專利名稱：衍生自喹唑啉的新化合物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及衍生自喹唑啉的新化合物、其制備方法以及含有該新化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可以用作法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
大量蛋白質(zhì)可以進(jìn)行能改變其定位及其功能的翻譯后修飾。具體地講，脂質(zhì)類型的修飾可以使某些在其游離形式無活性的蛋白質(zhì)固定到質(zhì)膜上，這是確保其功能的關(guān)鍵步驟。這可應(yīng)用于異戊二烯化(Curr.Opin.Cell.Biol.，4，1992，1008-1016)，其通過數(shù)種酶進(jìn)行催化法呢基轉(zhuǎn)移酶(FTase)和兩種香葉基香葉基轉(zhuǎn)移酶(GGTase-I和GGTase-II)，所述的酶將異戊二烯基偶聯(lián)到底物蛋白質(zhì)的羧基末端部分的第15個碳(反式，反式-法呢基)或第20個碳上(全-反式-香葉基香葉基)(J.Biol.Chem.，271，1996，5289-5292；Curr.Opin.Struct.Biol.，7，1997，873-880)。FTase催化從焦磷酸法呢酯開始的轉(zhuǎn)移，以在底物蛋白質(zhì)上的末端四肽共有序列CA1A2X的半胱氨酸上形成硫醚鍵，其中C表示半胱氨酸，A1和A2表示脂肪族氨基酸，X表示絲氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。GGTase-I使用香葉基香葉基焦磷酸作為進(jìn)行類似轉(zhuǎn)移的供體底物，但此時的共有序列CAAX的末端是亮氨酸或苯丙氨酸。這兩種雜二聚體酶具有相同的48kDa的α亞基，但具有兩種不同的β鏈，盡管它們具有30％的氨基酸序列同源性。GGTase-II作用于XXCC和XCXC類型的末端序列，并具有不同于上述酶的α和β亞基。
抑制其中的一種酶FTase的重要性在于，異戊二烯化的致癌基因Ras與腫瘤的增殖有關(guān)(Annu.Rev.Biochem.，56，1987，779-827)。Ras蛋白質(zhì)具有四種主要形式Harvey或H-Ras、N-Ras、Kirsten或K-Ras A和B。這些蛋白質(zhì)在至少四分之一的癌癥中以突變的形式表達(dá)，對于某些腫瘤組織學(xué)類型并且根據(jù)Ras的形式，其發(fā)生率更高。例如，K-Ras B的突變在胰腺癌中為80至90％，在結(jié)腸癌中為30至60％(Int.J.Oncol.，7，1995，413-421)。大量的臨床前數(shù)據(jù)已證實了致癌基因在腫瘤的進(jìn)展、特別是細(xì)胞生長中的作用。細(xì)胞外信號(例如通過生長因子激活的信號)傳導(dǎo)到各種胞質(zhì)激酶然后再傳導(dǎo)到細(xì)胞核與增殖、細(xì)胞死亡和細(xì)胞存活形式的整合作用(Cancer Met.Rev.，13，1994，67-89；Curr.Opin.Genetics&Develop.，8，1998，49-54；J.Biol.Chem.273，1998，19925-19928)或者腫瘤環(huán)境的調(diào)節(jié)、特別是血管生成形式的整合作用(Cancer Res.，55，1995，4575-4580)有著重要關(guān)系。
因此，對FTase抑制劑的尋找在腫瘤學(xué)中倍受關(guān)注(Curr.Opin.Chem.Biol.，2，1998，40-48)。由于0.5％的動物蛋白質(zhì)可能進(jìn)行異戊二烯化，而大多數(shù)進(jìn)行香葉基香葉基化，因此，相對于GGTase、特別是GGTase-I(其與FTase結(jié)構(gòu)相似)而言對FTase具有特異性的抑制劑相當(dāng)重要。用該抑制劑(法呢基化共有序列的肽模擬類似物)進(jìn)行的最早的研究工作以及隨后用通過化學(xué)物質(zhì)庫篩選得到的分子進(jìn)行的研究工作在體外和動物實驗中驗證了該抗腫瘤方案(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，37，1997，143-166；Biochim.Biophys.Acta，1423，1999，C19-C30；Cancer Res.，58，1998，4947-4956)。用突變的H-Ras蛋白質(zhì)基因特異性轉(zhuǎn)染并植入動物體內(nèi)的成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生腫瘤塊，其生長的減慢隨著動物接受的FTase抑制劑的劑量而變化。在適當(dāng)增強子的控制下表達(dá)突變形式的H-Ras的轉(zhuǎn)基因動物中，會引起自發(fā)性乳腺或唾液腺腫瘤的隨機出現(xiàn)，同樣的抑制劑可以在治療期間引起已經(jīng)確立的腫瘤的回縮并阻止新腫瘤的出現(xiàn)。最后，該物質(zhì)還可以在小鼠中抑制人異種移植物的生長，并且隨著模型的不同，還可能具有增加存活率的作用。突變的Ras蛋白并不是這些抑制劑在腫瘤病理學(xué)中的唯一的直接靶點(The Lancet Oncology，2，2001，18-26；Cell.Mol.Life Sci.，58，2001，1636-1649)。對多種腫瘤模型的研究證實，對腫瘤生長的抑制與突變的Ras蛋白的存在無關(guān)。該作用可能部分地與直接的抗血管生成活性有關(guān)，因此可能與腫瘤的致癌基因分布(oncogenic profile)無關(guān)(Eur.J.Caner，35，1999，1394-1401)。該觀察結(jié)果強化并增加了該類型抑制劑用于抗腫瘤的潛力，并且，對正常細(xì)胞功能沒有不利的副作用對于在各種與通過法呢基化的蛋白質(zhì)而改變和增加的機制有關(guān)的各種病理學(xué)中抑制FTase也是有利的。除了癌癥以外，其還特別適用于血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄以及I型神經(jīng)纖維瘤病(Mol.Cell.Biol.，17，1997，862-872)。
本發(fā)明的化合物具有新的結(jié)構(gòu)并能夠相對于GGTases而言選擇性地抑制FTase。因此，它們可用于治療所有與通過Ras蛋白質(zhì)或其它法呢基化的蛋白質(zhì)而進(jìn)行的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)有關(guān)的病理學(xué)過程，以及與血管生成的增加有關(guān)的病理學(xué)過程。因此，它們可用于治療癌癥，并可用于治療血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄，以及用于治療I型神經(jīng)纖維瘤病。
本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中√A表示鍵或亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、T、*-A1-T-、*-T-A1-、*-A1-T-A’1-或*-A1-T-A’1-T’-基團(其中T和T’可以相同或不同，分別表示羰基、羰基氧基、硫代、亞磺?；⒒酋；?、氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羰基氨基、羰基氨基烷基、羰基氨基芳基、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基羰基、氨基芳基羰基、磺酰基氨基、磺?；被榛⒒酋；被蓟?、氨基磺酰基、氨基烷基磺?；虬被蓟?；A1和A1’可以相同或不同，分別表示亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；符號“*”表示連接到喹唑啉環(huán)的氮原子N3上的點)，√B表示未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的雜環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基氨基芳基或未取代的或取代的芳基烷基芳基，√D表示其中的烴鏈碳原子可以被未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的雜環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷基或未取代的或取代的環(huán)烷基烷基所取代的亞烷基，√X表示氧或硫原子，√R1表示鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲?；蛲檠趸驶被?，√R2表示氫原子或烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所有的這些基團均可以是未取代的或被選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲?；?、烷氧基羰基氨基、未取代的或取代的芳基氨基或未取代的或取代的芳基烷基的取代基所取代，√m表示0至4并包括0和4在內(nèi)的整數(shù)，√n表示0至3并包括0和3在內(nèi)的整數(shù)，其中-當(dāng)m大于1時，R1基團可以彼此相同或不同，-當(dāng)n大于1時，R2基團可以彼此相同或不同，-當(dāng)咪唑基的兩個氮原子被取代時，咪唑基變成陽離子的咪唑啉鎓基團，-術(shù)語“烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，-術(shù)語“烷氧基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基氧基，-術(shù)語“亞烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，-術(shù)語“亞鏈烯基”是指含有1至3個雙鍵和2至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，-術(shù)語“亞炔基”是指含有1至3個三鍵和2至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，-術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至10個碳原子的飽和或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)基團，-術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指5至7元的、含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)基團，-術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基或聯(lián)苯基，-術(shù)語“雜芳基”是指芳香族的或含有至少一個芳環(huán)的、具有5至11個環(huán)原子并且含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，-限定術(shù)語烷基的表達(dá)式“未取代的或取代的”是指烴鏈的1至3個碳原子可以被1至3個相同或不同的取代基所取代，所述的取代基選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲?；蛲檠趸驶被?，-若無相反說明，限定術(shù)語芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基芳基和芳基氨基芳基的表達(dá)式“未取代的或取代的”是指這些基團的環(huán)狀部分可以被1至3個相同或不同的取代基所取代，所述的取代基選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲?；蛲檠趸驶被?術(shù)語“全鹵代烷基”是指被1至9個鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基或丁基。對于環(huán)烷基，可以提到環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2，2，1]庚基、金剛烷基……。
對于雜芳基，可以提到吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基……。
對于雜環(huán)烷基，可以提到哌啶基、哌嗪基、嗎啉基……。
對于可藥用酸，可以提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
對于可藥用堿，可以提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
本發(fā)明尤其涉及其中的A表示鍵、磺?；騺喭榛氖?I)化合物。
有利地是，本發(fā)明涉及其中的B表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基的式(I)化合物。
在式(I)化合物中，m優(yōu)選為0。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中的X表示氧原子的那些化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中的D表示被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基所取代的亞烷基的那些化合物。
式(I)的其它優(yōu)選化合物是其中的R2表示氫原子、烷基或未取代的或取代的芳基烷基的那些化合物。
在式(I)的優(yōu)選化合物中，n是0、1或2。
本發(fā)明尤其涉及其中的m是0、X表示氧原子、A表示鍵、磺?；騺喭榛?、B表示未取代的或取代的苯基、芐基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基、D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代的亞烷基、n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基的式(I)化合物。
本發(fā)明尤其涉及其中的m是0、X表示氧原子、A表示鍵、磺酰基或亞烷基、B表示未取代的或取代的苯基、芐基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基、D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代并且連接到咪唑基的其中一個氮原子上的亞烷基、n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基的式(I)化合物。
本發(fā)明尤其涉及如下化合物4-(1-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基-氨基甲酸叔丁酯，1-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，1-[2-芐基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸鹽，3-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于，用式(II)化合物作為原料 其中R1、A、B和m如式(I)中所定義，將其在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，與式(III)的醇類化合物縮合 其中Ar表示未取代的或取代的苯基，q是0至2并包括0和2在內(nèi)的整數(shù)，R2和D如式(I)中所定義，p是0至1并包括0和1在內(nèi)的整數(shù)，以生成式(IV)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，將式(IV)化合物與酮官能團硫化試劑反應(yīng)以生成式(V)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，式(IV)和式(V)化合物可以用式(VI)表示 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，X如式(I)中所定義，*當(dāng)D通過氮原子N1’連接到咪唑基上時(此時p為0)，式(VI)化合物相當(dāng)于式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，可將該化合物與如下試劑反應(yīng)Hal-R3(其中Hal表示鹵素原子，R3可以具有R2除芳基或雜芳基之外的任何一種含義)，以生成陽離子化合物(I/b)，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R3、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，Hal(-)表示對應(yīng)于鹵素原子Hal的陰離子，*當(dāng)D通過碳原子C2’、C4’和C5’連接到咪唑基上時(此時p為1)，式(VI)化合物相當(dāng)于式(VII)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，該化合物可以→或者與酸例如鹽酸反應(yīng)以得到脫除保護的化合物(I/c)，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，其中咪唑基的氮原子N1’可以在堿性介質(zhì)中，任選地在適當(dāng)催化劑的存在下被如下試劑取代Hal-R4(其中Hal如上文中所定義，R4可以具有R2除氫原子和芳基及雜芳基以外的任何一種含義)，以生成式(I/d)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R4、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，→或者與如下烷基化試劑反應(yīng)Hal-R5(其中Hal表示鹵原子，R5可以具有R2除氫原子和芳基及雜芳基之外的任何一種含義)，以生成式(VIII)的陽離子化合物 其中Ar、R1、R2、R5、A、B、D、X、m、Hal(-)和q如上文中所定義，通過在甲醇中加熱將其脫保護，以生成式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R5、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，式(I/a)至(I/e)化合物的全體構(gòu)成了式(I)化合物的全部，-如果需要，可以按照常規(guī)純化技術(shù)將其純化，-通過常規(guī)分離技術(shù)任選地將其分離成其異構(gòu)體(非對映體、對映體和幾何異構(gòu)體)，-如果需要，可以在合成過程中將其中間體進(jìn)行保護和脫保護，以有利于生成所需產(chǎn)物，-如果需要，可以用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物以及一種或多種可藥用的、惰性、無毒的賦形劑或載體的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提到適于口服、胃腸外、經(jīng)鼻或經(jīng)皮給藥的那些，例如片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠等。
有用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑而變化，所述給藥途徑可以是口服、經(jīng)鼻、直腸或胃腸外給藥。對于每24小時1至3次給藥的治療，單位劑量通常為0.05至500mg。
用如下實施例來說明本發(fā)明，但這些實施例并不以任何方式限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)通過常規(guī)光譜技術(shù)得到證實。
使用的原料或者是已知的產(chǎn)物，或者是按照已知方法制備的產(chǎn)物。制備例13-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮在120℃下將10g靛紅酸酐、6g 3-溴苯胺和20g羰基二咪唑的混合物攪拌1小時30分鐘。降至室溫后，向固體殘余物中加入100ml水，通過過濾回收不溶物并用最少量的乙醇洗滌。將得到的15g粗品固體通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)。得到10g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)＞250℃元素的微量分析C H N Br％計算值53.022.86 8.835.19％實測值52.732.84 8.604.90制備例24-(2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基-氨基甲酸叔丁酯按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-苯氨基氨基甲酸叔丁酯代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值64.585.4211.89％實測值64.225.3711.62制備例33-(苯基磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照專利申請WO 00/10982中記載的方法進(jìn)行反應(yīng)制得產(chǎn)物。制備例43-(3-噻吩基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例3進(jìn)行反應(yīng)，但是用3-噻吩-磺酰胺作為原料制得產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N S％計算值46.742.629.0920.80％實測值47.352.899.5321.22制備例53-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮在30分鐘內(nèi)將6.6g三光氣的100ml二氯甲烷溶液加入到10g 2-氨基-N-甲基苯甲酰胺的500ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時然后蒸除溶劑。將得到的10.5g粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(甲苯/甲醇/NH395/5/0.1)。得到2.2g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管) 205-209℃元素的微量分析C H N％計算值61.36 4.58 15.90％實測值61.66 4.38 15.00制備例63-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇在1小時內(nèi)將100ml溴丙醇滴加到68g咪唑和43g氫氧化鈉的100ml丁醇懸浮液中。將反應(yīng)混合物在140℃攪拌小時。降至室溫后，濾除不溶物并用乙醇洗滌。蒸除溶劑，然后將得到的油狀物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到95g油狀產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值57.12 7.9422.20％實測值57.35 7.4221.80制備例73-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-丙醇步驟a3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙酸乙酯將10g咪唑加入到10g阿托酸乙酯[Helvetica Chimica Acta，69，2048(1986)]的100ml乙醇溶液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌24小時然后減壓蒸除溶劑。將得到的20g油狀物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到11g油狀產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值68.83 6.6011.47％實測值68.38 6.7611.18步驟b3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-丙醇在0℃下，在惰性氣氛下將2.2g氫化鋰鋁(LiAlH4)在30分鐘內(nèi)加入到11g3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-丙酸乙酯的300ml THF溶液中。然后將反應(yīng)混合物室溫攪拌16小時。用潮濕的硫酸鈉(Na2SO4)水解后，濾除不溶物。減壓蒸除溶劑，將殘余物加入到二氯甲烷中并用水洗滌，然后將有機相用硫酸鎂干燥。得到6g產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值71.76 6.48 13.85％實測值72.67 7.00 12.49制備例84-[2-羥基-1-(1H-咪唑-1-基甲基)乙基]芐腈按照與制備例7相同的操作條件制備2-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇。
將5g氰化鋅(ZnCN2)和1.5g四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)加入到5.5g2-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇的30ml脫氣DMF溶液中。在功率為300W的微波爐中將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。濾除不溶物。將蒸除溶劑后回收的7.5g粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到4.2g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管) 140-143℃元素的微量分析C H N％計算值68.715.7718.49％實測值67.955.5818.10制備例92-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇按照制備例7進(jìn)行反應(yīng)，用2-芐基丙烯酸乙酯[SyntheticCommunication，18，11，1213(1988)]代替阿托酸乙酯作為原料制得產(chǎn)物。得到6.5g油狀產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值72.197.1612.95％實測值71.857.0112.65制備例103-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙醇步驟a3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙酮將1.7g 3-氯苯基乙基酮、0.1g碘化鉀(KI)和2g咪唑的懸浮液在150℃加熱16小時。降至室溫后，將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇98/2)。得到0.9g產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值71.986.0413.99％實測值71.976.0613.86步驟b3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙醇在30分鐘內(nèi)將2g硼氫化鈉加入到4g前面步驟制備的化合物的60ml甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到1.6g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)108-110℃元素的微量分析C H N％計算值71.266.9813.85％實測值70.556.8613.48制備例114-[1-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]芐腈按照制備例10的描述，用1-[(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基]苯基-1-丙酮作為原料合成1-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇。用氰基取代溴在與制備例8相同的操作條件下進(jìn)行。得到4.5g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)94-97℃元素的微量分析C H N％計算值68.715.7718.49％實測值67.835.4518.02制備例123-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-丙醇將1.6g 3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烯酸乙酯[Tetrahedron Letter，37，40，7249(1996)]和0.6g5％鈀/石墨(Pd/C)的10ml乙醇懸浮液在60psi氫氣壓下攪拌并在室溫維持24小時。濾除催化劑。蒸除溶劑后得到1.1g 3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙酸乙酯。在與制備例7所使用的相同操作條件下將其還原。得到0.4g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)63-66℃元素的微量分析
C H N％計算值71.266.9813.85％實測值70.826.5113.63制備例133-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丙醇步驟a3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯將10.9g 1H-咪唑-2-甲醛、47gK2CO3和28ml三乙氧基膦?；宜嵋阴サ?50ml乙醇懸浮液在70℃攪拌1小時。濾除不溶物并減壓蒸除溶劑。將得到的油狀物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到12.7g產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值57.826.0716.86％實測值57.616.0616.67步驟b3-(1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯將12.5g前面步驟制備的化合物和1.5gPd/C(10％)的500ml乙醇懸浮液在60psi氫氣壓下室溫攪拌16小時。濾除催化劑并減壓蒸除溶劑。得到12.5g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)107-109℃元素的微量分析C H N％計算值57.137.1916.66％實測值57.067.1816.55步驟c3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯將8.4g前面步驟制備的化合物、15ml三乙基胺和15g三苯甲基氯的50ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室溫下攪拌16小時。向反應(yīng)混合物中加入150ml水。過濾后得到21g產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)222-225℃元素的微量分析C H N％計算值79.006.386.82％實測值79.066.426.44步驟d3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丙醇在與制備例7所使用的相同操作條件下，將前面步驟制備的酯用氫化鋰鋁(LiAlH4)還原。
熔點(毛細(xì)管)138-140℃元素的微量分析C H N％計算值81.496.567.60％實測值80.856.237.41制備例143-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙醇按照前面的制備例13所描述的步驟a-d的方法，用3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸甲酯作為原料合成化合物。
元素的微量分析C H N％計算值81.496.567.60％實測值81.266.596.55制備例153-(4-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-氯苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例163-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例173-(2-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-氟苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例183-(2-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-氯苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例193-(2-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-溴苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例203-(2-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例213-(2-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例223-(2-苯氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-苯氨基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例233-(2-芐基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-芐基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例243-(3-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-氟胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例253-(3-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-氯苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例263-(3-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例273-(3-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例283-(3-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例293-(3-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例303-(3-二甲基氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-二甲基氨基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例313-(3，5-二氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3，5-二氯苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例323-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3，5-二(三氟甲基)苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例333-(2，3-二甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2，3-二甲基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例343-(4-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-氟苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例353-(4-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-溴苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例363-(4-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例373-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例383-(4-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例393-(4-甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-甲基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例403-(4-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例413-(4-二甲基氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-二甲基氨基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例423-(4-苯氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-苯氨基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例433-(2-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例443-(3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例453-(4-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用4-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例463-環(huán)己基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用環(huán)己胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例473-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用二環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例483-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例493-(1-萘基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用1-萘基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例503-芐基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用芐胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例513-(2-苯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-苯乙胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例523-(2-苯基丙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-苯基丙胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例533-(2-苯基丁基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-苯基丁胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例543-(2-吡啶基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-吡啶基甲基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例553-(3-吡啶基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3-吡啶基甲基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例563-(環(huán)丙基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用環(huán)丙基甲基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例573-(1-金剛烷基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用1-金剛烷基甲基胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例583-(2-氧代-2-苯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-氧代苯乙胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例593-(3，4-二氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用3，4-二氯苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例603-(2-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制備例1進(jìn)行反應(yīng)，用2-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得產(chǎn)物。制備例612-(4-溴芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇步驟a2-(4-溴芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯將60ml苯甲酰乙酸乙酯、100g 4-溴芐基溴、84g碳酸鉀和16g碘化鈉的200ml THF懸浮液在60℃攪拌4小時。將56g碳酸鉀、20g低聚甲醛和400ml THF加入到反應(yīng)混合物中并將混合物在60℃攪拌20小時。蒸除溶劑。將產(chǎn)物用乙醚萃取。將125g油狀物加入到1升乙醇中并向溶液中加入125g咪唑。將混合物在70℃攪拌20小時。減壓蒸除溶劑。將得到的產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇-NH395/5)。得到208g產(chǎn)物。
步驟b2-(4-溴芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇在30分鐘內(nèi)將6.5g氫化鋰鋁(LiAlH4)加入到前面步驟制備的化合物的800ml乙醚溶液中。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時。在20分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入50g潮濕的硫酸鈉。濾除不溶物。減壓蒸除溶劑。用乙醚結(jié)晶得到23g產(chǎn)物。制備例622-(4-氰基芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇將5g制備例61得到的化合物、4.5g Zn(CN)2和1.2g Pd(PPh3)4的25ml二甲基甲酰胺懸浮液在微波下攪拌15分鐘。濾除不溶物。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到4.5g產(chǎn)物。實施制11-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮富馬酸鹽將1.5ml偶氮二甲酸二乙酯的10ml THF溶液滴加到2g市售產(chǎn)品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮、1.2g制備例6的產(chǎn)物和5g在樹脂上的三苯基膦的100ml四氫呋喃(THF)懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌16小時并濾除不溶物。將蒸除溶劑后得到的5g產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(甲苯/甲醇95/5)，然后通過加入富馬酸的乙醇溶液將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。
熔點(毛細(xì)管)174-176℃元素的微量分析C H N％計算值62.33 4.7912.11％實測值61.60 4.8111.63實施例24-(1-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4--二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例9的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析CH N％計算值69.67 6.0312.70％實測值68.49 6.2211.98在手性柱上分離實施例2的對映體，能夠以大于99％光學(xué)純的形式得到兩種對映體(R)和(S)對映體1熔點(毛細(xì)管)分解＞150℃元素的微量分析C H N％計算值69.676.0312.70％實測值68.565.8912.19對映體2熔點(毛細(xì)管)分解＞150℃元素的微量分析C H N％計算值69.676.0312.70％實測值68.386.0912.33實施例31-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例9的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析
C H N Br％計算值62.924.50 10.8715.50％實測值62.314.72 10.3415.21實施例41-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-(苯基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例3的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例7的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N S％計算值64.184.5611.526.59％實測值64.044.6811.126.38實施例51-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-(3-噻吩基磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例4的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例7的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N S％計算值58.524.0911.37 13.02％實測值58.444.4710.96 13.18實施例64-(1-[2-(4-氰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例8的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析
C H N％計算值68.315.3714.94％實測值67.925.4614.64實施例74-(1-[1-(4-氰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例11的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值68.315.3714.94％實測值67.945.4614.51實施例81-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例9的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值74.295.5412.84％實測值73.496.3010.89在手性柱上分離實施例8的對映體，能夠以大于99％光學(xué)純的形式得到兩種對映體(R)和(S)對映體1C H N％計算值74.295.5412.84％實測值73.205.8512.25對映體2C H N％計算值74.295.5412.84％實測值73.105.4112.25實施例94-(1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例7的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)178-191℃元素的微量分析C H N％計算值69.265.8113.03％實測值67.465.8812.11實施例103-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例7的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N Br％計算值62.294.2211.1715.94％實測值63.004.2210.8015.54實施例114-[1-(3-(3-溴苯基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-喹唑啉基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]芐腈實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例11的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N Br％計算值61.613.8313.30 15.18％實測值61.134.2012.65 14.65實施例121-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例10的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
熔點＞230℃元素的微量分析C H N％計算值73.925.2513.26％實測值73.475.4313.02實施例131-[3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例12的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)202-205℃元素的微量分析C H N％計算值73.925.2513.26％實測值73.695.3613.29實施例143-(3，4-二氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例59的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔點(毛細(xì)管)188-192℃元素的微量分析C H N Cl％計算值57.853.8813.4917.07％實測值57.564.1013.0716.76實施例151-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例7的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)111-115℃元素的微量分析CH N％計算值73.92 5.2513.26％實測值73.52 5.4912.39在手性柱上分離實施例15的對映體，能夠以大于98％光學(xué)純的形式得到兩種對映體(R)和(S)對映體1熔點(毛細(xì)管)132-135℃C H N％計算值73.925.2513.26％實測值73.315.1613.00對映體2熔點(毛細(xì)管)133-136℃C H N％計算值73.925.2513.26％實測值72.725.1212.88實施例161-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例16的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
元素的微量分析C H N％計算值67.015.3614.88％實測值65.555.4214.53實施例174-(1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔點(毛細(xì)管)分解＞228℃元素的微量分析CH N％計算值65.06 5.9015.17％實測值63.04 5.8914.51實施例183-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
元素的微量分析C H N Br％計算值56.484.03 13.1718.79％實測值55.644.13 12.5718.26實施例191-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮富馬酸鹽實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例5的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔點(毛細(xì)管)212-213℃元素的微量分析CH N％計算值54.54 5.3013.39％實測值53.92 5.1713.02實施例203-(2，3-二甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例33的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜m/z＝375.1實施例211-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮鹽酸鹽步驟a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-2，4啉二酮該化合物按照與實施例1相同的方法，用市售產(chǎn)品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制備例14的產(chǎn)物合成。
步驟b1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮將2ml 4N鹽酸加入到300mg前面步驟制得的化合物的3ml甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌16小時。減壓蒸除溶劑，將得到的產(chǎn)物用乙醇/乙醚混合物結(jié)晶，分離出180mg產(chǎn)物。
熔點(毛細(xì)管)235-238℃元素的微量分析
C H N Cl％計算值62.745.0114.649.26％實測值62.124.9714.629.95實施例221-[3-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮將60μl芐基溴加入到150mg實施例21制得的化合物和100mg碳酸鉀(K2CO3)的2ml乙腈懸浮液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌16小時。濾除不溶物；蒸除溶劑后將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(甲苯/甲醇97/3)分離出50mg產(chǎn)物。
元素的微量分析C H N％計算值74.295.5412.84％實測值74.136.0411.68實施例22’1-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮步驟a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑4-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物按照與實施例1相同的方法，用市售產(chǎn)品3-苯基2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制備例14的產(chǎn)物合成。
步驟b1-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮將80μl芐基溴加入到前面步驟合成的化合物(300mg)的3ml甲基乙基酮溶液中。將反應(yīng)混合物在55℃攪拌2小時，然后減壓蒸除溶劑。將固體殘余物加入到3ml甲醇中并將混合物在70℃加熱2小時。然后蒸除溶劑，將粗品固體通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇95/5)。
元素的微量分析C H N％計算值74.295.5412.84％實測值74.425.9411.85實施例231-[3-(1-甲基-1H-咪唑4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22相同的操作條件下制備，用碘甲烷代替芐基溴。
元素的微量分析C H N％計算值69.985.5915.55％實測值69.255.8715.58實施例241-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮步驟a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物按照與實施例1相同的方法，用市售產(chǎn)品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制備例13的產(chǎn)物合成。
步驟b1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例21的步驟b相同的操作條件下制備，用前面步驟制得的化合物作為原料。
熔點(毛細(xì)管)230-232℃元素的微量分析C H N％計算值69.355.2416.17％實測值68.895.2415.94實施例251-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例23相同的操作條件下制備，用實施例24的化合物作為原料。
熔點(毛細(xì)管)232-235℃元素的微量分析C H N％計算值69.985.5915.55％實測值70.095.6015.34實施例261-[3-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22相同的操作條件下制備，用實施例24的化合物作為原料。
熔點(毛細(xì)管)182-185℃元素的微量分析C H N％計算值74.295.5412.84％實測值72.725.5012.50實施例272-[3-(2，4-二氧代-3-苯基-3，4-二氫-1(2H)-喹唑啉基)丙基]-1，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物該化合物在與實施例25相同的操作條件下制備，使用大大過量的碘甲烷。
熔點(毛細(xì)管)＞240℃元素的微量分析C H N I％計算值52.604.6111.1525.26％實測值50.534.5510.5322.98實施例284-(1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯該化合物在與實施例1相同的操作條件下制備，用制備例2的化合物作為原料并事先將制備例14的化合物用鹽酸“脫三苯甲基化”。
質(zhì)譜[M+H]+＝462實施例294-(1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟a中用制備例2和14的化合物作為原料并在步驟b中用碘甲烷代替芐基溴。
質(zhì)譜[M+H]+＝76實施例304-(1-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯在與實施例22’相同的操作條件下，在步驟a中用制備例2和14的化合物作為原料制備該化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝552實施例314-(1-{3-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯在與實施例30相同的操作條件下，用1-溴甲基-4-氯苯代替芐基溴作為原料制備該化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝586實施例324-(1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯該化合物在與實施例30相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氰基苯代替芐基溴作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝577實施例334-(1-{3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯該化合物在與實施例30相同的操作條件下制備，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替芐基溴作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝582實施例344-(1-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯該化合物在與實施例30相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-甲苯代替芐基溴作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝566實施例353-(4-氨基苯基)-1-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物用實施例34的產(chǎn)物作為原料通過Boc基團的常規(guī)脫保護(鹽酸的乙酸乙酯溶液)來制備。實施例363-(4-氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二鹽酸鹽該化合物用實施例17的產(chǎn)物作為原料通過Boc基團的常規(guī)脫保護(鹽酸的乙酸乙酯溶液)來制備。
熔點(毛細(xì)管)分解＞230℃元素的微量分析C H N Cl％計算值55.304.8816.13 16.32％實測值55.684.5315.90 16.98實施例373-(4-氯苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例29相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝395實施例381-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(4-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例30相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝471實施例393-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例34相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝485實施例403-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例33相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝501.1實施例413-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例31相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝505實施例423-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例32相同的操作條件下制備，用制備例15的化合物代替制備例2的化合物。
質(zhì)譜[M+H]+＝496實施例433-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例21相同的操作條件下制備，在步驟a中用制備例1的化合物作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝25實施例443-(3-溴苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟a中用制備例1和14的化合物作為原料并在步驟b中用碘甲烷代替芐基溴。
質(zhì)譜[M+H]+＝439實施例453-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例44相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-甲苯代替碘甲烷作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝529實施例463-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例44相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氯苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝548.9實施例473-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例44相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氰基苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝540實施例481-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例44相同的操作條件下制備，用芐基溴代替碘甲烷作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝515實施例493-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例44相同的操作條件下制備，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替碘甲烷作為原料。
質(zhì)譜[M+H]+＝545.1實施例503-(2-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟a中用制備例14和16的化合物作為原料并按照實施例21的步驟b進(jìn)行步驟b。
質(zhì)譜[M+H]+＝377.1實施例513-(2-甲氧基苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟a中用制備例14和16的化合物作為原料并在步驟b中用碘甲烷代替芐基溴。
質(zhì)譜[M+H]+＝391.1實施例521-[3-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例51相同的操作條件下制備，用芐基溴代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝466.7實施例533-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例51相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-甲苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝481.1實施例543-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例51相同的操作條件下制備，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝497.1實施例553-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例51相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氯苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝501.1實施例563-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例51相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氰基苯代替碘甲烷。
質(zhì)譜[M+H]+＝492.1實施例573-(4-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟a中使用制備例14和15的化合物并按照實施例21的步驟b進(jìn)行步驟b。
質(zhì)譜[M+H]+＝381實施例581-{3-[1-(4-甲基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例22’相同的操作條件下制備，在步驟b中用1-溴甲基-4-甲苯代替芐基溴。
質(zhì)譜[M+H]+＝451.1實施例591-{3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例58相同的操作條件下制備，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
質(zhì)譜[M+H]+＝467.1實施例601-{3-[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例58相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氯苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
質(zhì)譜[M+H]+＝471實施例611-{3-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮該化合物在與實施例58相同的操作條件下制備，用1-溴甲基-4-氰基苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
質(zhì)譜[M+H]+＝462.1實施例623-(2-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例17的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝365.1實施例633-(2-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例18的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝381.1實施例643-(2-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例19的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝425實施例653-(2-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例20的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝15實施例663-(2-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例21的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝392實施例673-(2-苯氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例22的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝438實施例683-(2-芐基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例23的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝37.1實施例693-(2-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例60的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝372.1實施例703-(3-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例24的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝365.1實施例713-(3-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例25的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝381實施例723-(3-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例26的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝415實施例733-(3-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例27的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝392.1實施例743-(3-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例28的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝372.1實施例753-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例29的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝377.1實施例763-(3-二甲基氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例30的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝390.1實施例773-(3，5-二氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例31的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝415實施例783-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例32的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝483實施例793-(4-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例34的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝365.1實施例803-(4-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例15的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝381實施例813-(4-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例35的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝425實施例823-(4-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例36的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝415.1實施例833-(4-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例37的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝392.1實施例843-(4-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例38的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝372.1實施例853-(4-甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例39的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝361實施例863-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例40的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝377實施例873-(4-二甲基氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例41的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝390.1實施例883-(4-苯氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例42的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝438.1實施例893-(2-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例43的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝348.1實施例903-(3-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例44的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝348.1實施例913-(4-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例45的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝348.1實施例923-環(huán)己基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例46的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝353實施例933-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例47的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝365實施例943-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例48的化合物代替3-苯基2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝391.1實施例953-(1-萘基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例49的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝397.1實施例963-芐基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例50的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝361.1實施例973-(2-苯乙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例51的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝375.2實施例983-(3-苯基丙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例52的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝389.2實施例993-(4-苯基丁基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例53的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝403.3實施例1003-(2-吡啶基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例54的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝362.1實施例1013-(3-吡啶基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例55的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝362.1實施例1023-(環(huán)丙基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例56的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝325.2實施例1033-(金剛烷基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例57的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝19實施例1043-(2-氧代-2-苯乙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例58的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
質(zhì)譜[M+H]+＝389.1實施例1051-[2-芐基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸鹽實驗方案與實施例21的相同，所不同的是在步驟a中用2-芐基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙醇代替制備例14的產(chǎn)物；在步驟b中用三氟乙酸代替鹽酸進(jìn)行酸化，然后在與實施例23相同的操作條件下進(jìn)行咪唑的甲基化。
元素的微量分析C H N％計算值56.644.168.26％實測值55.114.157.94實施例1061-[2-苯基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮實驗方案與實施例21的相同，所不同的是在步驟a中用2-苯基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙醇代替制備例14的產(chǎn)物；在步驟b之后，在與實施例23相同的操作條件下進(jìn)行咪唑的甲基化。
元素的微量分析CH N％計算值74.29 5.5412.84％實測值73.94 5.3412.70實施例1074-(1-[2-(4-溴芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例61的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
質(zhì)譜[M+H]+＝630實施例1084-[3-(3-溴苯基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-喹唑啉基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)丙基]氰基苯基實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例62的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
質(zhì)譜[M+H]+＝540實施例1094-(1-[2-(4-氰基芐基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯實驗方案與實施例1的相同，所不同的是用制備例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制備例62的產(chǎn)物代替制備例6的產(chǎn)物。
質(zhì)譜[M+H]+＝577藥理學(xué)研究實施例A酶試驗從大鼠的大腦純化兩種酶FTase和GGTase-I。研磨并離心后，將上清液用30％硫酸銨沉淀并將形成的上清液再次用50％硫酸銨沉淀。然后將沉積物通過苯基瓊脂糖柱，并按照下文描述的“閃爍親近測定”法對用氯化鈉洗脫后收集的級分的酶含量進(jìn)行評價。然后合并分別對應(yīng)于兩種酶之一的級分并在-80℃冷凍直至使用。
在96孔板中通過放射性閃爍親近測定法對FTase的酶活性進(jìn)行測定。在放射性標(biāo)記的供體底物([3H]焦磷酸法呢酯)以及各種濃度的試驗化合物的二甲亞砜(DMSO)溶液的存在下，將由偶聯(lián)到生物素上的核纖層蛋白B的羧基末端序列組成的受體底物(YRASNRSCAIM)進(jìn)行保溫。通過加入FTase酶在37℃下引發(fā)反應(yīng)并持續(xù)1小時，然后用適當(dāng)?shù)木彌_液停止反應(yīng)，所述緩沖液含有用閃爍劑浸漬的小珠的懸浮液。這些小珠還與鏈霉抗生物素偶聯(lián)，以通過與生物素偶聯(lián)來捕獲易發(fā)生法呢基化的肽，由此使放射性標(biāo)記的法呢基與閃爍劑接觸。將平板在放射性計數(shù)器中讀數(shù)，然后將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成對照的百分比，以便用引起法呢基化50％抑制的試驗產(chǎn)物的濃度的形式(IC50)來表示結(jié)果。
對于GGTase-I，采用相同的試驗，將受體底物用生物素化的序列TKCVIL代替并用[3H]香葉基香葉基焦磷酸代替供體底物。結(jié)果本發(fā)明化合物對于FTase的IC50值在微摩爾水平以下，表明它們是該酶的強效抑制劑，并且還證實其相對于GGTase-I而言具有明顯的選擇性，其對GGTase-I的IC50值在微摩爾水平以上。
例如，實施例2的化合物對FTase的IC50值為19nM。實施例B細(xì)胞增殖試驗a)用大鼠成纖維細(xì)胞的RAT2細(xì)胞系和用于插入v-H-ras基因的適宜的轉(zhuǎn)染體來測試所要求保護的產(chǎn)物對細(xì)胞的效力。RAT2細(xì)胞可用于鑒定試驗產(chǎn)物本身的毒性，而顯示出形態(tài)學(xué)改變和更快生長速率的轉(zhuǎn)染的細(xì)胞則用來測定對細(xì)胞內(nèi)FTase的所需的特異性作用。
將親本細(xì)胞和轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在含有10％血清的培養(yǎng)基的存在下在用于細(xì)胞培養(yǎng)的96孔板中進(jìn)行培養(yǎng)。24小時后，向相同的培養(yǎng)基中加入測試產(chǎn)物達(dá)4天的時間，并通過使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的細(xì)胞活度法間接地評估最終的細(xì)胞量。結(jié)果在本發(fā)明化合物的情況下，在數(shù)十納摩爾的范圍內(nèi)觀察到了用v-H-ras轉(zhuǎn)染的細(xì)胞其生長減慢。該作用反映了轉(zhuǎn)染的細(xì)胞向親本細(xì)胞系生長特性的回復(fù)，并且該作用還伴隨著轉(zhuǎn)染體的形態(tài)學(xué)向親本表型的回復(fù)(擴展，并且失去折射能力)。在RAT2細(xì)胞上，在微摩爾的范圍內(nèi)觀察到了特異性作用和細(xì)胞毒性作用之間數(shù)個對數(shù)單位的差異，對于活性最強的產(chǎn)物，最優(yōu)選的差異為至少4個單位。
例如，實施例2的化合物抑制用癌基因v-H-ras轉(zhuǎn)染的細(xì)胞生長的IC50為9nM。b)用從臨床活組織檢查獲得的人癌細(xì)胞系進(jìn)行進(jìn)一步的試驗。所用的細(xì)胞系均來自ATCC(美國典型培育物保藏中心)并且試驗在96孔板中進(jìn)行，使細(xì)胞系與產(chǎn)物接觸相當(dāng)于四個倍增期的時間。結(jié)果通過MTT法進(jìn)行間接計數(shù)可以將抗增殖活性用IC50值來表示，本發(fā)明化合物的IC50值在微摩爾數(shù)量級。實施例C藥物組合物制備每片含有10mg劑量的1000片片劑的配方實施例2的化合物 10g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中√A表示鍵或亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、T、*-A1-T-、*-T-A1-、*-A1-T-A’1-或*-A1-T-A’1-T’-基團(其中T和T’可以相同或不同，分別表示羰基、羰基氧基、硫代、亞磺酰基、磺?；?、氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羰基氨基、羰基氨基烷基、羰基氨基芳基、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基羰基、氨基芳基羰基、磺酰基氨基、磺?；被榛?、磺?；被蓟?、氨基磺?；被榛酋；虬被蓟?；A1和A1’可以相同或不同，分別表示亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；符號“*”表示連接到喹唑啉環(huán)的氮原子N3上的點)，√B表示未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的雜環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基氨基芳基或未取代的或取代的芳基烷基芳基，√D表示其中的烴子可以被未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的雜環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷基或未取代的或取代的環(huán)烷基烷基所取代的亞烷基，√X表示氧或硫原子，√R1表示鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，√R2表示氫原子或烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，所有的這些基團均可以是未取代的或被選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基、烷氧基羰基氨基、未取代的或取代的芳基氨基或未取代的或取代的芳基烷基的取代基所取代，√m表示0至4并包括0和4在內(nèi)的整數(shù)，√n表示0至3并包括0和3在內(nèi)的整數(shù)，其中- 當(dāng)m大于1時，R1基團可以彼此相同或不同，- 當(dāng)n大于1時，R2基團可以彼此相同或不同，- 當(dāng)咪唑基的兩個氮原子被取代時，咪唑基變成陽離子的咪唑啉鎓基團，- 術(shù)語“烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，- 術(shù)語“烷氧基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基氧基，- 術(shù)語“亞烷基”是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，- 術(shù)語“亞鏈烯基”是指含有1至3個雙鍵和2至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，- 術(shù)語“亞炔基”是指含有1至3個三鍵和2至6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，- 術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至10個碳原子的飽和或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)基團，- 術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指5至7元的、含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)基團，- 術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基或聯(lián)苯基，- 術(shù)語“雜芳基”是指芳香族的或含有至少一個芳環(huán)的、具有5至11個環(huán)原子并且含有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，- 限定術(shù)語烷基的表達(dá)式“未取代的或取代的”是指烴鏈的1至3個碳原子可以被1至3個相同或不同的取代基所取代，所述的取代基選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，- 若無相反說明，限定術(shù)語芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基芳基和芳基氨基芳基的表達(dá)式“未取代的或取代的”是指這些基團的環(huán)狀部分可以被1至3個相同或不同的取代基所取代，所述的取代基選自鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，- 術(shù)語“全鹵代烷基”是指被1至9個鹵素原子取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中A表示鍵、磺?；騺喭榛?。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中B表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基。
4.權(quán)利要求1至3中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中m是0。
5.權(quán)利要求1至4中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中X表示氧原子。
6.權(quán)利要求1至5中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中D表示被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基所取代的亞烷基。
7.權(quán)利要求1至6中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中R2表示氫原子、烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
8.權(quán)利要求1至7中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中n是0、1或2。
9.權(quán)利要求1至8中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中m是0，X表示氧原子，A表示鍵、磺?；騺喭榛?，B表示未取代的或取代的苯基、芐基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基，D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代的亞烷基，n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
10.權(quán)利要求1至8中的任何一項所述的式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中m是0，X表示氧原子，A表示鍵、磺酰基或亞烷基，B表示未取代的或取代的苯基、芐基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基，D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代并且連接到咪唑基的其中一個氮原子上的亞烷基，n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
11.權(quán)利要求1至10中的任何一項所述的式(I)化合物，其是4-(1-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-3(2H)-喹唑啉基)-苯基氨基甲酸叔丁酯。
12.權(quán)利要求1至10中的任何一項所述的式(I)化合物，其是1-[2-芐基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
13.權(quán)利要求1至9中的任何一項所述的式(I)化合物，其是3-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
14.權(quán)利要求1至9中的任何一項所述的式(I)化合物，其是1-[2-芐基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸鹽。
15.制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，用式(II)化合物作為原料 其中R1、A、B和m如式(I)中所定義，將其在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，與式(III)的醇類化合物縮合 其中Ar表示未取代的或取代的苯基，q是0至2并包括0和2在內(nèi)的整數(shù)，R2和D如式(I)中所定義，p是0至1并包括0和1在內(nèi)的整數(shù)，以生成式(IV)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，將式(IV)化合物與酮官能團硫化試劑反應(yīng)以生成式(V)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，式(IV)和式(V)化合物可以用式(VI)表示 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定義，X如式(I)中所定義，*當(dāng)D通過氮原子N1’連接到咪唑基上時(此時p為0)，式(VI)化合物相當(dāng)于式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，可將該化合物與如下試劑反應(yīng)Hal-R3，其中Hal表示鹵素原子，R3可以具有R2除芳基或雜芳基之外的任何一種含義，以生成陽離子化合物(I/b)，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R3、A、B、X、D、m和q如上文中所定義，Hal(-)表示對應(yīng)于鹵素原子Hal的陰離子，*當(dāng)D通過碳原子C2’、C4’和C5’連接到咪唑基上時(此時p為1)，式(VI)化合物相當(dāng)于式(VII)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、X、D、m和q如上文中所定義，該化合物可以→或者與酸例如鹽酸反應(yīng)以得到脫除保護的化合物(I/c)，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，其中咪唑基的氮原子N1’可以在堿性介質(zhì)中，任選地在適當(dāng)催化劑的存在下被如下試劑取代Hal-R4，其中Hal如上文中所定義，R4可以具有R2除氫原子和芳基及雜芳基以外的任何一種含義，以生成式(I/d)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R4、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，→或者與如下的烷基化試劑反應(yīng)Hal-R5，其中Hal表示鹵原子，R5可以具有R2除氫原子和芳基及雜芳基之外的任何一種含義，以生成式(VIII)的陽離子化合物 其中Ar、R1、R2、R5、A、B、D、X、m、Hal(-)和q如上文中所定義，通過在甲醇中加熱將其脫保護，以生成式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的一種具體情況 其中R1、R2、R5、A、B、D、X、m和q如上文中所定義，式(I/a)至(I/e)化合物的全體構(gòu)成了式(I)化合物的全部，-如果需要，可以按照常規(guī)純化技術(shù)將其純化，-通過常規(guī)分離技術(shù)任選地將其分離成其異構(gòu)體(非對映體、對映體和幾何異構(gòu)體)，-如果需要，可以在合成過程中將其中間體進(jìn)行保護和脫保護，以有利于生成所需產(chǎn)物，-如果需要，可以用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
16.包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1至14中的任何一項所述的化合物以及一種或多種可藥用的、惰性、無毒的賦形劑或載體的藥物組合物。
17.包含至少一種權(quán)利要求1至14中任何一項所述的活性成分的權(quán)利要求16所述的藥物組合物用于生產(chǎn)可用于治療癌癥疾病的藥物。
18.包含至少一種權(quán)利要求1至14中任何一項所述的活性成分的權(quán)利要求16所述的藥物組合物用于生產(chǎn)可用于治療血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄以及I型神經(jīng)纖維瘤的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)化合物、其對映體、非對映體及其與可藥用酸或堿形成的加成鹽，其中A、B、D、X、R
文檔編號C07D521/00GK1445226SQ0312070
公開日2003年10月1日 申請日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者S·戈爾德施泰因, A·戴諾, A·蒂澤, J－L·福謝爾, N·庫哈爾奇克, J·?？寺? A·皮埃爾, G·塔克, L·克勞斯－貝爾捷 申請人:瑟維爾實驗室