專利名稱：雜芳基腈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制劑、特別涉及雜芳基腈組織蛋白酶K抑制劑和它們用于治療或預(yù)防其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的藥物用途。
組織蛋白酶K是溶酶體半胱氨酸組織蛋白酶、例如組織蛋白酶B、K、L和S家族的成員，這些酶牽涉于各種病癥中，包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(特別是腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠心病(coronary disease)、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定)、自身免疫疾病、呼吸疾病、感染性疾病和免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病(包括移植物排斥)。
由此，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或酯， 其中R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低級烷基或C3-C10環(huán)烷基，且R2是低級烷基或C3-C10環(huán)烷基，且其中R1和R2獨立地任選被鹵代(halo)、羥基、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代；X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-R4、-C≡C-CH2-R5、C(P)＝C(Q)-R3，其中P和Q獨立地為H、低級烷基或芳基，R3是芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，其中R3獨立地任選被一個或多個、例如1-3個選自以下的基團取代鹵代、羥基、氧代、低級烷氧基、CN或NO2，或任選取代的以下基團任選單-或二-低級烷基取代的氨基、芳基、芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中任選取代包括1至3個選自鹵代、羥基、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基的取代基，R4是H、芳基、芳基-低級烷基、芳基-低級鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，且其中R5是芳基、芳基-低級烷基、芳氧基、芳?；蛉缟纤x的N-雜環(huán)基，且其中R5任選被R7取代，其代表1至5個選自如下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2或氧代，或任選取代的以下基團低級烷氧基、低級烷基、芳基、芳氧基、芳?；?、低級-烷基磺酰基、芳基磺酰基、任選單-或二-低級烷基取代的氨基，或N-雜環(huán)基，或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中N-雜環(huán)基表示飽和、部分不飽和或芳族含氮雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分通過其氮原子連接，具有3至8個環(huán)原子，任選含有另外1、2或3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6是H或任選取代的以下基團低級烷基、羧基、?；?包括低級烷基?；?、例如甲?；⒁阴；虮；?，或芳基酰基、例如苯甲?；?、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-雜環(huán)基任選例如與苯或吡啶環(huán)稠合為雙環(huán)結(jié)構(gòu)，且其中N-雜環(huán)基任選與3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)連接形成螺結(jié)構(gòu)，其中所述雜環(huán)具有3至10個環(huán)成員且含有1至3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6如上所定義，且其中雜環(huán)基表示具有3至10個環(huán)成員且含有1至3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的環(huán)，其中R6如上所定義，且其中R7任選被1至3個選自如下的取代基取代鹵代、羥基、任選單-或二-低級烷基取代的氨基、低級烷基羰基、低級烷氧基或低級-烷基酰氨基；Y是-NR8R9，其中R8是H，或任選取代的以下基團低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，其中R8任選被R10取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、-O-C(O)-、任選取代的以下基團低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、任選單-或二-低級烷基取代的氫基或N-雜環(huán)基(如上所定義)，其中R10任選被R11取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、任選取代的以下基團任選單-或二-低級烷基取代的氨基、低級烷基、任選-低級烷基取代的COOH、亞磺?；?、磺酰基或N-雜環(huán)基(如上所定義)，其中R11任選被R12取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、羥基低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、任選低級烷基-取代的羧基、羥亞胺(hydroximine)或如上所定義的N-雜環(huán)基，且其中R9獨立地為H，或任選取代的以下基團低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，且其中R9任選被鹵代、羥基、氧代、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代；或Z和Y與它們所連接的碳原子連接在一起形成選自以下的式I化合物， 或 其中R如上所定義；R15是低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、NR20R21-低級烷基-，其中T是-O-或直接連接的鍵；R16是NR20R21-低級烷基-或R4，均如上所定義，其中R20是H、任選取代的以下基團低級烷基、芳基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基低級烷基C3-C10環(huán)烷基-低級烷基或芳基低級烷基，R21是任選取代的以下基團低級烷基、芳基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基低級烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基或芳基-低級烷基，或R20和R21形成如前所定義的N-雜環(huán)基環(huán)，且其中R20或R21獨立地任選被R23取代，其代表1至3個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、任選單-或二-低級烷基取代的氨基，或任選取代的以下基團低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基羰基、芳基、芳基-低級烷基、芳基-低級鏈烯基、芳氧基、芳?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基或N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中N-雜環(huán)基如上所定義；且A是-CH＝或-C(O)-，B是-C＝或-N-，D是-CH＝或-C(O)-且E是-CH＝或-N(R1)，其中R1如上所定義。
在本說明書的以上及別處，以下術(shù)語具有以下含義。
鹵代或鹵素表示I、Br、Cl或F。
上下文中分別對有機基團或化合物所提及的術(shù)語“低級”定義的例如是具有不超過且包括7個、優(yōu)選不超過且包括5個且有利地1、2或3個碳原子的支鏈或直鏈。
低級烷基是支鏈或直鏈的且含有1至7個碳原子、優(yōu)選1-5個碳原子。低級烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。
鹵代-取代的低級烷基是被不超過6個鹵原子取代的C1-C7低級烷基。
低級烷氧基是支鏈或直鏈的且含有1至7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子。低級烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
低級鏈烯、鏈烯基或鏈烯氧基是支鏈或直鏈的且含有2至7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵。低級鏈烯、低級鏈烯基或低級鏈烯氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基和其氧等價物(oxy equivalent)。
低級炔、炔基或炔氧基是支鏈或直鏈的且含有2至7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子且含有至少一個碳-碳三鍵。低級炔或炔基代表例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基及其氧等價物。
在本說明書中，含氧取代基例如烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、羰基等包括它們的含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亞砜等。
芳基代表碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
碳環(huán)芳基代表單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，例如苯基或被1、2或3個選自以下的基團單、二-或三-取代的苯基低級烷基、低級烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級亞烷基二氧基和氧基-C2-C3-亞烷基和其它取代基，例如如實施例中所述；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級亞烷基二氧基是與苯基的兩個相鄰碳原子連接的二價取代基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基也是與苯基的兩個相鄰碳原子連接的二價取代基，例如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的一個實例是2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基是萘基、苯基或例如如實施例中所述任選被取代、例如被低級烷氧基、苯基、鹵素、低級烷基或三氟甲基單-或二取代的苯基。
雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或如上所定義的取代的、特別是單-或二取代的任何所述基團。
優(yōu)選地，雜環(huán)芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或如上所定義的取代的、特別是單-或二取代的任何所述基團。
環(huán)烷基代表任選被低級烷基取代、含有3至10個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀烴基，且優(yōu)選為任選被低級烷基取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
N-雜環(huán)基如上所定義。優(yōu)選的N-雜環(huán)取代基為任選取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯鄰二甲酰亞胺、乙內(nèi)酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪和例如如以下實施例中所述。
在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ib、Ic、II或IV化合物或其可藥用的鹽或酯， 或
其中R8’是H或任選取代的芳基-低級烷基，其中R8’如以上對R8所定義任選被取代，且其他標(biāo)記如上所定義。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式VI化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2和R15如上所定義。
R2優(yōu)選為低級烷基，例如直鏈或更優(yōu)選支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R15優(yōu)選為4-低級烷基哌嗪-1-基-低級烷基、4-低級烷基哌嗪-1-基-低級烷氧基-苯基氨基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氨基-低級烷基、咪唑基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基氨基-低級烷基。例如，R15是環(huán)戊基、4-甲基-哌嗪-1-基-乙基、環(huán)己基氨基乙基、咪唑-1-基乙基、嗎啉代乙基、甲氧基乙基氨基乙基、2-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基或苯基乙基氨基乙基。
在仍然更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式VII化合物或其可藥用的鹽或酯，
其中R2和R16如上所定義。
圖VII中R2的優(yōu)選含義如上圖VI所定義。
R16優(yōu)選為H、芳基-低級烷基、芳基-低級烷氧基、1-低級烷基-哌啶-2-基-低級烷氧基、4-低級烷基-哌嗪-1-基-低級烷基、4-低級烷基-哌嗪-1-基-低級烷氧基、4-低級烷氧基-低級烷基-哌嗪-1-基-低級烷基、4-低級烷氧基-低級烷基-哌嗪-1-基-低級烷氧基、二-低級烷基氨基-低級烷基、二-低級烷基氨基-低級烷氧基或低級烷基-哌啶基-低級烷基。例如，R16是H、2-二甲基氨基-乙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-丙氧基、3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基、吡啶-4-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、1-甲基-哌啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基乙基、4-乙基-哌嗪-1-基丙基、4-異丙基-哌嗪-1-基丙基、4-正丙基-哌嗪-1-基乙基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基丙基、二甲基氨基丙基或1-甲基-哌啶-3-基甲基。
在仍然更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式VIII化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R9和R5如上所定義。
R9優(yōu)選為R9’，其為低級烷基，例如直鏈或更優(yōu)選支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R5優(yōu)選為任選取代的以下基團芳基-低級-烷基、N-雜環(huán)基-芳基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、芳基-N-雜環(huán)基、低級烷基-羰基-芳基-N-雜環(huán)基、芳氧基、N-雜環(huán)基、N-雜環(huán)基-低級烷基-芳氧基、N-雜環(huán)基-芳基羰基、鹵代-低級烷基-磺?；?N-雜環(huán)基、低級烷氧基-芳基-磺?；?N-雜環(huán)基、二低級-烷基氨基芳基-羰基-N-雜環(huán)基、低級烷基羰基氨基-芳基-磺?；?N-雜環(huán)基、鹵代-低級烷基磺?；?N-雜環(huán)基或芳基-低級烷基-N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基如上所定義。
R5優(yōu)選任選被1-8個選自如下的取代基取代鹵代、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基氨基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷基-羰基、芳基、芳基-低級烷基、鹵代-芳基-低級烷基、鹵代-芳氧基-低級烷基-羰基、低級烷基-磺酰基、低級烷基-羰基、低級烷氧基-羰基、亞磺酰氨基(sulphonamido)、低級烷基-羰基-芳基、芳基、低級烷基-N-雜環(huán)基-低級-烷基、低級烷基氨基、鹵代-低級烷基-磺酰基、低級烷氧基-芳基-磺酰基、二低級-烷基氨基-芳基-羰基、低級烷基-酰胺基-芳基-磺?；螓u代-低級-烷基-磺?；?。
例如，R5是芐基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-苯基-哌嗪-1-基、4-(4-甲基羰基苯基)-哌嗪-1-基、4-苯基-4-羥基-哌啶-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-1-基、4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基、吡啶-3-基氧基、咪唑-1-基、4，5-二氯-咪唑-1-基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基、4-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲?；?、4-(3-氯-丙烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基-苯基-磺?；?-哌嗪-1-基、4-(4-二甲基氨基苯基-羰基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基羰基氨基苯基-磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(3-氯丙基-磺?；?-哌嗪-1-基和4-芐基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基。
在仍然更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式IX化合物或其可藥用的鹽或酯，
其中R9如上所定義且R8”為如以上對R8’所定義的任選取代的芳基-低級烷基。
R9優(yōu)選是R9’，其為低級烷基，例如直鏈或更優(yōu)選支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R8”優(yōu)選為任選取代的以下基團N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、低級烷基磺酰基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基氨基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基氨基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、氨基-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、羧基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、羥基-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-低級烷基氨基-低級炔基-芳基-低級烷基、氨基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-氨基羰基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、二-低級烷基-氨基羰基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、羥基-N-雜環(huán)基-低級炔基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-芳基-低級烷基、低級烷基-芳基-低級烷基、低級鏈烯基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-低級烷基-芳基-低級烷基、低級烷基-羰基-N-雜環(huán)基-低級烷基-芳基-低級烷基、低級烷基-磺?；?N-雜環(huán)基-低級烷基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-低級烷基-芳基-低級烷基、低級烷基-磺酰基-低級烷基-芳基-低級烷基、羥基-N-雜環(huán)基-低級烷基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基羰基氧基-低級烷基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-低級鏈烯基-芳基-低級烷基、低級烷基磺酰基-N-雜環(huán)基-低級鏈烯基-芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基-N-雜環(huán)基-低級鏈烯基-芳基-低級烷基或低級鏈烯基-芳基-低級烷基，其中N-雜環(huán)基如上所定義。
R8”優(yōu)選任選被選自以下的1-8個取代基取代鹵代、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基氨基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷基-羰基、芳基、芳基-低級烷基、鹵代-芳基-低級烷基、鹵代-芳氧基-低級烷基-羰基、低級烷基-磺?；⒌图壨榛?羰基、低級烷氧基-羰基、亞磺?；?、低級烷基-羰基-芳基、芳基、低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基、低級烷基氨基、鹵代-低級烷基-磺酰基、低級烷氧基-芳基-磺?；?、二低級-烷基氨基-芳基-羰基、低級烷基-酰氨基-芳基-磺?；螓u代-低級烷基-磺?；?br> 例如，R8”是4-(3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-甲?；?哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-吡咯-1-基-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-正丙基磺?；?哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-羥基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(環(huán)己基氨基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(哌啶-1-基氨基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-羥基羰基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(嗎啉代乙基氨基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(哌啶基乙基氨基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(咪唑-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-([1，2，4]-三唑-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-氨基-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-[1，2，4]三唑-4-基酰氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-二甲基氨基羰基哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-(3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基、4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基、4-咪唑-1-基-芐基、4-乙烯基-芐基、4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-芐基、4-噁唑-2-基-芐基、4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基、4-咪唑-1-基甲基-芐基、4-乙基-芐基、3-(3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基)-芐基、3-(3-(4-乙基磺?；?哌嗪-1-基)-丙基)-芐基、3-(3-(4-氧代-哌啶-1-基)-丙基)-芐基、3-(3-(4-肟基-哌啶-1-基)-丙基)-芐基、4-(3-哌啶-1-基-丙基)-芐基、4-(2-甲基磺?；?1-甲基-乙基)-芐基、4-(3-哌啶-1-基-丙基)-芐基、4-(3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙基)-芐基、4-(3-(哌啶-4-基-羰基氧基)-丙基)-芐基、4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(2，6-二氧代-哌啶-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-羥基羰基-哌啶-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-吡咯-1-基-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-甲基羰基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-3-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-丙烯基)-芐基、4-((E)-2-氰基-乙烯基)-芐基、4-((E)-2-([1，2，4]-三唑-1-基)-乙烯基)-芐基、4-((E)-2-([1，2，3]-三唑-1-基)-乙烯基)-芐基、4-(3-(4-肟基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-芐基和4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-芐基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例化合物。
其中R2和R15如上所定義式VI化合物或其可藥用鹽或酯可如下制備，例如基本上如實施例所述， 將相應(yīng)的式XIV的2-鹵代前體氰化， 其中R2和R15如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl。
其中R2和R16如上所定義的式VII化合物或其可藥用鹽或酯可如下制備，例如基本上如實施例所述，
將式XV的6-羥基前體與R16-鹵代前體偶聯(lián)， 其中R2和R16如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl。
其中R2和R5如上所定義的式VIII化合物或其可藥用鹽或酯可如下制備，例如基本上如實施例所述， 將式XVI的5-鹵代嘧啶前體與相應(yīng)的丙炔R5-CH2-C≡CH偶聯(lián)， 其中R2和R5如上所定義且鹵代優(yōu)選為Br。
式IX化合物或其可藥用的鹽或酯可如下制備，例如基本上如實施例所述，
其中R2如上所定義且R8”為如以上對R8’所定義的任選取代的芳基-低級烷基，將其中R2如上所定義的式XVII的仲胺前體， 與其中鹵代優(yōu)選為I的相應(yīng)的R8”-鹵代前體偶聯(lián)。
以上偶聯(lián)、環(huán)化和氰化反應(yīng)可在各種條件下和在所要求的溶劑與其他試劑存在下進行，包括本領(lǐng)域已知的催化劑和輔助因子，例如以下實施例中所述。
使用本領(lǐng)域已知的方法和步驟可以制備起始物質(zhì)并且可將偶聯(lián)或環(huán)化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其他式V化合物及其鹽和酯，如以下實施例所述。
由此，本發(fā)明進一步提供了制備如上所定義的式I化合物的方法， 其中i)為制備其中R2和R15如上所定義的式VI化合物或其可藥用鹽或酯， 將相應(yīng)的式XIV的2-鹵代前體氰化，
其中R2和R15如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl；ii)為制備其中R2和R16如上所定義的式VII化合物或其可藥用鹽或酯， 將式XV的6-羥基前體與R16-鹵代前體偶聯(lián)， 其中R2和R16如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl；iii)為制備其中R2和R5如上所定義的式VIII化合物或其可藥用鹽或酯， 將式XVI的5-鹵代嘧啶前體與相應(yīng)的丙炔R5-CH2-C≡CH偶聯(lián)， 其中R2和R5如上所定義且鹵代優(yōu)選為Br；iv)為制備式IX化合物或其可藥用鹽或酯，
其中R2如上所定義且R8”為如以上對于R8’所定義的任選取代的芳基-低級烷基，將其中R2如上所定義的式XVII的仲胺前體與相應(yīng)的其中鹵代優(yōu)選為I的R8”-鹵代前體偶聯(lián)， v)之后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其他式I化合物或其鹽或酯。
本發(fā)明的化合物可以以游離形式獲得，或如果存在成鹽基團以其鹽形式獲得。
具有堿性基團的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽、特別是可藥用鹽。這些鹽與例如以下酸形成無機酸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或有機羧酸如(C1-C4)鏈烷羧酸，其例如未被取代或被鹵素取代，例如乙酸；如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有機磺酸，如未取代或(例如被鹵素)取代的芳基磺酸或(C1-C4)-烷基磺酸例如甲磺酸。優(yōu)選與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
鑒于游離化合物和化合物的鹽形式之間的密切關(guān)系，在本文中凡提及化合物時，也涉及相應(yīng)的鹽，只要在所述情形下是可能或適合的即可。
化合物、包括它們的鹽也可以以其水合物形式獲得，或包括其他用于其結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明的化合物在哺乳動物中顯示有價值的藥理學(xué)特性并特別可用作組織蛋白酶K抑制劑。
本發(fā)明化合物的組織蛋白酶K抑制作用可在體外通過測量例如對重組人組織蛋白酶K的抑制作用加以證實。
體外實驗如下進行對于組織蛋白酶K該實驗在環(huán)境溫度下使用重組人組織蛋白酶K在96孔微量滴定板中進行。對組織蛋白酶K抑制的測定在恒定的酶(0.16nM)和底物濃度(54MmZ-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc.Osaka，日本)、于100mM磷酸鈉緩沖液pH7.0中進行，所述緩沖液含有2mM二硫蘇糖醇、20mM土溫80和1mM EDTA。將組織蛋白酶K與抑制劑預(yù)溫育30分鐘，通過加入底物引發(fā)反應(yīng)。溫育30分鐘后，加入E-64(2mM)終止反應(yīng)，并于多孔板讀數(shù)儀中讀取熒光強度，激發(fā)和發(fā)射波長分別為360和460nm。本發(fā)明的化合物通常對人組織蛋白酶K的Kis小于約50nM、優(yōu)選約5nM或更低、例如約1nM。
鑒于本發(fā)明化合物作為組織蛋白酶K抑制劑的活性，其特別可在哺乳動物中用作用于治療和預(yù)防涉及組織蛋白酶K水平升高的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的活性劑。這些疾病包括涉及生物體如卡氏肺囊蟲(pneumocystiscarinii)、克氏錐蟲(trypsanoma cruzi)、布氏錐蟲(trypsanoma brucei)、crithidia fusiculata感染的疾病，以及寄生蟲疾病如血吸蟲病和瘧疾、腫瘤(腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移)，和其他疾病如異染色性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮和類似疾病。
組織蛋白酶K已經(jīng)牽涉于骨過度喪失的疾病中，因此本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防這樣的疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、齒肉疾病(gingival disease)如齒齦炎和牙周炎、佩吉特病、惡性高鈣血癥，例如腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥和代謝性骨病。本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防軟骨和基質(zhì)過度變性疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及某些涉及高水平蛋白水解酶和基質(zhì)變性表現(xiàn)的腫瘤性疾病(neoplastic disease)。
本發(fā)明的化合物還適用于預(yù)防或治療冠心病、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定)、自身免疫疾病、呼吸疾病和免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病(包括移植物排斥)。
本發(fā)明的化合物特別適用于預(yù)防或治療各種病因的骨質(zhì)疏松癥，例如由老齡或由皮質(zhì)類固醇治療或由不活動導(dǎo)致的幼年、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏松癥。
有益作用于本領(lǐng)域通常已知和如本文所述的體外和體內(nèi)藥理學(xué)實驗中評價。
在體外和體內(nèi)實驗中、有利地使用哺乳動物、例如大鼠、小鼠、狗、家兔、猴或分離的器官和組織以及天然或例如通過重組技術(shù)制備的哺乳動物酶制劑，可證實以上所述特性。本發(fā)明的化合物可以以溶液、例如優(yōu)選水溶液或混懸劑的形式體外施用，且經(jīng)腸內(nèi)或胃腸外、優(yōu)選口服、例如作為混懸劑或水溶液或作為固體膠囊或片劑制劑體內(nèi)施用。體外劑量可為約10-5摩爾至10-9摩爾濃度。體內(nèi)劑量可取決于施用途徑為約0.1至100mg/kg。
本發(fā)明化合物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗關(guān)節(jié)炎功效可使用諸如或類似于佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠模型的模型確定，如此前(R.E.Esser等人，J.Rheumatology，1993，20，1176.)所述。
本發(fā)明化合物治療骨關(guān)節(jié)炎的功效可使用諸如或類似于家兔部分側(cè)面半月板切除術(shù)模型的模型確定，如此前(Colombo等人，Arth.Rheum.199326，875-886)所述?；衔镌谠撃Ｐ椭械墓πЭ墒褂媒M織學(xué)評分法定量，如此前(O’Byrne等人，Inflamm Res 1995，44，S117-S118)所述。
本發(fā)明化合物治療骨質(zhì)疏松癥的功效可使用動物模型如卵巢切除大鼠或其他類似物種、例如家兔或猴確定，其中將實驗化合物施用于動物，并測量尿或血清中存在的骨重吸收標(biāo)記物(例如如Osteoporos Int(1997)7539-543所述)。
因此，在其他方面，本發(fā)明提供了用作藥物的本發(fā)明化合物；包含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物；治療患有或易患其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明化合物；和本發(fā)明化合物在制備用于治療性或預(yù)防性治療其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物及其可藥用鹽或其藥物組合物在哺乳動物中抑制組織蛋白酶K、治療組織蛋白酶K依賴性病癥如此處所述的組織蛋白酶K依賴性病癥、例如炎癥、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
特別地，本發(fā)明涉及在哺乳動物中選擇性抑制組織蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的哺乳動物施用抑制組織蛋白酶K有效量的本發(fā)明化合物。
更具體而言，本發(fā)明涉及治療哺乳動物骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥(和其他以上所定義的疾病)的方法，包括向有需要的哺乳動物施用相應(yīng)有效量的本發(fā)明化合物。
以下實施例用于闡釋本發(fā)明而不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。溫度以攝氏度表示。如果沒有另外提及，所有的蒸發(fā)均在減壓下進行、優(yōu)選在約15至100mmHg(＝20-133毫巴)下進行。終產(chǎn)物、中間體和起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法確證，例如微量分析和光譜學(xué)表征(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為本領(lǐng)域常規(guī)的縮寫。
實施例實施例10描述了嘌呤-2-腈的合成實施例10-16-環(huán)己基氨基-9-環(huán)戊基-嘌呤-2-腈的合成A.(2-氯-嘌呤-6-基)-環(huán)己基-胺向2，6-二氯-嘌呤(10mmol)在1-戊醇(20ml)中的溶液中加入環(huán)己基胺(30mmol)，并將攪拌的混合物在70℃下加熱4小時。除去加熱浴，并在冷卻至室溫后濾出所形成的沉淀并用乙醇、二乙醚洗滌并干燥(真空)。得到固體粉末，熔點為265℃(分解)，Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)。
B.(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-環(huán)己基-胺將2-氯-6-環(huán)己基氨基-嘌呤(10mmol)、溴代環(huán)戊烷(20mmol)和碳酸鉀(20mmol，無水)在DMF(70ml)中加熱至50℃并將該混合物在該溫度下攪拌10小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌2次，并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到淺色油，Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
C.6-環(huán)己基氨基-9-環(huán)戊基-嘌呤-2-腈將2-氯-6-環(huán)己基氨基-9-環(huán)戊基-嘌呤(6.3mmol)和氰化鈉(36mmol)在DMF(30ml)中加熱至160℃達70小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌3次，并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過使用乙酸乙酯作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到淺黃色油，Rf＝0.33(乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3)1.2-1.55(m，5H)，1.6-2.1(m，11H)，2.2-2.4(m，2H)，4.05-4.2(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.7-5.9(寬信號，1H)，7.9(s，1H)。
實施例10-26-環(huán)己基氨基-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-嘌呤-2-腈A[2-氯-9-(2-氯-乙基)-嘌呤-6-基]-環(huán)己基-胺將2-氯-6-環(huán)己基氨基-嘌呤(4mmol)、1-溴-2-氯乙烷(8mmol)和碳酸鉀(8mmol，無水)在DMF(20ml)中加熱至45℃并將該混合物在該溫度下攪拌5小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌2次并將萃取崖經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚并加入戊烷。將所形成的固體物質(zhì)濾出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔點為150-152℃，Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
B[2-氯-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-9-嘌呤-6-基]-環(huán)己基-胺將[2-氯-9-(2-氯-乙基)-嘌呤-6-基]-環(huán)己基-胺(1mmol)和咪唑鈉(1.3mmol)溶于DMF(10ml)并加熱至80℃，將該混合物在該溫度下攪拌7小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于水并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到淺色油，Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
C6-環(huán)己基氨基-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-嘌呤-2-腈將[2-氯-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-9-嘌呤-6-基]-環(huán)己基-胺(0.6mmol)和氰化鈉(2mmol)在DMA(3ml)中加熱至160℃并將該混合物在該溫度下攪拌20小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌，并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物懸浮于CH2Cl2中并濾出固體物質(zhì)。將濾液濃縮并將得到的殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到固體粉末，熔點為115-117℃，Rf＝0.59(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(CDCl3)0.8-0.9(m，1H)，1.2-1.85(m，11H)，2.0-2.2(m，2H)，4.05-4.2(br.m，1H)，5.2(d，1H)，5.7-5.8(br.m，1H)，5.9(d，1H)，7.2(m，1H)，8.05(s，1H)。
類似于以上所述的實施例、從相應(yīng)的2，4-二氯嘌呤開始制備以下表10-1所確證的式10-1化合物。
表10-1
實施例10-119-環(huán)戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈的合成A1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯將2-硝基苯酚(70mmol)、1-溴-3-氯丙烷(360mmol)、碳酸鉀(無水，110mmol)、碘化鉀(2mmol)和四丁基溴化銨(1mmol)懸浮于丙酮(130ml)中并加熱至50℃，然后將該混合物在該溫度下攪拌30小時。冷卻至室溫后，濾出固體物質(zhì)并將濾液蒸發(fā)。將過量的1-溴-3-氯丙烷在真空下蒸餾出(70℃)。得到橙黃色油，Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
B2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺將1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯(～60mmol)溶于乙醇(200ml)并加入二氧化鉑(0.5g)。將攪拌的混合物在常壓下用氫處理直至氫吸收停止。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。得到淺黃色油，Rf＝0.3(CH2Cl2)，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
C[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺將2，6-二氯嘌呤(10mmol)和2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺(～20mmol)溶于1-戊醇中并加熱至70℃，將該混合物在該溫度下攪拌5小時。在冷卻至室溫的同時，產(chǎn)物沉淀。濾出固體物質(zhì)并用1-戊醇和二乙醚洗滌。得到固體粉末，熔點205℃，Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
D[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-胺將[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(3mmol)、溴代環(huán)戊烷(4.1mmol)和碳酸鉀(無水，3.6mmol)懸浮于DMF(20ml)中并加熱至50℃，并將該混合物在該溫度下攪拌5小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌2次并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。將產(chǎn)物從二乙醚/戊烷中結(jié)晶、濾出并干燥。得到固體粉末，熔點110-112℃，Rf＝0.78(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
E(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺將[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-胺(0.4mmol)在室溫下于N-甲基哌嗪(0.3ml)中攪拌12小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌并將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到淺色油，Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
F9-環(huán)戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈將(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺(0.1mmol)、氰化鈉(50mg)、碘化鉀(5mg)懸浮于DMA(2ml)并加熱至160℃，將該混合物在該溫度下攪拌24小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚、經(jīng)粉狀炭過濾并冷卻至4℃。將所形成的固體物質(zhì)濾出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔點136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)1.7-2.2(m，10H)，2.3(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.4-2.7(m，8H)，4.1-4.2(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，8.0(s，1H)，8.4(寬s，1H)，8.7(m，1H)。
實施例10-119-環(huán)戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈的合成A1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯將2-硝基苯酚(70mmol)、1-溴-3-氯丙烷(360mmol)、碳酸鉀(無水，110mmol)、碘化鉀(2mmol)和四丁基溴化銨(1mmol)懸浮于丙酮(130ml)中并加熱至50℃，然后將該混合物在該溫度下攪拌30小時。冷卻至室溫后，濾出固體物質(zhì)并蒸發(fā)濾液。將過量的1-溴-3-氯丙烷在真空下蒸餾出(70℃)。得到橙黃色油，Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
B2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺將1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯(～60mmol)溶于乙醇(200ml)并加入二氧化鉑(0.5g)。將攪拌的混合物在常壓下用氫處理，直至氫吸收停止。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。得到淺黃色油，Rf＝0.3(CH2Cl2)，其不經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
C[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺將2，6-二氯嘌呤(10mmol)和2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺(～20mmol)溶于1-戊醇并加熱至70℃，將該混合物在該溫度下攪拌5小時。在冷卻至室溫的同時，產(chǎn)物沉淀。濾出固體物質(zhì)并用1-戊醇和二乙醚洗滌。得到固體粉末，熔點205℃，Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
D[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-胺將[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(3mmol)、溴代環(huán)戊烷(4.1mmol)和碳酸鉀(無水，3.6mmol)懸浮于DMF(20ml)并加熱至50℃，并在該溫度下將該混合物攪拌5小時。冷卻至室溫后，將該混合物傾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌2次并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。將產(chǎn)物從二乙醚/戊烷中結(jié)晶、濾出并干燥。得到固體粉末，熔點110-112℃，Rf＝0.78(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
E(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺將[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-胺(0.4mmol)在室溫下于N-甲基哌嗪(0.3ml)中攪拌12小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到淺色油，Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
F9-環(huán)戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈將(2-氯-9-環(huán)戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺(0.1mmol)、氰化鈉(50mg)、碘化鉀(5mg)懸浮于DMA(2ml)中并加熱至160℃，并在該溫度下將該混合物攪拌24小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用鹽水洗滌并將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚、經(jīng)粉狀炭過濾并冷卻至4℃。將所形成的固體物質(zhì)濾出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔點136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)1.7-2.2(m，10H)，2.3(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.4-2.7(m，8H)，4.1-4.2(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，8.0(s，1H)，8.4(寬s，1H)，8.7(m，1H)。
實施例11描述了喹唑啉-腈的制備實施例11-14-環(huán)戊基氨基-6-羥基-喹唑啉-2-腈的合成A乙氧基-亞氨基-乙酸乙酯將次氮基乙酸乙酯(83mmol)溶于二乙醚(無水，25ml)并加入乙醇(無水，85mmol)，將攪拌的混合物冷卻至-40℃。在該溫度下，經(jīng)1小時將HCl(氣體，經(jīng)濃硫酸干燥；總消耗18g)鼓入該溶液。移走冷卻浴并在0℃下將反應(yīng)混合物迅速溫?zé)?需另外冷卻)，此時產(chǎn)物沉淀。濾出固體物質(zhì)、用二乙醚洗滌并干燥。
B4，6-二羥基-喹唑啉-2-甲酸乙酯將2-氨基-5-羥基-苯甲酸(15mmol)懸浮于乙醇(無水，600ml)中，加熱至60℃并攪拌。然后加入三乙胺(30mmol)，形成澄清溶液。在60℃下加入乙氧基-亞氨基-乙酸乙酯(16.5mmol)，并在15分鐘后加入另一份三乙胺(15mmol)并將該混合物攪拌另外30分鐘。將該混合物冷卻至室溫并在室溫下不經(jīng)攪拌放置過夜。濾出所形成的固體物質(zhì)、用乙醇/醚洗滌并干燥(真空)。得到淺棕色粉末，熔點258-260℃(分解)。
C4，6-二羥基-喹唑啉-2-甲酸酰胺將4，6-二羥基-喹唑啉-2-甲酸乙酯(11mmol)溶于含有氨(4N)的甲醇(50ml)。將該混合物攪拌3小時并濾出所形成的固體物質(zhì)。得到淺色粉末，熔點305℃(分解)。
D乙酸2-氨甲?；?4-羥基-喹唑啉-6-基酯將4，6-二羥基-喹唑啉-2-甲酸酰胺(12mmol)溶于溫DMF(20ml)中并向攪拌的混合物加入三乙胺(13.2mmol)。冷卻至室溫后，滴加乙酸酐在DMF(10ml)中的溶液并將該混合攪拌過夜。除去溶劑并將所形成的固體物質(zhì)懸浮于乙醇，濾出固體并干燥(真空)。得到粉末，熔點250℃。
E乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯向乙酸2-氨甲?；?4-羥基-喹唑啉-6-基酯(8.1mmol)和N，N-二甲基苯胺(9mmol)的混合物中加入POCl3(72mmol)，并將攪拌的混合物在100℃下加熱45分鐘。將過量的POCl3蒸發(fā)，將殘余物用冰/水處理，并用乙酸乙酯快速萃取。將有機相用稀HCL-水溶液(0.1N)洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇，濾出所形成的固體物質(zhì)并干燥(真空)。得到粉末，熔點145-147℃，Rf＝0.26(CH2Cl2)。
F4-環(huán)戊基氨基-6-羥基-喹唑啉-2-腈在室溫下向乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯(4.4mmol)在乙醇(40ml)中的攪拌懸液中滴加環(huán)戊基胺(3ml)。攪拌30分鐘后，形成澄清溶液，將該混合物攪拌2小時。然后，加入水(10ml)并將該混合物不經(jīng)攪拌放置過夜。除去溶劑并用2N NaOH(20ml)將水相調(diào)為堿性。用乙酸乙酯萃取該混合物。然后將水相用4N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物懸浮于CH2Cl2，濾出固體物質(zhì)并干燥(真空)。得到淺棕色無定形粉末，Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(DMSO)1.5-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，2H)，4.5(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8.2(d，1H)，10.2-10.4(寬s，1H)。
實施例11-24-環(huán)戊基氨基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-2-腈的合成將4-環(huán)戊基氨基-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.4mmol)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺鹽酸鹽(0.55mmol)和碳酸銫(3.5mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。將該懸液過濾、用少量DMF洗滌并向濾液中加入水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀并干燥(真空)。得到白色粉末，熔點158-160℃，Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(DMSO)1.5-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，2H)，2.2(s，6H)，2.65(m，2H)，4.15(m，2H)，4.55(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.8(m，1H)，8.3(寬d，1H)。
實施例11-34-環(huán)戊基氨基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-2-腈的合成將4-環(huán)戊基氨基-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.4mmol)、1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌嗪二鹽酸鹽(0.55mmol)和碳酸銫(4mmol)在DMF(5ml)中于室溫下攪拌20小時。將該懸液過濾、用少量DMF洗滌并向濾液中加入水，直至溶液變渾濁。過濾所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點110-112℃，Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)1.5-1.9(m，6H)，2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，2.4-2.75(m，8H)，2.9(m，2H)，4.25(m，2H)，4.6(m，1H)，6.85(寬d，1H)，7.05(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
實施例11-44-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈A4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈在室溫下向乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯(4mmol)在乙醇(30ml)中的攪拌懸液中滴加2，2-二甲基-丙基胺(1.4ml)。將該混合物攪拌3小時。然后，加入水(3ml)并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水和1N NaOH中，以確保堿性條件。將該混合物用乙酸乙酯萃取一次。然后將水相用4N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于熱乙醇，并將冷卻后所形成的固體物質(zhì)濾出并干燥(真空)。得到粉末，Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
B4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸銫(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點102-104℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.05(s，9H)，1.4-1.6(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，8H)，3.55(m，2H)，4.15(m，2H)，5.85(寬m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H).
實施例11-54-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸銫(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點92-94℃，Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)1.05(s，9H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，12H)，3.35(s，3H)，3.45-3.6(m，4H)，4.15(m，2H)，5.75(寬m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
實施例11-64-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸銫(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點103-105℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)1.0-1.1(m，15H)，2.0-2.1(m，2H)，2.4-2.7(m，11H)，3.55(m，2H)，4.15(m，2H)，5.85(寬m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
實施例11-74-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.23mmol)、4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(0.35mmol)和碳酸銫(2.3mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點203-205℃，Rf＝0.2(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.2(m，2H)，5.8(寬m，1H)，7.05(m，1H)，7.4(m，2H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，8.65(m，2H)。
實施例11-84-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.25mmol)、3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(0.38mmol)和碳酸銫(2.5mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點156-158℃，Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.2(m，2H)，5.8(寬m，1H)，7.05(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)，7.8-7.9(m，2H).8.65(m，1H)，8.75(m，1H)。
實施例11-94-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.23mmol)、2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(0.35mmol)和碳酸銫(2.3mmol)在DMF(3ml)中于室溫下攪拌20小時。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液變渾濁。濾出所形成的沉淀、用水洗滌并干燥(真空)。得到粉末，熔點160℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.35(m，2H)，6.05(寬m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.45-7.6(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)，8.6(m，1H)。
實施例11-104-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈將4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羥基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-甲基-2-氯甲基-哌啶鹽酸鹽(0.41mmol)和碳酸鉀(7.2mmol)在DMF(3ml)中于80℃下攪拌8小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作為流動相的硅膠快速色譜法純化。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。得到淺色油，Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(CDCl3)1.05(m，9H)，1.3-1.45(m，1H)，1.6-1.9(m，5H)，2.2(m，1H)，2.35(m，1H)，2.4(s，3H)，2.9-3.0(m，1H)，3.55(m，2H)，4.1-4.25(m，2H)，5.8(寬m，1H)，7.05(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.85(d，1H)。
類似于以上實施例、從相應(yīng)的取代的4-氨基-6-羥基-喹唑啉-2-腈開始制備如以下表11-1所確證的以下式11-1化合物。
表11-1
實施例12描述了5-取代的嘧啶-2-腈的制備實施例12-1.
4-環(huán)戊基氨基-5-(4-苯基-丁-1-炔基)-嘧啶-2-腈
在75℃下將在DMF(5ml)中的三乙胺(2.1mmol)、5-溴-4-環(huán)戊基氨基-嘧啶-2-腈(0.69mmol)、4-苯基-1-丁炔(1.66mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035mmol)和碘化銅(I)(0.07mmol)攪拌2.5小時。將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨處理并用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物應(yīng)用硅膠柱色譜法，用以下溶劑洗脫正己烷∶AcOEt＝12∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝10∶1(v/v)。蒸發(fā)除去在后流出液的溶劑并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率89.9％，Rf＝0.65(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.33(m，2H)，1.64-1.71(m，4H)，2.05-2.09(m，3H)，2.79-2.86(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，5.36-5.34(m，1H)，7.35-7.21(m，5H)，8.10(s，1H)。
12-2.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈 A.1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇 在-78℃下向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛(28.9mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入乙炔基溴化鎂(0.5M THF溶液)(43.4mmol)。然后將該溶液在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨處理并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。向殘余物加入CH2Cl2，得到沉淀，并過濾收集。產(chǎn)率84.2％，Rf＝0.23(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
B.1-甲基-4-(4-丙-2-炔基-苯基)-哌嗪 于-15℃、氮氣下向冰醋酸(72ml)和三氟乙酸(8ml)的攪拌混合物中緩慢加入NaBH4(79.1mmol)。在0.5小時內(nèi)滴加1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇(11.3mmol)在CH2Cl2(80ml)中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。減壓下除去溶劑并將殘余物加入飽和碳酸氫鈉。將該水溶液用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機層、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物應(yīng)用硅膠柱色譜法，用以下溶劑洗脫CH2Cl2和5％MeOH/CH2Cl2。通過蒸發(fā)除去在后流出液的溶劑并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率86.8％，Rf＝0.52(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
C.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈 向1-甲基-4-(4-丙-2-炔基-苯基)-哌嗪(0.75mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.5mmol)在THF(7ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.5mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.025mmol)和碘化銅(I)(0.05mmol)。將該反應(yīng)混合物在60℃ca.下加熱3小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用兩份50ml AcOEt萃取水層。合并萃取液、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，其通過反相HPLC純化。產(chǎn)率25％。Rf＝0.5(MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(s，9H)，2.38(s，3H)，2.61(m，4H)，3.21(t，4H)，3.32(d，2H)，3.83(s，2H)，5.75(s，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，8.19(s，1H)。
起始物質(zhì)的制備2-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氫異喹啉 在0℃下向1，2，3，4-四氫-異喹啉(9.4mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入3-溴-丙炔(4.5mmol)并在室溫下攪拌18小時。用飽和氯化銨處理反應(yīng)混合物后，將該混合物用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機層、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物應(yīng)用硅膠柱色譜法，用以下溶劑洗脫正己烷和正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)。通過蒸發(fā)除去在后流出液的溶劑并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率91.2％，Rf＝0.67(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。
通過重復(fù)以上所述操作、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表12-1所確證的以下式12-1化合物。
表12-1
12-3.
5-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈 在室溫下將二噁烷(4ml)中的二異丙基胺(0.86mmol)、2-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(0.72mmol)、5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.86mmol)、二(芐腈)-氯化鈀(II)(0.02mmol)、碘化銅(I)(0.015mmol)和三叔丁基膦(0.04mmol)攪拌2.5小時。過濾后，用飽和氯化銨處理該反應(yīng)混合物。用AcOEt萃取該混合物。將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物施加于硅膠柱，用以下溶劑洗脫正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝1∶5(v/v)。通過蒸發(fā)除去在后流出液的溶劑并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率46.5％，Rf＝0.31(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表12-2所確證的以下式12-2化合物。
表12-2
12-8.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈 在室溫、氮氣氛下將1-(2-丙炔基)-4-(2-吡啶基)-哌嗪(由1-(2-吡啶基)-哌嗪和炔丙基溴制備)(1.5mmol)溶于DMF。向該溶液中，連續(xù)加入5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)、三乙胺(3mmol)、碘化銅(I)(0.1mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)。將該混合物在80℃、氮氣氛下加熱3小時。在室溫下冷卻后，將該混合物用H2O稀釋并用AcOEt萃取。將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷∶AcOEt＝1∶5)純化，得到4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈。產(chǎn)率97％。Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，9H)，2.75-2.73(m，4H)，3.36(d，2H)，3.63-3.60(m，4H)，3.69(s，2H)，5.78(brs，1H)，6.63-6.67(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，8.19-8.21(m，2H)。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表12-3所確證的以下式12-3化合物。

表12-3 12-14.
4-環(huán)己基氨基-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈 A.5-[3-(4-氯甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-4-環(huán)己基氨基-嘧啶-2-腈 在室溫下將5-溴-4-環(huán)己基氫基-嘧啶-2-腈(0.19mmol)和氯甲基-4-丙-2-炔基氧基-苯(0.22mmol)在DMF(5ml)中用三乙胺(0.56mmol)、碘化銅(I)(0.019mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.0093mmol)處理。將該混合物在65℃下攪拌2小時、傾至冰水中、用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率21％。Rf＝0.75(正己烷s∶AcOEt＝1∶2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.48(m，5H)，1.57-1.78(m，3H)，1.80-1.98(m.2H)，3.94-4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，5.03(s，2H)，5.38(d，1H)，7.04(d，2H)，7.41(d，2H)，8.21(s，1H)。
B.4-環(huán)己基氨基-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈 將5-[3-(4-氯甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-4-環(huán)己基氨基-嘧啶-2-腈(0.050mmol)溶于CH2Cl2(2ml)并在室溫下加入1-甲基-哌嗪(0.10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。
通過重復(fù)以上實施例所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表12-4確證的以下式12-4化合物。
表12-4
12-18.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-氧代-3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈 A.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-2-腈 在室溫下將5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(7.58mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(22.74mmol)在DMF(20ml)中用三乙胺(38.0mmol)、碘化銅(I)(0.76mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.38mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時、傾至冰水中并用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(60ml)-水(10ml)并在室溫下加入氟化銫(4.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后加入水和CH2Cl2。用鹽水洗滌有機層、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率76％。Rf＝0.67(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s，9H)，3.50(d，2H)，3.57(s，1H)，5.79(brt，1H)，8.25(s，1H)。
B.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-氧代-3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈
將4-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(5.0mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在室溫下加入草酰氯(3.5mmol)和DMF(1滴)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2Cl2(20ml)并在室溫下將混合物加入4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-2-腈、碘化銅(I)(0.13mmol)和三乙胺(13.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用鹽水洗滌有機層、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率31％。Rf＝0.02(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，3.40(d，2H)，6.09(brt，1H)，7.92(d，1H)，8.01(d，2H)，8.16(d，1H)，8.33(d，2H)，8.49(s，1H)。
12-19.
5-{3-[4-(3-氯-丙烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-丙-1-炔基}-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈 A.4-{3-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向4-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入三乙胺(3.0mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.1mmol)和碘化銅(I)(0.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在85℃ca.下加熱1天。用氯化銨淬滅該混合物并用AcOEt萃取。合并萃取液、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到402mg粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率85％。Rf＝0.3(僅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，1.46(s，9H)，2.56(t，4H)，3.37(d，2H)，3.49(t，4H)，3.64(s，2H)，5.74-5.84(m，1H)，8.20(s，1H)。
B.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-嘧啶-2-腈 在0℃下向4-{3-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入二噁烷(15ml)中的4N氯化氫。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天，然后在減壓下蒸發(fā)。在室溫下向殘余固體的溶液中加入CH2Cl2，用三乙胺將pH調(diào)至9.0。將該混合物用氯化銨淬滅并用CH2Cl2萃取。合并萃取液、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將該殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72％。Rf＝0.11(MeOH∶CH2Cl2＝1∶9)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，2.6-2.7(m，4H)，2.9-3.0(m，4H)，3.38(d，2H)，3.62(s，2H)，5.75-5.82(m，1H)，8.22(s，1H)。
C5-{3-[4-(3-氯-丙烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-丙-1-炔基}-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈 在0℃下向4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-嘧啶-2-腈(0.16mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入3-氯丙磺酰氯(0.192mmol)和三乙胺(0.192mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時，然后向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液。將該混合物用兩份50mlAcOEt萃取。合并萃取液、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。通過硅膠柱色譜法純化該殘余物，得到37mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率51％。Rf＝0.33(僅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，2.25-2.35(m，2H)，2.71(t，4H)，3.10(t，3H)，3.35-3.42(m，4H)，3.38(d，2H)，3.68(s，2H)，3.69(t，3H)，5.75(m，1H)，8.22(s，1H)。
通過重復(fù)以上實施例所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表12-5所確證的以下式12-5化合物。
表12-5
12-23.
5-[3-(4-芐基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈 A.4-芐基-1-丙-2-炔基-哌嗪-2，6-二酮 在攪拌下向N-芐基亞氨基二乙酸(10mmol)在THF(30ml)中的懸液中加入1，1’-羰基二咪唑(22mmol)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下回流15分鐘。加入炔丙基胺(10mmol)，然后將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1天。蒸發(fā)有機溶劑，然后將殘余物溶于AcOEt。將有機層用2×100ml 0.1N HCl洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下濃縮溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到1.5g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率62％。Rf＝0.24(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。
B.5-[3-(4-芐基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈 向4-芐基-1-丙-2-炔基-哌嗪-2，6-二酮(1.5mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入三乙胺(3.0mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.1mmol)和碘化銅(I)(0.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在85℃ca下加熱1天。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用兩份50ml AcOEt萃取水層。合并萃取液、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法純化。產(chǎn)率93％。Rf＝0.3(僅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(s，9H)，3.36(d，2H)，3.46(s，4H)，3.65(s，2H)，4.77(s，2H)，6.02-6.04(m，1H)，7.27(d，2H)，7.34(t，3H)，8.16(s，1H)。
實施例13描述取代的4-氨基-嘧啶-2-腈的制備實施例13-1.
4-[{4-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-芐基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 A)(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺 將2，4-二氯嘧啶(25g，0.16mole)和2，2-二甲基-丙基胺(25ml，0.21mole)溶于250ml THF并在室溫下加入K2CO3(33.1g，0.24mmole)。將該混合物在室溫下回流8小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到22g所需(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺，產(chǎn)率67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，3.02(brs，2H)，5.15(brs，1H)，6.25(d，1H)，8.03(brs，2H)。Rf＝0.32(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-胺
將13-1A(4.8g，24.0mmole)和1-溴甲基-4-碘-苯(8.6g，28.5mmole)溶于25ml DMF并在0℃下加入NaH(1.6g，40.9mmole，60％油懸液)。將該混合物在室溫下攪拌4小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到10.1g所需(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-胺，產(chǎn)率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，3.44(brs，2H)，4.77(brs，2H)，6.30(brs，1H)，6.88(d，2H)，7.65(d，2H)，7.97(d，2H)。Rf＝0.50(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-胺(10.0g，24.0mmole)和氰化鈉(5.6g，0.12moles)溶于40ml DMSO并在室溫下加入1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(0.27g，2.4mmole)。將該混合物在75℃下攪拌21小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到8.4g所需4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，3.32(brs，2H)，4.75(brs，2H)，6.46(brs，1H)，6.99(d，2H)，7.69(d，2H)，8.27(brs，2H)。Rf＝0.50(正己烷∶AcOEt)＝1∶1。
D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將13-1C(8.4g，20.7mmole)、丙-2-炔-1-醇(3.6ml，62.0mmole)、CuI(0.4g，2.1mmol)和乙基二異丙基-胺(17.8ml，1.1mole)溶于100ml DMF并在室溫下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.7g，1.1mmole)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到6.1g所需4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率82％。lH NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.69(t，1H)，3.65(brs，2H)，4.43(d，2H)，4.79(brs，2H)，6.48(brs，1H)，7.18(d，2H)，7.43(d，2H)，8.11(brs，2H)。Rf＝0.29(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
E)4-[[4-(3-氯-丙-1-炔基)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將13-1D(6.0g，18.1mmole)和乙基-二異丙基-胺(15.7ml，90.7mmole)溶于120ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(3.5ml，45.3mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用二氯甲烷萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到5.4g所需4-[[4-(3-氯-丙-1-炔基)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.65(brs，2H)，4.36(s，2H)，4.81(brs，2H)，6.45(brs，1H)，7.06(d，2H)，7.40(d，2H)，8.11(brs，2H)。Rf＝0.65(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
F)4-[{4-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-芐基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將13-1E(70mg，0.20mmole)溶于3ml DMF并在室溫下加入l-哌嗪-1-基-乙酮(50.1mg，0.40mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到67mg所需4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-芐基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率75％。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-1所確證的以下式13-1化合物。
表13-1



13-25.
1-[3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙-2-炔基]-哌啶-4-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺 將13-18(56mg，0.13mmole)和4-氨基-1，2，4-三唑(21mg，0.25mmole)溶于3ml DMF并在0℃下加入HOBT(36mg，0.26mmole)和WSCD(34mg，0.18mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到56mg所需1-[3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙-2-炔基]-哌啶-4-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺，產(chǎn)率56％。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-2所確證的式13-2化合物。
表13-2
13-27.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[2-氟-4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 通過重復(fù)實施例11-1所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-3所確證的以下式13-3化合物。
表13-3
13-29.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 通過重復(fù)實施例13-1-B和13-1-C所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-4所確證的以下式13-4化合物。
表13-4
13-324-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-碘-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈(200mg，0.5mmole)、1-甲基咪唑(0.2ml，2.5mmoles)、三苯基膦(26mg，0.10mmoles)和CsCO3(160mg，0.5mmoles)溶于3ml DMF中并在室溫下加入Pd(OAc)2(10mg，0.05mmole)。將該混合物在120℃下攪拌18小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到104mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.47(brs，2H)，3.66(s，3H)，4.87(brs，2H)，6.49(brs，1H)，6.97(brs，1H)，7.18(d，2H)，7.35(d，2H)，7.52(s，1H)，8.14(brs，2H)。Rf＝0.07(AcOEt)。
13-334-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-噁唑-2-基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 向噁唑(0.5ml，7.2mmole)在10ml THF中的-78℃溶液中加入BuLi(5.23ml，8.0mmole，1.6M己烷溶液)。30分鐘后，加入ZnCl2(3.0g，21.7mmole)，然后加入4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-碘-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈(2.9g，7.2mmole)在10ml THF中的溶液。將該反應(yīng)混合物溫至0℃達1小時。將該反應(yīng)混合物加入Pd(PPh3)4(0.9g，0.8mmole)并加熱至回流。加入水并通過硅藻土墊過濾，將硅藻土墊用AcOEt洗滌。將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到104mg所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-噁唑-2-基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率16％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，3.64(brs，2H)，4.87(brs，2H)，6.54(brs，1H)，7.20(d，2H)，7.23 8s，1H)，7.78(s，1H)，8.00(d，2H)，8.12(brs，1H)。Rf＝0.12(AcOEt∶己烷＝1∶2)。
13-34.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 A)(4-溴甲基-芐基)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)-胺 將(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(2.0g，10.0mmole)和1，4-二-溴甲基-苯(4.0g，15.0mmole)溶于50ml DMF并在0℃下加入NaH(0.8g，21.0mmole，60％油懸液)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到0.9g所需(4-溴甲基-芐基)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)-胺，產(chǎn)率24％。Rf＝0.76(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-胺 將以上得到的(4-溴甲基-芐基)-(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(0.2g，0.5mmole)和1，2，4-三唑(72mg，1.1mmole)溶于5ml DMF并在0℃下加入NaH(44mg，1.1mmole，60％油懸液)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到160mg所需的(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-胺，產(chǎn)率100％。Rf＝0.92，(CH2Cl2∶MeOH＝1∶9)C)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-胺(160mg，0.43mmole)和氰化鈉(0.1g，2.2mmole)溶于5ml DMSO并在室溫下加入1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(23mg，0.2mmole)。在室溫下將該混合物于70℃攪拌5小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到50g所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率32％。
通過重復(fù)實施例13-34-B和13-34-C所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到如以下表13-5所確證的以下式13-5化合物。
表13-5
13-36.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 A)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 在室溫下，將4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈(2g，4.9mmole)和乙炔基-三甲基-硅烷(3.47ml，24.7mmole)在20ml DMF中的溶液用三乙胺(2.6ml，14.8mmole)、CuI(93mg，0.5mmole)和(Ph3P)2PdCl2(0.2g，0.2mmole)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到6.1g所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-三甲基硅烷基乙炔基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率82％。Rf＝0.52(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
將粗產(chǎn)物溶于30ml MeOH和10ml水，在室溫下加入CsF(0.5g，3.0mmole)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后加入水和二氯甲烷。將有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.07(s，1H)，3.64(brs，2H)，4.81(brs，2H)，6.46(brs，1H)，7.06(d，2H)，7.44(d，2H)， 8.12(s，1H)。Rf＝0.36(己烷∶AcOEt＝2∶1)。
B 4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈(47mg，0.11mmole)溶于5ml EtOH并在室溫下加入10％Pd-C(5mg)。將該混合物在室溫、氫氣下攪拌過夜并通過硅藻土墊過濾，將該硅藻土墊用EtOH洗滌。濃縮濾液并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到38mg所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.21(t，3H)，2.62(q，2H)，3.67(brs，2H)，4.73(brs，2H)，6.43(brs，1H)，7.01(d，2H)，7.14(d，2H)，8.08(brs，1H)。Rf＝0.80(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
13-36.
4-[{4-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙基]-芐基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將13-1(47mg，0.11mmole)溶于5ml EtOH并在室溫下加入10％Pd-C(5mg)。將該混合物在室溫、氫氣下攪拌過夜并通過硅藻土墊過濾，將該硅藻土墊用EtOH洗滌。濃縮濾液并將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到38mg所需的4-[{4-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙基]-芐基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率80％。
通過重復(fù)實施例13-1-F和13-37所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-6所確證的以下式13-6化合物。

表13-6 13-40.
4-((2，2-二甲基-丙基)-{4-[3-(4-羥基亞氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-芐基}-氨基)-嘧啶-2-腈 將13-39(130mg，0.3mmole)和吡啶(0.05ml，0.6mmole)溶于5ml二氯甲烷并在室溫下加入鹽酸羥胺(52mg，0.8mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到67mg 4-((2，2-二甲基-丙基)-{4-[3-(4-羥基亞氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-芐基)-氨基)-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.81(pent，2H)，2.33(t，2H)，2.37(t，2H)，2.51(t，2H)，2.54(t，2H)，2.61-2.65(m，4H)，3.89(brs，2H)，4.74(brs，2H)，6.42(brs，1H)，6.82(brs，1H)，7.00(d，2H)，7.13(d，2H)，8.08(s，1H)。Rf＝0.33(AcOEt∶MeOH＝9∶1)。
13-41.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯 A)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈B)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈(1.6g，3.8mmole)、烯丙醇(0.3ml，4.8mmole)和三乙胺(0.7ml，4.8mmole)溶于30ml乙腈并在室溫下加入Pd(OAc)2(43mg，0.19mmole)。將該混合物在100℃下攪拌19小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將粗殘余物用水稀釋。將有機層用二氯甲烷萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到672mg不可分離的混合物，為比例為3∶1的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率52％。Rf＝0.60(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羥基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈(比例為3∶1)的混合物(672mg，2.0mmole)溶于15ml MeOH并在0℃下加入NaBH4(76mg，2.0mmole)。將該混合物在0℃下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物加入5ml丙酮并濃縮。將粗殘余物用水稀釋并將有機層用二氯甲烷萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到432mg不可分離的混合物，為比例為3∶1的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羥基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率64％。Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt∶＝1∶1)。
E)甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯F)甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯
將4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羥基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈(比例為3∶1)的混合物(430mg，1.3mmole)和乙基-二異丙基-胺(0.53ml，3.1mmole)溶于10ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(0.12ml，1.5mmole)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水并將有機層用二氯甲烷萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到493mg不可分離的混合物，為比例為3∶1的甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯和甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯，產(chǎn)率93％。Rf＝0.75(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
G)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈H)甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯 將甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯和甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(比例為3∶1)的混合物(130mg，0.31mmole)溶于3ml DMF并在室溫下加入1-哌嗪(0.06ml，0.64mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到56mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈(A)，產(chǎn)率56％，和24mg所需的甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(B)，產(chǎn)率18％。
甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(B)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.34(d，3H)，2.87(s，3H)，3.18，(hex，1H)，3.64(brs，2H)，4.22(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.76(bsr，2H)，6.44(brs，1H)，6.46(d，1H)，7.07(d，2H)，7.19(d，2H)，8.10(s，1H)。Rf＝0.75(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通過重復(fù)實施例13-41-G、H所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-7所確證的以下式13-7化合物。
表13-7
13-44.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 A)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-氧代-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈(1.3g，2.5mmole)、丙烯醛(0.5ml，7.4mmole)和三乙胺(0.4ml，3.1 mmole)溶于25ml乙腈并在室溫下加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmole)。將該混合物在80℃下攪拌18小時。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到423mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-氧代-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.52(brs，2H)，4.79(brs，2H)，6.69(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.45(d，2H)，7.45(d，2H)，7.53(d，2H)，8.14(brs，2H)，9.70(d，2H)。Rf＝0.60，(正己烷∶AcOEt)＝1∶1。
B)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-羥基-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈 將13-44A(423mg，1.3mmole)溶于5ml MeOH并在0℃下加入NaBH4(48mg，1.3mmole)。將該混合物在0℃下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物加入5ml丙酮并濃縮。將粗產(chǎn)物用水稀釋并將有機層用二氯甲烷萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到342mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-羥基-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.44(t，1H)，3.47(brs，2H)，4.32(t，2H)，4.78(bsr，2H)，6.35(dt，1H)，6.52(brs，1H)，6.59(d，1H)，7.07(d，2H)，7.34(d，2H)，8.09(s，1H)。Rf＝0.38(AcOEt∶己烷＝1∶1)。
C)4-[[4-((E)-3-氯-丙烯基)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將13-44B(342mg，1.1mmole)和乙基-二異丙基-胺(0.42ml，2.4mmole)溶于10ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(0.09ml，1.2mmole)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。加入水并將有機層用二氯甲烷萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到298mg所需的4-[[4-(3-氯-丙-1-烯)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.47(brs，2H)，4.22(d，2H)，4.80(bsr，2H)，6.30(dt，1H)，6.54(brs，1H)，6.62(d，1H)，7.07(d，2H)，7.34(d，2H)，8.10(s，1H)。Rf＝0.84(AcOEt∶己烷＝1∶1)。
D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈
將13-44C(88mg，0.25mmole)溶于3ml DMF并在室溫下加入1-哌嗪(0.05ml，0.50mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到61mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-芐基]-氨基}-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率61％。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-8所確證的以下式13-8化合物。
表13-8

13-54.
4-[[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈 將4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-芐基)-氨基]-嘧啶-2-腈(0.1g，0.2mmole)、丙烯醛(0.02ml，0.3mmole)和三乙胺(0.04ml，0.3mmole)溶于5ml乙腈并在室溫下加入Pd(OAc)2(2.6mg，0.012mmole)。將該混合物在100℃下攪拌過夜。加入水并將有機層用AcOEt萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到423mg所需的4-[[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-芐基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，產(chǎn)率45％。
通過重復(fù)以上所述步驟、采用適合的起始物質(zhì)和條件，得到以下表13-9所確證的以下式13-9化合物。

表13-9
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或酯， 其中R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低級烷基或C3至C10環(huán)烷基，且R2是低級烷基或C3至C10環(huán)烷基，且其中R1和R2獨立地任選被鹵代、羥基、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代；X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-R4、-C≡C-CH2-R5、C(P)＝C(Q)-R3，其中P和Q獨立地為H、低級烷基或芳基，R3是芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，其中R3獨立地任選被一個或多個、例如1-3個選自以下的基團取代鹵代、羥基、氧代、低級烷氧基、CN或NO2，或任選取代的以下基團任選單-或二-低級烷基取代的氨基、芳基、芳基-低級烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中任選取代包括1至3個選自鹵代、羥基、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基的取代基，R4是H、芳基、芳基-低級烷基、芳基-低級鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，且其中R5是芳基、芳基-低級烷基、芳氧基、芳?；蛉缟纤x的N-雜環(huán)基，且其中R5任選被R7取代，其代表1至5個選自如下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2或氧代，或任選取代的以下基團低級烷氧基、低級烷基、芳基、芳氧基、芳?；⒌图壨榛酋；⒎蓟酋；⑷芜x單-或二-低級烷基取代的氨基，或N-雜環(huán)基，或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中N-雜環(huán)基表示飽和、部分不飽和或芳族含氮雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分通過其氮原子連接，具有3至8個環(huán)原子，任選含有另外1、2或3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6是H或任選取代的以下基團低級烷基、羧基、?；?包括低級烷基?；⒗缂柞；⒁阴；虮；?，或芳基?；?、例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-雜環(huán)基任選例如與苯或吡啶環(huán)稠合為雙環(huán)結(jié)構(gòu)，且其中N-雜環(huán)基任選與3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)連接形成螺結(jié)構(gòu)，其中所述雜環(huán)具有3至10個環(huán)成員且含有1至3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6如上所定義，且其中雜環(huán)基表示具有3至10個環(huán)成員且含有1至3個選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的環(huán)，其中R6如上所定義，且其中R7任選被1至3個選自如下的取代基取代鹵代、羥基、任選單-或二-低級烷基取代的氨基、低級烷基羰基、低級烷氧基或低級-烷基酰氨基；Y是-NR8R9，其中R8是H，或任選取代的以下基團低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，其中R8任選被R10取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、-O-C(O)-、任選取代的以下基團低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級炔基、任選單-或二-低級烷基取代的氨基或N-雜環(huán)基(如上所定義)，其中R10任選被R11取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、任選取代的以下基團任選單-或二-低級烷基取代的氨基、低級烷基、任選-低級烷基取代的COOH、亞磺?；?、磺酰基，或N-雜環(huán)基(如上所定義)，其中R11任選被R12取代，其代表1至4個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、羥基低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、任選低級烷基-取代的羧基、羥亞胺或如上所定義的N-雜環(huán)基，且其中R9獨立地為H，或任選取代的以下基團低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級烷基，且其中R9任選被鹵代、羥基、氧代、低級烷氧基、CN、NO2或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代；或Z和Y與它們所連接的碳原子連接在一起形成選自以下的式I化合物， 或 其中R如上所定義；R15是低級烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基、NR20R21-低級烷基-，其中T是-O-或直接連接的鍵；R16是NR20R21-低級烷基-或R4，均如上所定義，R20是H、任選取代的以下基團低級烷基、芳基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基低級烷基C3-C10環(huán)烷基-低級烷基或芳基低級烷基，R21是任選取代的以下基團低級烷基、芳基、C3-C10環(huán)烷基、低級烷氧基低級烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級烷基或芳基-低級烷基，或R20和R21形成如前所定義的N-雜環(huán)基環(huán)，且其中R20或R21獨立地任選被R23取代，其代表1至3個選自以下的取代基鹵代、羥基、CN、NO2、氧代、任選單-或二-低級烷基取代的氨基，或任選取代的以下基團低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基羰基、芳基、芳基-低級烷基、芳基-低級鏈烯基、芳氧基、芳?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；騈-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級烷基，其中N-雜環(huán)基如上所定義；A是-CH＝或-C(O)-，B是-C＝或-N-，D是-CH＝或-C(O)-且E是-CH＝或-N(R1)，其中R1如上所定義。
2.式Ib、Ic、II或IV的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯， 或 其中R8’是H或任選取代的芳基-低級烷基，其中R8’如以上關(guān)于R8所定義任選被取代，且其他標(biāo)記如上所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其選自式VI、VII、VIII或IX化合物， 或 其中的標(biāo)記如上所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，選自實施例1、11、12、13的任何一種化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其用作藥物。
6.包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分的藥物組合物。
7.治療患有或易患其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療性或預(yù)防性治療其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的藥物中的用途。
9.制備式I化合物或其鹽或酯的方法，其包括i)為制備其中R2和R15如上所定義的式VI化合物或其可藥用鹽或酯， 將相應(yīng)的式XIV的2-鹵代前體氰化， 其中R2和R15如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl；ii)為制備其中R2和R16如上所定義的式VII化合物或其可藥用鹽或酯， 將式XV的6-羥基前體與R16-鹵代前體偶聯(lián)， 其中R2和R16如上所定義且鹵代優(yōu)選為Cl；iii)為制備其中R2和R5如上所定義的式VIII化合物或其可藥用鹽或酯， 將式XVI的5-鹵代嘧啶前體與相應(yīng)的丙炔R5-CH2-C≡CH偶聯(lián)， 其中R2和R5如上所定義且鹵代優(yōu)選為Br；iv)為制備式IX化合物或其可藥用鹽或酯， 其中R2如上所定義且R8”為如以上對于R8’所定義的任選取代的芳基-低級烷基，將其中R2如上所定義的式XVII的仲胺前體 與相應(yīng)的R8”-鹵代前體偶聯(lián)，其中鹵代優(yōu)選為I；v)之后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其他式I化合物或其鹽或酯。
10.基本上如此處具體參考實施例所述的所有新產(chǎn)物、方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或酯，其中的標(biāo)記具有所定義的含義，其為組織蛋白酶K抑制劑并且在藥學(xué)上可用于治療其中牽涉組織蛋白酶K的疾病或醫(yī)學(xué)狀況，例如各種病癥，包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥或腫瘤。
文檔編號C07D403/12GK1678613SQ03820604
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者E·阿爾特曼, C·貝特斯查爾特, 早川謙二, 入江統(tǒng), 榊潤一, 巖崎源司, R·拉特曼, M·米斯巴赫, 手納直規(guī) 申請人:諾瓦提斯公司