專利名稱：5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到藥物中間體5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成方法。
背景技術(shù)：
5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮是一種藥物合成中間體，主要用于心腦血管藥物醋丁酰心安的合成。
關(guān)于5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成，曾有相關(guān)的研究報道。美國專利US 3,726,919的方法是經(jīng)過兩步反應(yīng)制得5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮。首先是4-丁酰胺基酚(根據(jù)美國專利US 2,654,722制得)通過酯化反應(yīng)得到4-丁酰胺基乙酰氧基苯；而后4-丁酰胺基乙酰氧基苯經(jīng)過Fries重排反應(yīng)，生成5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮。這兩步反應(yīng)的方程式如下所示 在第二步Fries重排反應(yīng)中，美國專利US 3,726,919以無水三氯化鋁為催化劑，1，1，2，2-四氯乙烷為溶劑在140℃下加熱反應(yīng)。但該方法后處理需反復(fù)萃取洗滌多次，過程復(fù)雜，溶劑消耗量大；成本偏高。另有文獻報道以無水三氯化鋁為催化劑，在不加溶劑的情況下使反應(yīng)物直接重排為所需產(chǎn)物。用這種方法進行該反應(yīng)時，反應(yīng)結(jié)束后所得的反應(yīng)混合物為固體塊狀物。由于其硬度較大，也給后處理工作帶來一定困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)后處理過程復(fù)雜，產(chǎn)品批量生產(chǎn)困難，收率低，成本高等問題，提供一種反應(yīng)條件溫和，操作簡便，產(chǎn)品收率高，成本低并適宜工業(yè)化生產(chǎn)的5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成新方法。
本發(fā)明提供的5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成方法，包括兩步反應(yīng)，即 (1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在反應(yīng)器中，以每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加堿溶液5～25ml的比例，將4-丁酰胺基苯酚溶于堿性水溶液中，所述堿溶液濃度為5wt％～20wt％，優(yōu)選10wt％～15wt％；然后在攪拌下向反應(yīng)體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量為4-丁酰胺基苯酚摩爾數(shù)的1～10倍，優(yōu)選3～4倍；反應(yīng)溫度控制在15～85℃，反應(yīng)時間為1～40小時。
在上述反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，體系即分為油水兩相。分出油層，水層用有機溶劑提取。所述有機溶劑為常用酯類、醚類、芳香烴或鹵代烷。將油層和有機溶劑提取液合并，蒸餾除去溶劑后得4-丁酰胺基甲氧基苯固體產(chǎn)物。
(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成在反應(yīng)器中，將步驟(1)的4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有機溶劑中，有機溶劑為二硫化碳或鹵代烷；然后加入酰化試劑，用量為4-丁酰胺基甲氧基苯的摩爾數(shù)的1～6倍，優(yōu)選2～3倍；同時加入催化劑路易斯酸，其用量為催化量；反應(yīng)溫度40～70℃，反應(yīng)時間為3～24小時。
在上述反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后加入碎冰和濃鹽酸。攪拌后用有機溶劑萃取產(chǎn)物。所述有機溶劑為常用酯類、醚類或鹵代烷。蒸餾除去溶劑后得到5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體產(chǎn)物。
在本發(fā)明的合成方法中，步驟(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿溶液濃度為5％～20％，優(yōu)選10％～15％。這樣既使反應(yīng)體系中有足夠濃度的酚氧負離子發(fā)生反應(yīng)，又避免了酰胺上氫離子的離去而造成的副反應(yīng)。堿溶液用量為每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加堿溶液5～25ml。
在4-丁酰胺基苯酚和硫酸二甲酯的反應(yīng)完成后，反應(yīng)體系分為油水兩相。分出油層，水層用有機溶劑提取。所述有機溶劑為常用酯類、醚類、芳香烴或鹵代烷。酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚類如乙醚；芳香烴如甲苯、二甲苯；鹵代烷如二氯甲烷或三氯甲烷等。合并油層和提取液，減壓蒸餾除去溶劑后，得到4-丁酰胺基甲氧基苯固體產(chǎn)物。該產(chǎn)物可通過重結(jié)晶進行純化。這一步的收率可達85％。
在本發(fā)明的合成方法中，步驟(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成中將4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有機溶劑中后，再加入酰化試劑和催化劑進行反應(yīng)。所述有機溶劑為二硫化碳或鹵代烷，鹵代烷如二氯甲烷、二氯乙烷。溶劑用量為每克4-丁酰胺基甲氧基苯加溶劑5～40ml。所述?；噭┤缫阴Ｂ然蛞宜狒?，用量為4-丁酰胺基甲氧基苯的摩爾數(shù)的1～6倍，優(yōu)選2～3倍。所用催化劑為路易斯酸，如無水三氯化鋁、無水氯化鋅或無水四氯化錫等，用量為催化量。
在上述反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后加入碎冰和濃鹽酸。每克4-丁酰胺基甲氧基苯加入碎冰10～20g，加濃鹽酸2～4ml。劇烈攪拌，待固體物質(zhì)全部分解后，用有機溶劑萃取產(chǎn)物。所述有機溶劑為常用酯類、醚類或鹵代烷。酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚類如乙醚；鹵代烷如二氯甲烷或三氯甲烷等。減壓蒸餾除去溶劑后得5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體產(chǎn)物。該產(chǎn)物可通過重結(jié)晶純化，收率可達65％。經(jīng)高效液相色譜分析，純化后的產(chǎn)品純度為99.5％。
本發(fā)明提供的5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成方法，簡便易行，合成過程中反應(yīng)條件溫和，無高溫和低溫要求，分離方法簡便，純化技術(shù)成熟，總收率從相關(guān)文獻的21.8％提高到55.3％(按實際所得產(chǎn)品質(zhì)量與理論上應(yīng)得產(chǎn)品質(zhì)量之比計算)，為藥物中間體5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成探索出一條確有優(yōu)勢的新方法。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步的說明。
實施例1(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在1000ml容器中，將40g固體氫氧化鈉溶于400ml水中，得到氫氧化鈉溶液，然后加入4-丁酰胺基苯酚57.2g，攪拌，4-丁酰胺基苯酚全部溶解，成為紫黑色溶液。在攪拌下，緩慢滴加硫酸二甲酯180ml，在12h內(nèi)滴加完畢。繼續(xù)在室溫下攪拌，當總反應(yīng)時間達到25h后，停止反應(yīng)。
用乙醚萃取產(chǎn)物三次，合并乙醚萃取液，加無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑乙醚，得粗產(chǎn)品。重結(jié)晶后得白色針狀晶體4-丁酰胺基甲氧基苯51.3g，收率為83.2％。
(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成在1000ml容器中，將4-丁酰胺基甲氧基苯48g溶于500ml二硫化碳中，成為無色溶液，然后在攪拌下加入無水三氯化鋁100g，乙酰氯27ml。在46～50℃下回流5h后，停止反應(yīng)。待反應(yīng)體系冷卻至室溫后，向反應(yīng)容器中加入碎冰150g和濃鹽酸50ml，劇烈攪拌。待固體物質(zhì)全部分解后，用三氯甲烷萃取產(chǎn)物三次。合并三氯甲烷萃取液，加無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑三氯甲烷后，得粗產(chǎn)品。重結(jié)晶后得白色片狀晶體33.5g，收率60.9％。經(jīng)高效液相色譜分析，該產(chǎn)品純度達99.3％。
實施例2(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在500ml容器中，將25g固體氫氧化鈉溶于250ml水中，得到氫氧化鈉溶液，然后加入4-丁酰胺基苯酚35.8g，攪拌，4-丁酰胺基苯酚全部溶解，成為紫黑色溶液。在攪拌下，緩慢滴加硫酸二甲酯75ml，在50min內(nèi)滴加完畢。在75～80℃下繼續(xù)攪拌，當總反應(yīng)時間達到2h后，停止反應(yīng)。
用乙醚萃取產(chǎn)物三次，合并乙醚萃取液，加無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑乙醚，得粗產(chǎn)品。重結(jié)晶后得白色針狀晶體4-丁酰胺基甲氧基苯29.7g，收率為76.9％。
(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成在500ml容器中，將4-丁酰胺基甲氧基苯19g溶于300ml二硫化碳中，成為無色溶液，然后在攪拌下加入無水三氯化鋁90g，乙酸酐20ml。在50℃下回流24h后，停止反應(yīng)。待反應(yīng)體系冷卻至室溫后，向反應(yīng)容器中加入碎冰70g和濃鹽酸30ml，劇烈攪拌。待固體物質(zhì)全部分解后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次。合并乙酸乙酯萃取液，加無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑乙酸乙酯后，得粗產(chǎn)品。重結(jié)晶后得白色片狀晶體13.9g，收率63.9％。經(jīng)高效液相色譜分析，該產(chǎn)品純度達99.4％以上。
權(quán)利要求
1.一種5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成方法，其特征是所述的合成方法包括(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在反應(yīng)器中，將4-丁酰胺基苯酚溶于堿性水溶液中；然后在攪拌下向反應(yīng)體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量為4-丁酰胺基苯酚摩爾數(shù)的1～10倍；反應(yīng)溫度控制在15～85℃；反應(yīng)完成后，分出油層，水層用有機溶劑提取，將油層和有機溶劑提取液合并，蒸餾除去溶劑后得4-丁酰胺基甲氧基苯固體產(chǎn)物；(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成在反應(yīng)器中，將步驟(1)的4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有機溶劑中；然后加入?；噭；噭┯昧繛?-丁酰胺基甲氧基苯的摩爾數(shù)的1～6倍，同時加入催化劑路易斯酸；反應(yīng)溫度40～70℃；反應(yīng)完成后，加入碎冰和濃鹽酸；攪拌后用有機溶劑萃取產(chǎn)物，蒸餾除去溶劑后得到5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮固體產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟(1)4-丁酰胺基苯酚溶于堿性水溶液中的比例是每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加堿溶液5～25ml。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，濃度為5wt％～20wt％。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟(2)有機溶劑用量為每克4-丁酰胺基甲氧基苯加有機溶劑5～40ml。
5.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征是所述的步驟(2)溶于4-丁酰胺基甲氧基苯的有機溶劑為二硫化碳或鹵代烷。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟(2)用于萃取的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟(2)?；噭┯昧繛?-丁酰胺基甲氧基苯的摩爾數(shù)的2～3倍。
8.如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征是所述的酰化試劑是乙酰氯或乙酸酐。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的催化劑為無水三氯化鋁、無水氯化鋅或無水四氯化錫。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的步驟(1)有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到藥物中間體5－丁酰胺基－2－羥基苯乙酮的合成方法。在反應(yīng)器中，將4－丁酰胺基苯酚溶于堿性水溶液中，然后在攪拌下向反應(yīng)體系中滴加硫酸二甲酯，反應(yīng)溫度控制在15℃～85℃，蒸餾除去溶劑后得4－丁酰胺基甲氧基苯固體產(chǎn)物；將4－丁酰胺基甲氧基苯溶于有機溶劑中；然后加入酰化試劑，?；噭┯昧繛?－丁酰胺基甲氧基苯的摩爾數(shù)的1～6倍，同時加入催化劑路易斯酸；反應(yīng)溫度40℃～70℃；蒸餾除去溶劑后得到5－丁酰胺基－2－羥基苯乙酮固體產(chǎn)物。本發(fā)明的方法簡便易行，合成過程中反應(yīng)條件溫和，無高溫和低溫要求，分離方法簡便，純化技術(shù)成熟，總收率從相關(guān)文獻的21.8％提高到55.3％。
文檔編號C07C233/33GK1532184SQ0311939
公開日2004年9月29日 申請日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月18日
發(fā)明者王乃興, 劉薇 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所