專利名稱：光學(xué)純d-蘋果酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體是使用一種構(gòu)型光學(xué)純的拆分劑得到光學(xué)純的D-蘋果酸的方法。
背景技術(shù)：
D-蘋果酸是有機(jī)合成中有用的手性合成中間體，廣泛用于手性藥物、手性添加劑、手性助劑等領(lǐng)域，具有重要的開發(fā)和應(yīng)用前景。但自然界中不存在光學(xué)純D-蘋果酸，使用化學(xué)方法合成及酶法得到D-蘋果酸的成本太高，而關(guān)于D、L-蘋果酸的拆分，國(guó)外鮮有報(bào)道，而國(guó)內(nèi)幾乎沒有。文獻(xiàn)中有使用氯化辛可寧來(lái)拆分蘋果酸外消旋體的報(bào)道，但經(jīng)過(guò)多次再結(jié)晶也只能得到光學(xué)純度較低的L-蘋果酸；另外，苯乙胺也被用于蘋果酸外消旋體的拆分，因蘋果酸鹽光學(xué)純度差，需多次再結(jié)晶，收率低；此外，日本專利[JP56030952(1981)]和美國(guó)專利[US 54330484(1982)]報(bào)道了使用光學(xué)活性2-氨基丁醇作為拆分劑，主要針對(duì)L-蘋果酸進(jìn)行拆分，具有拆分劑毒性低，且有較高的回收率。但不足之處在于該拆分劑與蘋果酸所生成的鹽較難結(jié)晶出來(lái)，造成分離困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)純D-蘋果酸的制備，他以光學(xué)純的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分劑，在低分子醇溶液中拆分蘋果酸外消旋體，最終得到光學(xué)純D-蘋果酸，e.e.值達(dá)99％以上，獲得了滿意的拆分效果。
本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的首先，用手性拆分劑D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇拆分消旋的蘋果酸，再對(duì)反應(yīng)生成物進(jìn)行結(jié)晶、重結(jié)晶純化，再經(jīng)堿分解，強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理，得到光學(xué)純的D-蘋果酸。
上述拆分反應(yīng)中，拆分劑為D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，其結(jié)構(gòu)為 上述拆分反應(yīng)中，拆分劑與蘋果酸外消旋體的摩爾比為1∶2～2∶1。
上述拆分反應(yīng)中，使用的溶劑為含水量低于40％(重量)最好低于20％(重量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，每次結(jié)晶后母液可以留至下次拆分時(shí)循環(huán)使用。
上述拆分反應(yīng)中，最后得到游離的D-蘋果酸所用的離子交換樹脂為強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂(001×7)732。
本發(fā)明的拆分劑回收步驟為使拆分后結(jié)晶以及重結(jié)晶操作中的濾液在堿性條件下(PH＝8～11，最好為PH＝10)，將拆分劑析出，過(guò)濾，回收，并能循環(huán)使用。
上述過(guò)程中所用的堿為氨水溶液。
本發(fā)明的有益之處是使用的拆分劑是工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的中間體，廉價(jià)易得，且拆分劑能很好地回收，并能循環(huán)使用。本發(fā)明中制備光學(xué)純D-蘋果酸工藝方法簡(jiǎn)便、原料易得、收率較高、拆分劑易回收利用，拆分時(shí)所用溶劑亦可循環(huán)使用，因而降低制備光學(xué)純D-蘋果酸的成本和加大了對(duì)環(huán)境的保護(hù)，這些都有利于該發(fā)明實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化工業(yè)化的大生產(chǎn)，滿足人們對(duì)其的需求。
具體實(shí)施例方式
下面是本發(fā)明的實(shí)施例。實(shí)施例中，產(chǎn)品的收率都以原料蘋果酸外消旋體為基準(zhǔn)計(jì)算。
實(shí)施例一將蘋果酸外消旋體1.34g(0.01mol)加入到20ml乙醇和5ml蒸餾水中，于回流狀態(tài)、快速攪拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇2.12g，繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)后，攪拌冷卻結(jié)晶，至室溫后再在12～15℃水浴中冷卻。抽濾烘干并稱重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸2.5g，收率為47.8％。濾液繼續(xù)攪拌冷卻過(guò)夜，抽濾干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸，此用于進(jìn)一步回收拆分劑。
實(shí)施例二于裝有機(jī)械攪拌器和回流冷凝管的1000ml三頸瓶中，加入蘋果酸外消旋體50g(0.373mol)、甲醇650ml。于回流狀態(tài)、快速攪拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇79.2g(0.373mol)。固體很快溶解，幾分鐘后有白色固體析出，并越來(lái)越多。繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾餅抽濾壓干，干燥稱重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸99g，光學(xué)純度為42％，收率為47％。濾液繼續(xù)攪拌冷卻過(guò)夜，抽濾干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸，以便用于進(jìn)一步回收拆分劑。
實(shí)施例三將實(shí)施例二中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸99g加入73ml蒸餾水和250ml乙醇，加熱回流溶解后，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾烘干并稱重得固體87g，光學(xué)純度為85％，重結(jié)晶收率為87.9％。所得晶體再溶于64ml蒸餾水和190ml乙醇中，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾烘干并稱重得固體80g，光學(xué)純度為94％，重結(jié)晶收率為91.9％，總收率為38.5％。蒸餾回收母液中的甲醇。拆分劑總回收率為90％以上。
實(shí)施例四于裝有機(jī)械攪拌器和回流冷凝管的1000ml三頸瓶中，加入蘋果酸外消旋體50g(0.373mol)、甲醇350ml。于回流狀態(tài)、快速攪拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇118.6g(0.560mol)。固體很快溶解，幾分鐘后有白色固體析出，并越來(lái)越多。繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾餅抽濾壓干，干燥稱重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸125g，光學(xué)純度為35％，收率為60％。濾液繼續(xù)攪拌冷卻過(guò)夜，抽濾干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸，用于進(jìn)-步回收拆分劑。
實(shí)施例五將實(shí)施例四中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸120g加入75ml蒸餾水和250ml甲醇，加熱回流溶解后，攪拌冷卻結(jié)晶。抽濾烘干并稱重得固體89.3g，光學(xué)純度為82％，重結(jié)晶收率為74.4％。所得晶體再溶于67ml蒸餾水和200ml甲醇中，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾烘干并稱重得固體79.8g，光學(xué)純度為93.8％，重結(jié)晶收率為89.4％，總收率為38.3％。蒸餾回收母液中的甲醇。拆分劑總回收率為90％以上。
實(shí)施例六于裝有機(jī)械攪拌器和回流冷凝管的1000ml三頸瓶中，加入蘋果酸外消旋體50g(0.373mol)、甲醇430ml。于回流狀態(tài)、快速攪拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固體很快溶解，幾分鐘后有白色固體析出，并越來(lái)越多。繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾餅抽濾壓干，干燥稱重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸130g，光學(xué)純度為33.2％。收率為62.4％。濾液繼續(xù)攪拌冷卻過(guò)夜，抽濾干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸74g，收率為35.5％，用于進(jìn)一步回收拆分劑。母液留至下次拆分時(shí)循環(huán)使用。
實(shí)施例七將50g(0.373mol)蘋果酸外消旋體加入到實(shí)施例六所留母液中，并補(bǔ)加甲醇保持溶劑體積在450ml。于回流狀態(tài)、快速攪拌下加入實(shí)施例三和實(shí)施例五中所回收的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固體很快溶解，幾分鐘后有白色固體析出，并越來(lái)越多。繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾餅抽濾壓干，干燥稱重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸140g，光學(xué)純度為30.7％。收率為67.2％。濾液繼續(xù)攪拌冷卻過(guò)夜，抽濾干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸75g，收率為36％，用于進(jìn)一步回收拆分劑。母液留至下次拆分時(shí)循環(huán)使用。
實(shí)施例八將實(shí)施例六中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸130g用100ml蒸餾水加熱溶解，然后加入250ml甲醇，加熱回流溶解后，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾烘干并稱重得固體97g，光學(xué)純度為80.6％，重結(jié)晶收率為74.6％。再用蒸餾水60ml、甲醇175ml重結(jié)晶，抽濾，烘干稱重得固體89g，光學(xué)純度為91％，重結(jié)晶收率為91.7％。再用蒸餾水55ml、甲醇175ml重結(jié)晶，抽濾，烘干稱重得固體80g，光學(xué)純度為99％以上，重結(jié)晶收率為90％，總收率為38.4％。前兩次重結(jié)晶的母液減壓濃縮除去溶劑后與D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸合并。第三次重結(jié)晶的母液減壓濃縮除去溶劑后與下次的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸合并。
實(shí)施例九將實(shí)施例八中所得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-蘋果酸80g加熱溶于100ml蒸餾水中，用氨水調(diào)PH值為10。冷卻抽濾。濾液減壓濃縮除去多余的氨，得到D-蘋果酸的氨鹽溶液，用于以下進(jìn)一步的處理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-蘋果酸按同樣的方法處理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇回收風(fēng)干，回收率大于90％。其比旋光值為[α]25＝-30.8°(c＝2，1N HCl中)，不用進(jìn)一步純化就可直接用于下一次拆分。
D-蘋果酸-氨鹽溶液通過(guò)170-200g732#陽(yáng)離子樹脂交換柱，用蒸餾水洗脫，PH試紙檢測(cè)收集酸性組分。溶液減壓濃縮至干，得D-(+)-蘋果酸白色晶體19g，收率為92.6％，[α]25＝+27°～+28°(c＝2，吡啶中)。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為光學(xué)活性D-蘋果酸的制備，其特征在于，以外消旋體蘋果酸為原料，采用光學(xué)純的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作為拆分劑在低分子醇溶液中拆分蘋果酸的外消旋體，對(duì)反應(yīng)生成物進(jìn)行結(jié)晶、重結(jié)晶純化，再經(jīng)堿分解，強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理，得到光學(xué)純的D-蘋果酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，拆分劑系選用工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的中間體-D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，拆分劑與蘋果酸外消旋體的摩爾比為1∶2～2∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，反應(yīng)溶劑為含水量低于40％(重量含量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，且可循環(huán)使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，所用的離子交換樹脂為強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，還包括拆分劑回收步驟A.使拆分后結(jié)晶操作中的濾液在堿性條件下，將拆分劑析出，過(guò)濾，回收；B.使拆分后重結(jié)晶操作中的濾液在堿性條件下，將拆分劑析出，過(guò)濾，回收。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，拆分劑回收時(shí)堿性條件為PH＝8～11，且拆分劑可循環(huán)使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純D-蘋果酸的制備，其特征在于，D-蘋果酸鹽的分解所用的堿為氨水溶液。
全文摘要
光學(xué)純D－蘋果酸的制備工藝，采用工業(yè)生產(chǎn)的D－(－)－2－氨基－1－(4－硝基苯基)－1，3－丙二醇作拆分劑，與蘋果酸外消旋體在低分子醇及其水的混合溶液中反應(yīng)，利用生成的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽在溶劑中溶解度的不同，將二者分開，其中D－蘋果酸鹽經(jīng)結(jié)晶、重結(jié)晶處理、堿分解、離子交換樹脂處理，可得到光學(xué)純的D－蘋果酸，其光學(xué)純度達(dá)99％以上。本發(fā)明具有拆分劑來(lái)源豐富，制備工藝簡(jiǎn)單，易操作，光學(xué)純度高等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C59/245GK1470492SQ0313523
公開日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者鄧金根, 陳麗, 朱槿, 寧振銅, 劉暉 申請(qǐng)人:成都麗凱手性技術(shù)有限公司