專利名稱：：非肽GnRH拮抗物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列在GnRH受體中作為拮抗物的化合物。這些化合物適用于治療子宮內(nèi)膜異位和與激素相關(guān)的癌癥，并用于控制體外受精過程中的排卵。
背景技術(shù)：
：促性腺激素釋放激素(GnRH，也稱作促黃體化激素釋放激素，LHRH)是一種在下丘腦中產(chǎn)生的十肽激素。釋放中被傳輸至腦垂體，導(dǎo)致分泌出卵泡刺激激素(FSH)和黃體化激素(LH)。然后這兩種激素在卵巢(女性)或睪丸(男性)中發(fā)揮作用。它們能控制女性的卵泡生成和排卵，以及男性和女性的甾類激素釋放。眾所周知，甾類激素的過度分泌對健康是有害的。例如，高類固醇水平會促進某些增生(例如乳房癌和前列腺癌)和子宮內(nèi)膜異位。因此，能調(diào)節(jié)下丘腦-腦垂體-性腺軸的試劑是具有治療價值的。第一種臨床使用的化合物是GnRH超拮抗物。這些化合物是GnRH的類似物，保留有天然激素的全部生物功能，但是其服用方式會導(dǎo)致GnRH受體發(fā)生緩慢活化。在幾天時間內(nèi)，這種緩慢活化會下調(diào)受體信號，使FSH和LH水平下降。這些試劑的缺點是，在最初的幾天，它們會使FSH和LH過量生成，導(dǎo)致發(fā)生“突發(fā)”反應(yīng)。因此，人們的注意轉(zhuǎn)移到了GnRH拮抗物的開發(fā)上。改進肽序列已導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)在處于臨床試驗階段的肽類拮抗物。但是，因為這些化合物仍然是肽，所以必須采用非腸道給藥方式(通常是通過皮下注射或肌肉注射)。其制造和提純成本也比較昂貴。因此，必須開發(fā)出有治療效果的非肽GnRH拮抗物，特別是能口服和價廉的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明公開了一系列芳基磺酰胺，它們是GnRH受體的潛在和選擇性的拮抗物。因此，本發(fā)明一方面包括為通式1的衍生物的化合物，及其可藥學(xué)上可接受的鹽。在該通式結(jié)構(gòu)中，A1-A3各自選自A5和A6，當A5是＝CR13-0或＝N-時，則A6是-NR14-，-O-或-S-。A4可以是一共價鍵或A5。當A4是一種共價鍵時，則包括A1-A4的環(huán)是一個五元環(huán)，A1-A3之一必為A6，其余兩個必為A5。當A4是A5時，則該環(huán)是一個六元環(huán)，A1-A3都必為A5。R1選自H(氫原子)，NHY1和COY2。這時R2都是H?；蛘?，R1和R2可以都是甲基或一起表示＝O，從而形成羰基。R3，R4和R5分別選自H，低級烷基和低級鏈烯基。R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基，NH2，鹵素(F，Cl和Br)O-烷基，O-低級烷基，O-低級鏈烯基，CH2NMe2和CF3。R13選自H，F(xiàn)，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3。R14選自H，甲基和乙基。W選自＝CH-和＝N-。X選自CH2，O，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基。Y1選自CO-低級烷基，CO-低級鏈烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3，其中b是1-3。Y2選自O(shè)R15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3，其中c是1-3。Y3選自烷基，低級鏈烯基，OR15和NR16R17。R15選自H，低級烷基，低級鏈烯基，和(CH2)aR18，其中a是0-4。R16和R17各自分別選自H，低級烷基和(CH2)aR18或一起為-(CH2)2-Z-(CH2)2-。R18是OH，苯基或選自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的芳香雜環(huán)，這些基團各自可任選具有一個低級烷基或低級鏈烯基的取代基。Z選自O(shè)，CH2，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基。本發(fā)明另一方面包括一種藥物組合物，其中的一種活性試劑是通式1的化合物，本發(fā)明還包括通式1的化合物在制備這種藥物組合物中的用途，和治療某些病癥的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明第一方面包括為通式1的衍生物的化合物。包括A1-A4的環(huán)是一個五元或六元的碳環(huán)或雜環(huán)基團。基團中帶點的環(huán)用于表示該環(huán)中具有適應(yīng)芳香環(huán)尺寸的數(shù)量的雙鍵和單鍵，即，對五元環(huán)而言有兩個雙鍵和三個單鍵，對六元環(huán)而言是三個雙鍵和三個單鍵。依據(jù)A4性質(zhì)的限定條件，A1-A3各自選自A5和A6，當A5是＝CR13-或＝N-時，則A6是-NR14-，-O-或-S-。A4可以是一共價鍵或A5。當A4是一種共價鍵時，則包括A1-A4的環(huán)是一個五元環(huán)，A1-A3之一必為A6，其他兩個必為A5。當A4是A5時，則該環(huán)是一個六元環(huán)，A1-A3全部都必為A5。根據(jù)這些限定條件，該環(huán)具有以下四種部分結(jié)構(gòu)的其中之一。對于部分結(jié)構(gòu)2-4，由A5表示的兩個基團是彼此獨立的，可以都是＝N-或＝CR13-，或者一個是＝N-另一個是＝CR13-。類似的，在部分結(jié)構(gòu)5中，由A5表示的四個基團是彼此獨立的，可以都是＝N-，都是＝CR13-，或者其中之一到其中三個是＝N-，其余是＝CR13-。而且，當化合物中具有超過一個的＝CR13-時，則每個R13所表示的基團是獨立的。在所有情況下，保持了羰基和氨基甲基取代基之間的1，3-關(guān)系。R1選自H(氫原子)，NHY1和COY2。這時R2都是H?；蛘?，R1和R2可能都是甲基或一起表示為＝O，從而形成羰基。R3，R4和R5各自分別選自H，低級烷基和低級鏈烯基。R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自別選自H，低級烷基和低級鏈烯基，NH2，鹵素(F，Cl和Br)O-烷基，CH2NMe2和CF3。R13選自H，F(xiàn)，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3。R14選自H，甲基和乙基。W選自＝CH-和＝N-。X選自CH2，O，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基。Y1選自CO-低級烷基，CO-低級鏈烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3，其中b是1-3。Y2選自O(shè)R15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3，其中c是1-3。Y3選自低級烷基，低級鏈烯基，OR15和NR16R17。R15選自H，低級烷基，低級鏈烯基，和(CH2)aR18，其中a是0-4。R16和R17各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18，或一起為-(CH2)2-Z-(CH2)2-。R18是OH，苯基或選自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的芳香雜環(huán)，這些基團各自可任選具有一個低級烷基或低級鏈烯基取代基。Z選自O(shè)，CH2，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基。在本說明書中，低級烷基包括最多六個碳原子的直鏈，支鏈和環(huán)烷基，包括但并不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基等。低級鏈烯基包括最多六個碳原子的單不飽和的直鏈，支鏈和環(huán)烯基，包括但并不限于，烯丙基，丁-2-烯基，環(huán)戊-3-烯基基。雙鍵位于連接點處的鏈烯基，例如乙烯基和1-丙烯基，不是本說明書中考慮的低級鏈烯基。通式1的有些化合物能與酸或堿形成鹽。例如，具有酸官能團的通式1化合物用相應(yīng)的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽處理時，能形成鈉，鉀，鈣，鎂或四烷基銨鹽，或者與相應(yīng)的胺反應(yīng)后形成三烷基銨鹽?；蛘?，具有堿基的通式1化合物與無機或有機酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，pamoicacid，檸檬酸，富馬酸，甲磺酸等，形成加成鹽。只要這些鹽是藥學(xué)上可接受的內(nèi)容，則這些鹽也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通式1的化合物中可以包括一個或多個立體(“不對稱”)中心。這些化合物具有光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象，因此可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在。這些異構(gòu)體可是單獨的或是混合物，包括但并不限于外消旋混合物，也屬于本發(fā)明范圍。在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中R3和R4都是H。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中R5是低級烷基或低級鏈烯基，更優(yōu)選是甲基。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中A1，A2，A3和A4都是A5。更優(yōu)選，它們都是＝CR13-，或其中三個是＝CR13-，另一個是＝N-。更優(yōu)選A1，A3和A4是＝CH-，A2是＝CR13-。最優(yōu)選A1，A3和A4是＝CH-，A2是＝CF-或＝CCl-。在另一個更優(yōu)選的實施方案中，A1，A2，A3和A4之一是＝N-，其余是＝CH-。最優(yōu)選A1是＝N-，A2，A3和A4是＝CH-。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中A4是一個共價鍵。更優(yōu)選A1和A2與A3之一是A5，其余是A6。最優(yōu)選，A1是A5，A2和A3之一是＝CH-，其余是-S-。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中R6-R10中至少三個是H。更優(yōu)選，R6-R10中四個是H，一個是鹵素或三氟甲基。最優(yōu)選，R6，R7，R9和R10是H，R8是鹵素或三氟甲基。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種通式1的化合物，其中R1是COY2，R2是H。更優(yōu)選，Y2是NR16R17或NHCH2COY3。最優(yōu)選，Y2是NH-CH2-R18或NHCH2CONHCH3，其中R18是吡啶基或3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。通式1的化合物可以通過兩種路線制備，用以下路線表示。需要相應(yīng)于通式6，7和8的三種原料。將6和7結(jié)合形成通式9的中間體，或7和8結(jié)合形成通式10的中間體。然后，將8和9或者6和10結(jié)合形成通式1的產(chǎn)物。為了避免發(fā)生副反應(yīng)，通常需要在合成的某些階段使用適當?shù)谋Ｗo基團。使用這些保護基團在該領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，參見Greene，TW；《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，Wiley，NewYork1999。具體而言，原料7中的氨基很可能與使6和7發(fā)生反應(yīng)所需的條件不相容，需要對其進行保護。合適的保護基團是，例如叔-丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Z)。7的羧酸基可能也需要保護。如果是這樣的話，則可以作為酯進行保護，例如甲基，乙基，叔丁基或芐基酯。從路線上可知，這兩種合成方法都需要相同的化學(xué)轉(zhuǎn)變，其區(qū)別僅在于進行反應(yīng)的順序。這兩種變化是i從羧酸和環(huán)胺形成酰胺(6+7→9；6+10→1)；和ii從磺酰氯和胺形成磺酰胺(7+8→10；8+9→1)。酰胺的形成是眾所周知的。羧酸和胺在合適的溶劑中混合，并添加一種縮合劑，合適的溶劑通常是質(zhì)子惰性溶劑，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。目前能獲得許多這樣的試劑。合適的試劑包括碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二異丙基碳二亞胺(DIC)，和N-(二甲基氨基丙基)-N′-(乙基)-碳二亞胺(水溶性的碳二亞胺，WSC.HCl)，磷衍生物，例如，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻(PyBOP商標)和雙(2-氧-3-噁唑烷基)氯化膦(BOP-Cl)，脲衍生物，例如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium(HBTU)。反應(yīng)混合物中還可以包含叔胺。這種叔胺的例子包括三乙胺，二異丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶。該反應(yīng)通常是在室溫或者在0℃或-20℃的低溫下進行。反應(yīng)緩慢時，可以將混合物加熱至不超過溶劑沸點的溫度。磺酰胺的形成也是眾所周知的。通常將磺酰氯和胺在叔胺(例如三乙胺，二異丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶)存在下在質(zhì)子惰性溶劑中混合，這種質(zhì)子惰性溶劑例如是二氯甲烷或二甲基甲酰胺。不需要添加縮合劑。該反應(yīng)通常是在室溫下進行的。按照已經(jīng)公開的方法，或者這些方法的改進方法，制備原料(6，7和8)。在一些情況下，可能需要或最好在三種組分組合對分子進行最終改性。這種擴展和改進對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。通式1的化合物是GnRH受體的潛在和特定的拮抗物。因此，它們可用于治療和病理生理學(xué)有牽連的GnRH病癥。例如，可以將這些化合物用于治療某些與激素相關(guān)的癌癥，例如乳房癌或前列腺癌。它們還可以被用于治療非癌癥的病癥，例如良性前列腺增生和子宮內(nèi)膜異位。由于這種拮抗物能抑制LH和FSH的釋放，所以可以用這些化合物來調(diào)節(jié)受精能力。它們可以用作男性或女性的避孕劑。它們還可以被用于必須控制激素循環(huán)水平的輔助受精過程，以優(yōu)化獲得受精卵的機會。它們還可以被用于控制罪犯的反社會行為。本發(fā)明第二方面包括通式1化合物的用途，即在人用或獸用藥物中作為治療劑的用途。在用于該目的時，可以按照本領(lǐng)域已知的方法，和下文進一步說明的方法，對該化合物進行配制和給藥。在一個實施方案中，該化合物用于治療與激素相關(guān)的癌癥，良性前列腺增生，或子宮內(nèi)膜異位，用作避孕劑，作為輔助受精過程的助劑，或者作為行為改進劑。在另一個實施方案中，該化合物用于人用藥物中。本發(fā)明第三方面包括一種藥物組合物，其特征是，包含至少一種通式1的化合物作為活性劑。該組合物可以是一種固體，例如是片劑，膠囊，粉劑，栓劑等，或者是一種液體，例如溶液，懸浮液，乳劑或霜劑。該組合物中可以包含本領(lǐng)域已知的賦形劑，包括填充劑，粘合劑，稀釋劑，分散劑，潤滑劑，溶劑，防腐劑和調(diào)味劑。在一個實施方案中，該組合物是一種適合口服的片劑或膠囊。在另一個實施方案中，該組合物是用于治療與激素相關(guān)的癌癥，良性前列腺增生，或子宮內(nèi)膜異位，用作避孕劑，用作輔助受精過程的助劑，或用作行為改進劑。本發(fā)明第四方面包括通式1化合物的用途，其用途是作為藥物組合物的一個組分。本發(fā)明第五方面包括人用或獸用藥物的新治療方法，該方法的特征是給予對象服用治療有效量的通式1化合物，從而產(chǎn)生要求的結(jié)果。該化合物在配制成合適的藥物組合物之后，可以通過任何適合的途徑給藥，包括口服，口腔，鼻，肺，直腸，陰道，透過真皮，肌肉內(nèi)，皮下和靜脈給藥。給藥量和重復(fù)給藥的頻率由主治醫(yī)師(或獸醫(yī))在考慮了病癥和患者的病史以及要求的治療效果而確定。典型的人用劑量在0.1毫克到500毫克范圍?？梢悦刻旖o藥一次，或者最多每天給藥四次。治療期可能涉及單次給藥，或者在治療慢性疾病時，可幾天或幾周直到幾年的時期周期重復(fù)給藥。在一個實施方案中，所述對象是男性或女性。在另一個實施方案中，所治療的病癥是與激素相關(guān)的癌癥。更優(yōu)選是前列腺癌或乳房癌。在另一個實施方案中，所治療的病癥是子宮內(nèi)膜異位。在另一個實施方案中，所治療的病癥是良性前列腺增生。在另一個實施方案中，所治療的病癥是不孕。特別是輔助受精過程中的治療部分。在另一個實施方案中，治療目的是提供避孕。在另一個實施方案中，對象是“性犯罪者”，即該對象對其他人進行了性攻擊。通過以下實施例進一步描述上面說明的本發(fā)明，以下實施例用于對本發(fā)明進行說明而并非構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定。實施例除非另有說明之外，色譜法是指在硅膠上的“快速”色譜法。A.合成中間體苯并嗎啉將2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(4.5克，30毫摩爾)分批加入到攪拌中的氫化鋰鋁(4.7克，120毫摩爾)在THF(100毫升)的懸浮液中，并加熱回流3小時。將混合物在冰/水浴中冷卻，攪拌同時加入氨溶液(8毫升)和水(40毫升)?；旌衔镉霉柙逋吝^濾并濃縮。通過色譜法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供為淺棕色油的苯并嗎啉(3.7克，91％)。吡啶并[3，2-b]嗎啉將2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(1.9克，12.6毫摩爾)加入到氫化鋰鋁(2.0克，53毫摩爾)在無水THF(100毫升)的懸浮液中，同時在冰/水浴中冷卻。將混合物加熱至60℃并攪拌4小時。在冰/水浴中再次冷卻混合物，并緩慢加入水(20毫升)，然后加入乙酸乙酯(200毫升)。過濾并分離混合物。用水和鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮，提供為白色固體的吡啶并[3，2-b]嗎啉(1.5克，89％)。苯并嗎啉-2-羧酸乙酯將2，3-二溴丙酸乙酯(24克，92毫摩爾)滴加到鄰-氨基苯酚(10克，92毫摩爾)和碳酸鉀(15克，110毫摩爾)的丙酮(100毫升)的回流溶液中。18小時后，冷卻并濃縮該混合物。加入乙酸乙酯和水，分離混合物。用鹽水洗滌有機相，過濾并濃縮。色譜法(30％EtOAc/70％60-80石油醚)提供為紅色油的乙基苯并嗎啉-2-羧酸乙酯(4.5克，24％)。苯并嗎啉-2-羧酸將氫氧化鋰(290毫升，7.0毫摩爾)的水(10毫升)溶液加入到乙基苯并嗎啉-2-羧酸乙酯(750毫克，3.6毫摩爾)在二噁烷(15毫升)的溶液中。將混合物攪拌18小時并濃縮，較好為鋰鹽形式的苯并嗎啉-2-羧酸，無須進一步純化就能使用。1，2，3，4-四氧喹喔啉-2-酮a)將甘氨酸甲基酯鹽酸鹽(2.2克，18毫摩爾)，二異丙基乙胺(2.9克，29毫摩爾)，18-冠(醚)-6(370毫克，1.4毫摩爾)和氟化鉀(1.6克，28毫摩爾)加入到1-氟-2-硝基苯(2克，14毫摩爾)的乙腈(150毫升)溶液中。將混合物于80℃加熱48小時后冷卻。加入0.3N硫酸氫鉀和乙酸乙酯，分離混合物。用水和鹽水洗滌有機相，用析相紙過濾并濃縮。色譜法(15％EtOAc/85％60-80石油醚)提供為黃色固體的N-(2-硝基苯基)甘氨酸甲基酯(2.5克，85％)。b)在大氣壓下，將N-(2-硝基苯基)甘氨酸甲基酯(740毫克，3.6毫摩爾)在乙酸乙酯(50毫升)和甲醇(25毫升)的溶液在催化量的10％鈀碳上進行氫化。1小時后，過濾混合物并濃縮，提供為黃色固體的1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(530毫克，99％)。3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉a)將乙酰氯(410毫克，5.2毫摩爾)和三乙胺(620毫克，6.2毫摩爾)加入到3-氨基喹啉(710毫克，4.9毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，在室溫下攪拌該混合物18小時。加入氯仿(100毫升)，用1N鹽酸(50毫升)酸化該混合物，進行相分離。用1N氫氧化鈉溶液堿化水相，用氯仿/IPA(85∶15，175毫升)萃取。用水，鹽水洗滌有機萃取物，干燥并濃縮，提供為黃色固體的3-乙酰氨基喹啉(780毫克，84％)。b)將硼烷-吡啶配合物(320毫克，3.5毫摩爾)加入3-乙酰氨基喹啉(320毫克，1.7毫摩爾)的乙酸(20毫升)溶液中，在室溫下攪拌該混合物18小時。加入氯仿(150毫升)，用2N氫氧化鈉溶液，水和鹽水洗滌混合物。干燥有機相并濃縮。色譜法(80％EtOAc/20％60-80石油醚)提供為淺黃色固體的3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(180毫克，55％)。N-(2-羥乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺將HOBT(3.1克，20毫摩爾)加入到苯并嗎啉-2-羧酸鋰(2.6克，15毫摩爾)在二氯甲烷(75毫升)和DMF(7.0毫升)的溶液中，并在冰/水浴中冷卻。加入WSC.HCl(3.2克，17毫摩爾)，將混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。在冰/水浴中再次冷卻混合物，加入乙醇胺(1.0克，17毫摩爾)和三乙胺(2.8毫升，2.0克，20毫摩爾)。在室溫下繼續(xù)攪拌3天。濃縮混合物，在乙酸乙酯和0.3N硫酸氫鉀溶液中吸提。進行相分離。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，用乙酸乙酯和氯仿反萃水相。干燥并濃縮合并的有機相。色譜法(6％甲醇/94％氯仿)提供為棕色膠體的N-(2-羥乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(1.1克，33％)。N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并嗎啉-2-羧酰胺將HOBT(1.0克，6.5毫摩爾)和WSC.HCl(1.1克，5.8毫摩爾)加入到苯并嗎啉-2-羧酸鋰(900毫克，5.0毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)和DMF(4.0毫升)的溶液中，同時在冰/水浴中進行冷卻。使混合物溫熱至室溫，并攪拌45分鐘。加入三乙胺(0.73毫升，530毫克，5.2毫摩爾)和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲胺(590毫克，5.2毫摩爾，按照H.Biere等人的LiebigsAnn.Chem.1749(1986)制備)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液，攪拌混合物該18小時。濃縮混合物，在乙酸乙酯中吸提并用0.3N硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥有機相并濃縮。色譜法(80％乙酸乙酯/20％60-80石油醚)提供為棕色膠體的N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(900毫克，65％)。N-(3-氯-2-(甲氧基羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基-氧基甲酸叔丁酯a)3-氯-4-甲基噻吩羧酸甲酯(10克，53毫摩爾)，N-溴琥珀酰亞胺(9.4克，53毫摩爾)和偶氮-雙-(異丁腈)(860毫克，5.3毫摩爾)的四氯化碳(300毫升)溶液加熱回流18小時。過濾混合物并濃縮。色譜法(10％EtOAc/90％己烷)提供為白色固體的4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(5.5克，39％)。b)4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(7.6克，28毫摩爾)在飽和氨水/乙醇(200毫升)的溶液于室溫攪拌18小時?；旌衔镎婵諠饪s，在乙醚中研制，在二噁烷(200毫升)中吸提。加入氫氧化鈉(3.4克，85毫摩爾)，二碳酸二叔丁酯(9.2克，42毫摩爾)和水(200毫升)，攪拌混合物18小時。加入過量的氫氧化鈉，混合物于70℃加熱3小時。用二乙醚洗滌混合物，并用固體硫酸氫鈉酸化。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取該混合物，干燥并濃縮，提供為棕色油的N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.0克，73％)。c)將氫化鈉(60％分散體，820毫克，21毫摩爾)加入到N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0克，6.8毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。在1小時內(nèi)使混合物升溫至室溫。加入碘甲烷(4.0毫升)，攪拌混合物18小時。加入水，用稀硫酸氫鉀溶液酸化混合物，并用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮。色譜法(20％EtOAc，80％己烷)提供為棕色油的N-(3-氯-2-(甲基氧羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.52克，70％)。2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯a)2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(5.0克，29毫摩爾)，N-溴琥珀酰亞胺(6.2克，35毫摩爾)和偶氮-雙-(異丁腈)(480毫克，2.9毫摩爾)的四氯化碳(150毫升)溶液加熱回流18小時。過濾混合物并濃縮。色譜法(20％EtOAc/80％己烷和30％EtOAc/70％己烷)提供2-溴甲基噻唑-4-羧酸乙酯(3.25克，44％)。b)2-溴甲基噻唑-4-羧酸乙酯(4.25克，17毫摩爾)的THF(50毫升)溶液滴加到甲胺的THF(2M，30毫升，60毫摩爾)溶液中，同時冷卻至-10℃。使混合物溫熱至室溫，再攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋該混合物，并用0.3N硫酸氫鉀溶液和鹽水洗滌。干燥有機相并濃縮，提供為橙色油的2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(3.06克，70％)，無須進一步純化就能使用。N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)芐基)氧基甲酸叔丁酯a)在大氣壓下，將3-氰基苯甲酸(5.0克，34毫摩爾)，10％鈀碳(1克)和濃鹽酸(3毫升)在甲醇(150毫升)中的混合物在氫氣中攪拌6小時。用Celite_過濾混合物，濃縮，并與甲苯共沸。殘余物在1M碳酸氫鉀溶液(105毫升)和二噁烷(50毫升)中吸提，并在冰/水浴中冷卻。加入二碳酸二叔丁酯(7.9克，36毫摩爾)的二噁烷(25毫升)溶液，使混合物溫加至室溫。攪拌3天后，真空除去二噁烷。用60-80石油醚洗滌水相殘余物，用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮，提供為白色固體的N-(3-羧基芐基)氨基甲酸叔丁酯(8.2克，86％)。b)將氫化鈉(60％分散體，700毫克，18毫摩爾)加入到N-(3-羧基芐基)氨基甲酸叔丁酯(2.0克，8.0毫摩爾)的DMF(40毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。15分鐘后，在15分鐘內(nèi)使混合物升溫至室溫。在冰/水浴中再次冷卻該混合物，并加入碘甲烷(3.7毫升，8.4克，60毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物18小時。加入水，并在真空中濃縮混合物。加入乙酸乙酯和0.3N硫酸氫鉀，并分離該混合物。用鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮。色譜法(20％EtOAc，80％60-80石油醚)提供為無色油的N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(1.6克，69％)。N-(3-羧基芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將一水合氫氧化鋰(420毫克，10毫摩爾)和水(15毫升)加入到N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(1.6克，5.6毫摩爾)的二噁烷(20毫升)溶液中，攪拌該混合物2小時。真空除去二噁烷，殘余物0.3N硫酸氫鉀中吸收。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮提供N-(3-羧基芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.4克，95％)。(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯a)在-10℃下，將碳酸氫鉀(1.58克，15.7毫摩爾)和溴丙酮酸乙酯(2.1毫升，16.9毫摩爾)加入到(R，S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-硫代丙酰胺(800毫克，3.9毫摩爾)的1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)溶液中。攪拌混合物并使其在2小時內(nèi)升溫至0℃，在1.5小時內(nèi)升溫至室溫。過濾混合物，并用二乙醚洗滌固體。濃縮濾液，在1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中吸提，并冷卻至-30℃。向該溶液中加入三氟乙酸酐(1.8毫升，12.8毫摩爾)和2，6-二甲基吡啶(3.2毫升，27.2毫摩爾)。50分鐘后，濃縮溶液，分配在氯仿和水之間。干燥有機層并濃縮，提供(1-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4克)，可作為直接用于下一步驟的原料。b)將一水合氫氧化鋰(165毫克，3.9毫摩爾)加入到(1-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4克原料)在THF(25毫升)和水(20毫升)的溶液中，并在室溫下攪拌18小時。進一步添加一水合氫氧化鋰(165毫克)并繼續(xù)攪拌4小時。真空除去THF，用1N鹽酸酸化水相殘余物并用氯仿萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過色譜法(50∶2∶1氯仿，甲醇，乙酸)和重結(jié)晶(EtOAc/己烷)，提供(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(686毫克，兩個步驟為64％)。B.合成本發(fā)明化合物實施例14-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)苯-磺酰胺a)將1，2，3，4-四氫喹啉(4.2克，31毫摩爾)滴加到3-氰基苯甲酰氯(5.2克，31毫摩爾)和三乙胺(3.1克，31毫摩爾)的二氯甲烷(125毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。使混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。用0.3M硫酸氫鉀溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用析相紙過濾有機相，并濃縮，提供1-(3-氰基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉(7.1克，86％)。b)在大氣壓下，1-(3-氰基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉(7.1克，27毫摩爾)和氫氯酸(2.2毫升)在甲醇(100毫升)的溶液在催化量的10％鈀碳上進行8小時的氫化。用Celite_過濾混合物，并濃縮，形成為白色固體的1-(3-氨甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽(8.1克，99％)。c)將二碳酸二叔丁酯(7.1克，32毫摩爾)加入到1-(3-氨甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽(8.1克，27毫摩爾)和三乙胺(7.5毫升，54毫摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，并攪拌18小時。用0.3M硫酸氫鉀溶液，水，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥有機相，用析相紙過濾并濃縮。色譜法(硅膠，30％EtOAc，70％40-80石油醚)提供為白色固體的N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(8.0克，84％)。d)在氮氣氣氛下，將氫化鈉(0.91克，60％的油中分散體，23毫摩爾)加入N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(8.0克，22毫摩爾)的DMF溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。在45分鐘內(nèi)升溫至室溫。在冰/水浴中冷卻該混合物，并滴加碘甲烷(9.8克，68毫摩爾)。升溫至室溫，并攪拌5小時。加入0.3N硫酸氫鉀，用EtOAc萃取該混合物。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。色譜法(30％EtOAc，70％60-80石油醚)提供為黃色膠體的N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(7.7克，93％)。e)將N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)-氨基甲酸叔丁酯(7.7克，20毫摩爾)的4N鹽酸/二噁烷溶液(20毫升)攪拌30分鐘。濃縮該混合物并與甲苯和二氯甲烷共沸，生成玻璃狀的1-(3-甲基氨基甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽(6.3克，99％)。f)用飽和碳酸氫鈉溶液對HCl鹽進行水相操作，分離1-(3-甲基氨基甲基苯甲?；?-1，2，3，4-四氫喹啉游離堿，用二氯甲烷萃取，并在真空中濃縮。將4-溴苯磺酰氯(41毫克，0.16毫摩爾)加入到該游離堿(42毫克，0.15毫摩爾)和三乙胺(30微升，0.20毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)溶液中，并攪拌3小時。蒸發(fā)混合物，色譜法(35％EtOAc/65％60-80石油醚)提供為白色固體的4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)芐基)苯-磺酰胺(40毫克，53％)。1HNMR(CDCl3)，1.88-2.08(2H，m)，2.35(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，3.95(2H，s)，6.55-6.62(1H，m)，6.75(1H，t，J＝8Hz)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.50-7.65(4H，m)。ESIMSm/z＝499.4，501.4(50∶50，MH+)。微量分析；發(fā)現(xiàn)C57.79％；H4.69％；N5.76％；對C24H23BrN2O3S的計算值C57.72％；H4.64％；N5.61％。實施例24-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并嗎啉-2-羧酰胺a)將4-氯苯磺酰氯(10克，47毫摩爾)加入到氫氯化甲胺(3.5克，52毫摩爾)和三乙胺(16.5毫升，12.0克，119毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。使混合物升溫至室溫，并攪拌18小時。濃縮混合物，色譜法(30％EtOAc/70％己烷)提供為無色油的4-氯-N-甲基苯磺酰胺(7.9克，81％)。b)將氫化鈉(60％分散體，150毫克，3.8毫摩爾)加入到4-氯-N-甲基苯磺酰胺(640毫克，3.1毫摩爾)的DMF(12毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。攪拌15分鐘后，將混合物升溫至室溫，再攪拌30分鐘。加入4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(1.08克，4.0毫摩爾)，將混合物攪拌18小時。加入0.3N硫酸氫鉀溶液，并蒸發(fā)混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌有機萃取物，干燥并濃縮。色譜法(25％EtOAcM/75％60-80石油醚)提供為白色固體的3-氯-4-(N-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.25克，79％)。c)將氫氧化鋰(210毫克，5.0毫摩爾)和水(10毫升)加入到3-氯-4-(N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(990毫克，2.5毫摩爾)的二噁烷(20毫升)溶液中，攪拌混合物18小時。蒸發(fā)混合物，加入0.3N硫酸氫鉀。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機萃取物，干燥并濃縮，提供為白色固體的3-氯-4-(N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸(800毫克，84％)。d)將3-氯-4-(N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羧酸(57毫克，0.15毫摩爾)在亞硫酰氯(2毫升)和二氯甲烷(5毫升)的溶液回流加熱1小時。冷卻混合物并在真空中濃縮。將殘余物加入到N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(40毫克，0.15毫摩爾)和三乙胺(42微升，0.30毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，并在室溫下攪拌3天。濃縮混合物，色譜法(30％EtOAc/70％己烷和100％EtOAc)提供為無色油的4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(31毫克，33％)。1HNMR(CDCl3)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，4.01(1H，dd，J＝6.9Hz，13.3Hz)，4.09(2H，s)，4.38(1H，dd，J＝3.0Hz，13.3Hz)，4.72(1H，dd，J＝5.4Hz，17.3Hz)，4.82(1H，dd，J＝6.2Hz，17.3Hz)，4.91(1H，dd，J＝3.0Hz，6.9Hz)，6.81-6.92(1H，m)，7.03-7.14(3H，m)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)。APCIMSm/z＝635.9(MH+)。實施例34-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(2-羥乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺a)將叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(135毫克，0.9毫摩爾)加入到N-(2-羥乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(185毫克，0.83毫摩爾)和咪唑(61毫克，0.90毫摩爾)的DMF(3毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。使混合物升溫至室溫，并攪拌18小時。濃縮混合物，在乙酸乙酯中吸提，用0.3N硫酸氫鉀和鹽水洗滌，用分相紙過濾并濃縮。色譜法(70％EtOAc/30％60-80石油醚)提供為棕色膠體的N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(230毫克，82％)。b)將3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸(69毫克，0.18毫摩爾)溶解在亞硫酰氯(5毫升)中，并加熱回流90分鐘。冷卻混合物，濃縮并溶解在二氯甲烷(5毫升)中。將該溶液加入到N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(61毫克，0.18毫摩爾)和三乙胺(84微升，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌該混合物1小時并濃縮。色譜法(40％EtOAc/60％60-80石油醚)提供為白色固體的N-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(65毫克，52％)。c)將氟化四丁銨的THF(1.0M，1.0毫升，1.0毫摩爾)溶液加入到N-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并嗎啉-2-羧酰胺(65毫克，0.093毫摩爾)的THF(4.0毫升)溶液中，并攪拌1小時。濃縮混合物，在乙酸乙酯中吸提，用1N鹽酸和鹽水洗滌，過濾并濃縮。色譜法(95％60-80石油醚/5％EtOAc)提供為白色固體形式的4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(2-羥乙基)-苯并嗎啉-2-羧酰胺(25毫克，46％)。1HNMR(CDCl3)，2.67(3H，s)，3.36-3.46(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，4.09-4.16(4H，m)，4.85(1H，t，J＝4.2Hz)，6.85-6.90(2H，m)，7.01-7.10(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.51(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)。APCIMSm/z＝584(MH+)。實施例44-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羰基)苯并嗎啉a)將1N氫氧化鋰(水溶液)(7.0毫升，7.0毫摩爾)加入到N-(3-氯-2-(甲氧基羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.52克，4.75毫摩爾)的二噁烷(20毫升)溶液中，將混合物于室溫攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用1N硫酸氫鉀(水溶液)酸化，并分離。用水和鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮，形成為無色油的N-(2-羧基-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.38克，95％)。b)將苯并嗎啉(405毫克，3.0毫摩爾)和三乙胺(0.49毫升，356毫克，3.5毫摩爾)加入到N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.73克，2.5毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，在冰/水浴中冷卻混合物。加入Pybrop_(1.4克，3.0毫摩爾)，將混合物攪拌10分鐘。使混合物溫熱至室溫，并攪拌3天。用水洗滌混合物，用硫酸鈉干燥并濃縮。色譜法(25％EtOAc/75％60-80石油醚)提供產(chǎn)物和未反應(yīng)苯并嗎啉的混合物。用乙酸乙酯吸提混合物，用1N鹽酸洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，濃縮，提供為淺棕色膠體的N-(2-(苯并嗎啉-4-羰基)-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.70克，66％)。c)將4N鹽酸/二噁烷溶液(5毫升)加入到N-(2-(苯并嗎啉-4-羰基)-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.70克，1.7毫摩爾)的二噁烷(10毫升)溶液中，同時冷卻至12℃。使混合物升溫至室溫并攪拌18小時。真空濃縮該混合物，并與甲苯和60-80石油醚共沸，生成為白色固體的4-(3-氯-4-(甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并嗎啉鹽酸鹽(0.58克，95％)。d)將4-氯-3-硝基苯磺酰氯(0.46克，1.8毫摩爾)加入到4-(3-氯-4-(甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并嗎啉鹽酸鹽(0.54克，1.49毫摩爾)和三乙胺(0.50毫升，0.36克，3.6毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。使混合物升溫至室溫，并攪拌3天。濃縮混合物，色譜法提供為白色結(jié)晶的4-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并嗎啉(0.61克，76％)。1HNMR(d6DMSO)2.61(3H，s)，3.86-3.98(2H，m)，4.17(2H，s)，4.30-4.40(2H，m)，6.75(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.05(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)。ESIMSm/z＝541.6(MH+)。實施例54-(4-(N-(3-氨基-4-氯苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)-3-氯-噻吩-2-羰基)苯并嗎啉將4-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羰基)苯并嗎啉(200毫克，0.37毫摩爾)和鋅粉(400毫克)在冰醋酸(10毫升)中的混合物于100℃加熱5小時。在冰/水浴中冷卻該混合物，并用水稀釋。緩慢加入氫氧化鈉粒劑(5克)，使pH＝14。用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸鈉干燥，并濃縮?？焖偕V法(35％EtOAc/65％60-80石油醚)生成產(chǎn)物和未反應(yīng)原料的混合物。該混合物的制備HPLC提供為白色固體的4-(4-(N-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-3-氯噻吩-2-羰基)苯并嗎啉(102毫克，54％)。1HNMR(d6DMSO)2.51(3H，s)，3.92(2H，t，J＝4.3Hz)，4.03(2H，s)，4.34(2H，J＝4.3Hz)，6.76(1H，t，J＝6.9Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.05(1H，t，J＝6.9Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)。APCIMSm/z＝512(MH+)。實施例61-(2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉a)將4-溴苯磺酰氯(2.1克，8.2毫摩爾)加入到2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.5克，7.5毫摩爾)和三乙胺(2.1毫升，1.5克，15毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，攪拌混合物18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用1N硫酸氫鉀，水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。色譜法(35％EtOAc/65％己烷)提供為白色固體的2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.1克，67％)。b)將2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.1克，5.2毫摩爾)加入1N氫氧化鋰溶液(10毫升，10毫摩爾)和二噁烷(20毫升)的混合物中，并加熱至50℃，直到形成溶液。在室溫下再攪拌混合物3天。蒸發(fā)混合物，用EtOAc吸提，并用1N硫酸氫鉀溶液酸化。進行相分離，用水和鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮，提供為白色固體的2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(1.86克，95％)。c)將亞硫酰氯(2.0毫升)加入到2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(460毫克，1.2毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，并將該溶液加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，并與甲苯共沸，生成白色固體。將其溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在其中加入三乙胺(0.34毫升，250毫克，2.4毫摩爾)和1，2，3，4-四氫喹啉(0.18毫升，190毫克，1.4毫摩爾)。攪拌1小時后，真空濃縮該混合物。色譜法(50％EtOAc/50％己烷)提供為白色固體的1-(2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(580毫克，97％)。1HNMR(CDCl3)，1.98(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，2.60(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，4.36(2H，s)，6.62-6.78(1H，m)，6.85-6.90(1H，m)，6.95(1H，dt，J＝1.3，7.3Hz)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59-7.64(4H，m)，7.65(1H，s)。ESIMSm/z＝506.1，508.1(50∶50MH+)。實施例74-溴-N-甲基-N-(3-(吡啶并[3.2-b]嗎啉-1-羰基)芐基)苯磺酰胺a)將WSC.HCl(470毫克，2.5毫摩爾)和4-(二甲基氨基)吡啶(290毫克，2.4毫摩爾)加入到N-(3-羧基芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(520毫克，2.0毫摩爾)和吡啶并[3，2-b]嗎啉(290毫克，2.1毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。將混合物加熱回流18小時。真空濃縮該混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。色譜法(40％EtOAc/60％60-80石油醚)提供為無色油的N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]嗎啉-1-羰基)芐基)氨基甲酸叔丁酯(700毫克，94％)。b)將N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]嗎啉-1-羰基)芐基)-氨基甲酸叔丁酯(610毫克，1.6毫摩爾)在4N鹽酸/二噁烷(30毫升)的溶液攪拌1小時。真空濃縮混合物，提供為白色固體的1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲?；?吡啶并[3，2-b]嗎啉二鹽酸鹽(512毫克，100％)。c)將4-溴苯磺酰氯(31毫克，0.12毫摩爾)加入到1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲?；?吡啶并[3，2-b]嗎啉二鹽酸鹽(35毫克，0.11毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。用三乙胺將pH調(diào)節(jié)至9，攪拌該混合物18小時。真空濃縮混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。色譜法(80％氯仿/20％環(huán)己烷)提供為白色固體的4-溴-N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]嗎啉-1-羰基)芐基)苯磺酰胺(42毫克，77％)。1HNMR(CDCl3)，2.49(3H，s)，4.09(2H，s)，4.13(2H，t，J＝4.6Hz)，4.46(2H，t，J＝4.8Hz)，6.87-6.91(1H，m)，7.19-7.51(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63-7.71(4H，m)。ESIMSm/z＝502，504(50∶50，MH+)實施例84-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮-1-羰基)芐基)-苯磺酰胺a)將WSC.HCl(640毫克，3.4毫摩爾)和4-(二甲基氨基)吡啶(330毫克，2.7毫摩爾)加入到N-(3-羧基芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700毫克，2.6毫摩爾)和1，2，3，4-四氫喹喔啉-2-酮(440毫克，2.9毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。攪拌混合物18小時，真空濃縮，并在乙酸乙酯中吸提。用0.3N硫酸氫鉀和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液，干燥并濃縮。色譜法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供為橙色油的基N-(3-(1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮-1-羰基)-芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(280毫克，27％)。b)將N-(3-(1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮-1-羰基)芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(280毫克，0.71毫摩爾)的4N鹽酸/二噁烷(30毫升)溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，在氯仿中吸提，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮。色譜法(10％甲醇/90％氯仿)提供為橙色固體的1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮(98毫克，49％)。c)將4-溴苯磺酰氯(29毫克，0.11毫摩爾)加入到1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮(30毫克，0.10毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。用三乙胺調(diào)節(jié)pH至9，攪拌混合物18小時。真空濃縮混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。色譜法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供為白色固體的4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氫喹喔啉-3-酮-1-羰基)芐基)-苯磺酰胺(34毫克，60％)。1HNMR(CDCl3)，2.46(3H，s)，4.06(2H，s)，4.59(2H，s)，6.66(1H，s)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.21(1H，s)，7.31-7.43(3H，m)，7.63-7.71(4H，m)，8.97(1H，s)。ESIMSm/z＝514，516(50∶50，MH+)。實施例93-乙酰氨基-1-(2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氧喹啉將亞硫酰氯(5.0毫升)加入到2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(250毫克，0.64毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，該溶液加熱回流2小時。冷卻該混合物，并真空濃縮，提供為白色固體的?；?。在二氯甲烷(10毫升)中吸提?；?130毫克，0.32毫摩爾)，在其中加入3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(61毫克，0.32毫摩爾)和三乙胺(0.089毫升，65毫克，0.64毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物18小時，真空濃縮。色譜法(EtOAc)提供為白色固體的3-乙酰氨基-1-(2-(N-(4-溴苯磺?；?-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(96毫克，53％)。1HNMR(CDCl3)，1.85(3H，s)，2.61(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝3.6Hz，16.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.9Hz，16.8Hz)，3.69(1H，dd，J＝3.0Hz，12.9Hz)，4.30-4.35(3H，m)，4.55-4.60(1H，m)，6.02(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97-7.15(3H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.66和7.69(都是2H，d，J＝3.6Hz)，7.88(1H，s)。ESIMSm/z＝563.0，565.0(50∶50，MH+)。實施例101-(2-(1-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉a)在室溫下，將HBTU(306毫克，0.81毫摩爾)加入到(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.73毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中。加入二異丙基乙胺(0.26毫升，190毫克，1.5毫摩爾)和1，2，3，4-四氫喹啉(0.11毫升，117毫克，0.88毫摩爾)，將該混合物攪拌18小時。將混合物分配在乙酸乙酯和1N鹽酸之間，并分離。用水和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。色譜法(45％EtOAc/55％己烷)提供(1-(4-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180毫克，63％)。b)在冰/水浴中攪拌1-(4-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-羰基)噻唑-2-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(180毫克，0.47毫摩爾)在4N鹽酸/二噁烷(10毫升)的溶液，并使其升溫至室溫。濃縮混合物，并與甲苯共沸兩次，四氯甲烷共沸兩次，二氯甲烷共沸一次，形成1-(2-(1-氨基乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉鹽酸鹽。假設(shè)產(chǎn)率是定量的，通過在二氯甲烷(5毫升)和三乙胺(0.16毫升，118毫克，1.2毫摩爾)中吸提直接使用這些物質(zhì)。將制得的溶液在冰/水浴中冷卻，在其中加入4-溴苯磺酰氯(119毫克，0.47毫摩爾)。使混合物升溫至室溫，并攪拌18小時。蒸發(fā)和進行色譜法(50％EtOAc/50％己烷)，提供為白色固體的1-(2-(1-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(144毫克，61％)。1HNMR(CDCl3)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，dt，J＝3.3Hz，6.6Hz)，2.79-2.84(2H，m)，3.80-4.01(2H，m)，4.56(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，5.29(1H，d，J＝7.6Hz)，6.63-6.79(1H，brm)，6.94(1H，t，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.3Hz，7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.9Hz)。ESIMSm/z＝506.0，507.9(50∶50，MH+)。實施例11-70按照類似方法制備以下化合物。<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="810">實施例A1A2A3[M+H]+43CHSCH504.944CHN(CH2CH3)N517.145C(NMe2)SCH548.1</table></tables><tablesid="table5"num="005"><tablewidth="811">實施例A1A2A3[M+H]+46SCHCH505.147OCHCH48948SCHN505.9</table></tables><tablesid="table6"num="006"><tablewidth="810">實施例R5A1A2A3[M+H]+49HNCHS492.050MeNCHO490.151MeNCHNH489.052MeNCHNMe502.953MeNC(Et)S534.2</table></tables>上述化合物以小于5μM的濃度取代了制備含有GnRH受體膜中的放射性同位素標記配位體。權(quán)利要求1.一種為通式1的衍生物的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A1，A2和A3各自分別選自A5和A6；和A4是共價鍵或A5；只要當A4是一共價鍵時，則A1-A3中之一是A6，其余兩個是A5，當A4是A5時，則A1-A3都是A5；A5選自C-R13和N；A6選自N-R14，S和O；R1選自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起為＝O；R3，R4和R5各自分別是H，低級烷基或低級鏈烯基；R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，O-烷基，O-低級鏈烯基，CH2NMe2和CF3；R13選自H，F(xiàn)，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；R14選自H，甲基和乙基；W選自CH和N；X選自CH2，O，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；Y1選自CO-低級烷基，CO-低級鏈烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；Y2選自O(shè)R15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；Y3選自烷基，低級鏈烯基，OR15和NR16R17；R15選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18R16和R17各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18，或一起為-(CH2)2-Z-(CH2)2-；R18選自O(shè)H和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基團各自可任選具有一個低級烷基，低級鏈烯基的取代基；Z選自O(shè)，CH2，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；a是0-4；和b和c是1-3。2.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，R3和R4都是H。3.如上述任一項權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，R5是低級烷基或低級鏈烯基。4.如權(quán)利要求3所述化合物，其特征在于，R5是甲基。5.如上述任一項權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4都是A5。6.如權(quán)利要求5所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4中至少三個是＝CR13-。7.如權(quán)利要求6所述化合物，其特征在于，A1，A3和A4都是＝CH-，A2是＝CR13-。8.如權(quán)利要求7所述化合物，其特征在于，A2是＝CF-或＝CCl-。9.如權(quán)利要求6所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4之一是＝N-，其余是＝CH-。10.如權(quán)利要求9所述化合物，其特征在于A1是＝N-，A2，A3和A4是＝CH-。11.如權(quán)利要求1-4中任一項所述化合物，其特征在于，A4是一共價鍵。12.如權(quán)利要求11所述化合物，其特征在于，A1是A5。13.如權(quán)利要求12所述化合物，其特征在于，A2和A3之一是＝CH-，另一個是-S-。14.如上述任一項權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，R6到R10中至少三個是H。15.如權(quán)利要求14所述化合物，其特征在于，R6到R10中四個是H，其余是F，Cl，Br或CF3。16.如權(quán)利要求15所述化合物，其特征在于，R6，R7，R9和R10是H，R8是F，Cl，Br或CF3。17.如上述任一項權(quán)利要求所述化合物，其特征在于，R1是COY2，R2是H。18.如權(quán)利要求17所述化合物，其特征在于，Y2是NR16R17或NHCH2COY3。19.如權(quán)利要求18所述化合物，其特征在于，Y2是NHCH2R18或NHCH2CONHCH3，R18是吡啶基或3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。20.如權(quán)利要求1所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-氯-N-[4-氯-5-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-3-硝基-苯磺酰胺，3-氨基-4-氯-N-[4-氯-5-(2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺4-溴-N-[4-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺N-[1-(2-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-乙酰胺，4-溴-N-[4-氯-5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-氯-5-(2，3-二氫-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-氯-5-(7-氟-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-氯-N-[4-氯-5-(3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-氯-5-(3-氧-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-(4-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲酰胺，4-(5-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-7-氟-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，{[4-(5-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羰基]-氨基}-乙酸甲基酯，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲基氨基甲?；谆?酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲基氨基甲?；谆?酰胺，4-(5-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-酰胺，N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-乙酰胺，3-氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-丙酰胺，4-(4-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，3-乙酰氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-丙酰胺，4-乙酰氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-丁酰胺，N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺?；?-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-4-(3-乙基-脲基)-丁酰胺，4-溴-N-[5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[5-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[6-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-氯-3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-芐基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-4-氟-芐基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-4-硝基-芐基]-N-甲基-苯磺酰胺，4-溴-N-[4-溴-3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-芐基]-N-甲基-苯磺酰胺。21.如上述任一項權(quán)利要求所述化合物的用途，用作人用或獸用藥物中的治療劑。22.如權(quán)利要求21所述用途，其特征在于，該化合物用于治療與激素相關(guān)的癌癥，子宮內(nèi)膜異位或良性前列腺增生，用作避孕劑，用作輔助受精過程的助劑，或用作行為改進劑。23.如權(quán)利要求21或22所述用途，其特征在于，該化合物用于人用藥物。24.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-20中任一項所述化合物。25.如權(quán)利要求24所述組合物，其特征在于，是一種用于口服的片劑或膠囊。26.如權(quán)利要求24或25所述組合物，其特征在于，用于治療與激素相關(guān)的癌癥，子宮內(nèi)膜異位/或良性前列腺增生，用作避孕劑，用作輔助受精過程的助劑，或用作行為改進劑。27.如權(quán)利要求1到20中任一項所述化合物的用途，其特征在于，所述用途是作為藥物組合物中的一個組分。28.一種人類或動物用藥的治療方法，其特征在于，給予對象服用治療有效量的如權(quán)利要求1到20中任一項所述的化合物。29.如權(quán)利要求28所述方法，其特征在于，所述對象是人。30.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，所治療的病癥是一種與激素相關(guān)的癌癥。31.如權(quán)利要求30所述方法，其特征在于，所治療的病癥是乳房癌或前列腺癌。32.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，所治療的病癥是子宮內(nèi)膜異位。33.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，所治療的病癥是良性前列腺增生。34.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，所治療的病癥是不孕癥。35.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，治療的目的是避孕。36.如權(quán)利要求28或29所述方法，其特征在于，所述對象是性犯罪者。37.如權(quán)利要求1到20中任一項所述組合物，其特征在于，具有一個或多個立體中心。38.一種治療人或動物對象的與激素相關(guān)癌癥，子宮內(nèi)膜異位，良性前列腺增生或不孕癥的方法，一種使人或動物對象避孕的方法，或一種對人或動物對象的行為改進的方法，所述方法包括使所述對象服用治療量的為通式1衍生物，或其學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中A1，A2和A3各自分別選自A5和A6；和A4是一共價鍵或A5；只要當A4是一共價鍵時，則A1-A3之一是A6，其余兩個是A5，當A4是A5時，A1-A3都是A5；A5選自C-R13和N；A6選自N-R14，S和O；R1選自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起為＝O；R3，R4和R5各自別是H，低級烷基或低級鏈烯基；R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，O-烷基，O-低級鏈烯基，CH2NMe2和CF3；R13選自H，F(xiàn)，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；R14選自H，甲基和乙基；W選自CH和N；X選自CH2，O，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；Y1選自CO-低級烷基，CO-低級鏈烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；Y2選自O(shè)R15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；Y3選自烷基，低級鏈烯基，OR15和NR16R17；R15選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18R16和R17分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18，或一起為-(CH2)2-Z-(CH2)2-；R18選自O(shè)H和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基團各自可任選具有一個低級烷基，低級鏈烯基的取代基；Z選自O(shè)，CH2，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；a是0-4；和b和c是1-3。39.一種制備為通式1衍生物的或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的方法，其中A1，A2和A3各自分別選自A5和A6；和A4是一共價鍵或A5；只要當A4是一共價鍵時，則A1-A3之一是A6，其余兩個是A5，而且當A4是A5時，則A1-A3都是A5；A5選自C-R13和N；A6選自N-R14，S和O；R1選自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起為＝O；R3，R4和R5各自分別是H，低級烷基或低級鏈烯基；R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自別選自H，低級烷基，低級鏈烯基，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，O-烷基，O-低級鏈烯基，CH2NMe2和CF3；R13選自H，F(xiàn)，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；R14選自H，甲基和乙基；W選自CH和N；X選自CH2，O，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；Y1選自CO-低級烷基，CO-低級鏈烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；Y2選自O(shè)R15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；Y3選自烷基，低級鏈烯基，OR15和NR16R17；R15選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18R16和R17各自分別選自H，低級烷基，低級鏈烯基和(CH2)aR18，或一起為-(CH2)2-Z-(CH2)2-；R18選自O(shè)H和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基團各自可任選具有一個低級烷基，低級鏈烯基的取代基；Z選自O(shè)，CH2，S，SO2，NH，N-低級烷基和N-低級鏈烯基；a是0-4；和b和c是1-3；所述方法包括以下步驟a)從羧酸和環(huán)胺形成酰胺；和b)從磺酰氯和胺形成磺酰胺。40.如權(quán)利要求38所述方法，其特征在于，步驟a)是式7組合物與式6組合物反應(yīng)，形成式9組合物；而步驟b)是式9組合物與式8組合物反應(yīng)，形成式1組合物，其中式6，7，8和9按說明書中所定義。41.如權(quán)利要求38所述方法，其特征在于，步驟a)是式10組合物與式6組合物反應(yīng)，形成式1組合物；而且步驟b)是式7組合物與式8組合物反應(yīng)，形成式10組合物，其中式6，7，8和10按說明書中所定義。全文摘要通式1的化合物，其中A文檔編號C07D413/06GK1642917SQ03806073公開日2005年7月20日申請日期2003年3月12日優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日發(fā)明者M·B·羅,A·R·巴特,D·M·伊文斯,G·R·W·皮特,D·P·羅克申請人:凡林有限公司