專利名稱：作為轉化生長因子(tgf)抑制劑的新的咪唑類化合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及新的咪唑類化合物，包括其衍生物，制備該化合物的中間體，含有它們的藥物組合物及其醫(yī)藥應用。本發(fā)明的化合物是轉化生長因子(″TGF″)-β信號傳導途徑的有效抑制劑。它們有效治療TGF-β有關的疾病，包括，例如癌癥和纖維變性疾病。
TGF-β激活抗增殖和促腫瘤信號級聯。已經識別三種哺乳動物TGF-β同工型(TGF-βI，-βII和-βIII)。TGF-β的產生促進腫瘤進程而對其的阻斷增強抗腫瘤活性。TGF-β的阻斷提高抗腫瘤免疫反應且抑制轉移。由此本領域中需要抑制TGF-β信號傳導途徑的化合物。如下所述，本發(fā)明滿足了這種需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供含有在此說明的帶有至少一個取代或未取代2-吡啶基部分和至少一個R1部分的核心咪唑環(huán)的化合物，和其所有藥物可接受鹽，前藥，互變異構體，水合物，及溶劑化物。在本發(fā)明的化合物中，取代或未取代的2-吡啶基部分和R1部分在核心咪唑環(huán)四周處于1，2-，1，3-或1，4-關系，優(yōu)選為1，2-或鄰位關系。
本發(fā)明提供式(Ia)的化合物 和其所有藥物可接受鹽，前藥，互變異構體，水合物，和溶劑化物，其中R1，R3，R4，R6，和s分別如下所述，條件是當R4為取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的，和條件是當R4為氫時，則(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的；和條件是當R4不是氫或取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基或吡啶基時，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，并且選擇性地被氧代(＝O)取代，則該R1部分的稠合環(huán)含有至少一個取代的雜原子。
在式(Ia)中，如上所述R1為飽和、不飽和或芳族的C3-C20一-、二-或多元環(huán)，其選擇性地含有至少一個選自N，O和S的雜原子，其中R1可以選擇性地進一步獨立地被至少一個獨立選自下列的基團取代羰基，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，羥基，氧代，巰基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)雜芳氧基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷基或(C5-C10)雜芳(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)雜芳(C1-C6)烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C10)雜環(huán)基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲?；?C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，二(C1-C6)烷基氨基羰基，(C5-C10)芳基羰基，(C5-C10)芳氧基羰基，(C1-C6)烷基磺?；?，和(C5-C10)芳基磺?；粌?yōu)選，R1可以選擇性地進一步獨立地被0-2個獨立選自但不限于下列基團取代，鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳(C-C6)烷氧基或(C5-C10)雜芳(C1-C6)烷氧基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，和(C5-C10)雜環(huán)基(C1-C6)烷基；各R3獨立地選自氫，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)雜芳基-O-，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[(((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；優(yōu)選，R3為氫或(C1-C6)烷基；更優(yōu)選，R3為氫或甲基；其中R3的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基選擇性地被至少一個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，H2N-，Ph(CH2)1-6HN-，和(C1-C6)烷基HN-；S為1-5的整數，優(yōu)選1-2，更優(yōu)選1；R4獨立地選自氫，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)雜芳基-O-，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，氨基烷基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-((C1-C6)烷基)-N-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C-C6)烷基；優(yōu)選，R4為氫，(C1-C6)烷基，全鹵代(C-C6)烷基，苯基，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C5-C10)雜芳基，(C3-C10)環(huán)烷基，氨基烷基，氨基(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基；更優(yōu)選，R4為氫，甲基，叔丁基，三氟甲基，酚，異丙基，噻唑，環(huán)丙基，或H2NC(＝O)-或甲醇；其中R4的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基選擇性地被至少一個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，H2N-，NC-，HO-，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C5-C10)雜芳基和(C5-C10)雜環(huán)基；優(yōu)選，鹵素，HO-，NC-，(C5-C10)雜芳基；R6選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，苯基-(SO2)-，H2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(SO2)-，苯基-NH-(SO2)-，(苯基)2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-O-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C5-C10)雜環(huán)-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，和(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；優(yōu)選，R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，或(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-(C3-C10)環(huán)烷；其中R6的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，芐基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基被至少一個獨立選自下列的基團取代鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，苯基，芐基，(C5-C10)雜環(huán)，(C5-C10)雜芳基，(C1-C6)烷基-SO2-，甲?；琋C-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，HO-(C-O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，苯氧基，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C5-C10)雜芳基-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-，苯基-(C＝O)-O-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-O-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-O-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，甲酰氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-NH-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-NH-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，(C3-C10)環(huán)烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C5-C10)雜環(huán)-SO2NH-和(C5-C10)雜芳基-SO2NH-；優(yōu)選，R6被0-2個獨立選自(C1-C6)烷基和(C3-C10)環(huán)烷基的基團取代；其中R6取代基的苯基或雜芳基選擇性地進一步被至少一個獨立選自鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，全氟代(C1-C6)烷基和全氟代(C1-C6)烷氧基的基團取代，條件是當R4是取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的；和條件是當R4為氫時，則(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的；和條件是當R4不是氫或取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基或吡啶基時，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，并且選擇性地被氧代取代，則該R1部分的稠合環(huán)含有至少一個取代的雜原子。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，如上所述，是
或 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 或 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 或 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 或 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 或 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是
或 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 或 其中R2a定義如上。
上述各個R1可以選擇性地進一步被至少一個定義如上的R2a基團取代。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是， 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是
其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，是 其中R2a定義如上且其中附加條件不適用。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，選自下列的基團
和 并且其中附加條件不適用。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，選自下列的基團 和 并且其中附加條件不適用。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(Ia)的R1，定義如上，選自下列基團 和 其中R2a定義如上且附加條件不適用。
本發(fā)明還提供一種含有至少一種本發(fā)明的化合物和藥物可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明進一步提供一種制備本發(fā)明的化合物的方法。
本發(fā)明進一步提供一種預防或治療動物或人中TGF-相關疾病的方法，包括向患有TGF-相關疾病的動物或人給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步提供化合物在制備用于預防或治療動物或人中TGF-相關疾病的藥物中的應用。
定義本文中所用的冠詞″一個″或″一種″是指所述客體的單數和復數兩種形式。
本文中所用的術語″烷基，″以及其他所述基團(例如，烷氧基)的烷基部分是指直鏈或支鏈飽和烴(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)。
本文中所用的術語″環(huán)烷基″是指單或雙環(huán)碳環(huán)(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，二環(huán)[2.2.1]庚烷基，二環(huán)[3.2.1]辛烷基和二環(huán)[5.2.0]壬烷基)。
本文中所用的術語″鹵素″或″鹵代″是指包括氟、氯、溴或碘或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文中所用的術語″鹵素取代的烷基″或″鹵代烷基″是指定義如上的被一個或多個上述鹵素取代的烷基，包括，但不限于，氯代甲基，二氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氯乙基。
本文中所用的術語″全鹵代烷基″是指定義如上的烷基，其中烷基的各個氫被上述″鹵素″或″鹵代″取代。
本文中所用的術語″鏈烯基″是指直鏈或支鏈含有至少兩個碳原子和至少一個雙鍵的烴鏈基團。實例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，異丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，和2-丁烯基。
本文中所用的術語″鏈炔基″是指具有至少一個叁鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團，包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
本文中所用的術語″羰基″是指＞C＝O部分。烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)是指烷基氨基甲酸酯基團。羰基在此也等同定義為(C＝O)。
本文中所用的術語″苯基-[(烷基)-N]-(C＝O)-″是指下式的N，N′-二取代的酰胺基團 本文中所用的術語″芳基″是指芳族基團，例如苯基，萘基，四氫萘基，和二氫化茚基。
本文中所用的術語″雜芳基″是指含有至少一個選自O、S和N的雜原子的芳族基團。例如，雜芳基包括，但不限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻酚基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噁唑基(例如，1，3-噁唑基，1，2-噁唑基)，噻唑基(例如，1，2-噻唑基，1，3-噻唑基)，吡唑基，四唑基，三唑基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基)，噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)，喹啉基，異喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，和吲哚基。
本文中所用的術語″雜環(huán)″是指含有至少一個選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和C3-C20單-，二-或多元環(huán)基團。雜環(huán)基團的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，硫代嗎啉基，四氫噻嗪基，四氫-噻二嗪基，嗎啉基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫二嗪基，噁嗪基，oxcithiazinyl，吲哚基，異吲哚基，quincuclidinyl，色滿基，異色滿基，苯并cazinyl等。單環(huán)飽和或不飽和環(huán)系的實例為四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基，咪唑啉-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，哌嗪-3-基，1，3-噁唑烷-3-基，異噻唑烷，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，硫代嗎啉-基，1，2-四氫噻嗪-2-基，1，3-四氫噻嗪-3-基，四氫噻二嗪-基，嗎啉-基，1，2-四氫二嗪-2-基，1，3-四氫二嗪-1-基，1，4-噁嗪-2-基，和1，2，5-噁噻嗪-4-基。
本文中所用的術語“藥物可接受酸加成鹽”是指無毒酸加成鹽，即衍生自藥學可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖質酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽[即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本文中所用的術語″藥物可接受堿加成鹽″是指無毒堿加成鹽，即衍生自藥物可接受陽離子的鹽，例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如，鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，和低級烷醇銨和其他藥物可接受有機銨的堿鹽。
本文中所用的術語“適當的取代基”、“取代基”或“取代的”是指化學上和藥學上可接受的官能團，即，對本發(fā)明化合物的抑制和/或治療活性沒有不利影響的部分。本領域技術人員可以按慣例選擇適當的取代基。適當取代基的實例包括，但不限于，羰基，鹵素，鹵代烷基，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥基，氧代，巰基，烷硫基，烷氧基，芳基或雜芳基，芳氧基或雜芳氧基，芳烷基或雜芳烷基，芳烷氧基或雜芳烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，烷基-和二烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲?；?，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳基羰基，芳氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基等。本領域的技術人員應理解，許多取代基可以被另外的取代基取代。
本文中所用的術語″TGF-相關疾病″是指由TGF-β的生成介導的疾病。
本文中所用的術語″Ph″是指苯基。
本文中所用的術語″選擇性地含有至少一個雜原子的飽和、不飽和或芳族C3-C20一-、二-或多元環(huán)″是指，但不限于，
和 其中R2a獨立地選自(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C5-C10)芳基，(C1-C6)烷基芳基，氨基，羰基，羧基，(C2-C6)酸，(C1-C6)酯，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)基，(C1-C6)烷氧基，硝基，鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酯，和那些公開在美國專利申請10/094,717，10/094,760，和10/115,952中的基團，其分別在此全文引入作為參考；和其中R2的烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，芳基，氨基，酸，酯，雜芳基，雜環(huán)基，和烷氧基選擇性地被至少一個獨立選自下列的基團取代鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，甲?；?，NC-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，H2N-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，苯基-HN-(C＝O)-NH-，(苯基)2N-(C＝O)-NH-，苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(苯基-)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-O-(C＝O)-NH-，苯基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C1-C6)烷基-SO2-，苯基-SO2-，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)酯-(C1-C6)烷基-O-，苯基-(C＝O)-O-，H2N-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-O-，苯基-NH-(C＝O)-O-，和(苯基)2N-(C＝O)-O-。
發(fā)明詳述下列反應圖解舉例說明本發(fā)明化合物的制備。本發(fā)明的化合物通過類似于美國專利申請10/094,717，10/094,760和10/115,952和WO 02/40476所述的方法制備。除非另外說明，反應圖解和下面討論中的R1，R3，R4，R6和s定義如上。
線路1 圖解1涉及其中R6＝H的式(Ia)化合物的制備。參見圖解1，式IV的化合物由式II的化合物通過用堿例如丁基鋰的處理，在溫度約-60℃于極性非質子溶劑如四氫呋喃中反應約90分鐘，隨后加入式III的酰胺來制備，式III的酰胺可商購或按照如下所述的制備方法B制得。上述反應在約-78℃至約0℃，優(yōu)選在約-20℃下進行約1小時-約10小時，優(yōu)選約3小時。
或者，式IV的化合物可按照DaVies，I.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.；J.Org.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制備。
式V的方法由式IV的化合物通過與氧化劑在極性質子溶劑中反應來制備。適當的氧化劑包括溴化氫，乙酸亞銅，氯鉻酸吡啶翁(PCC)和peruthenate四丁基銨/N-甲基嗎啉-N-氧化物(TPAP/NMO)，優(yōu)選乙酸亞銅。適當的溶劑包括乙酸和二甲基亞砜。上述反應可以在純凈條件或溶劑例如醇(如甲醇，乙醇或丁醇)和乙酸的存在下進行。上述反應可以在約20℃-約80℃下進行約15分鐘-約4小時。優(yōu)選，該反應在純凈條件和約60℃下進行約3小時。
式(Ia)的化合物可以由式V的化合物通過與R4-(C＝O)H的化合物在氨源的存在下反應來制備。適當的氨源包括三氟乙酸銨、氨和乙酸銨，優(yōu)選乙酸銨。上述反應可以在純凈或溶劑例如醇(例如，甲醇，乙醇或丁醇)和乙酸的存在下進行。上述反應在約20℃-約80℃下進行約15分鐘-約4小時，優(yōu)選在純凈條件和約60℃下進行約2小時。
或者，式(Ia)的化合物可以按照WO 02/72576所述的方法制備。
線路2 圖解2涉及式IV的化合物的制備，該化合物是用于式(Ia)化合物制備的中間體。參見圖解2，式VII的化合物是由式VI的醛制備，首先通過在極性溶劑中用芳族胺，例如苯胺處理。適用的溶劑包括乙酸乙酯，乙酸異丙酯或四氫呋喃，優(yōu)選乙酸異丙酯。將所得反應混合物加熱至約50℃-約100℃的溫度，優(yōu)選約60℃，并且隨后緩慢用磷酸二苯酯處理。該反應混合物的溫度保持約30分鐘-約3小時，優(yōu)選約1小時，并且隨后冷卻至室溫過夜。
式IV的化合物由式VII的化合物制備，采用與式VIII的吡啶醛在堿，例如叔丁醇鉀的存在下在極性溶劑中反應。適合的上述反應的溶劑包括乙酸乙酯，乙酸異丙酯，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃和乙酸異丙酯的混合物。上述反應在溫度約0℃-約100℃，優(yōu)選約22℃(常溫)下進行約30分鐘-約5小時，優(yōu)選約2小時。所得反應混合物隨后用酸如鹽酸處理約30分鐘-約5小時，優(yōu)選約1小時。
式VI的化合物可以按照下述制備方法A制備。式VI的化合物還可以按照Davies，I.W.；Marcoux，IJ.F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.；J.Org.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制備。
式VIII的化合物按照下述制備方法D制備。
線路3 圖解3涉及式XI的化合物的制備，該化合物用于制備式(Ia)化合物的中間體。
參見圖解3，式IX的化合物由式VIII的吡啶醛按照類似于圖解2所說的由式VI化合物制備式VII的化合物的方法來制備。式VIII的化合物可以按照下述制備方法D制備。
式XI的化合物通過式IX的化合物與式X的化合物在類似于圖解2所說由式VII的化合物制備式IV的化合物的方法來制備。
另外，式XI的化合物可以按照Davies，1.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.；J.Ors.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制備。
通過類似于圖解1所述的化合物IV轉化為化合物V再轉化為式(Ia)的化合物的方法，將式XI的化合物轉化為式(Ia)的化合物線路4 圖解4涉及其中R1為下式的式Ia化合物的制備 參見圖解4，式XIII的化合物由式XII的化合物制備，式XII的化合物或者可商購或者可以按照制備化合物XVI的制備方法A或者制備方法C所述的方法制備。圖解4中，化合物(Ia)是由化合物XIII按照圖解1所述的方法制備。
線路5 圖解5涉及其中R6不是H的式(Ia)化合物的制備。參見圖解5，該化合物是通過其中R6是氫的式(Ia)化合物與式R6L′的烷基化試劑在堿和溶劑的存在下的反應來制備，其中L′是鹵素或其他離去基團如甲磺?；?。適當的堿包括氫化鈉和碳酸銫。適當的溶劑包括二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺。上述反應在約0℃-約30℃，優(yōu)選約22℃下進行約10分鐘-約2小時，優(yōu)選約1小時。其中R6為H的式(Ia)的化合物按照上述圖解1制備。
制備方法A 制備方法A涉及式VI的化合物的制備，它是用于分別制備圖解2和圖解3中式VIII和XI的化合物的中間體。在制備方法A中，R是簡單烷基，例如甲基或乙基。參見制備方法A，式XVI的化合物由式XV的化合物通過烷氧基羰基化反應來制備，其中X是氯或溴。適宜的條件包括與丁基鋰的金屬-鹵素交換反應，在溶劑例如四氫呋喃中，在約0℃下進行，反應時間為約30分鐘，隨后在約0℃下加入氯甲酸乙酯，進而在約50℃下反應約2.4小時。
式VI的化合物由式XVI的化合物通過兩步方法來制備。首先式XVI的化合物用還原劑在適當溶劑中處理。適當的還原劑包括在四氫呋喃中的硼氫化鋰，硼氫化鈉，氫化鋰鋁，和硼烷。適當的溶劑包括甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙醚，和二噁烷。上述反應在約0℃-約100℃，優(yōu)選約65℃下進行約10分鐘-約1小時，優(yōu)選約30分鐘。所得伯醇隨后在適當溶劑中用氧化劑處理氧化為相應的式VI的醛，所述氧化劑例如N-甲基嗎啉N-氧化物/TPAP，Dess-Martin試劑，PCC或草酰氯-DMSO，優(yōu)選草酰氯-DMSO。上述反應適合的溶劑包括氯仿，四氫呋喃，或二氯甲烷。上述反應在-78℃至約22℃下進行約15分鐘-約3小時，優(yōu)選約1小時。
制備方法B 制備方法B涉及式III的化合物的制備，它是用于制備式(Ia)化合物的中間體。在制備方法B中，R是簡單烷基例如甲基或乙基。參見制備方法B，式XVIII的化合物由式XVII的化合物通過用堿例如氫氧化鋰在極性質子溶劑中處理來制成，式XVII的化合物可以按照制備方法A所述方法制備或是商購。上述反應適合的溶劑包括甲醇，乙醇和水。上述反應是在約0℃-約30℃，優(yōu)選約22℃(室溫)下進行約15分鐘-約3小時，優(yōu)選約1小時。
式III的化合物是由式XVIII的化合物通過與適當活化劑和下式化合物和堿反應來制成 適當的活化劑包括亞硫酰氯，羰基二咪唑，EDCI和DCC，優(yōu)選草酰氯。適當的堿包括三乙胺，Hunig氏堿或DBU，優(yōu)選三乙胺。上述反應適合的溶劑包括二氯甲烷，N，N′-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，和其混合物，優(yōu)選二氯甲烷。上述反應在約0℃-約30℃，優(yōu)選約22℃(室溫)的溫度下進行約6小時-約48小時，優(yōu)選約12小時。
制備方法C 制備方法C涉及式XII的化合物的制備，它是用于制備上述式(Ia)化合物的中間體，其中R1是下式化合物
在制備方法C中，R為(C1-C6)烷基。式XII的化合物由式XIX的化合物通過用烷基鹵化物例如碘甲烷，在堿例如氫化鈉的存在下，在極性非質子溶劑例如N，N′-二甲基甲酰胺中處理來制備。式XIX的化合物可商購。
制備方法D 制備方法D涉及式VIII的化合物的制備，它是用于制備上述式(Ia)化合物的中間體。在制備方法D中，R是簡單烷基例如甲基或乙基。參見制備方法D，式XXI的化合物由式XX的雜芳基鹵化物在類似于上述制備方法A所述的由化合物XV制備化合物XVI的條件下制備，其中X為氯或溴。
式VIII的化合物由式XXI的化合物在類似于上述制備方法A所述的由化合物XVI制備化合物VI的兩步方法的條件下制備。
制備方法E 制備方法E涉及式XXV的化合物的制備，它是制備式(Ia)化合物的中間體。參見制備方法E，式XXV的化合物由式XIV的化合物通過甲?；磻獊碇苽洹Ｔ摷柞；磻暮线m條件包括在溶劑例如四氫呋喃中在溫度約0℃下與氯化異丙基鎂的金屬鹵素交換約30分鐘，隨后在約0℃的溫度下加入N，N-二甲基甲酰胺，此后在約50℃下進行約2.5小時。
式XXIII的化合物按照文獻(Moran，D.B.；Morton，G.0.；Albright，J.D.，J.Heterocycl.Chem.，Vol.23，pp.1071-1077(1986))所說方法制備或由其中L和L′可以相同或不同且為氯、溴或碘的式XXII的化合物通過與肼反應來制備。式XIV的化合物是由式XXIII的化合物通過化合物XIV與環(huán)化試劑例如酰氯、酸酐、原乙酸三烷基酯或原甲酸三烷基酯的縮合反應來制備。式XXII的化合物可商購。
本發(fā)明化合物的所有藥物可接受鹽，前藥，互變異構體，水合物和溶劑化物也屬于本發(fā)明。
本發(fā)明的呈堿性的化合物能夠與不同的無機和有機酸形成多種不同的鹽。盡管這些鹽必須在給藥給動物和人時是藥物可接受的，但實踐中常常希望首先從反應混合物分離出呈藥學不可接受鹽的本發(fā)明化合物，并且隨后通過用堿性試劑處理使后者簡單轉化回到游離堿化合物，再將游離堿轉化為藥物上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽很容易通過用基本等量的選定無機或有機酸在含水溶劑介質或適當有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理該堿性化合物來制備。小心蒸發(fā)溶劑之后，得到所需固體鹽。
可用于制備本發(fā)明堿性化合物的藥物可接受酸加成鹽的酸是那些生成無毒酸加成鹽，即含有藥物可接受陰離子的鹽的酸，例如，氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，糖質酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和撲酸[即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽。
本發(fā)明的呈酸性的化合物，例如含有COOH或四唑部分的化合物，能夠與不同的藥物可接受陽離子形成堿鹽。盡管這些鹽必須在給藥于動物和人時是藥物可接受的，但實踐中常常適宜首先從反應混合物中分離出呈藥學不可接受鹽的本發(fā)明化合物，并且隨后通過用酸性試劑處理使后者簡單轉化回到游離酸化合物，此后將該游離酸轉化為藥物可接受堿加成鹽。此類藥物可接受堿加成鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽可以通過常規(guī)技術制備?？梢杂米髦苽浔景l(fā)明的藥物可接受堿加成鹽的試劑的化學堿是那些與本發(fā)明所述的酸性化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括衍生自藥物可接受陽離子例如鈉、鉀、鈣和鎂等的鹽。這些鹽可以通過用含所需藥物可接受陽離子的水溶液處理相應酸性化合物，并且隨后蒸發(fā)所得溶液至干燥來制備，優(yōu)選在減壓下進行。另外，還可以通過混合該酸性化合物的烷醇溶液和所需金屬醇鹽，隨后采取與上述相同的方式蒸發(fā)所得溶液至干燥來制備。在上述兩種情況中，優(yōu)選使用化學計量量的試劑，從而使反應完全且產物收率最高。
同位素標記的化合物也屬于本發(fā)明。本文中，″同位素標記的化合物″是指本發(fā)明的化合物，包括其上述藥物可接受鹽、前藥，其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同于天然原子質量或質量數的原子替代?？梢該诫s在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。
通過同位素標記本發(fā)明的化合物，該化合物可以用于藥物和/或底物組織的分布測定中。氚(3H)和碳-14(14C)標記的化合物由于其易于制備和檢測而特別優(yōu)選。此外，被更重的同位素取代，例如氘(2H)代可以提供某些治療優(yōu)點，這得自于其較高的代謝穩(wěn)定性，例如增加體內半壽期或減少所需劑量，并且由此在某些情形中優(yōu)選。本發(fā)明的同位素標記化合物，包括其藥物可接受鹽、前藥，可以通過本領域的已知方法制備。
本發(fā)明的化合物的立體異構體(例如順式和反式異構體)和所有光學異構體(例如R和S對映異構體)以及此類異構體的外消旋體、非立體異構體和其他混合物也考慮在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物，鹽，前藥，水合物，和溶劑化物可以存在數種互變異構形式，包括烯醇和亞胺形式，和酮和烯胺形式以及幾何異構體及其混合物。所有此類互變異構形式均包括在本發(fā)明的范圍內。互變異構體是以互變異構體的混合物存在于溶液中。在固體中，通常一種互變異構體占優(yōu)勢。雖然可能描述了一種互變異構體，但本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的全部互變異構體。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉異構體。阻轉異構體是指可以分離為旋轉受限制異構體的本發(fā)明化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以用于預防或治療動物或人中TGF-相關疾病的藥物的制備中。
本發(fā)明的化合物是轉化生長因子(″TGF″)-β信號傳導途徑的有效抑制劑并由此可應用到治療中。所以，本發(fā)明提供一種預防或治療動物或人中TGF-相關疾病的方法，該方法包括給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物于患有TGF-相關疾病的動物或人的步驟。
本文中，術語″治療有效量″是指抑制TGF-β信號傳導途徑所需的本發(fā)明化合物的量。本領域技術人員應理解，不同患者的″治療有效量″有差異且應在個案中根據基本情況進行判斷?？紤]的因素包括，但不限于，被治療的患者，體重，健康，給藥的化合物等。
許多疾病可以通過抑制TGF-β信號傳導途徑來治療。此類疾病包括，但不限于，所有類型的癌癥(例如乳腺，肺，結腸，前列腺，卵巢，胰腺，黑素瘤，所有血液惡性腫瘤)以及所有類型的纖維變性疾病(例如，腎小球性腎炎，糖尿病性腎病，肝臟纖維變性，肺纖維變性，動脈增生和再狹窄，硬皮病，和皮膚瘢痕)。
本發(fā)明還提供含有至少一種本發(fā)明化合物和至少一種藥物可接受載體的藥物組合物。藥物可接受載體可以是任何本領域已知的載體，包括例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，(A.R.Gennaroedit.1985)中所述的那些。本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領域已知的常規(guī)方法制備，例如，混合至少一種本發(fā)明的化合物和藥物可接受載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以用于預防或治療動物或人中上述TGF-相關疾病。所以，本發(fā)明的化合物可以配制為口服、經口含、鼻內、非腸道(例如，靜脈內、肌肉內或皮下)，局部或直腸給藥或適合吸入或吹入給藥的形式的藥物組合物。
對于口服給藥，所述的藥物組合物可以為例如片劑或膠囊的形式，其采用常規(guī)方式利用藥物可接受賦形劑制成，例如粘合劑(例如，預膠凝玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如，土豆淀粉或羥乙酸淀粉鈉)；或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。片劑可以通過本領域已知方法包衣。口服給藥的液體制劑可以為例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者它們可以以用水和其他適當載體在使用之前配制的干燥產物存在。
適當的液體制劑可以通過常規(guī)方法用藥物可接受添加劑來制備，例如助懸劑(例如，山梨醇漿，甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如，杏仁油，油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如，羥基苯甲酸甲酯或丙酯類或山梨酸)。
對于經口含給藥，所述的化合物可以采取通過常規(guī)方式制備的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的化合物還可以按照本領域普通技術人員熟知的方法配制為緩釋給藥劑型，例如此類制劑的實例參見美國專利3,538,214，4,060,598,4,173,626，3,119,742，和3,492,397，其全文在此引入作為參考。
本發(fā)明的化合物可以配制用于通過注射的非腸道給藥，包括利用常規(guī)插導管技術或輸注。注射用制劑可以以單位劑型存在于例如安瓿或者多劑量容器內，同時加入防腐劑。該組合物可以是存在于油性或含水載體中的例如混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制試劑，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，適于在使用之前用適當載體重新配制，例如，滅菌的無熱原水重新配制。
本發(fā)明的化合物還可以配制為直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如，含有常規(guī)栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。
對于鼻內給藥或吸入給藥，本發(fā)明化合物一般可以溶液或混懸液的形式從患者按壓或泵壓的泵噴霧容器中給藥，或者以氣霧劑噴霧形式自加壓容器或霧化器給藥，同時使用適當的拋射劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳和其他適當氣體。在加壓氣霧劑的情況中，劑量單位可以通過釋放計量量的閥門來測定。加壓容器或霧化器可以含有本發(fā)明化合物的溶液或混懸液。吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(由例如明膠制成)可以配制含有本發(fā)明化合物和適當粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發(fā)明對一般成年人的口服、非腸道或經口含給藥用于治療TGF-相關疾病的推薦劑量為每單位劑量約0.1mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約200mg的活性成分，該劑量可以每天給藥例如1-4次。
在一般成年人的上述疾病的治療中，氣霧劑優(yōu)選制成使各計量劑量或″噴″的氣霧劑含有約20μg-約10,000μg，優(yōu)選約20μg-約1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總日劑量在約100μg-約100mg的范圍內，優(yōu)選約100μg-約10mg。每天可以給藥數次，例如2，3，4或8次，每次給藥例如1，2或3個劑量。
在一般成年人的上述疾病的治療中，氣霧聯合制劑優(yōu)選制成使各計量劑量或″噴″的氣霧劑含有約0.01mg-約1000mg，優(yōu)選約0.01mg-約100mg的本發(fā)明化合物，更優(yōu)選約1mg-約10mg的所述化合物。每天可以給藥數次，例如2，3，4或8次，每次給藥例如1，2或3個劑量。
在一般成年人的上述疾病的治療中，氣霧制劑優(yōu)選制成使各計量劑量或″噴″的氣霧劑含有約0.01mg-約20,000mg，優(yōu)選約0.01mg-約2000mg的本發(fā)明化合物，更優(yōu)選約1mg-約200mg的所述化合物。每天可以給藥數次，例如2，3，4或8次，每次給藥例如1，2或3個劑量。
對于局部給藥，本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏或霜劑。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的前藥的藥物組合物，和包括給藥至少一種本發(fā)明的化合物的前藥的治療或預防方法。本文中，術語″前藥″是指需要在生物體中自發(fā)或酶作用下生物轉化釋放出活性藥物的母體藥物分子的藥學無活性衍生物。前藥是具有在代謝條件下可裂解的基團的本發(fā)明化合物的變體或衍生物。當在生理條件下經過溶劑分解或者經過酶促降解時，前藥變成具有體內藥學活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥化合物可以是單一的，雙倍的，三倍的等，這取決于在生物體內釋放活性藥物所需的生物轉化步驟的數量，并且表明以前體形式存在的官能團的數目。前藥形式常常具有溶解度、組織相容性和延遲在哺乳動物生物體中釋放的優(yōu)點(參見Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985 and Silverman，TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，Calif，1992)。本領域公知的前藥包括本領域專業(yè)人員熟知的酸衍生物，例如通過母體酸與適當醇的反應制成的酯，或者通過母體酸化合物與胺的反應制成的酰胺，或反應形成?；瘔A衍生物的堿性基團。此外，本發(fā)明的前藥衍生物可以兼具其他特征以便提高生物利用度。例如，本發(fā)明的具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的化合物可以轉化為前藥。前藥包括其中氨基殘基或兩個或多個(例如，2，3或4)氨基酸殘基的多肽鏈與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團通過肽鍵共價連接的化合物。氨基酸殘基包括20個天然氨基酸，一般用三個字母符號表示，并且包括4-羥基脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基組氨酸，正纈氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥也包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯與本發(fā)明化合物的上述取代基經羰基碳前藥側鏈共價連接的化合物。
按照本發(fā)明，在TGF相關疾病的治療中所述的本發(fā)明化合物，無論單用或者作為藥物組合物的一部分都可以與本發(fā)明的另一個或多個化合物和/或與另一種或多種治療劑聯合。適當治療劑的實例包括，但不限于，標準非甾類抗炎劑(此后稱NSAID′s)(例如，吡羅昔康，二氯芬酸)，丙酸類(例如，萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬)，滅酸類(fenamates)(例如，甲滅酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗)，吡唑酮類(例如，保泰松)，水楊酸鹽類(例如，阿司匹林)，COX-2抑制劑(例如塞來昔布，valdecoxib，洛芬昔布和etoricoxib)，鎮(zhèn)痛劑和關節(jié)內(intraarticular)治療劑(例如，皮質類固醇類)和透明質酸類(例如，hyalgan和synvisc)，抗癌藥(例如，尹度他汀(endostatin)和安吉他汀(angiostatin))，細胞毒素藥物(例如，ladriamycin，柔紅霉素，順鉑，依托泊甙，紫杉醇，多西紫杉)，生物堿類(例如，長春新堿)，和抗代謝藥物(例如，甲氨蝶呤)，心血管藥物(例如，鈣通道阻滯劑)，降脂藥(例如，他汀類)，貝特類，β-阻滯劑，Ace抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板凝集抑制劑，CNS藥物(例如，作為抗抑郁藥物(例如舍曲林))，抗帕金森藥物(例如，芐甲炔胺，L-多巴，羅匹尼羅，帕爾米司)，MAOB抑制劑(例如，司立吉林(selegine)和拉司吉林(rasagiline))，comP抑制劑(例如托卡朋)，A-2抑制劑，多巴胺攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經原氧化氮合酶的抑制劑)，抗阿爾茨海默氏病藥物(例如，杜尼匹次，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或metryfonate)，骨質疏松癥藥物(例如，roloxifene，著洛西芬，lasofoxifene orfosomax)，和免疫抑制劑(例如，FK-506和雷怕霉素)。
生物活性本發(fā)明的化合物對于上述多種TGF-相關疾病的作用可以按照一種或多種下列試驗進行測定。按照本發(fā)明，本發(fā)明的化合物具有小于約10μm的體外IC50值。例如，實施例12的化合物具有約44.5nM的TβRIIC50值。
本發(fā)明的化合物對TβRI具有不同于TβRII和TβRITI的活性(即選擇性)。選擇性是在標準試驗中測定各試驗中抑制作用的IC50值。
TGF-β型II受體(TβRII)激酶試驗方案髓磷脂堿性蛋白(MBP)通過TβRII激酶的磷酸化作用按照下列方法測定80微升在激酶反應緩沖液(KRB)中稀釋至終濃度微3微摩爾MBP的MBP(Upstate Biotechnology #；13-104)加入到Millipore 96孔多篩-DP 0.65微米過濾平板(#MADPNOB50)的各孔內，上述KRB含有50mM MOPS，5mMMgCl2，pH 7.2。將在KRB中稀釋的20微升的抑制劑加入到適當孔內得到所需終濃度(10-0.03微摩爾)。加入10微升在KRB中稀釋的ATP(Sigma#；A-5394)和33P-ATP(Perkin Elmer#NEG/602H)的混合物達到每孔0.25微摩爾ATP和0.02微居里33P-ATP的終濃度。將10微升在KRB中稀釋的GUST-TβRII融合蛋白(谷胱甘肽S-轉移酶在TβRII-氨基酸193-567的胞質結構域的N末端在438位A轉變位V)加入到各孔內達到終濃度位27nmolGST-TβRII?；旌掀桨迩以谑覝叵聹赜?0分鐘。反應物溫育后，每孔內加入100微升的冷20％三氯乙酸(Aldrich&num；25，139-9)且混合平板并在4℃下溫育60分鐘。隨后用Millipore真空歧管除去液體。平板用200微升/孔的冷10％三氯乙酸洗滌1次，此后用100微升/孔的冷10％三氯乙酸洗滌2次。使該平板在室溫下干燥過夜。取20微升的Wallac OptiPhase SuperMix閃爍混合液加入到各孔內。密封平板且用Wallac 1450Microbeta液體閃爍計數器計數。抑制劑的效價是通過其減小TβRII介導的MBP底物的磷酸化的性能來測定。
ALK-5(TβRI)激酶試驗方案激酶試驗使用65nM GST-ALK5和84nM GST-Smad3在50mM HEPES，5mMMgCl2，1mMCaCl2，1mM二硫蘇糖醇和3M ATP中進行。反應物用0.5Ci的[33P]ATP在30℃下保溫3小時。磷酸化的蛋白捕獲在P′-81紙上(Whatman，Maidstone，England)，用0.5％磷酸洗滌，并且通過液體閃爍法計數。或者，Smad3或Smad1蛋白也可以覆蓋在FlashPlate SterileBasicMicroplates(PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)上。激酶試驗隨后在Flash平板上以相同的試驗條件采用ALK5的激酶結構域和Smad3作為底物或采用ALK6的激酶結構域(B′MP受體)和Smad1作為底物進行。平板用磷酸鹽緩沖液洗滌3次且通過TopCount(Packard Bio-science，Meriden，CT)。(Laping，N.J.等Molecular Pharnzacology 6258-64(2002))計數。
下列實施例舉例說明本發(fā)明化合物的制備。熔點未經校準。NMR數據以百萬分之幾(ppm)(d)報告并且參照樣本溶劑的氘固定信號(氘代氯仿，除非另外說明)。質譜數據采用Micromass ZMD APCI質譜儀得到，該儀器帶有Gilson梯度高效液相色譜。下列溶劑和梯度用于分析。溶劑A98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，和溶劑B含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度是在約4分鐘的時間內由95％溶劑A開始并以100％溶劑B結束。主要洗脫組分的質譜隨后以陽或陰離子模式得到，掃描的分子量范圍為165AMU-1100AMU。旋光率是在室溫下用鈉D線(589nm)測定。市售試劑無需進一步純化就可使用。THF是指四氫呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色譜是指用32-63mm硅膠并在氮氣壓(快速色譜)條件下進行的柱色譜。室溫或常溫是指20-25℃。所有非水反應是在氮氣氛下進行從而達到方便和收率最高。減壓下濃縮是指采用旋轉蒸發(fā)器。
本領域的普通技術人員應理解，在某些情況中需要在制備中需要保護基。當制得目標分子后，通過本領域普通技術人員熟知的那些方法可以脫除保護基，例如如Greene和Wuts在″Protective Groups in Organic Synthesis″(2nidEd，John Wiley&Sons 1991)中所述的。
反相的分析高效液相色譜和質譜檢測(LSMS)使用Polaris 2×20mm C18柱進行。梯度洗脫采用在0.01％水性甲酸中的乙腈在3.75分鐘內自5％至100％的濃度增加。質譜儀Micromass ZMD用于分子離子鑒定。
實施例11-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑的制備步驟A3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的制備將3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸(1.67g，5.6mmol)懸浮在25ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入1，1′-羰基二咪唑(1.0g，6.2mmol)并將該反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。隨后，加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(593mg，6.2mmol)且該反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于飽和氯化銨溶液內并用氯仿萃取3次。合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮至干。粗產物在Biotage Flash 40S硅膠柱上用氯仿/甲醇梯度體系(100∶0至97∶3)作為洗脫劑純化得到3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(1.01g，82％)。
步驟B1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮的制備將2，6-二甲基吡啶(292μl，2.5mmol)在10ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-30℃。緩慢滴加2.5M正丁基鋰在己烷(1.0ml，2.5mmol)中的溶液。一旦加入完畢，在-30℃下攪拌該反應混合物1小時。在另一獨立燒瓶中，使3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，2.27mmol)在3ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-30℃。將該冷卻的陰離子溶液緩慢滴加到冷卻的酰胺溶液內。一旦加料完畢，使該反應混合物在數小時內緩慢升至室溫且攪拌過夜。反應混合物用水中止且通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在飽和氯化銨水溶液內并用氯仿萃取3次。合并的有機物用水洗滌1次并再用鹽水洗滌1次。合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮至干。粗產物在BiotageFlash 40S硅膠柱上用己烷/乙酸乙酯梯度體系(80∶20至40∶60)作為洗脫劑純化得到1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(320mg，53％)。
步驟C1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮的制備將1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(280mg，1.05mmol)在16ml二甲基亞砜中的溶液加熱至60℃。在數分鐘內緩慢加入48％氫溴酸的水溶液(7.4ml，65.1mmol)。一旦加料完畢，將該反應混合物在60℃下攪拌3小時。該反應混合物冷卻至室溫且傾入75ml水中。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調整pH至8。水層用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮(146mg，50％)。
步驟D.1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑的制備在螺紋玻璃耐壓管中混和1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮(35mg，0.125mmol)，37％的甲醛水溶液(14μl，0.188mmol)，乙酸銨(97mg，1.25mmol)，2ml甲基叔丁基醚和2ml甲醇。密封該管且將該反應混合物在65℃加熱2天。濃縮該反應混合物至干。粗產物在Biotage Flash 12S硅膠柱上用氯仿/甲醇梯度體系(分別為99∶1-90∶10)作為洗脫劑純化得到1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑(8mg，22％)。HPLC tR＝3.30min，LC-MS＝291(M+1)。
實施例26-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備.HPLC tR＝2.92min，LC-MS＝277(M+1)。
實施例32-甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLCtR＝4.00min，LC-MS＝291(M+1)。
實施例42-甲基-5-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.84min，LC-MS＝305(M+1)。
實施例56-[2-叔丁基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLCtR＝3.27min，LC-MS＝319(M+1)。
實施例61-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝4.45min，LC-MS＝359，(M+1)。
實施例72-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.12min，LC-MS＝302(M+1)。
實施例82-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLCtR＝3.12min，LC-MS＝302(M+1)。
實施例96-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLCtR＝2.89min，LC-MS＝291(M+1)。
實施例101-甲基-6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基！-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.25min，LC-MS＝305(M+1)。
實施例111-甲基-6-(2-甲基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLCtR＝2.93min，LC-MS＝291(M+1)。
實施例121-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝2.92min，LC-MS＝277(M+1)。
實施例132-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.16min，LC-MS＝288(M+1)。
實施例146-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-1-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.9min，LC-MS＝359(M+1)。
實施例156-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4.3-a]吡啶本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.83min，LC-MS＝345(M+1)。
實施例164-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-酚本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝4.36min，LC-MS＝383(M+1)。
實施例174-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-苯甲腈本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝5.29min，LC-MS＝392(M+1)。
實施例185-[2-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-甲基-乙基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝5.2min，LC-MS＝453(M+1)。
實施例192-甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲基硫基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑。
本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝4.12min，LC-MS＝365(M+1)。
實施例202-甲基-5-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基1-2H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝4.75min，LC-MS 3374(M+1)。
實施例216-[2-環(huán)丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.62min，LC-MS＝331(M+1)。
實施例225-[2-環(huán)丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.82min，LC-MS＝331(M+1)。
實施例236-[2-環(huán)丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-喹喔啉本標題化合物按照類似于實施例1所述的那些方法制備。HPLC tR＝3.73min，LC-MS＝328(M+1)。
實施例24[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基1-甲醇的制備步驟A5-[2-二甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑的制備5-[2-二甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑按照類似于實施例1所述的方法制備。LC-MS＝365(M+1)。
步驟B4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛將5-[2-甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑(700mg，1.92mmol)溶解于40ml無水四氫呋喃中。加入6M鹽酸水溶液(3.2ml，19.2mmol)。反應混合物回流13小時，然后冷卻到室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH8。用旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑。將剩余物溶解于水，然后用氯仿萃取3次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，和濃縮，得到4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(600mg，收率98％)，褐色固體。
步驟C[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇將4-(2-甲基-2H)苯并三唑-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(20mg，0.063mmol)溶解于2ml無水甲醇中。加入硼氫化鈉(3mg，0.069mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應用水中止，用旋轉蒸發(fā)除去溶劑。剩余物在Biotage Flash 12S硅膠柱上用氯仿/甲醇梯度體系(分別97∶3-95∶5)作為洗脫劑純化；得到[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(13mg，收率64％)，白色固體。HPLCtR＝3.18min，LC-MS＝321(M+1)。
實施例25二甲基-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺的制備將2M二甲胺在四氫呋喃中的溶液(189μl，0.378mmol)溶解在2ml無水甲醇中。加入冰醋酸至約pH 4。加入4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(20mg，0.063mmol)且將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(6mg，0.095mmol)且該反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入1M氫氧化鈉的水溶液直至該反應混合物pH為8且隨后通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在水中且用氯仿萃取3次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。殘余物在Biotage Flash 12S硅膠柱上用氯仿/甲醇梯度體系(分別95∶5-80∶20)作為洗脫劑純化得到二甲基-[4-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(6mg，收率28％)。HPLC tR＝3.29min，LC-MS＝348(M+1)。
實施例264-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸酰胺的制備將氯化銨(12mg，0.21mmol)在2ml干燥苯中的混懸液冷卻至0℃。緩慢加入2M三甲基鋁在甲苯中的溶液(105μl，0.21mmol)并且使該反應混合物升至室溫且攪拌2小時。將該混懸液加入到單獨的4-(2-乙基-2H-苯并三唑-5-基)5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(25mg，0.07mmol)(按照類似于實施例1所說方法制備)在1ml干燥苯中的混懸液。且將該反應混合物在50℃加熱過夜。該反應通過加入過量的1M鹽酸水溶液中止。該反應混合物用氯仿萃取3次。有機萃取物的質譜分析顯示不存在預期化合物。將殘余水層濃縮至干。含水萃取殘余物在Biotage Flash 12S硅膠柱上用氯仿/甲醇梯度體系(分別99∶1-80∶20)作為洗脫劑純化得到4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸酰胺(4mg，16％收率)。HPLC tR＝3.70min，LC-MS＝344(M+1)。
本申請中引用的所有出版物，包括但不限于專利、專利申請和雜志論文分別在此全文引入作為參考。
盡管本發(fā)明參考公開的實施方案進行描述，本領域的技術人員很容易理解，詳述的具體實驗僅僅舉例說明本發(fā)明。應該懂得，在不背離本發(fā)明精神的前提下可以進行多種改變。所以，本發(fā)明只由下列權利要求書限定。
權利要求
1.式(Ia)的化合物 和其藥物可接受鹽，前藥，互變異構體，水合物，和溶劑化物，其中R1為飽和、不飽和或芳族的C3-C20一-、二-或多元環(huán)，其選擇性地含有至少一個選自N，O和S的雜原子，其中R1可以選擇性地進一步獨立地被至少一個獨立選自下列的基團取代羰基，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，羥基，氧代，巰基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳基或(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)雜芳氧基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷基或(C5-C10)雜芳(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)雜芳(C1-C6)烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C10)雜環(huán)基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，二(C1-C6)烷基氨基羰基，(C5-C10)芳基羰基，(C5-C10)芳氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，和(C5-C10)芳基磺酰基；各R3獨立地選自氫，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)雜芳基-O-，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[(((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；其中R3的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基選擇性地被至少一個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，H2N-，Ph(CH2)1-6HN-，和(C1-C6)烷基HN-；s為1-5的整數；R4獨立地選自氫，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)雜芳基-O-，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，氨基烷基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-((C1-C6)烷基)-N-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C-C6)烷基；其中R4的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基選擇性地被至少一個獨立選自下列的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，H2N-，NC-，HO-，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C5-C10)雜芳基和(C5-C10)雜環(huán)基；R6選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，苯基，(C5-C10)雜芳基，(C5-C10)雜環(huán)，(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，苯基-(SO2)-，H2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(SO2)-，苯基-NH-(SO2)-，(苯基)2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-O-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C5-C10)雜環(huán)-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，和(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；其中R6的烷基，鏈烯基，鏈炔基，苯基，芐基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，烷氧基，苯氧基，氨基被至少一個獨立選自下列的基團取代鹵素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，全鹵代(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，苯基，芐基，(C5-C10)雜環(huán)，(C5-C10)雜芳基，(C1-C6)烷基-SO2-，甲酰基，NC-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C3C10)環(huán)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C1)雜環(huán)-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-，HO-(C-O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜環(huán)-NH-(C＝O)-，(C5-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，羥基，(C1-C6)烷氧基，全鹵代(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)環(huán)烷基-O-，苯氧基，(C5-C10)雜環(huán)-O-，(C5-C10)雜芳基-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-，苯基-(C＝O)-O-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-O-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-O-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，甲酰氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-NH-，(C5-C10)雜環(huán)-(C＝O)-NH-，(C5-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，(C3-C10)環(huán)烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C5-C10)雜環(huán)-SO2NH-和(C5-C10)雜芳基-SO2NH-；其中R6取代基的苯基或雜芳基選擇性地進一步被至少一個獨立選自鹵素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，全氟代(C1-C6)烷基和全氟代(C1-C6)烷氧基的基團取代，條件是當R4是取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的；和條件是當R4為氫時，則(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，則該R1部分的稠合環(huán)是被取代的；和條件是當R4不是氫或取代的苯基時，則(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1為與5-7員的芳族或非芳族環(huán)稠合的苯基或吡啶基時，其中該環(huán)選擇性地含有至多3個獨立選自N，O和S的雜原子，并且選擇性地被氧代取代，則該R1部分的稠合環(huán)含有至少一個取代的雜原子。
2.權利要求1的化合物，其中R1為 ，或
3.權利要求1的化合物，其中R1為 或
4.權利要求1的化合物，其中R1為 或
5.權利要求1的化合物，其中R1為 ，或
6.權利要求1的化合物，其中R1為 ，或
7.權利要求1的化合物，其中R1為 或
8.權利要求1的化合物，其中R1為 或
9.權利要求1的化合物，其中s是1-2；R3為氫或(C1-C6)烷基；R4為氫，(C1-C6)烷基，全鹵代(C1-C6)烷基，苯基，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C5-C10)雜芳基，(C3-C10)環(huán)烷基，氨基烷基，氨基(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基；和R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(C3-C10)環(huán)烷基，或(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-(C3-C10)環(huán)烷基。
10.一種含有權利要求1的化合物和藥物可接受載體的藥物組合物。
11.一種預防或治療動物或人中TGF-相關疾病的方法，包括向患有TGF-相關疾病的動物或人給藥治療有效量的權利要求1的化合物的步驟。
12.權利要求11的方法，其中該TGF-相關疾病選自癌癥，腎小球性腎炎，糖尿病性腎病，肝臟纖維變性，肺纖維變性，內膜增生和再狹窄，硬皮病和皮膚瘢痕。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的咪唑化合物，包括其衍生物，制備該化合物的中間體，含有它們的藥物組合物及其藥物應用。本發(fā)明的化合物是轉化生長因子(“TGF”)－β信號傳導途徑的有效抑制劑。它們用于多種TGF－相關疾病的治療，所述疾病包括例如癌癥和纖維變性疾病。
文檔編號C07D471/04GK1681805SQ03822160
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月8日 優(yōu)先權日2002年9月18日
發(fā)明者勞拉·C·布隆伯格, 邁克爾·J·芒奇霍夫 申請人:輝瑞產品公司