉粗晶體。用于奧替普拉的結(jié)晶溶劑可以是甲醇，乙醇，乙酸乙酯或乙腈。最優(yōu)選的結(jié)晶溶劑是甲醇。
奧替普拉粗晶體可以用重結(jié)晶溶劑來(lái)純化。所述的重結(jié)晶溶劑選自乙腈，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺N，N-二甲基乙酰胺，和它們的混合溶劑。
如果重結(jié)晶溶劑是乙腈，優(yōu)選地是，基于1重量份的奧替普拉粗晶體，使用30至40體積份的乙腈。
如果重結(jié)晶溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶劑，優(yōu)選地是，基于1重量份的奧替普拉粗晶體，使用15至20體積份的N，N-二甲基甲酰和30至40體積份的乙腈。
如果重結(jié)晶溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶劑，優(yōu)選地是，基于1重量份的奧替普拉粗晶體，使用15至20體積份的N，N-二甲基甲酰和30至40體積份的甲醇。
如果重結(jié)晶溶劑的量超出上面的范圍，那么產(chǎn)物的收率顯著降低。而且，重結(jié)晶溶劑會(huì)保留在產(chǎn)物中。
以下，本發(fā)明將通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行更具體地描述。然而，提供下面的實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明，因此本發(fā)明不僅僅限于它們或受它們的限制。
實(shí)施例1吡嗪-2-羧酸甲酯(式3)將20.0克(805.8毫摩爾)吡嗪-2-羧酸加入到160毫升的甲醇中，攪拌下向其中逐漸滴加1.0毫升的濃硫酸。反應(yīng)溶液在80至85℃的溫度下回流5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至20至22℃，并濃縮至25毫升的體積。然后，向得到的濃縮物中，加入80毫升的二氯甲烷和40毫升的水。然后，得到的溶液通過(guò)逐漸加入40毫升飽和碳酸氫鈉溶液來(lái)中和，得到的PH值為8.5。分離有機(jī)層，并且用40毫升二氯甲烷和再次萃取水層。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并且用20毫升二氯甲烷洗滌。濃縮濾出液，得到21.1克標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(收率94.8％)。
熔點(diǎn)60至61℃實(shí)施例22-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯(式4)將1.2升四氫呋喃和87.8克(0.78摩爾)叔丁醇鉀加入到反應(yīng)器中并冷卻至0℃。逐滴加入71.5毫升(0.74摩爾)丙酸甲酯至反應(yīng)器中，且于0℃攪拌30分鐘。將溶解于500毫升的四氫呋喃中的60克(0.434摩爾)實(shí)施例1的吡嗪-2-羧酸甲酯在30分鐘滴加至反應(yīng)器中，并在20至25℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中，加入0.5升蒸餾水和0.5升飽和氯化銨溶液，且攪拌30分鐘。將得到的反應(yīng)溶液濃縮至1.0升的體積，然后用1.0升的二氯甲烷萃取。得到的萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾出液，得到75.0克標(biāo)題化合物，為深棕色粘性油(收率89.0％)。
NMR(δ，CDCl3)1.50(d，3H)，3.65(s，3H)，4.70(q，1H)，8.60(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)實(shí)施例3奧替普拉的合成和重結(jié)晶將300毫升的甲苯、350毫升的二甲苯和48.0克(216毫摩爾)的五硫化二磷加入到反應(yīng)器中，加熱至120℃至122℃。將40.0克(206毫摩爾)實(shí)施例2中制備的2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯溶解于100毫升甲苯，然后滴加入反應(yīng)器中。使反應(yīng)溶液在135℃進(jìn)行回流4小時(shí)，然后冷卻至20℃。加入500毫升蒸餾水和500毫升甲醇后，用28％的氨水(約51毫升)，將得到的反應(yīng)溶液的pH值調(diào)節(jié)至8.5。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。向得到的濃縮物中加入150毫升甲醇，攪拌1小時(shí)，并過(guò)濾。濾出液用100毫升甲醇洗滌，得到濕的奧替普拉粗晶體(12.0至13.0克)。
將奧替普拉粗晶體放置在反應(yīng)器。加入400毫升乙腈，且在80℃溶解。加入1.4克活性炭并攪拌30分鐘。過(guò)濾得到的溶液，用100毫升乙腈洗滌，在20至25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，再在10℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾得到的晶體，用20毫升乙腈洗滌，并在40℃真空干燥，得到6.37克奧替普拉(13.6％收率，＞99.5％純度)。
NMR(δ，CDCl3)2.51(s，3H)，8.70(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)實(shí)施例4奧替普拉的重結(jié)晶將用與實(shí)施例3相同的方式制備的奧替普拉粗晶體和180毫升N，N-二甲基甲酰胺放置于反應(yīng)器中，并在80℃溶解。然后，加入1.4克活性炭并攪拌30分鐘。過(guò)濾得到的溶液，并用20毫升N，N-二甲基甲酰胺洗滌。于80℃滴加入360毫升乙腈，在20至25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，再在10℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾得到的晶體，用20毫升乙腈洗滌，并在40℃真空干燥，得到7.15克奧替普拉(15.6％收率，＞99.6％純度)。
NMR(δ，CDCl3)2.51(s，3H)，8.70(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)實(shí)施例5奧替普拉的重結(jié)晶將用與實(shí)施例3相同的方式制備的奧替普拉粗晶體與180毫升N，N-二甲基甲酰胺放置于反應(yīng)器中，并在80℃溶解。然后，加入1.4克活性炭并攪拌30分鐘。過(guò)濾得到的溶液，并用20毫升N，N-二甲基甲酰胺洗滌。于80℃滴加入360毫升甲醇，在20至25℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，再在10℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾得到的晶體，用20毫升甲醇洗滌，并在40℃真空干燥，得到7.53克奧替普拉(16.1％收率，＞99.6％純度)。
NMR(δ，CDCl3)2.51(s，3H)，8.70(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明的制備奧替普拉的方法，不存在生成的氫氣發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)，而且反應(yīng)持續(xù)時(shí)間縮短。此外，不需要中間反應(yīng)過(guò)程中的雜質(zhì)分離和凈化過(guò)程，從而確保經(jīng)濟(jì)地大量生產(chǎn)奧替普拉。
權(quán)利要求
1.一種制備奧替普拉的方法，該方法包含在甲苯和二甲苯混合溶劑的存在下，使2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯與五硫化二磷回流下反應(yīng)，以生成奧替普拉粗晶體，然后重結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1的方法，其中混合溶劑中甲苯與二甲苯的體積比為1∶1至1∶4。
3.權(quán)利要求1的方法，其中2-甲基-3-(吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸甲酯是通過(guò)在強(qiáng)堿的存在下，使吡嗪-2-羧酸甲酯與丙酸甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)而制備的。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。
5.權(quán)利要求3的方法，其中用于縮合反應(yīng)的溶劑是四氫呋喃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中用于重結(jié)晶的溶劑選自乙腈，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和它們的混合溶劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中基于1重量份的奧替普拉粗晶體，將30至40體積份的量的乙腈用于重結(jié)晶。
8.權(quán)利要求6的方法，其中基于1重量份的奧替普拉粗晶體，將15至20體積份的量的N，N-二甲基甲酰胺和30至40體積份的量的乙腈的混合溶劑用于重結(jié)晶。
9.權(quán)利要求6的方法，其中基于1重量份的奧替普拉粗晶體，將15至20體積份的量的N，N-二甲基甲酰胺和30至40體積份的量的甲醇的混合溶劑用于重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備奧替普拉的方法。該方法包括在甲苯和二甲苯混合溶劑的存在下，使2－甲基－3－(吡嗪－2－基)－3－氧代丙酸甲酯與五硫化二磷反應(yīng)，然后重結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07D409/04GK1717406SQ200380104287
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者金鎮(zhèn)玩, 崔光道, 林智雄, 李光赫, 李相昊 申請(qǐng)人:Cj 株式會(huì)社