專利名稱：氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
氟代噠嗪酮是農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體。在結(jié)構(gòu)上由于與氟脲嘧啶相類似，因而在醫(yī)藥和農(nóng)藥研究領(lǐng)域受到了化學(xué)家的重視。在本發(fā)明作出之前，將氟原子引入噠嗪環(huán)上的方法主要有熔融法、重氮化法和縮合法。
熔融法是化合物在熔融狀態(tài)下進(jìn)行，此時(shí)一般得到的是全氟代產(chǎn)物，這種方法在制備多氟代噠嗪化合物方面應(yīng)用很廣，但選擇性差，反應(yīng)溫度高，得到的產(chǎn)物分離較難，難以制備單一的氟化產(chǎn)物。重氮化法是利用氨基噠嗪酮類化合物，以重氮化反應(yīng)合成氟代噠嗪酮類化合物，該法選擇性好，可以制備結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的化合物。但是應(yīng)用范圍太小，目前開展這方面研究的報(bào)道不多，工業(yè)化生產(chǎn)前景有待進(jìn)一步研究?？s合法是由烴類氟代物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)制備氟代噠嗪酮類化合物的方法。該方法具有合成特殊結(jié)構(gòu)氟代噠嗪酮類化合物的優(yōu)點(diǎn)，但是受到了烴類氟代物合成的限制。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明即是為了提供一種反應(yīng)條件容易控制、成本低的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法。為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，所述的方法是用除氟化物外的鹵代噠嗪酮類化合物(I)或(II)在非質(zhì)子極性溶劑中，與金屬氟化物反應(yīng)，再經(jīng)過分離純化得到產(chǎn)物；
其中，X為Cl、Br或I，n＝1～3；Y、Z為氧或硫；R為H或含1～5個(gè)碳原子的烷基或取代苯基。
反應(yīng)式如下 所述的金屬氟化物為堿金屬氟化物或氟化銻。
所述的非質(zhì)子極性溶劑為下列之一①乙腈 ②丙酮 ③丁酮 ④二甲亞砜 ⑤二甲砜 ⑥環(huán)丁砜⑦二甲基甲酰胺 ⑧二甲基乙酰胺 ⑨磷三酰胺。
所述的金屬氟化物摩爾投料量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物的1～10倍，所述的非質(zhì)子極性溶劑質(zhì)量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量的3～20倍；所述的反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)，反應(yīng)溫度為5～260℃。
所述的金屬氟化物優(yōu)選下列之一①氟化鈉 ②氟化鉀 ③氟化銫。
所述的金屬氟化物更優(yōu)選氟化鉀。
所述的非質(zhì)子極性溶劑質(zhì)量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量的5～10倍，所述的金屬氟化物摩爾投料量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物的2～5倍。
所述的反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為30～100℃。
所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)將投料摩爾比為1∶2～5的鹵代噠嗪酮類化合物和堿金屬氟化物加入到質(zhì)量為鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量5～10倍的非質(zhì)子極性溶劑中，攪拌均勻后，在30～100℃加熱攪拌3～10小時(shí)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物用溫水溶解，過濾得不溶的有機(jī)固體；(3)將步驟(2)所得的不溶的有機(jī)固體分離制得氟代噠嗪酮。
所述的步驟(3)不溶的有機(jī)固體的分離方法為用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得白色粉末狀固體；再將所得白色粉末狀固體與90％乙醇水溶液重結(jié)晶，得白色晶狀固體產(chǎn)物為氟代噠嗪酮。
本發(fā)明所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1)反應(yīng)條件易控制，產(chǎn)物收率高，質(zhì)量好；(2)溶劑可回收循環(huán)使用，降低了成本。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述實(shí)施例14-氟-5-氯-1-苯基-6(1H)-噠嗪酮的合成將4，5-二氯-1-苯基-6(1H)-噠嗪酮(10克，0.04摩爾)和氟化鉀(8克，0.14摩爾)加入二甲亞砜(50毫升)中，攪拌均勻后，在30℃加熱攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到6.7克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率75％。熔點(diǎn)145～146℃。IR(KBr)v1640，1606cm-1；MS(m/z)224(M+)；1H NMR(CDCL3)δ6.96～7.26(m，5H，Ph)，8.11～8.23(s，1H)ppm；Anal.Calcd for C10H6ClFN2OC 53.57，H2.67；found C 53.67，H 2.55。
實(shí)施例24-氟-5-溴-1-苯基-6(1H)-噠嗪酮的合成將4，5-二溴-1-苯基-6(1H)-噠嗪酮(5克，0.018摩爾)和氟化鈉(1.05克，0.025摩爾)加入丙酮(80毫升)中，攪拌均勻后，在200℃加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到3.7克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率76％。熔點(diǎn)159～160℃。IR(KBr)v1645，16106cm-1；MS(m/z)268(M+)；1H NMR(CDCL3)δ6.99～7.56(m，5H，Ph)，8.01～8.25(s，1H)ppm；Anal.Calcd for C10H6BrFN2OC 53.57，H 2.67；found C53.67，H 2.55。
實(shí)施例34-氟-5-溴-6(1H)-噠嗪酮的合成將4，5-二溴-6(1H)-噠嗪酮(5克，0.026摩爾)和氟化鈣(5.3克，0.068摩爾)加入環(huán)丁砜(60毫升)中，攪拌均勻后，在80℃加熱回流10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到3.5克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率70％。熔點(diǎn)212～213℃。IR(KBr)v1640cm-1；MS(m/z)192(M+)；1H NMR(CDCL3)δ8.01～8.25(s，1H)ppm；Anal.Calcd forC4H2BrFN2OC 25.07，H 0.53；found C 24.67，H 0.55。
實(shí)施例44-氟-3-甲氧基-6(1H)-噠嗪酮的合成將4-氯-3-甲氧基-6(1H)-噠嗪酮(1.5克，0.01摩爾)和氟化鋇(3.76克，0.08摩爾)加入二甲基乙酰胺(40毫升)中，攪拌均勻后，在160℃加熱攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到1.4克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率90％。熔點(diǎn)82～83℃。MS(m/z)158(M+)；Anal.Calcd for C6H7FN2O2C 45.47，H 4.43；found C 45.53，H 4.45。
實(shí)施例54，5-二氟-2-特丁基-6(1H)-噠嗪酮的合成4，5-二溴-2-特丁基-3(2H)-噠嗪酮(3.1克，0.01摩爾)和氟化鉀(2.9g，0.05摩爾)加入丙酮(50毫升)中，攪拌均勻后，在80℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到1.8克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率95％。
實(shí)施例63，4，5-三氟-2-間甲基苯基-6(1H)-噠嗪酮的合成3，4，5-三溴-2-間甲基苯基-6(1H)-噠嗪酮(4.3克，0.01摩爾)和氟化鉀(2.9g，0.05摩爾)加入丙酮(50毫升)中，攪拌均勻后，在80℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物慢慢用溫水(100毫升)溶解，過濾得固體有機(jī)物，用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到白色粉末狀固體，將此固體與90％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到2.0克白色晶狀固體產(chǎn)品，收率85％。
權(quán)利要求
1.一種氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的方法是用除氟化物外的鹵代噠嗪酮類化合物(I)或(II)在非質(zhì)子極性溶劑中，與金屬氟化物反應(yīng)，再經(jīng)過分離純化得到氟代噠嗪酮； 其中，X為Cl、Br或I，n＝1～3；Y、Z為氧或硫；R為H或含1～5個(gè)碳原子的烷基或取代苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的金屬氟化物為堿金屬氟化物或氟化銻。
3.如權(quán)利要求2所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的非質(zhì)子極性溶劑為下列之一①乙腈 ②丙酮 ③丁酮 ④二甲亞砜 ⑤二甲砜 ⑥環(huán)丁砜⑦二甲基甲酰胺 ⑧二甲基乙酰胺 ⑨磷三酰胺。
4.如權(quán)利要求2或3所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的金屬氟化物摩爾投料量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物的1～10倍，所述的非質(zhì)子極性溶劑質(zhì)量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量的3～20倍；所述的反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)，反應(yīng)溫度為5～260℃。
5.如權(quán)利要求4所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的堿金屬氟化物為下列之一①氟化鈉 ②氟化鉀 ③氟化銫。
6.如權(quán)利要求4所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的金屬氟化物為氟化鉀。
7.如權(quán)利要求4所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的非質(zhì)子極性溶劑質(zhì)量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量的5～10倍，所述的金屬氟化物摩爾投料量為所述的鹵代噠嗪酮類化合物的2～5倍。
8.如權(quán)利要求4所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為3～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為30～100℃。
9.如權(quán)利要求4所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)將投料摩爾比為1∶2～5的鹵代噠嗪酮類化合物和堿金屬氟化物加入到質(zhì)量為鹵代噠嗪酮類化合物質(zhì)量5～10倍的非質(zhì)子極性溶劑中，攪拌均勻后，在30～100℃加熱攪拌3～10小時(shí)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾將反應(yīng)溶劑回收，殘余物用溫水溶解，過濾得不溶的有機(jī)固體；(3)將步驟(2)所得的不溶的有機(jī)固體分離制得氟代噠嗪酮。
10.如權(quán)利要求9所述的氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的步驟(3)不溶的有機(jī)固體的分離方法為用固定相為硅膠GF254的層析柱、乙酸乙酯與石油醚1∶1的混合物為洗脫液進(jìn)行分離純化，得白色粉末狀固體；再將所得白色粉末狀固體與90％乙醇水溶液重結(jié)晶，得白色晶狀固體產(chǎn)物為氟代噠嗪酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟代噠嗪酮的化學(xué)合成方法，所述的方法是用除氟化物外的鹵代噠嗪酮類化合物在非質(zhì)子極性溶劑中，與金屬氟化物尤其是堿金屬氟化物反應(yīng)，再經(jīng)過分離純化得到氟代噠嗪酮產(chǎn)物，該反應(yīng)條件易控制，產(chǎn)物收率高，質(zhì)量好；溶劑可回收循環(huán)使用，降低了成本。
文檔編號(hào)C07D237/18GK1583727SQ200310109888
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2003年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者裴文, 孫莉 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)