專利名稱：2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑及其作為c－kit抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選自2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑的新化合物，其選擇性調(diào)節(jié)、調(diào)理、和/或抑制涉及到各種人類和動物疾病如細胞增殖、代謝、過敏、和衰退失調(diào)的、以特定天然和/或突變酪氨酸激酶為介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。更特別的是，這些化合物是有效的和選擇性的c-kit抑制劑。
酪氨酸激酶是受體型或非受體型蛋白，其將ATP的末端磷酸鹽轉(zhuǎn)移至蛋白的酪氨酸殘基因此激活或鈍化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這些蛋白質(zhì)是公知的涉及許多細胞機理，其萬一破裂，將導(dǎo)致如異常的細胞增殖、細胞遷移和炎癥。
至今，已知約58種受體酪氨酸激酶。其它酪氨酸激酶是公知的VEGF受體(Kim等，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受體、c-kit和FLK家族。這些受體可以將信號傳遞至其它酪氨酸激酶包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。
在酪氨酸激酶受體中，C-kit是特別值得關(guān)注的。實際上，C-kit是激活肥大細胞的關(guān)鍵受體，已經(jīng)證實其直接或間接地與許多病理有關(guān)，為此申請人提出了申請WO 03/004007，WO 03/004006，WO03/003006，WO 03/003004，WO 03/002 114，WO03/002109，WO03/002108，WO 03/002107，WO 03/002106，WO 03/002105，WO03/039550，WO 03/035050，WO 03/035049，US 60/359,652和US60/359651。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于病人組織中的肥大細胞涉及或有助于疾病的發(fā)生如自身免疫性疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD))、過敏性疾病、腫瘤血管生成、炎癥，和間質(zhì)性膀胱炎。在這些疾病中，已經(jīng)顯示肥大細胞通過釋放不同蛋白酶和介質(zhì)如組胺、中性蛋白酶、脂質(zhì)衍生的介質(zhì)(前列腺素、凝血噁烷和白細胞三烯)、以及各種細胞因子(IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，TNF-α，GM-CSF，MIP-1a，MIP-1b，MIP-2和IFN-γ)的混合物參與了組織的破壞。
c-kit受體也可以通過導(dǎo)致異常細胞增殖和如肥大細胞病和各種癌癥的疾病發(fā)展的突變來組織上得到激活。
為此，已經(jīng)提出以c-kit為靶點來消滅造成這些失調(diào)的肥大細胞。
因此本發(fā)明的主要目的是發(fā)現(xiàn)能夠抑制野生型和/或突變c-kit的有效和選擇性的化合物。
已經(jīng)描述了作為酪氨酸激酶抑制劑的許多不同的化合物，例如，雙單環(huán)、二環(huán)或雜環(huán)芳基化合物(WO 92/20642)，次亞乙烯基-吖吲哚衍生物(WO 94/14808)和1-環(huán)丙基-4-吡啶基-喹諾酮(US 5,330,992)，苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US5,302,606)，硒基吲哚和硒化物(WO 94/03427)，三環(huán)聚羥基化合物(WO92/21660)和苯甲基膦酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US5,521,184和WO 99/03854)，吲哚滿酮衍生物和吡咯取代的吲哚滿酮(US 5,792,783，EP 934931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及雙單環(huán)、雙環(huán)芳基和雜芳基化合物(EP 584222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹唑啉衍生物(EP 602851，EP 520722，US 3,772,295和US 4,343,940)以及芳基和雜芳基喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO95/15758)。
然而，這些化合物中一個也沒有作為c-kit或c-kit途徑的有效和選擇性抑制劑來得到描述。
與本發(fā)明有關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑相應(yīng)的化合物是c-kit或c-kit途徑的有效和選擇性抑制劑。這些化合物是用于治療疾病如自身免疫性疾病、炎癥、癌癥和肥大細胞病的優(yōu)良的候選者。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及屬于2-(3-氨基)芳基氨基-4-芳基-噻唑的化合物。這些化合物能夠選擇性地抑制涉及酪氨酸磷酸激酶c-kit及其突變形式的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第一個實施例中，本發(fā)明的目的在于式I的化合物，其可以表示物質(zhì)的游離堿形式或其藥物學(xué)上可接受的鹽
式I其中R1是a)含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈(pendant)堿性氮功能團(functionality)；b)由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基和芳基任意取代的芳基或雜芳基；c)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-OR或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的、和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；R2是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；R7是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；另一個優(yōu)選實施例中，當(dāng)R1具有以上c)中所描述的意思時，本發(fā)明指向以下式的化合物
其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思時的特別的化合物中，本發(fā)明指向以下式的酰胺-苯胺化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈的堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思時的特別的化合物中，本發(fā)明指向以下式的酰胺-芐胺化合物
其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思時的特別化合物中，本發(fā)明指向以下式的酰胺-酚化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基。
在其中R1具有以上c)中所描述意思時的特別化合物中，本發(fā)明指向以下式的尿素化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
在其中R1具有以上a)和b)中所描述意思時的特別化合物中，本發(fā)明指向以下式的N-氨基芳基-N’-噻唑-2-基-苯-1，3-二胺化合物
其中Y是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其中Z表示芳基或雜芳基，其在一個或多個環(huán)位置由以下基團任意取代-鹵素如F、Cl、Br、I；-直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-O-R，其中R是直鏈或支鏈烷基，含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb代表氫、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團或環(huán)；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-COOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-CONRaRb，其中Ra和Rb是氫、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NHCOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NHCOOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NHCONRaRb，其中Ra和Rb是氫、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-OSO2R，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；Ra還可以是氫；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；
(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；R7是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團。
以下描述上式的優(yōu)選化合物的實例0014-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯 在式I的化合物中，本發(fā)明尤其通過以下式II的化合物來具體化
式II其中X是R或NRR’，且其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子如選自F、I、Cl或Br的鹵素任意取代的和任意帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；或由至少一個雜原子如選自F、I、Cl或Br的鹵素任意取代和任意帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基取代的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，R2是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；另一個替換物中，取代基R6，其在式II中連接至噻唑環(huán)位置4，可以改為占有噻唑環(huán)的位置5。
在對應(yīng)式II的優(yōu)選化合物中，本發(fā)明指向的化合物為其中X是帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的取代的烷基、芳基或雜芳基，例如通過以下所示的a至f結(jié)構(gòu)所表示的化合物，其中波形線對應(yīng)于連接至式II核心結(jié)構(gòu)的點 在a至f的基團中，X(參見式II)優(yōu)選為基團d。
進一步，在式I或II的優(yōu)選化合物中，本發(fā)明注重其中R2和R3為氫的化合物。優(yōu)選，R4是甲基和R5是H。此外，R6優(yōu)選為3-吡啶基(比較，以下結(jié)構(gòu)g)，或4-吡啶基(比較，以下結(jié)構(gòu)h)。結(jié)構(gòu)g和h中的波形線對應(yīng)于連接至式I或II核心結(jié)構(gòu)的點 因此，本發(fā)明考慮1-如上所述式II的化合物，其中X是基團d和R6是3-吡啶基。
2-如上所述式II的化合物，其中X是基團d和R4是甲基。
3-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基團d和R2是H。
4-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基團d和R3是H。
5-如上所述式I或II的化合物，其中R1是基團d且R2和/或R3和/或R5是H。
6-如上所述式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R3是甲基。
7-如上所述式I或II的化合物，其中R6是3-吡啶基和R2是H。
8-如上所述式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H且R4是甲基。
9-如上所述式I或II的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基且R6是3-吡啶基。
在式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中R2、R3、R5為氫的化合物來具體化，對應(yīng)于以下式II-1 式II-1其中X是R或NRR’，其中R和R’是獨立地選自H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個
R6是以下的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；另一個替換中，取代基R6，其在式II中連接至噻唑環(huán)的位置4，可以改為占有噻唑環(huán)的位置5。
實施例0022-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶基)-噻唑 0034-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
004N-[4-甲基-[3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 005N-[3-([2，4’]二噻唑基-2’-基氨基)-4-甲基-苯基-]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 0064-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0072-[5-(3-碘-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯 0082-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-苯氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯 0272-(2-氯-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑 1283-溴-N-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺 129{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸異丁基酯 1302-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯
1312-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺 110N-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 1164-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺 117N-{4-甲基-3-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
124N-{3-[4-(2，5-二甲基-苯基-)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 108N-{3-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 113N-{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 063N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-異煙酰胺
0642，6-二氯-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-異煙酰胺 0913-苯基-丙炔酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺 092環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺 0935-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-戊酸乙酯
0941-甲基-環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺 0954-叔-丁基-環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺 096N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-丁酰胺 米色粉末 熔點116-120℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.80-2.00(m，2H)；2.29(s，3H)；2.30-2.45(m，6H)；3.55-3.65(m，6H)；7.15-7.25(m，2H)；7.46-7.50(m，2H)；7.52(s，1H)；8.35(d，J＝6.2Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7Hz，2H)；9.22(s，1H)；9.45(s，1H)；9.93(s，1H)式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中X是尿素基團、-CO-NRR’基團的化合物來具體化，對應(yīng)于[3-(噻唑2-基氨基)-苯基]-尿素家族和下式II-2 式II-2其中Ra和Rb是獨立地選自H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；
(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團。
實施例0091-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0101-(4-溴-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0111-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-尿素
0121-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0131-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-尿素 0144-{3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-脲基}-苯甲酸乙酯 0151-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-噻吩-2-基-尿素 0161-環(huán)己基-1-(N-環(huán)己基-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0171-(2，4-二甲氧基-苯基-)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0181-(2-碘-苯基)-1-(N-(2-碘-苯基)-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
0191-(3，5-二甲基-異噁唑(isoxazol)-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0201-(2-碘-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0211-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
0221-(4-二甲氨基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 0231-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 淺棕色粉末 熔點203-206℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝.2.24(s，3H)；6.98-7.00(m，2H)；7.10-7.23(m，3H)；7.40(m，1H)；7.48(s，1H)；8.25(m，1H)；8.37(d，J＝7.8Hz，1H)；8.51(m，3H)；9.03(s，1H)；9.19(s，1H)；9.39(s，1H)0241-(2-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素
0251-(3-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素 白色粉末 熔點210-215℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；6.79(t，J＝6.3Hz，1H)；6.99(m，1H)；7.09-7.14(m，2H)；7.30(m，1H)；7.41(t，J＝4.7Hz，1H)；7.48(s，1H)；7.56(d，J＝1.2Hz，1H)；8.39(d，J＝8.0Hz，1H)；8.49-8.52(m，2H)；8.71(s，1H)；8.87(s，1H)；9.18(s，1H)；9.38(s，1H)0261-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-對-甲苯基-尿素 白色粉末 熔點238-240℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.29(s，3H)；2.31(s，3H)；7.05(d，J＝6.2Hz，1H)；7.10-1.16(m，3H)；7.42-7.49(m，3H)；7.53(s，1H)；8.35-8.62(m，5H)；9.22(d，J＝1.6Hz，1H)；9.43(s，1H)式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中X是取代的芳基的化合物來具體化，對應(yīng)于N-[3-(噻唑2-基氨基)-苯基]-酰胺家族和以下式II-3 式II-3其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re是獨立地選自H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re也可以是-鹵素如I、Cl、Br和F-NRR’基團，其中R和R’是H、或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-OR基團，其中R是H、或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R’基團，其中R’是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaCORb基團，其中Ra和Rb是H、或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaCONRbRc基團，其中Ra和Rb是H、或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-COOR，其中R是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
-CONRaRb，其中Ra和Rb是H、或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NHCOOR，其中R是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-OSO2R，其中R是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-CN基團-三氟甲基
R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；實施例0283-溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0293-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
0304-羥甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0314-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0322-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0334-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0344-(3-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-脲基-苯甲酸乙酯 035N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺 0364-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0374-羥基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 038N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酰胺 0394-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0404-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0414-[3-(4-二氟甲氧基-苯基-脲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 042噻吩-2-磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯 0434-碘-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯 044N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰胺 褐色粉末 熔點230-233℃
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.29(s，3H)；7.15-7.18(m，2H)；7.22-7.32(m，3H)；7.48(m，2H)；7.67(dd，J＝1.3Hz，J＝3.7Hz，1H)；7.90-7.96(m，3H)；8.38-8.42(m，1H)；8.51(m，1H)；8.57(d，J＝1.9Hz，1H)；9.17(d，J＝1.7Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.12(s，1H)；10.82(s，1H)0453-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 灰白色泡沫 熔點184-186℃1H NMR(CD3OD-d4)δ＝.2.23(s，3H)；7.12-7.14(m，2H)；7.20-7.23(m，2H)；7.30(m，1H)；7.43(m，1H)；7.50(m，1H)；7.66(d，J＝1.0Hz，1H)；8.23(m，1H)；8.33(m，1H)；8.38(s，1H)；8.98(s，1H)046N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺 黃色粉末 熔點254-256℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)；7.28(d，J＝8.0Hz，1H)；7.45-7.49(m，2H)；7.54(s，1H)；7.78(t，J＝7.6Hz，1H)；7.89-7.91(m，2H)；8.10(t，J＝7.8Hz，2H)；8.37-8.42(m，2H)；8.55(d，J＝4.7Hz，1H)；8.73-8.77(m，3H)；9.24(s，1H)；9.52(s，1H)；10.43(s，1H)
0474-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 米色粉末 熔點147-150℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；2.99(s，6H)；6.76(d，J＝8.9Hz，2H)；7.16(d，J＝8.3Hz，1H)；7.35(d，J＝2.0Hz，1H)；7.44-7.47(m，2H)；7.86-7.89(m，2H)；8.34-8.36(m，1H)；8.48-8.50(m，1H)；8.56-8.57(m，1H)；9.16(s，1H)；9.44(s，1H)；9.85(s，1H)0482-氟-5-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 棕橙色粉末 熔點103-106℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.26(s，3H)；2.35(s，3H)；7.17-7.47(m，7H)；8.29(dd，J＝1.6Hz，J＝7.9Hz，1H)；8.47(d，J＝3.5Hz，1H)；8.57(s，1H)；9.15(d，J＝2.0Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.33(s，1H)0494-叔-丁基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
棕色粉末 熔點145-150℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.32(s，9H)；2.04(s，3H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.46(s，1H)；7.55(d，J＝8.5Hz，1H)；7.90(d，J＝8.5Hz，1H)；8.32(d，J＝7.9Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.60(d，J＝2.0Hz，1H)；9.15(d，J＝1.7Hz，1H)；9.43(s，1H)；10.15(s，1H)0504-異丙氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 棕色粉末 熔點154-155℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.34(d，J＝5.9Hz，6H)；4.72(hept，J＝5.9Hz，1H)；7.01(d，J＝7.0Hz，2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.46(s，1H)；7.94(dd，J＝2.0Hz，J＝6.7Hz，2H)；8.32(d，J＝8.3Hz，1H)；8.48(dd，J＝3.3Hz，J＝4.8Hz，1H)；8.58(d，J＝2.0Hz，1H)；9.15(d，J＝1.8Hz，1H)；9.43(s，1H)；10.4(s，1H)051苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺
褐橙色粉末 熔點130-132℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.23(s，3H)；6.10(s，2H)；7.03(d，J＝8.1Hz，1H)；7.15(d，J＝8.3Hz，1H)；7.25-7.55(m，6H)；8.26(s，1H)；8.45(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7，1H)；8.55(d，J＝2.0Hz，1H)；9.12(d，J＝1.7Hz，1H)；9.40(s，1H)；10.01(s，1H)052N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺 米黃色粉末 熔點75-80℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.10-2.25(m，4H)；2.50-2.60(m，2H)；3.19(s，3H)；3.41-3.48(m，4H)；4.00-4.06(m，2H)；7.00-7.11(m，2H)；7.22-7.35(m，6H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)；8.33(d，J＝0.9Hz，1H)；8.49(d，J＝1.7Hz，1H)；9.03(s，1H)；9.31(s，1H)；10.05(s，1H)053N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺
棕色粉末 熔點dec.250℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.28(s，3H)；7.21(d，J＝7.9Hz，1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.81(d，J＝4.7Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，2H)；8.13(d，J＝7.9Hz，2H)；8.32(d，J＝7.7Hz，1H)；8.48(d，J＝4.9Hz，1H)；8.62-8.69(m，3H)；9.16(s，1H)；9.45(s，1H)；10.34(s，1H)0543-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0552-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 0563-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯 0574-氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
0582-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯 0593-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 白色粉末 熔點76-79℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.32(s，3H)；3.89(s，3H)；7.22-7.25(m，2H)，7.44-7.58(m，4H)，8.28-8.35(m，1H)；8.52(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.66(d，J＝2.0Hz，1H)；9.20(d，J＝1.4Hz，1H)；9.50(s，1H)；10.25(s，1H)0604-(4-甲基-哌嗪-1-基-)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
淺褐色粉末 熔點128-130℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H)；2.18(s，3H)；2.35-2.41(m，4H)；3.18-3.3.24(m，4H)；6.94(d，J＝8.9Hz，2H)；7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28-7.38(m，3H)；7.81(d，J＝8.9Hz，2H)；8.20-8.25(m，1H)；8.40(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7，1H)；8.48(d，J＝1.9Hz，1H)；9.07(d，J＝1.5Hz，1H)；9.35(s，1H)；9.84(s，1H)0613-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 062二苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺 065N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
099N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺 1004-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 1014-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 1024-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
1053-溴-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 1064-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 1034-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 1044-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
在式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中X是取代芳基的化合物來具體化，對應(yīng)于4-(4-取代的-1-基甲基)-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺家族和以下的式II-4 式II-4其中X是雜原子，如O或N其中Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rh是獨立地選自H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRR’基團，其中R和R’是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或OR基團，其中R是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R’基團，其中R’是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCORb基團，其中Ra和Rb是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCONRbRc基團，其中Ra和Rb是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或COOR，其中R是含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NHCOOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-OSO2R，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；Ra也可以是氫；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
Ra、Rb、Rd和Re也可以是鹵素如I、Cl、Br、F或三氟甲基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個
(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；實施例0664-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0673，5-二溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0684-二乙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 069N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰胺 0704-二丙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 071N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺 0724-[(二異丙氨基)-甲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 073{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 0743-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0754-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 黃色晶體 熔點118-120℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H)；2.33(s，3H)；2.34-2.50(m，8H)；3.74(s，2H)；7.26(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41-7.49(m，2H)；7.53(s，1H)；7.99(d，J＝8.0Hz，1H)；8.28-8.31(m，2H)；8.38(d，J＝7.9Hz，1H)；8.53(dd，J＝1.3Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.68(d，J＝1.9Hz，1H)；9.21(d，J＝2.0Hz，1H)；9.53(s，1H)；10.49(s，1H)0762，3，5，6-四氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 077N-{3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 0783-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 0793-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
0804-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 081N-{3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 0824-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 米色粉末 熔點153-155℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝1.29(d，J＝6.6Hz，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；3.15-3.25(m，9H)；7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35-7.47(m，5H)；7.91(d，J＝8.2Hz，2H)；8.31(d，J＝8.0Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)；8.60(d，J＝2.0，1H)；9.15(d，J＝0.6，1H)；9.45(s，1H)；10.18(s，1H)0834-(1-甲氧基-乙基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 084N-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 0853-碘-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺 086N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲甲基]--苯甲酰胺
0873，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-甲基]-苯甲酰胺 1073，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺 1224-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 111N-{3-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
118N-{3-[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺 在式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中X是芳基取代的基團的化合物來具體化，對應(yīng)于3-二取代的-氨基-N-[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺家族和以下的式II-5 式II-5其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg是獨立地選自H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-NRR’基團，其中R和R’是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或OR基團，其中R是H，或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-SO2-R’基團，其中R’是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCORb基團，其中Ra和Rb是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaCONRbRc基團，其中Ra和Rb是H、或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或COOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或CONRaRb，其中Ra和Rb是氫或直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NHCOOR，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-OSO2R，其中R是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或NRaOSO2Rb，其中Ra和Rb是直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；Ra也可以是氫；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；-或SO2-R基團，其中R是由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
Ra、Rb、Rc和Re也可以是鹵素如I、Cl、Br、F或三氟甲基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；實施例0883-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 米色粉末 熔點197-198℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.32(s，3H)；3.03(s，6H)；6.97(d，J＝6.4Hz，1H)；7.23-7.56(m，7H)；8.37(d，J＝7.3Hz，1H)；8.53(d，J＝4.7Hz，1H)；8.63(s，1H)；9.20(s，1H)；9.48(s，1H)；10.15(s，1H)0893-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 米色粉末 熔點274-246℃1H RMN(DMSO-d6)δ＝2.23(s，3H)；2.24-2.30(m，4H)；3.22-3.27(m，4H)；7.07-7.20(m，2H)；7.36-7.53(m，6H)；8.31(d，J＝7.5Hz，1H)；8.47(d，J＝3.7Hz，1H)；8.58(s，1H)；9.12(d，J＝7.8Hz，1H)；9.44(s，1H)；10.12(s，1H)090、N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-苯甲酰胺 米色粉末 熔點247-248℃1H RMN(CDCl3)δ＝1.50(s，3H)；3.15-3.18(m，4H)；3.79-3.82(m，3H)；6.85(s，1H)；7.00-7.30(m，7H)；7.41(s，1H)；7.75(s，1H)；8.08(d，J＝7.9Hz，1H)；8.22(d，J＝1.7Hz，1H)；8.46(dd，J＝1.3Hz，J＝4.7Hz，1H)；9.01(d，J＝1.6Hz，1H)在式II的化合物中，本發(fā)明特別通過其中X是-OR基團化合物來具體化，對應(yīng)于家族[3-(噻唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸酯和以下式II-6 式II-6
其中R是獨立地選自有機基團，其可以選自例如直鏈或支鏈烷基，其含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；實施例097[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸異丁基酯
0982-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑 第二個實施例中，本發(fā)明涉及制造上述式I化合物的方法。這需要通式10的底物和類型11的硫脲的縮和。
11aX＝NH-R1 1011bX＝NH211cX＝NH-PG11dX＝NO2式10中的取代基“L”在親核取代反應(yīng)中是離核的離去基團(例如，L可以選自氯、溴、碘、甲苯磺酰氧、甲磺酰氧、三氟甲磺酰氧等，且L優(yōu)選是溴基)。
式11a中的基團R1是對應(yīng)于如式I中所述的基團R1。
式11c中的基團“PG”是一種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的合適的保護基。
10和1a-d的反應(yīng)生成式12a-d的噻唑型產(chǎn)物
12aX＝NH-R112bX＝NH212cX＝NH-PG12dX＝NO2式12a與式I相同。因此，12a中的R1對應(yīng)于式I中的R1。
式12b描述了式I化合物的前體，其沒有取代基R1。因此，在合成的第二個階段，取代基R1連接至12b中的自由胺基上，產(chǎn)生式I所體現(xiàn)的完整結(jié)構(gòu)12b+“R1”→IR1的引入，其性質(zhì)如第3頁對通式I所述，是通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)獲得的，如烷化、酰化、磺?；⒛蛩氐男纬傻?。
式12c描述了化合物12b的N保護的變體。式12c中的基團“GP”是一種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的保護基。因此，合成的第二個階段，把基團PG裂開將化合物12c轉(zhuǎn)化為化合物12b?；衔?2b隨后發(fā)展成如上所述式I的結(jié)構(gòu)。
式12d描述了化合物12b的硝基類似物。在合成的第二個階段，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所用數(shù)種方法中的任一種來還原化合物12d的硝基來產(chǎn)生相應(yīng)的氨基，即化合物12b。因此獲得的化合物12b隨后發(fā)展成如上所述式I的結(jié)構(gòu)。
化合物合成的實施例總則所用的所有化學(xué)品是商業(yè)試劑級產(chǎn)品。二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)是無水工業(yè)級且使用時沒有進一步純化。二氯甲烷和四氫呋喃(THF)在使用前在氬蒸氣下蒸餾。使用預(yù)涂布硅膠60F 254，F(xiàn)luka TLC平板，通過薄層色譜法來監(jiān)控反應(yīng)過程，在UV光下觀察。1H NMR光譜中的峰裂數(shù)顯示為單峰(s)、寬單峰(br s)、雙峰(d)、三峰(t)、四峰(q)，和多峰(m)，NMR質(zhì)譜在300MHz Bruker光譜儀上進行。
3-溴乙?；?吡啶，HBr鹽 .HBr在劇烈攪拌下將二溴(17.2g，108mmol)逐滴加入含有33％HBr(165mL)的乙酸的3-乙?；?吡啶(12g，99mmol)的冷(0℃)溶液中。將劇烈攪拌的混合物溫?zé)嶂?0℃2小時，然后溫?zé)嶂?5℃。在75℃下加熱2小時后，將混合物冷卻，并用醚(400mL)稀釋來沉淀產(chǎn)物，通過過濾和用醚和丙酮洗滌來回收得到白色結(jié)晶(100％)。該物質(zhì)可以從甲醇和醚中重結(jié)晶。
IR(純)3108，2047，2982，2559，1709，1603，1221，1035，798cm-1-1HNMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；7.88(m，1H，pyridyl-H)；8.63(m，1H，pyridyl-H)；8.96(m，1H，pyridyl-H)；9.29(m，1H，pyridyl-H).
甲基-[4-(1-N-甲基-哌嗪)-甲基]-苯甲酸鹽 將2.5mL的三氟乙酸逐滴加入含有甲基-4-甲酰苯甲酸鹽(4.92g，30mmol)和N-甲基-哌嗪(3.6mL，32mmol)的乙腈(100mL)中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。緩慢加入氰基硼氫化鈉(2g，32mmol)后，溶液在室溫下攪拌過夜。然后將水(10mL)加入混合物中，其進一步用1N的HCl酸化至pH＝6-7。在減壓下回收乙腈，殘留的水溶液用二乙醚(4×30mL)萃取。丟棄這些萃取物。然后通過加入2.5N的氫氧化鈉水溶液將水相堿化(pH＞12)。粗制品用乙酸乙酯(4×30mL)來提取。將合并的有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮來獲得淡黃色的油，其通過Kugelrohr蒸鎦(190℃)純化后變?yōu)闊o色，產(chǎn)率為68％。
IR(純)3322，2944，2802，1721，1612，1457，1281，1122，1012-1H NMR(CDCl3)δ＝2.27(s，3H，NCH3)；2.44(m，8H，2×NCH2CH2N)；3.53(s，2H，ArCH2N)；3.88(s，3H，OCH3)；7.40(d，2H，J＝8.3Hz，2×ArH)；7.91(d，2H，J＝8.3Hz，2×ArH)-13C NMR(CDCl3)δ＝45.8(NCH3)；51.8(OCH3)；52.9(2×CH2N)；54.9(2×CH2N)；62.4(ArCH2N)；128.7(2×ArC)；129.3(2×ArC)；143.7(ArC)；166.7(ArCO2CH3)-MS CI(m/z)(％)249(M+1，100％).
2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺 將含有二-叔-丁基碳酸氫鹽(70g，320mmol)的甲醇(200mL)溶液在2個多小時內(nèi)加入至含有2，4-二氨基甲苯(30g，245mmol)和三乙胺(30mL)的甲醇(15mL)冷(-10℃)溶液中。反應(yīng)后進行薄層層析(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，并在4小時后加入50mL水來停止?；旌衔镌谡婵障聺饪s，并將殘留物溶解于500mL乙酸乙酯中。用水(1×150mL)和鹽水(2×150mL)來洗滌有機相，通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用少量的二乙醚洗滌所得到的淺褐色固體來獲得月白色的2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺晶體，產(chǎn)率為67％。
IR(純)3359；3246；2970；1719；1609；1557；1173；1050cm-1-1HNMR(CDCl3)δ＝1.50(s，9H，tBu)；2.10(s，3H，ArCH3)；3.61(br s，2H，NH2)；6.36(br s，1H，NH)；6.51(dd，1H，J＝7.9Hz，2.3Hz，ArH)；6.92(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)；6.95(s，1H，ArH)-13C NMR(CDCl3)δ＝16.6(ArCH3)；28.3(C(CH3)3)；80.0(C(CH3)3)；105.2(ArC)；108.6(ArC)；116.9(ArC)；130.4(ArC-CH3)；137.2(ArC-NH)；145.0(ArC-NH2)；152.8(COOtBu)MS ESI(m/z)(％)223(M+1)，167(55，100％).
N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲 將苯甲酰氯(5.64g，80mmol)逐滴加入攪拌好的含有硫氰酸銨(3.54g，88mmol)的丙酮溶液(50mL)中?；旌衔锘亓?5分鐘，然后，將2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基-苯胺的氫溴酸鹽(8.4g，80mmol)分批緩慢加入。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(350mL)中，并通過過濾分離出亮黃色的沉淀。然后將粗制固體在70mL 2.5N的氫氧化鈉溶液中回流45分鐘。然后將混合物冷卻并用氫氧化銨堿化。通過過濾回收粗制硫脲的沉淀并溶解于150mL的乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。通過柱層析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化殘留物來獲得63％的N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲白色固體。
IR(純)3437，3292，3175，2983，1724，1616，1522，1161，1053cm-1-1HNMR(DMSO-d6)δ＝1.46(s，9H，tBu)；2.10(s，3H，ArCH3)；3.60(br s，2H，NH2)；7.10(d，1H，J＝8.29Hz，ArH)；7.25(d，1H，J＝2.23Hz，ArH)；7.28(d，1H，J＝2.63Hz，ArH)；9.20(s，1H，ArNH)；9.31(s，1H，ArNH)-13C NMR(DMSO-d6)δ＝25.1(ArCH3)；28.1(C(CH3)3)；78.9(C(CH3)3)；116.6(ArC)；117.5(ArC)；128.0(ArC)；130.4(ArC-CH3)；136.5(ArC-NH)；137.9(ArC-NH)；152.7(COOtBu)；181.4(C＝S)-MS CI(m/z)282(M+1，100％)；248(33)；226(55)；182(99)；148(133)；93(188).
2-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑 將乙醇(40mL)中的3-溴乙?；?吡啶、HBr鹽(0.81g，2.85mmol)、N-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-硫脲(0.8g，2.85mmol)和KHCO3(～0.4g)的混合物加熱至75℃20小時。將混合物冷卻，過濾(除去KHCO3)并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物溶解于CHCl3(40mL)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機層通過Na2SO4干燥并濃縮。殘留物的柱層析純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)獲得了70％產(chǎn)率的所需噻唑橙色固體。IR(純)3380，2985，2942，1748，1447，1374，1239，1047，938-1H NMR(CDCl3)δ＝1.53(s，9H，tBu)；2.28(s，3H，ArCH3)；6.65(s，1H，thiazole-H)；6.89(s，1H)；6.99(dd，1H，J＝8.3Hz，2.3Hz)；7.12(d，2H，J＝8.3Hz)；7.35(dd，1H，J＝2.6Hz，4.9Hz)；8.03(s，1H)；8.19(dt，1H，J＝1.9Hz，7.9Hz)；8.54(br s，1H，NH)；9.09(s，1H，NH)-13C NMR(CDCl3)δ＝18.02(ArCH3)；29.2(C(CH3)3)；81.3(C(CH3)3)；104.2(thiazole-C)；111.6；115.2；123.9；124.3；131.4；132.1；134.4；139.5；148.2；149.1；149.3；153.6；167.3(C＝O)-MS CI(m/z)(％)383(M+1，100％)；339(43)；327(55)；309(73)；283(99)；71(311).
2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑
將2-(2-甲基-5-叔-丁氧羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑(0.40g，1.2mmol)溶解于10mL 20％的TFA/CH2Cl2中。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘留物溶解于乙酸乙酯。用1N的氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，通過MgSO4干燥，并濃縮獲得95％產(chǎn)率的2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑的黃橙固體。該粗制品直接用于下一步驟。
在氬氣氛下將2M三甲基鋁的甲苯(2.75ml)溶液逐滴加入2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑(0.42g，1.5mmol)的無水二氯甲烷(10mL)的冷(0℃)溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?0分鐘。將甲基-4-(1-N-甲基-哌嗪)-苯甲酸甲酯(0.45g，1.8mmol)的無水二氯甲烷(1mL)溶液緩慢加入，將所得到的混合物回流加熱5小時。將混合物冷卻至0℃并通過逐滴加入4N的氫氧化鈉水溶液(3mL)來冷卻。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(3×20mL)洗滌合并的有機層，并通過無水MgSO4干燥。通過柱層析(二氯甲烷/甲烷，3∶1)純化后獲得72％的2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
IR(純)3318，2926，1647，1610，1535，1492，1282，1207，1160，1011，843-1H NMR(CDCl3)δ＝2.31(br s，6H，ArCH3+NCH3)；2.50(br s，8H，2×NCH2CH2N)；3.56(s，2H，ArCH2N)；6.89(s，1H，thiazoleH)；7.21-7.38(m，4H)；7.45(m，2H)；7.85(d，2H，J＝8.3Hz)；8.03(s，1H)；8.13(s，1H)；8.27(s，1H)；8.52(br s，1H)；9.09(s，1H，NH)-13C NMR(CDCl3)δ＝17.8(ArCH3)；46.2(NCH3)；53.3(NCH2)；55.3(NCH2)；62.8(ArCH2N)；99.9(thiazole-C)；112.5；123.9；125.2；127.5；129.6；131.6；133.7；134.0；137.6；139.3；142.9；148.8；149.1；166.2(C＝O)；166.7(thiazoleC-NH)-MS CI(m/z)(％)499(M+H，100％)；455(43)；430(68)；401(97)；374(124)；309(189)；283(215)；235(263)；121(377)；99(399).
第三個實施例中，本發(fā)明涉及含有上述化合物的藥物組合物。
這樣的藥物可以采用適于口服的藥物組合物形式，其可以使用本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體以合適的劑量來配制。這樣的載體使藥物組合物配制成片劑、藥丸、糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，用于病人的攝取。除了活性成分，這些藥物組合物可以含有合適的藥物學(xué)上可接受的載體，包括賦形劑和助劑，其有助于活性成分進入藥物學(xué)上可用的制劑中。對于配制和給藥技術(shù)的更多細節(jié)可以在最近出版的Remington’s Pharmaceutical Science(MaackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到。
本發(fā)明的組合物還可以采用藥物或化妝品組合物的形式用于局部給藥。
這樣的組合物可以以以下形式存在凝膠，糊劑，軟膏，乳膏，洗劑，水的、水-醇的或油性溶液的懸浮液，或洗劑或漿液型的分散系，或無水或親脂凝膠，或液體或牛奶型的半固體稠度的乳狀液，通過將脂肪相分散于水相而獲得，或反之亦然，或乳膏或凝膠型的軟的或半固體稠度的懸浮液或乳化液，或微乳狀液，或微膠囊、或微?；螂x子和/或非離子型的囊狀分散體。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備這些組合物。
本發(fā)明的組合物包括皮膚病學(xué)和化妝品中常用的任何配料。其可以包含至少一種選自親水或親脂膠凝劑、親水或親脂活性劑、防腐劑、潤膚劑、提高粘性的聚合物、保濕劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、填充物、抗氧化劑、溶劑、香料、填充物、掩蔽劑、殺菌劑、去味劑或著色劑的配料。
作為可以用于本發(fā)明的油，可以涉及礦物油(液狀石蠟)、植物油(牛油樹脂的液體部分，葵花油)、動物油、合成油、硅油(環(huán)二甲基硅酮)和氟化油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蠟(石蠟、棕櫚蠟、蜂蠟)也可以用作脂肪物質(zhì)。
作為可以用于本發(fā)明的乳化劑，涉及甘油硬脂酸酯、聚山梨酸酯60和PEG-6/PEG-32/乙二醇硬脂酸酯混合物。
作為親水膠凝劑，可以涉及羧基乙烯基聚合物(carbomer)、丙烯酸系共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物和聚丙烯酰胺、多糖如羥丙基纖維素、粘土和天然樹膠，且作為親脂膠凝劑，可以涉及改性粘土如膨潤土、脂肪酸的金屬鹽如硬脂酸鋁和疏水的硅石，或可以選擇使用乙基纖維素和聚乙烯。
作為親水活性劑，可以使用蛋白質(zhì)或蛋白水解產(chǎn)物、氨基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖和糖衍生物、維生素、淀粉和植物提取物，尤其是使用真蘆薈制品。
作為親脂活性劑，可以使用視黃醇(維生素A)及其衍生物、生育酚(維生素E)及其衍生物、必需脂肪酸、神經(jīng)酰胺和香精油。當(dāng)使用時，這些試劑增加了額外的水分或皮膚軟化特性。
此外，組合物可以包含表面活性劑來提供能夠消除肥大細胞的更深穿透性的化合物，如酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選c-kit抑制劑。
在考慮的配料中，本發(fā)明包含穿透性提高劑，選自例如礦物油、水、乙醇、甘油三乙酸酯、甘油和丙二醇；內(nèi)聚劑，選自例如聚異丁烯、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇，和增稠劑。
提高藥物局部吸收的化學(xué)方法是本領(lǐng)域公知的。例如，帶有穿透性提高劑的化合物包括十二烷基硫酸鈉(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.，“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human EpidermisAn Electrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月桂胺氧化物(Jahnson等，US 4,411,893)，氮酮(Rajadhyaksha，US 4,405,616和3,989,816)和癸甲基亞砜(Sekura，D.L.和Scala，J.，“The PercutaneousAbsorption of Alkylmethyl Sulfides，”Pharmaclogy of the Skin，AdvancesIn Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已經(jīng)觀察到兩性分子中首基極性的提高增強了它們提高穿透性的特性，但代價是提高了它們的皮膚刺激性(Cooper，C.R.和Berner，B.，“Interactionof Surfactants with Epidemal TissuesPhysiochemical Aspects，”SurfactantScience Series，V.16，Reiger，M.M編輯(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二類化學(xué)強化因子通常指的是助溶劑。這些物質(zhì)通常局部吸收相對容易，以及通過各種機理，提高一些藥物的穿透性。乙醇(Gale等，U.S.專利No.4,615,699和Campbell等，U.S.專利No.4,460,372和4,379,454)，二甲基亞砜(US 3,740,420和3,743,727，US4,575,515)，和甘油衍生物(US 4,322,433)是化合物的一些實例，其顯示了提高各種化合物吸收的能力。
本發(fā)明的藥物組合物還打算用噴霧劑來給藥，用于病人呼吸道的靶區(qū)域。
用于傳遞藥物制劑煙霧狀爆噴的設(shè)備和方法公開于US5,906,202。制劑優(yōu)選是溶液，例如水溶液、醇溶液、水/醇溶液、鹽溶液、膠體懸浮液和微晶懸浮液。例如成煙霧狀散開的顆粒包括上述的活性成分和載體，(例如，藥物學(xué)上的活性呼吸藥物和載體)，加壓于制劑使其通過噴嘴因此形成，噴嘴優(yōu)選是彈性多孔膜的形式。顆粒具有足夠小的尺寸以致當(dāng)顆粒形成時，它們在空氣中保持懸浮足夠的時間使病人可以吸入顆粒進入病人的肺。
本發(fā)明包括US5,556,611中描述的系統(tǒng)-壓力容器中的液氣系統(tǒng)(液化的氣體用作推進氣體(例如，低沸點FCHC或丙烷、丁烷)-懸浮噴霧劑(活性物質(zhì)顆粒以固體形式懸浮于液體推進相中)，-壓縮氣體系統(tǒng)(使用壓縮氣體如氮氣、二氧化碳、一氧化二氮、空氣)因此，由于活性物質(zhì)溶解或分散于合適的無毒介質(zhì)中，根據(jù)本發(fā)明制得了藥物制劑，且所述的溶液或分散體霧化成噴霧劑，即充分地分散于載氣中。這在技術(shù)上是可能的例如以噴霧劑推進氣體包裹形式、泵噴霧劑或其它設(shè)備自身已知用于液體噴霧和固體噴霧，其尤其允許精確的單個劑量。
因此，本發(fā)明還涉及含有上述化合物的噴霧設(shè)備和這樣的制劑，優(yōu)選為具有測量劑量的閥。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于鼻內(nèi)給藥。
在這方面，普通技術(shù)人員很容易接受用于將化合物給藥于鼻粘膜表面的藥物學(xué)上可接受的載體，這些載體描述于“Remington’sPharmaceutical Science”第16版，1980，Arthur Osol編輯，在此引入該公開作為參考。
合適載體的選擇取決于所考慮給藥的特殊類型。對于通過上呼吸道的給藥，組合物可以配制成溶液，例如水或等滲鹽水，緩沖的或非緩沖的，或懸浮液，對于鼻內(nèi)給藥，為滴劑或噴霧劑。優(yōu)選，這樣的溶液或懸浮液相對于鼻水是等滲的且pH大致相同，例如約從pH 4.0至約pH 7.4，或從pH 6.0至pH 7.0。緩沖液必須是生理相容的，包括，簡單舉例，磷酸鹽緩沖液。例如，典型的鼻解除充血劑緩沖至pH約為6.2(Rimington’s Id.1445頁)。當(dāng)然，普通技術(shù)人員可以很容易地決定用于鼻內(nèi)和/或上呼吸道給藥的無害水性載體的合適的鹽水含量和pH。
常用的鼻內(nèi)載體包括具有約10至約3000cps粘度的鼻凝膠、乳霜、糊劑或軟膏，或粘度約為2500至6500cps，或更高，可以用來提供和鼻粘膜表面更持久的接觸。這樣粘的載體制劑可以基于本領(lǐng)域公知的，例如，烷基纖維素和/或其他高粘度的生物相容載體(參見，例如，Rimington’s，以上引用的)。優(yōu)選的烷基纖維素是，例如，濃度為每100ml載體約5至約1000mg或更多的甲基纖維素。更優(yōu)選的甲基纖維素的濃度是，例如，每100ml載體約25至約mg。
其他配料，如本領(lǐng)域公知的防腐劑、著色劑、潤滑或粘性礦物或植物油、香料、天然或合成植物提取物如芳香油，以及保滑劑和粘度增強劑，如乙二醇，也可以用于制劑中來增加粘度、保留水分和提供愉悅的肌理和氣味。根據(jù)本發(fā)明的用于鼻內(nèi)給藥的溶液或懸浮液，用來生產(chǎn)滴劑、小滴和噴霧劑的各種設(shè)備是本領(lǐng)域可獲得的。
本發(fā)明的另一個目的是制備包括含有用于以滴劑或噴霧劑傳遞的溶液或懸浮液的滴管或噴霧裝置的預(yù)先測量的單位劑量分配器，其含有一個或多個劑量的待給藥的藥物。本發(fā)明還包括含有一個或多個單位的化合物脫水藥劑，和任何所需的鹽和/或緩沖劑、防腐劑、著色劑等一起的試劑盒，其可以通過添加適量的水用于制備溶液或懸浮液。
本發(fā)明的另一方面是將所述化合物直接用于制造藥物。換句話說，本發(fā)明包含治療與未調(diào)節(jié)c-kit轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的疾病的方法，包括將有效量的如上所定義的化合物給藥于需要這樣治療的哺乳動物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的目的在于治療下述疾病的方法，所述疾病選自自體免疫疾病、過敏性疾病、骨質(zhì)疏松癥、癌癥如白血病和GIST、腫瘤血管生成、炎癥、炎癥性腸病(IBD)、間質(zhì)性膀胱炎、肥大細胞病、傳染病、代謝失調(diào)、纖維化、糖尿病或CNS失調(diào)，包括將有效量的如上所定義的化合物給藥于需要這樣治療的哺乳動物。
上述的化合物對于制造治療未調(diào)節(jié)c-kit轉(zhuǎn)導(dǎo)疾病的藥物是有用的，該疾病包括，但不限制于-腫瘤疾病如肥大細胞病、犬肥大細胞瘤、人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST”)，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨髓發(fā)育異常綜合癥、慢性粒性白血病、結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移癌、胃轉(zhuǎn)移癌、胃腸基質(zhì)腫瘤、睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌、實性腫瘤和星形細胞瘤。
-腫瘤血管生成-代謝疾病如糖尿病及其慢性并發(fā)癥；肥胖；II型糖尿病；高血脂和異常血脂癥；動脈粥樣硬化；高血壓；以及心血管疾病。
-過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏綜合癥、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、特異性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、變應(yīng)性壞死血管炎和蟲咬皮膚炎癥和血吸蟲感染。
-間質(zhì)性膀胱炎。
-骨丟失(骨質(zhì)疏松癥)-炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨軟骨炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及其它關(guān)節(jié)炎的情況。
-自體免疫疾病如多發(fā)性腦脊髓硬化癥、牛皮癬、腸炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、局部性或系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多肌炎、干燥綜合癥(Sjogren′ssyndrome)、結(jié)節(jié)性全身動脈炎、自體免疫性腸病，以及增生性腎小球腎炎。
-包括腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺和骨髓的任何器官移植中的移植對抗宿主疾病或移植排斥。
-包括于本發(fā)明的其它自體免疫疾病，慢性活動性肝炎和慢性疲勞綜合癥。
-表皮下起皰失調(diào)如天皰疹。
-血管炎。
-黑素細胞功能失調(diào)相關(guān)的疾病如黑素細胞功能失調(diào)引起的黑色素沉著過多，包括痣、太陽斑和老年斑、Dubreuilh黑變病、胎塊以及惡性黑色素瘤。在這方面，本發(fā)明包括將上述所定義的化合物用作制備增白人類皮膚的藥物或化妝品組合物。
-CNS失調(diào)如精神疾病、偏頭痛、疼痛、記憶力喪失、神經(jīng)細胞退化。更優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的方法來治療以下的失調(diào)是有用的抑郁癥包括精神抑郁失調(diào)、循環(huán)性精神病、兩極型憂郁癥、嚴重的或“抑郁癥的”抑郁癥、非典型抑郁癥、倔強性抑郁癥、周期性抑郁癥、厭食癥、貪食癥、經(jīng)前綜合癥、經(jīng)絕后期綜合癥、其它綜合癥如心理呆滯和注意力不集中、悲觀的擔(dān)憂、激動、自我否定、性欲降低、疼痛包括急性疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性疼痛、傷害性疼痛、癌癥的疼痛、神經(jīng)痛、心因性疼痛綜合癥、焦慮性障礙包括與換氣過度和心率不齊相關(guān)的焦慮、病態(tài)恐懼障礙、強迫癥、外傷后壓力障礙、急性壓力障礙、廣義的焦慮性障礙、精神病壓力障礙如驚恐發(fā)作，包括精神病、妄想癥、轉(zhuǎn)化障礙、恐怖癥、躁狂癥、譫妄，分裂情況包括離解失憶癥、離解神游癥和離解同一性障礙，人格解體，緊張癥，發(fā)作，嚴重的精神病急癥包括自殺行為，自我忽視，暴力或侵略性的行為，創(chuàng)傷，邊緣型人格，和急性精神病，精神分裂癥包括妄想型精神分裂癥、錯亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥，和未分類精神分裂癥，-神經(jīng)退化病包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓癥、蛋白感染素癥、運動神經(jīng)疾病(MND)，和夏科氏綜合癥(ALS)。
-物質(zhì)使用失調(diào)，在此涉及的包括但不限于藥物成癮、藥物濫用、藥物習(xí)慣性、藥物依賴性、停藥綜合征和過量用藥。
-腦缺血-纖維化-杜興肌(Duchenne)營養(yǎng)不良關(guān)于肥大細胞病，本發(fā)明打算使用上述所定義的化合物來治療不同種類的該類疾病，可以如以下分為種類I由兩個亞類(IA和IB)組成。種類IA是肥大細胞滲透嚴格地定位于皮膚引起的疾病。該種類代表了該疾病的最常見形式且包括i)色素性蕁麻疹，這是皮膚肥大細胞病最常見的形式，尤其是兒童所遭遇到的，ii)擴散性皮膚肥大細胞病，iii)單發(fā)性肥大細胞病和iv)一些罕見的亞類如大皰的、紅皮的和遠血管擴張的(teleangiectatic)肥大細胞病。這些形式的特征在于其卓越的預(yù)后，在孩子中自發(fā)緩減和在成人中非常緩慢的進程。該形式疾病的長期存活率通常與普通人群的長期存活率相當(dāng)，并且其轉(zhuǎn)化成另一類型的肥大細胞病是少見的。種類IB通過包括或不包括皮膚的進程緩慢的全身疾病(SM)來表示。這些形式在成人中比在兒童中更常見。疾病的過程是非常緩慢的，但有時會發(fā)生侵略性或惡性肥大細胞的信號，導(dǎo)致漸進性損傷的器官功能。
種類II包括帶有相關(guān)的血液學(xué)病癥的肥大細胞病，如骨髓細胞癌或骨髓發(fā)育異常綜合征，或急性白血病。這些惡性肥大細胞病通常不涉及皮膚。疾病的發(fā)展通常依賴于調(diào)節(jié)預(yù)后的相關(guān)血液學(xué)病癥的類型。
種類III通過侵略性全身肥大細胞病來表示，其中異常肥大細胞的多個器官大量滲透是常見的。遭受這種侵略性臨床發(fā)病病程的病人中，暗示骨髓增生殖性疾病的周邊血液特征更突出。疾病的進程可以非?？欤c急性白血病相似，或一些病人可以顯示較長的存活時間。
最后，肥大細胞病的種類IV包括肥大細胞白血病，其特征在于循環(huán)肥大細胞的存在和比白細胞多10％表示的肥大細胞原始粒子。這本質(zhì)上可能代表了最罕見的人類白血病類型，且具有非常差的預(yù)后，與快速發(fā)展轉(zhuǎn)化的惡性肥大細胞病的變體相似。肥大細胞白血病可以發(fā)生在色素性蕁麻疹或全身肥大細胞病的開始或末期。
本發(fā)明還涉及所述的方法用來治療復(fù)發(fā)性的細菌感染、無癥狀階段以后的復(fù)活感染如細菌性膀胱炎。更優(yōu)選，本發(fā)明可以實施來治療FimH表達的細菌感染如革蘭氏陰性腸細菌包括大腸桿菌(E.coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、粘質(zhì)沙雷氏桿菌(Serratia marcescens)、弗氏檸檬酸菌(Citrobactor freudii)和鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)。
在這個治療細菌感染的方法中，所關(guān)心的是至少一種抗生素分別的、連續(xù)或伴隨給藥，抗生素選自桿菌肽、頭孢菌素、青霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素、鏈霉素和大環(huán)內(nèi)酯抗生素如紅霉素；氟代喹諾酮、放線菌素、磺胺和甲氧芐氨嘧啶。
一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明涉及治療腫瘤疾病例如肥大細胞病、犬肥大細胞瘤、人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST”)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨髓發(fā)育異常綜合癥、慢性粒性白血病、結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移癌、胃轉(zhuǎn)移癌、胃腸基質(zhì)腫瘤、睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和星形細胞瘤的方法，該方法包括將在此所定義的化合物給藥于需要這樣治療的人類或哺乳動物，尤其是狗和貓。
另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明涉及治療過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏綜合癥、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、特異性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、變應(yīng)性壞死血管炎和蟲咬皮膚炎癥以及血吸蟲感染的方法，該方法包括將在此所定義的化合物給藥于需要這樣治療的人類或哺乳動物，尤其是狗和貓。
另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明涉及治療炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨軟骨炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及其它關(guān)節(jié)炎情況的方法，該方法包括將在此所定義的化合物給藥于需要這樣治療的人類。
另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明涉及治療自體免疫疾病如多發(fā)性腦脊髓硬化癥、牛皮癬、腸炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、局部性或系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多肌炎、干燥綜合癥、結(jié)節(jié)性全身動脈炎、自體免疫性腸病，以及增生性腎小球腎炎的方法，該方法包括將在此所定義的化合物給藥于需要這種治療的人類。
另一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明涉及治療包括腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺和骨髓的任何器官移植中移植對抗宿主的疾病或移植排斥的方法，該方法包括將在此所定義的化合物給藥于需要這種治療的人類。
實施例1體外TK抑制試驗●步驟使用在桿狀病毒表達的c-kit的純化胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域來進行實驗。酶活性的測定通過含有目標(biāo)肽的酪氨酸的磷酸化作用來確定，通過已確定的ELISA試驗來測定。
●測試化合物的實驗結(jié)果表1中的結(jié)果顯示了c-kit催化活性的有效抑制作用，IC50＜10μM。更多試驗(未顯示)表明了至少一種化合物作為理想的ATP競爭抑制劑。
表1

實施例2離體TK抑制試驗●步驟οC-Kit WT和突變的C-Kit(JM)試驗增殖試驗在將細胞放置于96孔板之前，在PBS溶液中洗滌兩次，每孔為5×104個細胞，重復(fù)三份，用或不用造血生長因子(HGF)刺激。培養(yǎng)2天后，將37Bq(1.78Tbp/mmol)的[3H]胸腺嘧啶核苷(Amersham LifeScience，UK)加入6小時。收集并通過玻璃纖維過濾器過濾細胞，在閃爍計數(shù)器上測定引入的[3H]胸腺嘧啶核苷。對于增殖試驗，將所有藥物制備成20mM DMSO儲液并保存于-80℃。在每個實驗之前用PBS進行新鮮稀釋。將DMSO溶解的藥物在培養(yǎng)開始時加入。對照培養(yǎng)使用相應(yīng)的DMSO稀釋液。結(jié)果以通過增生而無抑制作為100％的百分比表示。
細胞Ba/F3鼠kit和人kit，Ba/F3鼠kitΔ27(近膜缺失)源自鼠IL-3相關(guān)的Ba/F3proB淋巴樣細胞。FMA3和P815細胞系是表達Kit的內(nèi)源突變形式的肥大細胞，即受體密碼子573至579的鼠近膜編碼區(qū)的框架缺失。人白血病的MC系HMC-1表達突變JM-V560G；免疫沉淀反應(yīng)試驗和蛋白質(zhì)印跡分析對于每個試驗，如所述的(Beslu等，1996)將5.106個帶有各種c-kit突變的Ba/F3細胞和源自Ba/F3的細胞溶解并免疫沉淀，除了用250ng/ml rmKL刺激細胞以外。細胞溶解產(chǎn)物和兔免疫血清抗鼠KIT進行免疫沉淀，直接對抗KIT細胞質(zhì)功能區(qū)(Rottapel等，1991)。蛋白質(zhì)印跡和4G10抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)或兔免疫血清抗鼠KIT或不同抗體(描述于抗體段落中)雜交。然后將膜在HRP結(jié)合山羊抗鼠IgG抗體或HRP結(jié)合山羊抗兔IgG抗體中培育，然后通過和ECL試劑(Amersham)培育就可見到所關(guān)心的蛋白質(zhì)。
●試驗結(jié)果使用上述方案、根據(jù)本發(fā)明各種化合物的試驗結(jié)果列于表2中表2

實施例3體內(nèi)活性●步驟οGIST
細胞通過帶有Δ27突變的c-kit基因轉(zhuǎn)染Ba/F3細胞(GIST模型)。表達突變c-kit基因的Ba/F3在IL3或SCF不存在的情況下容易地增殖并在裸鼠中是致癌的。
方案在J-1鼠接受輻射(5Gy)在J0皮下移植腫瘤細胞(106)從J14每日測量腫瘤大小每日計算存活小鼠的數(shù)量在該實驗?zāi)Ｐ椭?，在J14的腫瘤大小約為20mm3治療的小鼠一天兩次口服接受100mg/Kg劑量的式II-3中一個化合物5天(從J26至J30)。
ο類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎之前用式II-3的化合物預(yù)治療(2x，12.5mg/Kg)小鼠兩天。在0天和2天通過ip注射150μl血清來誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。用化合物繼續(xù)治療(2x，12.5mg/Kg)14天。對照小鼠在誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎之前和疾病過程中注射1％PBS。測定踝厚度和關(guān)節(jié)炎數(shù)量(arthritis score，AS)15天。關(guān)節(jié)炎數(shù)量每肢總數(shù)的(0沒有疾?。?爪或僅有少數(shù)趾輕度腫脹；2明顯的關(guān)節(jié)發(fā)炎；3嚴重的關(guān)節(jié)發(fā)炎)最大數(shù)＝12。表3A和表3B顯示了用于該研究的鼠數(shù)量。用不同數(shù)量的鼠進行了兩套實驗，一個為4只鼠另一個為8只鼠。
表3A

表3B

組織學(xué)在試驗的最后收集后肢，去除后肢的皮膚并隨后用2％醫(yī)用甲醛固定。
●試驗結(jié)果οGIST治療小鼠(用式II-3的一個化合物)和對照相比顯示了在J30和J33腫瘤大小顯著的減小。
當(dāng)口服給藥時，式II-3的一個測試化合物顯示了對抗表達c-kitΔ27腫瘤細胞的顯著抗癌活性。
οRA式II-3的化合物已經(jīng)證明了關(guān)節(jié)炎活體鼠模型中的顯著活性。結(jié)果顯示于

圖1、2、3、4。
圖例圖1化合物在血清轉(zhuǎn)移實驗中的效果，方案，每天用化合物ip治療(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用4只鼠進行一套實驗(T治療的，C對照)圖2化合物在血清轉(zhuǎn)移實驗中的效果，方案，每天用化合物ip治療(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用4只鼠進行一套實驗(T治療的，C對照)圖3化合物在血清轉(zhuǎn)移實驗中的效果，方案，每天用化合物ip治療(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用8只鼠進行一套實驗(T治療的，C對照)圖4化合物在血清轉(zhuǎn)移實驗中的效果，方案，每天用化合物ip治療(2×12.5mg/Kg)，在-2和-1天，用8只鼠進行一套實驗(T治療的，C對照)
權(quán)利要求
1.式I的化合物 式I其中R1是a)含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；b)由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基或芳基任意取代的芳基或雜芳基；c)-CO-NH-R，-CO-R，-CO-OR或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；R2是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；以及R7是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iv)H、選自I、F、Cl或Br的鹵素；NH2、NO2或SO2-R，其中R是含有一個或多個基團如1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代，和/或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物選自·4-二乙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰胺，·4-二丙基氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基某甲基-苯甲酰胺，·3-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-羥甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，·3-苯基-丙炔酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，·4-氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·2-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-碘-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-(3-{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-脲基-苯甲酸乙酯，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺，·4-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·{4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，·4-羥基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-[(二異丙氨基)-甲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(3-噻吩-2-基-脲基)-苯甲酰胺，·4-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·噻吩-2-磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，·4-碘-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡咯烷基-1-基甲基-苯甲酰胺，·3-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，·4-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲甲基]--苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酰胺，·4-[3-(2-碘-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·2-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，·3-氟-苯磺酸4-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-苯酯，·2-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑，·2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-[3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·N-[3-([2，4’]二噻唑基-2’-基氨基)-4-甲基-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺·2-[5-(3-碘-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，·2-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-苯氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，·N-[4-氯-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·3-溴-N-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺，·{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸異丁基酯，·2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯，·2-[5-(3-溴-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯氨基]-5-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，·N-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺，·N-{4-甲基-3-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(2，5-二甲基-苯基-)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基-}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·3-溴-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·1-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(2-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(3-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-對-甲苯基-尿素，·3-溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-(噻吩-2-磺酰氨基-苯甲酰胺，·3-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺，·4-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·2-氟-5-甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-叔-丁基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-異丙氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺，·3-氰基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·2-氟-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，·4-氨甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·二苯基-3-羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-異煙酰胺，·2，6-二氯-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-異煙酰胺，·3，5-二溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，·2，3，5，6-四氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·3-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-{3-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·4-(1-甲氧基-乙基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-{4-甲基-3-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，·3-碘-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺，·3，5-二溴-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-[(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-甲基]-苯甲酰胺，·3-二甲氨基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-嗎啉-4-基-苯甲酰胺，·環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，·5-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯氨羰基]-戊酸乙酯，·1-甲基-環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺，·4-叔-丁基-環(huán)己烷羧酸[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺，·N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-丁酰胺，·[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基基)-苯基]氨基甲酸異丁酯，·2-(2-甲基-5-叔-丁氧基羰氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以下式的化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以下式的化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基任意取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；磺?；?SO2-R基團，其中R是H、或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H或由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以下式的化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；磺?；?SO2-R基團，其中R是H、或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H或由至少一個雜原子任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以下式的化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；磺?；?SO2-R基團，其中R是H、或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或-CO-R或-CO-NRR’基團，其中R和R’是獨立地選自H或由至少一個雜原子任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以下式的化合物 其中R是H或選自例如直鏈或支鏈烷基的有機基團，該基團含有1至10個碳原子，由至少一個雜原子(例如鹵素)任意取代或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團；由至少一個雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或由雜原子特別是選自I、Cl、Br或F的鹵素任意取代的或帶有側(cè)鏈堿性氮功能團的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式II的化合物 式II其中X是R或NRR’，且其中R和R’是獨立地選自H、或由至少一個雜原子如選自F、I、Cl或Br的鹵素任意取代的和任意帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基；或由至少一個雜原子如選自F、I、Cl或Br的鹵素任意取代的和任意帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基取代的芳基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基，R2是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R3是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R4是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R5是氫、鹵素或含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或烷氧基；R6是以下中的一個(i)芳基如苯基或其在任一環(huán)位置帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合的取代的變體；(ii)雜芳基如2，3，或4-吡啶基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合；(iii)五元環(huán)芳香族雜環(huán)基團如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，其可以另外帶有一個或多個取代基如鹵素、含有1至10個碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基的任一組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物選自·1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(4-溴-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-尿素，·1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-尿素，·4-{3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-脲基}-苯甲酸乙酯，·1-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-噻吩-2-基-尿素，·1-環(huán)已基-1-(N-環(huán)已基-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(2，4-二甲氧基-苯基-)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(2-碘-苯基)-1-(N-(2-碘-苯基)-甲酰胺)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(2-碘-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·1-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素，·和1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-尿素。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中X是帶有側(cè)鏈堿性氮官能團的取代的烷基、芳基或雜芳基，例如通過以下所示的a至f結(jié)構(gòu)所表示，其中波形線對應(yīng)于連接至式II核心結(jié)構(gòu)的點。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中X是基團d且R6是3-吡啶基。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中X是基團d且R4是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中X是基團d且R2和/或R3和/或R5是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其中R6是3-吡啶基且R4是甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其中R6是3-吡啶基且R2和/或R3和/或R5是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H且R4是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其中R2和/或R3和/或R5是H，R4是甲基且R6是3-吡啶基。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其是2-(2-甲基-5-氨基)苯基-4-(3-吡啶)-噻唑。
19.含有根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物的藥物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其進一步包括藥物學(xué)上可接受的載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其配制成片劑、丸劑、糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿劑和懸浮液。
22.含有根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物的用于局部給藥的化妝品組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療腫瘤疾病如肥大細胞病、犬肥大細胞瘤、人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST”)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、骨髓發(fā)育異常綜合癥、慢性粒性白血病、結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移癌、胃轉(zhuǎn)移癌、胃腸基質(zhì)腫瘤、睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和星形細胞瘤。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏綜合癥、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、特異性皮炎、過敏性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、變應(yīng)性壞死血管炎和蟲咬皮膚炎癥以及血吸蟲感染。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨軟骨炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及其它關(guān)節(jié)炎的情況。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療自體免疫疾病如多發(fā)性腦脊髓硬化癥、牛皮癬、腸炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、局部性或系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、皮肌炎、多肌炎、干燥綜合癥、結(jié)節(jié)性全身動脈炎、自體免疫性腸病以及增生性腎小球腎炎。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物制造藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于治療包括腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺和骨髓的任何器官移植中的移植對抗宿主疾病或移植排斥。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自式(I)的2－(3－氨基芳基)氨基－4－芳基－噻唑的新化合物，其選擇性調(diào)節(jié)、調(diào)理、和/或抑制涉及到各種人類和動物疾病如細胞增殖、代謝、過敏、和衰退失調(diào)的、以特定天然和/或突變酪氨酸激酶為介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。更特別的是，這些化合物是有效的和選擇性的c－kit抑制劑。
文檔編號C07D277/42GK1684959SQ03823145
公開日2005年10月19日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日
發(fā)明者M·丘福利尼, C·沃米特, B·吉斯倫, A·穆西 申請人:Ab科學(xué)公司