專(zhuān)利名稱(chēng)：治療炎性疾病的化合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2001年12月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)順序號(hào)60/342,332的優(yōu)先權(quán)，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的異羥肟酸或羧酸官能化合物、含有這樣的化合物的藥用組合物及采用這樣的化合物治療的方法。
描述已表明腫瘤壞死因子α(TNF-α)在免疫和炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。TNF-α的不適當(dāng)?shù)幕蜻^(guò)度表達(dá)為許多疾病的標(biāo)記，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、Crohn′s病和膿毒癥。已表明抑制TNF-α的產(chǎn)生在許多炎性疾病的臨床前期模型中是有益的，從而使得抑制TNF-α產(chǎn)生或信號(hào)成為開(kāi)發(fā)新抗炎藥的誘人的目標(biāo).。
腫瘤壞死因子α為一種與細(xì)胞-相關(guān)的細(xì)胞因子，它由26kd前體形式加工為17kd活性形式。見(jiàn)Black R.A.″Tumor necrosis factor-alphaconverting enzyme(腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶)″Int J Biochem Cell Biol.2002年1月；34(1)1-5和Moss ML，White JM，Lambert MH，AndrewsRC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery(用作藥物開(kāi)發(fā)目標(biāo)的TACE和其它ADAM蛋白酶)″Drug Discov Today.2001年4月1；6(8)417-426，其中的每一篇通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
已表明TNF-α為人和動(dòng)物的炎癥、發(fā)熱和急性期反應(yīng)中的主要介質(zhì)，類(lèi)似于在急性感染和休克期間觀察到的某些介質(zhì)。已表明過(guò)量的TNF-α為致命的。在各種疾病中阻斷TNF-α與特異性抗體的作用是有益的，這些疾病包括自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)(Feldman等，Lancet，(1994)344，1105)、非胰島素依賴(lài)性糖尿病(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和Crohn′s病(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
金屬蛋白酶(MP)在結(jié)締組織(包括蛋白多糖和膠原)的不受控制的斷裂中是重要的，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的再吸收。這是許多病理學(xué)疾病的特征，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲；牙周疾病和骨病。通常這些異化酶被嚴(yán)密地控制在其合成水平以及通過(guò)特異性抑制劑，如α-2-巨球蛋白和TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)(它們與MP′s形成無(wú)活性的復(fù)合物)被嚴(yán)密地控制在其細(xì)胞外活性的水平。
骨-和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別為OA和RA)為以軟骨表面的局部糜爛為特征的關(guān)節(jié)軟骨的破壞性疾病。觀察表明患有OA的患者的股骨頭的關(guān)節(jié)軟骨(例如，與對(duì)照者比較)具有減少的放射標(biāo)記的硫酸鹽結(jié)合，提示在OA中軟骨退化的速率必定加快(Mankin等J.Bone JointSurg.52A(1970)424-434)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有4種類(lèi)型的蛋白降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天門(mén)冬氨酸和金屬蛋白酶?，F(xiàn)有的證據(jù)支持這樣一種理論，即金屬蛋白酶對(duì)OA和RA中關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)的降解起關(guān)鍵作用。在OA軟骨中已發(fā)現(xiàn)膠原酶和溶質(zhì)基素的活性增加，而所述活性與損害的嚴(yán)重程度相關(guān)(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68和同上27，1984,305-312)。此外，已鑒定了聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)(一種具有酶活性的新鑒定的金屬蛋白酶)，它提供特異性的蛋白多糖裂解產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在RA和OA患者中發(fā)現(xiàn)(Lohmander L.S.等，ArthritisRheum.36，1993，1214-22)。
因此，在哺乳動(dòng)物軟骨和骨的破壞中，金屬蛋白酶(MP)一直被認(rèn)為是關(guān)鍵的酶?？梢灶A(yù)料，通過(guò)給予MP抑制劑，可以以有益的方式改變此類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)理，而許多化合物被提示可用于此目的(見(jiàn)Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
因此，抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物具有治療炎性疾病的治療學(xué)意義。最近，已表明一種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)或金屬蛋白酶家族(此后稱(chēng)為T(mén)NF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE))以及其它的MP′s能夠?qū)NF-α由其非活性的形式轉(zhuǎn)化為其活性形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。由于在幾種也以MMP-介導(dǎo)的組織降解為特征的疾病中已經(jīng)注意到過(guò)量的TNF-α的產(chǎn)生，因而抑制MMPs和TNF-α產(chǎn)生的化合物也可在其中涉及兩種發(fā)病機(jī)理的疾病中具有特殊的優(yōu)點(diǎn)。
有幾篇專(zhuān)利公開(kāi)了基于異羥肟酸和羧酸的MMP抑制劑。
WO95/09841描述了為異羥肟酸衍生物和為細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑的化合物。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)574,758 A1(European Patent ApplicationPublication No.574,758 A1)公開(kāi)了作為膠原酶抑制劑的異羥肟酸衍生物。GB 2 268 934 A和WO 94/24140要求保護(hù)作為T(mén)NF-α產(chǎn)生抑制劑的異羥肟酸鹽的MMPs抑制劑。
本領(lǐng)域需要MMPs，特別是TNF-α轉(zhuǎn)化酶的抑制劑，其可用作抗炎化合物和軟骨保護(hù)治療劑。TNF-α轉(zhuǎn)化酶和其它金屬蛋白酶的抑制可以預(yù)防由這些酶引起的軟骨降解，由此可緩解骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)疾病。
發(fā)明簡(jiǎn)述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由式(I)表示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中M為-(C(R30)(R40))m-，其中m為1-6；T選自R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-N25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中T代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；V選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中V代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；W選自
共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-和-N(Z)-；X選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基和-C≡C-，其中X代表的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或亞雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；U選自共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-和-Y-；Y選自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、-N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和-S(O)2N(R24)-；Z選自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；n為0-2；n1為0-2；n2為1-2；p為1-4；q為1-4；t為1-4；v為1-3；x為0-2；y為0-3；AA為
其中R31和R32相同或不同，各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、 和 或R31和R32與R31連接的N和R31連接的C一起形成5-元環(huán)，該環(huán)為未被取代或由羥基獨(dú)立取代；R1選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，其中R1代表的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)，R2、R4和R5各自為相同的或不同的，獨(dú)立選自H、鹵代基、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)、-NR24S(O)2R25，其中R2、R4和R5代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)；各R3為相同的或不同的并且獨(dú)立選自H、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，R3代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)；各R6獨(dú)立選自H、烷基和-OCF3；各R7獨(dú)立選自H、烷基、雜芳基和-CF3；各R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3部分、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，其中R20代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R23部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R20基團(tuán)與這兩個(gè)R20基團(tuán)連接的碳一起為 R21為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23-取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)N24R25；其中R21代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代，R23部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R23部分獨(dú)立選自以下R23部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R21基團(tuán)與這兩個(gè)R21基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R22獨(dú)立選自鹵代基、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(C1-C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)xR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，或者兩個(gè)R22基團(tuán)與這兩個(gè)R22基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R23獨(dú)立選自H、羥基、鹵代基和烷基；每個(gè)R24獨(dú)立選自H和烷基；每個(gè)R25獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-NR24R24，-(C1-C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；每個(gè)R26獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和-NR3R4；R27獨(dú)立選自雜芳基、雜環(huán)烷基和-NR24R25；R30獨(dú)立選自H和上面的R20取代基；R40獨(dú)立選自H和上面的R20取代基，或者R30和R40與R30和R40連接的碳一起為
前提是至少一個(gè)V或T選自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和當(dāng)-(W)n-X-U-為亞烷基時(shí)，R1不是烷基。
在一個(gè)其它的實(shí)施方案中，提供式I化合物，前提是至少一個(gè)V或T選自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和當(dāng)-(W)n-X-U-為亞烷基時(shí)，R1不是烷基，和當(dāng)-(W)n-X-為亞烷基時(shí)，-Y-不是-N(R24)C(O)-，和當(dāng)T或V之一為-NR25S(O)xR3時(shí)，T或V的另外一個(gè)不是-C(O)NR25OR3。
本發(fā)明的另一方面為包含至少一種上述化合物的組合物。也提供使用所述化合物治療MMP和TNF-α介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與其它的合適的治療劑聯(lián)合使用。
除了在操作實(shí)施例中，或者另外指明，用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中表示各成分的量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字應(yīng)被理解為在所有的情況下通過(guò)術(shù)語(yǔ)“約”來(lái)修飾。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類(lèi)新的MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶的抑制劑、含有一種或多種所述化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥用制劑的方法以及治療、預(yù)防或改善炎癥的一種或多種癥狀的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由以上結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中各部分如上所述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，m為4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R30為H或-(C1-C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R30為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R40為H或-(C1-C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R40為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，T選自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，T為-C(O)R4，其中R4為吡咯烷基環(huán)，它是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的R22部分取代-OR24、-(C1-C6烷基)-OR24和-NR23R24。優(yōu)選的R22部分為羥基、羥烷基和烷基氨基和氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，T為-C(O)OR3，其中R3為烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，T為-C(O)NR23R25，其中R23為H或烷基，R25為H、烷基或-(C1-C6烷基)NR23N24在另一個(gè)實(shí)施方案中，T為-C(O)NR23OR3，其中R23為H或烷基，和R3為H或烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，V為-C(O)NR23OR3，其中R23為H或烷基和R3為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，V為-C(O)OR3，其中R3為H，烷基，如甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-C(R3)(R4)-，其中R3為H，R4為H或W為共價(jià)鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為亞芳基，它是未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為亞苯基，它是未取代的或由1-2個(gè)鹵代取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為亞雜芳基，它是未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為選自以下的亞雜芳基，
它是未取代的或由1或2個(gè)鹵代取代基(如Cl、F或I)取代，所述取代基可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，U為-Y-(C(R3)(R4))q-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為-O-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q為1，R3為H或烷基，R4為H或烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中R1的每個(gè)環(huán)烷基、芳基和雜芳基獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自上面的R20部分的基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為選自環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基的環(huán)烷基，其中每個(gè)環(huán)烷基獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以上R20部分的基團(tuán)，如烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為選自苯基、萘基、茚滿基和四氫化萘基的芳基，其中每個(gè)芳基獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以上R20部分的基團(tuán)，如烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為選自以下的雜芳基苯并二氫吡喃基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和
其中每個(gè)雜芳基獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自R20部分的基團(tuán)，如烷基、R21-取代的烷基、鹵代基、氨基、碳酰胺基(carboxamide)、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和-OR3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為稠合的雙環(huán)芳基，它為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為稠合的雙環(huán)雜芳基，它為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R3獨(dú)立為H、烷基或芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R4獨(dú)立為H、烷基或芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R5獨(dú)立為H、烷基或芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，各R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR3R4、-C(O)OR3、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基、環(huán)烷基，其中R20的每個(gè)芳基、雜芳基和環(huán)烷基獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自R23部分的基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R20為選自吡嗪基、吡咯基、吡啶基和嗎啉基的雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R20為環(huán)烷基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R20為雜環(huán)烷基，其選自哌嗪基和吡咯烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R20部分選自-(C1-C6)烷基和芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，M為-(C(R30)(R40))m-，其中m為1-4；V為-C(O)OR3或-C(O)NR25OR3；T為R21-取代的烷基、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR25OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)R4或-C(R4)(＝N(OR3))；W為共價(jià)鍵或-(C(R3)(R4))n2；X為亞芳基或亞雜芳基，其中的每一個(gè)可以獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代；R1為環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中的每一個(gè)可以獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代；R2為H；其它各個(gè)變量如在上面的發(fā)明簡(jiǎn)述中所述。
優(yōu)選的一組化合物如在下表1中所示。
除非另外規(guī)定，以下定義應(yīng)用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)全文中。此外，本文所用的全部科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員普遍理解的相同意義。無(wú)論一個(gè)術(shù)語(yǔ)單獨(dú)使用或是與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義應(yīng)用于“烷基”以及“烷氧基”的“烷基”部分，等等。
″患者″或″受治療者″包括人和動(dòng)物兩者。
″哺乳動(dòng)物″包括人和其它哺乳動(dòng)物。
″烷基″意指在鏈上具有1至約20個(gè)碳原子的可以為直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈上含有1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈上含有1至約6個(gè)碳原子。支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)連接于線性烷基鏈上?！宓图?jí)烷基″意指在鏈上具有約1至約6個(gè)碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。烷基可以被取代。
短語(yǔ)″R21-取代的烷基″意指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)R21取代基取代，所述R21取代基可以相同或不同，每個(gè)取代基獨(dú)立選自上面列出的一組R21取代基。R21的每個(gè)芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R23部分獨(dú)立選自上面的R23部分的基團(tuán)。
短語(yǔ)″R22-取代的烷基″意指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)R22取代基取代，所述R22取代基可以相同或不同，每個(gè)取代基獨(dú)立選自上面所列的一組R22取代基。
短語(yǔ)″R52-取代的烷基″意指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)R52取代基取代，所述R52取代基可以相同或不同，每個(gè)取代基獨(dú)立選自上面所列的一組R21取代基。
″鏈烯基″意指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的并且在鏈上含有2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈上具有2至約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有2至約6個(gè)碳原子。支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)連接于線性鏈烯基鏈上?！宓图?jí)鏈烯基″意指在鏈上具有2至約6個(gè)碳原子的可以是直鏈或支鏈的鏈烯基。鏈烯基可以是取代的，術(shù)語(yǔ)″R35-取代的鏈烯基″意指鏈烯基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立選自上面所列的R35取代基的基團(tuán)。
″芳基″意指含有約5至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)(例如，雙環(huán))環(huán)系。T、V、X(亞芳基)和R1的芳基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的芳基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的芳基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基和茚滿基。
″亞烷基″意指在兩個(gè)碳原子上通常具有自由價(jià)的鏈烷二基。非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞丙基等。
″亞芳基″為通過(guò)從兩個(gè)環(huán)碳原子上除去氫原子而由芳族烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。非限制性實(shí)例包括亞苯基等。
″亞雜芳基″為通過(guò)從兩個(gè)環(huán)原子上除去氫原子而由雜環(huán)芳族化合物衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如，由吡啶、吡咯等衍生的二價(jià)基團(tuán)。連接母體部分的鍵可以通過(guò)不同的碳環(huán)原子，不同的雜環(huán)環(huán)原子或通過(guò)一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)雜環(huán)原子。
″雜芳基″表示具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5或6個(gè)原子的環(huán)狀芳基或8-12個(gè)原子的雙環(huán)基團(tuán)，所述雜原子中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)并且具有足夠數(shù)目的離域π(pi)電子以提供芳族特征，前提是所述環(huán)不具有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的單環(huán)雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選的二環(huán)雜芳基含有約10個(gè)環(huán)原子。T、V、X(亞雜芳基)和R1的雜芳基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的雜芳基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的雜芳基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代獨(dú)立取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。在雜芳基詞根名稱(chēng)前面的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)分別意指存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。氮原子可形成N-氧化物。構(gòu)思了所有的區(qū)域異構(gòu)體，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、嗎啉基等及其N(xiāo)-氧化物。有用的5-元雜芳基環(huán)包括呋喃基、三唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、異惡唑基等。典型的二環(huán)基團(tuán)為由上面命名的雜芳基衍生的苯并-稠合的環(huán)系，例如喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基等。
″環(huán)烷基″意指含有約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非-芳族單-或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。T、V、X(亞環(huán)烷基)和R1的環(huán)烷基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的環(huán)烷基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代的，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的環(huán)烷基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分獨(dú)立取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片烷基、金剛烷基等。
″鹵代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。優(yōu)選氟代基、氯代基或溴代基，且更優(yōu)選氟代基和氯代基。
″環(huán)烯基″意指含有約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非-芳族單或多環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。T、V和R1的環(huán)烯基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的環(huán)烯基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的環(huán)烯基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分獨(dú)立取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。
″雜環(huán)烯基″意指含有約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非-芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系上的一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮，氧或硫原子(單獨(dú)或組合)，且該環(huán)系含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒(méi)有相鄰的氧和/或硫原子存在于該環(huán)系中。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基詞根名稱(chēng)前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。T、V和R1的雜環(huán)烯基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的雜環(huán)烯基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的雜環(huán)烯基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分獨(dú)立取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
″雜環(huán)烷基″意指含有約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非-芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系上的一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫(單獨(dú)或組合)。沒(méi)有相鄰的氧和/或硫原子存在于該環(huán)系中。優(yōu)選的雜環(huán)烷基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基詞根名稱(chēng)前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在至少一個(gè)作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。T、V、X(亞環(huán)烷基)和R1的雜環(huán)烷基可以是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分獨(dú)立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R2、R3、R4、R5和R20的雜環(huán)烷基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分獨(dú)立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。R21的雜環(huán)烷基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分獨(dú)立取代，R23可以是相同的或不同的，并且如本文所定義。雜環(huán)烷基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。
″亞雜環(huán)烷基″為通過(guò)從兩個(gè)環(huán)原子上除去氫原子而由雜環(huán)烷基化合物衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如，由哌嗪等衍生的二價(jià)基團(tuán)。連接母體部分的鍵可以通過(guò)不同的碳環(huán)原子，不同的雜環(huán)原子或通過(guò)一個(gè)碳環(huán)原子和一個(gè)雜環(huán)原子。
″羥烷基″意指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。合適的羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
術(shù)語(yǔ)″任選取代的″意指由指定的基團(tuán)、殘基或部分任選取代。
如所普遍注意到的，在本說(shuō)明書(shū)的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有未填滿的化合價(jià)的任何開(kāi)-端氮原子指NH，或在末端氮的情況下指-NH2。類(lèi)似地，在本說(shuō)明書(shū)的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有未填滿的化合價(jià)的任何開(kāi)-端氧原子指-OH，而具有未填滿的化合價(jià)的任何開(kāi)-端的碳原子適合用-H填滿。
在此所用的術(shù)語(yǔ)″組合物″意欲包括含有指定量的特定成分的產(chǎn)物，以及由特定成分以指定的量組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物的前體藥物和溶劑合物也包括在本文中。在此所用的術(shù)語(yǔ)″前體藥物″指為藥物前體的化合物，它在給予患者后，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。有關(guān)前體藥物的討論在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series(A.C.S.專(zhuān)題論文集系列14卷)和在Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press給出，這兩篇文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
″溶劑合物″意指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理性締合。這種物理性締合包括各種程度的離子的和共價(jià)的結(jié)合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子被結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。″溶劑合物″包括溶液-相和可分離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！逅衔铩鍨槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
″有效量″或″治療有效量″意在描述本發(fā)明化合物有效抑制TNF-α或MMP并由此產(chǎn)生所需的治療、緩解、抑制或預(yù)防效果的量。
式I的化合物可形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外指明。關(guān)于本發(fā)明的式I化合物，應(yīng)理解包括其有關(guān)的鹽。在此所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″指與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸所成的鹽，以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿所成的鹽。此外，當(dāng)式I化合物既含有堿性部分，例如(但不限于)吡啶或咪唑，又含有酸性部分，例如(但不限于)羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)，其包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″中。盡管其它鹽也是有用的，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，無(wú)毒的、生理學(xué)上可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以例如通過(guò)使式I化合物與一定量(如等量)的酸或堿在介質(zhì)(例如在其中鹽沉淀的介質(zhì))中反應(yīng)制備，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，隨后冷凍干燥來(lái)制備。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、門(mén)冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconates)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如在此提及的這些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱(chēng)作甲苯基磺酸鹽)、十一烷酸鹽等。此外，例如，S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；和Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork討論了一般認(rèn)為適合于由堿性藥用化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸。這些公開(kāi)的文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
示例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)(如芐星青霉素G、二環(huán)己基胺、海巴明(hydrabamines)(由N，N-雙(脫氫樅酸基)乙二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-萄糖酰胺、叔-丁胺)所成的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸等)所成的鹽?？梢杂迷噭┤绲图?jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷?；穆然?、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基溴和苯乙基溴)及其它試劑，將含堿性氮的基團(tuán)季胺化。
打算將所有的這些酸式鹽和堿式鹽列入本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所有的酸式鹽和堿式鹽等同于游離形式的相應(yīng)的化合物。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前體藥物可以以其互變異構(gòu)的形式(例如，作為酰胺或亞氨基醚)存在。在此打算將所有這些互變異構(gòu)的形式作為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑合物)的所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如，可因各種取代基上的不對(duì)稱(chēng)碳原子存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(其甚至可在無(wú)對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映形式，均考慮包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可以是，例如，基本不含其它異構(gòu)體的形式，或可以是，例如，作為外消旋體形式或與所有其它，或其它選擇的立體異構(gòu)體的混合物的形式。本發(fā)明的手性中心可以具有由IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″、″溶劑合物″、″前體藥物″等的使用旨在同等地應(yīng)用于本發(fā)明的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物和前體藥物。
當(dāng)一個(gè)變量在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)1次以上時(shí)，例如R3或R5，出現(xiàn)1次以上的每個(gè)變量代表的基團(tuán)可以是獨(dú)立選自對(duì)該變量的定義。
本發(fā)明的化合物可以具有藥理學(xué)特性，例如式I化合物可以是TACE(TNF-α)和/或MMP活性的抑制劑。式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性，因而可用于治療以下疾病，包括(但不限于)膿毒性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒性綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植排斥反應(yīng)、癌如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、與血管生成有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸道疾病如Crohn氏病和結(jié)腸炎、骨和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、成人Still氏病、眼色素層炎、Wegener氏肉芽腫病、Behcehe病、Sjogren氏綜合征、類(lèi)肉瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化癥、放射性損傷、組織內(nèi)氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周病、HIV、非-胰島素依賴(lài)性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、肉樣瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的纖維組織形成的aveolitis、銀屑病、移植排斥反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支氣管炎。已設(shè)計(jì)本發(fā)明的化合物可以用于治療所列的一種或多種疾病。
此外，本發(fā)明的化合物可以與緩解疾病的治風(fēng)濕病藥(DMARDS)如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、青霉胺、金鹽、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)磷酰胺和其它類(lèi)似的藥物共同給予或用于與這些藥物聯(lián)合用藥。它們也可以與NSAIDS如吡羅昔康、萘普生、消炎痛、布洛芬等；COX-2選擇性抑制劑如Vioxx_和Celebrex_；免疫抑制劑如甾族化合物、環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)如Enbrel_、Remicade_、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-粘附分子等；和其它抗炎藥如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑，其它化學(xué)上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙利度胺和其它前-炎性細(xì)胞因子產(chǎn)物的小分子抑制劑共同給予或用于與這些藥物聯(lián)合用藥。
另外，本發(fā)明的化合物可以與治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗劑共同給予或用于與這些藥物聯(lián)合用藥。合適的H1拮抗劑可以是，例如，Claritin_、Clarinex_、Allegra_或Zyrtec_。
在另一方面，本發(fā)明提供用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，它包括聯(lián)合給予式I化合物與選自以下的化合物COX-2抑制劑例如Celebrex_或Vioxx_；COX-1抑制劑例如Feldene_；免疫抑制劑例如甲氨蝶呤或環(huán)孢菌素；甾族化合物例如β-methasone；和抗-TNF-α化合物，例如Enbrel_或Remicade_；PDE IV抑制劑，或其它各類(lèi)對(duì)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供用于治療多發(fā)性硬化癥的方法，它包括聯(lián)合給予式I化合物與選自Avonex_、干擾素β-1b(Betaseron)、Copaxone或其它對(duì)治療多發(fā)性硬化癥有效的化合物。
通過(guò)測(cè)定經(jīng)TACE催化的內(nèi)部猝滅的肽底物(SPDL-3)的裂解所產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度增加的速率的動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，測(cè)定TACE活性。在該試驗(yàn)中，使用重組人TACE(rhTACEc，具有兩種突變(S266A和N452Q)的殘基215-477和6xHis尾端)的純化的催化結(jié)構(gòu)域。它是采用親合力層析法，從桿狀病毒/Hi5細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中提純的。底物SPDL-3為一種內(nèi)部猝滅的肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列衍生自前-TNFα裂解位點(diǎn)。MCA為(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?。Dpa為N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?br> 一種50μL的分析混合物含有20mM HEPES(pH 7.3)、5mMCaCl2、100μM ZnCl2、2％DMSO、0.04％甲基纖維素、30μM SPDL-3、70pM rhTACEc和試驗(yàn)化合物。使RhTACEc與試驗(yàn)化合物于25℃預(yù)孵育90分鐘。通過(guò)加入底物開(kāi)始反應(yīng)。使用熒光光度計(jì)每45秒鐘測(cè)量1次熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)320nm，發(fā)射波長(zhǎng)405nm)，共30分鐘(GEMINI XS，Molecular Devices)。酶反應(yīng)的速率以單位/每秒顯示。試驗(yàn)化合物的效果以不存在該化合物的情況下TACE活性的％表示。
用于TACE抑制活性的有用的化合物可顯示低于約1000nm的ki值，優(yōu)選約0.01nm-約1000nm，更優(yōu)選約0.1nm-約100nm，更優(yōu)選約0.1-約15nm，最優(yōu)選低于約15nm的Ki值。顯示出優(yōu)良的TACE抑制活性(ki值小于約20納摩爾，nm)的本發(fā)明的代表性化合物如下所示化合物BX、JH、BD、BW、KM、BL、O、P、JY、JX、CV、CA、JG、BV、CC、JO、CP、JN、CT、FQ、DE、FN、KX、LB、IZ、GV、JB、JA、LA、KY、BY、JD、BO、BP、DA、FG、CU、CW、LC、JF、DB、CS、JC、JE、KZ、CO、JT、JU、JS、JR、FY、CR、GA、GB、CY、JV、BR、CZ、FZ、BQ、CQ、FX、FU、FW、JW、FV、CN、CA、JP、BS、LM、LI和LH。化合物字母代號(hào)指在下面的實(shí)施例部分中表1中的各種結(jié)構(gòu)的字母代號(hào)。
含有活性成分的藥用組合物可以為適合于口服使用的形式，例如，為片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑的形式。意欲用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制備藥用組合物的已知的任何方法制備，這樣的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上的美觀適口的制劑。片劑含有與適合于制備片劑的非-毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣或可以通過(guò)已知的技術(shù)對(duì)它們包衣，以延遲在胃腸道的崩解和吸收，并由此在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)通過(guò)緩釋作用。例如，可以使用延時(shí)釋放材料如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以通過(guò)在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)對(duì)它們包衣，以形成控制釋放的滲透性治療片劑。
口服使用的制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高齡土)混合，或作為軟明膠膠囊存在，其中將活性成分與水性或油性介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有與適合于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性成分。這樣的賦形劑為助懸劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七烷乙烯氧基鯨蠟醇)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇一油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和脫水己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯)。水性懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑(例如，乙基或正丙基、對(duì)-羥基苯甲酸酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性懸浮液可以通過(guò)使活性成分懸浮于植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或懸浮于礦物油(如液體石蠟)中配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂蠟，硬石蠟或十六烷醇?？梢约尤胩鹞秳?如上文提及的那些)和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗-氧化劑(如抗壞血酸)進(jìn)行防腐。
適合于通過(guò)加入水制備水性懸浮液的可分散性粉末劑和顆粒劑提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑通過(guò)上文已經(jīng)提及的那些舉例說(shuō)明。其它的賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥用組合物也可以為水包油的乳劑形式。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油)、或礦物油(例如，液體石蠟)或這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如，大豆磷脂、卵磷脂以及由脂肪酸和己糖醇衍生的酯或偏酯，例如，脫水山梨糖醇一油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥用組合物可以為無(wú)菌注射水性或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)，采用那些已在上文提及的適合的分散劑或著濕劑和助懸浮配制。所述無(wú)菌注射劑也可以是在非-毒性的、胃腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如，作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶劑中，可以使用的有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通?？刹捎脽o(wú)菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸(如油酸)可用于注射劑的制備。
本發(fā)明的化合物也可以以直腸給藥的栓劑的形式給予。所述組合物可通過(guò)將藥物與合適的非-刺激性賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度中為液體，因而在直腸中會(huì)熔化而釋放出藥物。這樣的物質(zhì)有可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，可以使用含有本發(fā)明的化合物的霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。(為了這種應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用將包括漱口劑和含漱劑。)
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)合適的鼻內(nèi)溶媒的局部使用或通過(guò)透皮途徑，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的的透皮貼劑的那些形式，以鼻內(nèi)形式給藥。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，劑量當(dāng)然將通過(guò)劑量方案連續(xù)地而不是間斷地給予。本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)使用基質(zhì)如可可酯、用甘油處理的明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物以栓劑的形式傳遞。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(I)化合物在制備用于在患者中治療或預(yù)防炎癥或任何其它在此討論的疾病的藥物中的用途。
根據(jù)各種因素進(jìn)行選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案，所述因素包括患者的類(lèi)型、人種、體重、性別和醫(yī)學(xué)疾??；所治療疾病的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的具體化合物。普通的臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定預(yù)防、對(duì)抗、抑制或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展所需的藥物的有效量并開(kāi)出處方。達(dá)到產(chǎn)生效果而又無(wú)毒性的最佳精確范圍的藥物濃度需要根據(jù)藥物到達(dá)靶位點(diǎn)的有效性的動(dòng)力學(xué)制訂給藥方案。這包括對(duì)藥物的分布、平衡和消除進(jìn)行考慮。用于本發(fā)明方法的式I的化合物的劑量范圍優(yōu)選為0.01-1000mg/日。最優(yōu)選劑量范圍為0.1-500mg/日。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01-1000mg的活性成分，具體為0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg的活性成分的片劑形式提供，以用于對(duì)待治療患者的癥狀進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。有效量的藥物通常以約0.0002mg/kg-約50mg/kg體重/日的劑量水平提供。所述范圍更優(yōu)選在每日約0.001mg/kg-1mg/kg體重。
本發(fā)明的活性藥物可以有利于以單一的日劑量給予，或者可將總的日劑量以每日2、3或4次的分劑量給予。
可以與載體物質(zhì)混合而產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥途徑變化。
然而，應(yīng)該理解，對(duì)于任何具體患者的特定劑量水平將取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食習(xí)慣、給藥次數(shù)、給藥途徑、排泄速率、聯(lián)合用藥情況和治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及按以下反應(yīng)流程和以下所述制備和實(shí)施例所示的方法制備。
實(shí)施例以下縮寫(xiě)用于方法和流程中二氯甲烷(DCM)；溴化四丁基銨(TBAB)；芐基(Bn)；乙腈(MeCN)；乙酸乙酯(EtOAc)；四氫呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)；1-羥基苯并三唑(HOAt)；N-甲基嗎啉(NMM)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)；二異丙基乙胺(DIEA)；1-羥基苯并三唑(HOBt)；二甲氧基乙烷(DME)。[1-(氯代甲基)-4-氟代-1，4-重氮化二環(huán)(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)](Selectfluor)；4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)；1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；飽和(sat.)；無(wú)水(anhyd)；室溫(rt)；小時(shí)(h)；分鐘(Min)，保留時(shí)間(Rt)；分子量(MW)；毫升(mL)；克(g).毫克(mg)；當(dāng)量(eq)。
除非另外指明，所有的NMR數(shù)據(jù)均在400MHz NMR數(shù)據(jù)分光計(jì)上收集。使用帶有C-18柱的LC-電噴霧-質(zhì)譜儀，用5％-95％MeCN的水溶液作為流動(dòng)相，測(cè)定分子量和保留時(shí)間。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及按以下反應(yīng)流程和以下所述制備和實(shí)施例所示的方法制備。表1包括化合物及保留時(shí)間/觀察的MW和/或NMR數(shù)據(jù)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的試劑，采用類(lèi)似于以下列于表1最后一欄的合成方法，獲得表1的化合物。
方法1 化合物2的合成在冰浴中，向50g(0.28mol)的化合物1在500mL無(wú)水DCM中的溶液中加入在DCM中的560mL 1N BBr3。將終溶液攪拌30分鐘，然后用200mL MeOH猝滅。蒸發(fā)溶劑后，使殘留物溶于500mL DCM中，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑得到41.5g所需化合物2(90％)，它無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物3的合成向41.5g化合物2在500mL DCM中的混合物中加入10eq.無(wú)水碳酸鉀、0.05eq溴化四丁基銨(TBAB)和1eq芐基溴。將該混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾該固體，用DCM洗滌。用水、飽和碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到57.6g化合物3(90％)，它無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物4的合成向57.6g化合物3在500mL己烷中的溶液中加入碳酸鉀(10eq)、TBAB(0.05eq)和低聚甲醛(20eq)，在有效的攪拌下將該最終的混合物回流過(guò)夜。使反應(yīng)混合物分配于水和DCM之間，用DCM提取水層。用水、飽和碳酸鈉、鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物經(jīng)層析，用1-10％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到31g化合物4(51％)。
化合物5的合成向31g化合物4在500mL MeCN中的溶液中加入S-羰基-叔丁氧基甲基-四氫噻吩溴化物(1.1eq)和DBU(1.5eq)。將該溶液攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于500mL DCM中。用水、0.1N HCl、水、鹽水洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，層析殘留物，用1-20％EtOAc/己烷洗脫，得到32g化合物5(73％)。
化合物6的合成在氫氣下，將2.0g化合物5的100mL甲醇溶液與200mg 10％Pd/C的混合物攪拌，直至起始原料消失。將該溶液過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，以定量產(chǎn)率得到化合物6。
化合物6的手性拆分用OD手性柱拆分化合物6(1.0g)，用5％IPA/己烷(120mL/min)洗脫。在19.9min收集為對(duì)映體6a的第一個(gè)峰，然后在28.17min收集為對(duì)映體6b的第二個(gè)峰。
方法2 化合物7的合成向化合物6(99mg，0.34mmol)、31mg TBAB、154mg無(wú)水碳酸鉀在2mL無(wú)水DCM中的混合物中加入0.06mL芐基溴。將終溶液加熱至40℃3小時(shí)。用50mL DCM稀釋該混合物，用水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑得到化合物7，它無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物8的合成將化合物7(100mg)在30％TFA的DCM中的溶液中維持4小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。用1∶1的飽和碳酸氫鈉/碳酸鈉，將殘留物調(diào)節(jié)至pH-9.5，用乙醚洗滌水溶液。酸化至pH-2后，用EtOAc提取含水層。干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑，得到化合物8，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物9的合成于0℃，向化合物8的DCM溶液中加入HOAt(47mg)、O-三苯甲基羥胺(284mg)和NMM 0.23mL，接著加入105mg EDCI。將終溶液攪拌過(guò)夜，用50mL DCM稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉和水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。除去溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用10-40％EtOAc的己烷溶液洗滌，得到132mg化合物9。
化合物10的合成向2mL的60mg化合物9的溶液中加入55mg三乙基硅烷，接著加入230mg TFA。蒸發(fā)該溶液，將殘留物通過(guò)C-18反相HPLC柱純化，用5-95％乙腈水溶液洗脫，得到32mg化合物20，為白色固體。
1H NMR(CD3CN)of 10δ7.6-7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.2(m，2H)；3.7(s，3H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85(m，1H).
方法3 化合物11的合成將150mg化合物9和1g LiOH·H2O在20mL MeOH、10mL THF和10mL水中的溶液回流30min。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于100mLDCM/100mL飽和氯化銨水溶液中。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到150mg 11。
化合物11a的合成使化合物11溶于2ml DMF中，接著加入6eq氯化銨、2.5eqHOBt、25eq DIEA和2.5eq EDCI。將該混合物攪拌過(guò)夜，接著用DCM稀釋?zhuān)盟礈臁Ｓ袡C(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，得到106mg化合物11a。
化合物12的合成按照從9轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從11a合成化合物12。
1H NMR(CDCl3)of 12；δ7.4-7.6(m，5H)；7.29(m，1H)；7.05(m，3H)；6.4(br.s，1H)；5.85(br.s，1H)；5.2(m，2H)；2.59(m，1H)；1.9(m，1H)；1.75(m，1H).
方法4 化合物14的合成按照從3轉(zhuǎn)化為6的類(lèi)似方法(方法1)，從13合成化合物14。
化合物15的合成按照從6轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從14合成化合物15。
1H NMR(CD3CN)of 15δ7.45-7.62(m，5H)；7.3(m，2H)；7.01(m，2H)；5.2(s，2H)；4.18(m，2H)；2.6(m，1H)；2.02(m，1H)；1.85(m，1H)；1.23(m，3H).
方法5 化合物17的合成于-78℃，用5分鐘，向10.5g化合物16(40mmol)在100mL無(wú)水THF中的溶液中加入在己烷中的53mL的1.5M叔丁基鋰。于-78℃攪拌該溶液1小時(shí)，于0℃下，將其加入到CuCN(40mmol)在20mLTHF中的混合物中。攪拌該溶液30分鐘，然后將其冷卻至-78℃，并于-78℃將其加入到2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯(29mmol)在20mLTHF的溶液中。于-78℃將反應(yīng)物攪拌30分鐘，接著溫?zé)嶂?10℃10分鐘，然后將其傾入到飽和氯化銨在冰中的混合物中。用DCM提取該混合物，殘留物經(jīng)10％EtOAc/己烷層析，得到6.0g所需產(chǎn)物17。
1H NMR(CDCl3)of 17δ7.5-7.3(m，5H)；7.13(d，2H)；6.94(d，2H)；6.22(brs，1H)；5.47(br s，1H)；5.05(s，2H)；3.75(s，3H)；3.59(s，2H).
化合物18的合成按照從4轉(zhuǎn)化為5的類(lèi)似方法(方法1)，從17合成化合物18。
化合物19的合成按照從5轉(zhuǎn)化為6的類(lèi)似方法(方法1)，從18合成化合物19。
19的手性拆分采用拆分化合物6的類(lèi)似方法拆分化合物19。收集為19a的第一個(gè)對(duì)映體，然后收集為19b的第二個(gè)對(duì)映體。
化合物19c的合成按照從7轉(zhuǎn)化為8的類(lèi)似方法(方法2)，從19a合成化合物19c。
方法6 化合物20的合成按照從7轉(zhuǎn)化為8的類(lèi)似方法(方法2)，從18合成化合物20。
化合物21的合成于室溫下，將酸20(0.190mg，0.56mmol)、Wang羥胺樹(shù)脂(0.500g，1mmol/g)、EDCI(0.172g，0.90mmol)、NMM(0.400mL，3.64mmol)和HOAt(0.075g，0.55mmol)的DCM(7mL)溶液攪拌14小時(shí)。排干液體，用二氯甲烷(3x)、THF(3x)和MeOH(3x)以交替的順序洗滌樹(shù)脂。在高真空下干燥樹(shù)脂，得到樹(shù)脂21(0.630g，0.79mmol/g)。
化合物22的合成于60℃，將樹(shù)脂21(0.067g，0.79mmol/g)和1M Bu4NOH在THF(2mL)中的混合物攪拌4小時(shí)。排干液體，用1％AcOH的DMF溶液(2×30min.)洗滌樹(shù)脂，接著以交替循環(huán)的方式，用MeOH(3x)、THF(3x)和二氯甲烷(3x)洗滌。在高真空下干燥得到的樹(shù)脂4小時(shí)。
將上面制備的所述羧酸樹(shù)脂(0.067g，0.79mmol/g)、EDCI(0.045g，0.23mmol)、HOBt(0.030g，0.20mmol)和NMM(0.026mL，0.24mmol)在NMP(2mL)中的混合物攪拌20分鐘，然后加入芐胺(0.026mL，0.24mmol)。于室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。排干液體，以交替循環(huán)的方式，用二氯甲烷(3x)、THF(3x)和MeOH(3x)洗滌樹(shù)脂。接著用50％TFA/二氯甲烷(2mL)處理得到的樹(shù)脂并攪拌1小時(shí)。排干液體，將得到的樹(shù)脂用二氯甲烷(2x)洗滌。濃縮液體，得到化合物22(10mg，0.023mmol)。
1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)of 22δ7.29-7.44(m，6H)，7.14-7.07(m，4H)，6.84-6.81(m，4H)，5.03(s，2H)，4.22-4.13(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)，2.07-2.03(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.40-1.38(m，1H).
方法7 化合物23的合成向化合物19a(0.04g)和4-氯代甲基-2-甲基喹啉(1.5eq)在1mLDMF中的溶液中加入0.25g碳酸鉀和20mg碘化四丁基銨。將該混合物攪拌過(guò)夜，然后使其分配于DCM/水之間。將水層用DCM提取兩次，干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑。層析殘留物，得到化合物23(0.08g)。
化合物24的合成按照從7轉(zhuǎn)化為8的類(lèi)似方法(方法2)，從23合成化合物24。
化合物25的合成按照從8轉(zhuǎn)化為9的類(lèi)似方法(方法2)，從24合成化合物25。
化合物26的合成按照從9轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從25合成化合物26。
1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)of 26δ8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.05(m，1H)，8.01(s，1H)；7.88(m，1H)；7.20(m，2H)；7.04(m，2H)；5.71(s，2H)，3.57(s，3H)，2.96-3.4(m，2H)，2.95(s，3H)；2.23(m，1H)，1.49-1.46(m，2H).
方法8 化合物25a的合成按照從9轉(zhuǎn)化為11的類(lèi)似方法(方法3)，從25合成化合物25a。
化合物27a的合成于室溫下，向酸25a(0.043g，0.067mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入DMAP(0.025mg，0.20mmol)和EDCI(0.033g，0.17mmol)。攪拌該混合物25分鐘，加入2-丙醇(0.20mL，2.6mmol)。攪拌得到的混合物16小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯稀釋。除去有機(jī)相，水層用乙酸乙酯(3x)提取。用水(2x)、鹽水(1x)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化，得到化合物27a。
1H NMR(CD3OD)δ8.4(m，1H)，8.05-8.02(m，3H)，7.93(m，1H)，7.25(m，2H)；7.05(m，2H)；5.8(s，2H)，4.88(m，1H)；3.0-3.24(m，2H)，2.96(s，3H)；2.24(m，1H)；1.5(m，2H)；1.1(m，6H).
化合物27b的合成按照從11轉(zhuǎn)化為12的類(lèi)似方法(方法3)，從25a合成化合物27b。
1H NMR(CD3OD)of 27bδ8.12(m，1H)，8.01(m，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m，2H)；7.23(m，2H)；7.01(m，2H)；5.57(s，2H)，3.1-3.3(m，2H)；2.74(s，3H)；2.14(m，1H)，1.54(m，1H)；1.46(m，1H).
方法9 28的合成按照從16轉(zhuǎn)化為19的類(lèi)似方法(方法5)，從16合成化合物28。
29的合成按照從7轉(zhuǎn)化為8的類(lèi)似方法(方法2)，合成化合物28。
29的手性拆分用Chiralpak AS柱拆分化合物29，用40％iPrOH/己烷(0.1％AcOH)以70ml/min的速率洗脫。收集為對(duì)映體29a的第一個(gè)峰，然后收集為對(duì)映體29b的第二個(gè)峰。
化合物30的合成向29a(0.5g)的甲醇制溶液中加入6滴硫酸，將該溶液回流1小時(shí)。除去甲醇后，使殘留物分配于DCM/水的混合物中。將水層用DCM(3x)提取，干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到0.51g產(chǎn)物30。
方法10 化合物31的合成按照從6轉(zhuǎn)化為7(方法2)或從19a轉(zhuǎn)化為23(方法7)的類(lèi)似方法，從30合成化合物31。
化合物32的合成向化合物31(0.08g)在4mL甲醇中的溶液中加入在1mL水中的100mg LiOH。于室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)，使該溶液分配于DCM/飽和氯化銨的混合物中。用DCM提取水層，干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑，得到75mg粗品32，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物33的合成按照從8轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從32合成化合物33。
1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)δ8.07-8.18(m，5H)，7.8(m，1H)，7.60(m，1H)，7.5(m，3H)；7.23(m，2H)；7.01(m，2H)；5.57(m，2H)，3.97(m，2H)；2.9-3.2(m，2H)；2.2(m，1H)；1.5(m，2H)；1.1(m，3H).
化合物34的合成按照從8轉(zhuǎn)化為9的類(lèi)似方法(方法2)，然后按照從9轉(zhuǎn)化為12的類(lèi)似方法(方法3)，從32合成化合物34。
1H NMR(CD3OD)of 34δ8.3-8.5(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，7.85-7.97(m，1H)，7.62-7.76(m，3H)；7.26(m，2H)；7.10(m，2H)；5.8(s，2H)，3.1-3.3(m，2H)；2.14(m，1H)，1.54(m，1H)；1.46(m，1H).
方法11 化合物37的合成將11.5g 35(7.4mmol)、36(1eq)和二異丙基乙胺(1.5eq)在200mL乙腈中的溶液回流3小時(shí)。除去全部溶劑后，所得固體(37，22g)無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物38的合成將化合物37(22g)和300mL 20％肼一水合物的甲醇溶液回流20分鐘。除去溶劑后，使該固體分配于1N NaOH和DCM之間。將水層用DCM(x3)提取，然后干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得到9.5g粗產(chǎn)物。使所述羥胺與9.0g 2，4-二甲氧基苯甲醛、10g乙酸鈉在200mL乙酸中混合。使混合物回流2小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，形成白色沉淀。除去溶劑后，使內(nèi)容物溶于DCM中，用水洗滌有機(jī)相。除去溶劑后，使該固體從甲醇中重結(jié)晶，得到11g 38，為白色固體。
化合物39的合成向化合物38(11g，36mmol)在200mL乙酸中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(4eq)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，除去溶劑后，使該固體分配于飽和碳酸鈉/DCM之間，將水層用DCM(3x)提取。干燥合并的有機(jī)層并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用在己烷中的乙酸乙酯作為洗脫液，得到9.5克粗產(chǎn)物39。
方法12 化合物41的合成按照從2轉(zhuǎn)化為3的類(lèi)似方法(方法1)，從40合成化合物41。
化合物42的合成按照從16轉(zhuǎn)化為19的類(lèi)似方法(方法5)，從41合成化合物42。
化合物43的合成按照從7轉(zhuǎn)化為8的類(lèi)似方法(方法2)，從42合成化合物43。
43的手性合成用類(lèi)似于拆分化合物29的方法拆分化合物43。收集第一個(gè)峰，為對(duì)映體43a，然后收集第二個(gè)峰，為對(duì)映體43b。
化合物44的合成按照從29轉(zhuǎn)化為30的類(lèi)似方法(方法9)，從43a合成化合物44。
方法13 化合物45的合成于0℃，向冷卻的化合物43(5.5g，20.5mmol)、DMAP(1mmol)、二異丙基乙胺(2.0eq)在40mL無(wú)水DCM中的溶液中加入乙酰氯。起始原料在30分鐘內(nèi)消失，用0.5N HCl洗滌反應(yīng)混合物。除去溶劑后，使殘留物溶于30mL無(wú)水DCM中，接著加入草酰氯(3eq)和2滴DMF。將反應(yīng)混合物在室溫下保持過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物45，為油狀物，其無(wú)須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
化合物47的合成從45的DCM溶液蒸發(fā)溶劑3次后，使粗品酰氯溶于20mL DCM中，接著加入化合物39的5mL DCM溶液和2eq二異丙基乙胺。將該溶液于室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物46。用7N氨的甲醇液處理粗產(chǎn)物30min，除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到5.1g產(chǎn)物47。
方法14
化合物48的合成按照從9轉(zhuǎn)化為11的類(lèi)似方法(方法3)，從化合物47合成化合物48。
化合物49的合成按照從11轉(zhuǎn)化為11a的類(lèi)似方法(方法3)，從化合物48合成化合物49。
方法15 化合物50a的合成按照從30轉(zhuǎn)化為31的類(lèi)似方法(方法10)，合成化合物50a。
化合物51b的合成使化合物50a(98mg，2mmol)溶于MeOH中，加入羥胺鹽酸鹽(440mg，6.3mmol)和DBU(1.76mL，11.8mmol)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入AcOH(680μL，11.8mmol)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用95∶5二氯甲烷∶MeOH作為流動(dòng)相，得到12mg 51b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.80(m，1H)，7.63(s，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.89(m，2H)，6.64(m，2H)，5.28(s，2H)，3.73-3.70(m，2H)，2.98(s，2H)，1.92(m，1H)，1.25-1.21(m，2H)，0.81(m，3H).
方法16 化合物52的合成向化合物51(0.5g)在30mL甲醇中的混合物中加入硫酸(1.5eq)，將該混合物回流6小時(shí)。除去溶劑后，使殘留物溶于DCM中，用飽和碳酸氫鈉洗滌該溶液。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到0.5g產(chǎn)物52，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
化合物53的合成向化合物52(0.5g)在20mL甲醇中的溶液中加入硼氫化鈉(2eq)，將該混合物攪拌過(guò)夜。除去溶劑后，使殘留物分配于DCM和水之間。提取(3x)水層，干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到化合物53(0.45g)，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)；7.81(d，1H)；7.61(m，1H)；7.41(m，1H)；7.21(s，1H)；5.13(s，2H)；2.20(m，1H)；1.06(m，4H).
化合物54的合成向化合物53(0.5g)在20mL無(wú)水DCM中的溶液中加入亞硫酰氯(2eq)，攪拌該混合物30分鐘。除去溶劑后，使殘留物分配于DCM和水之間。提取(3x)水層，干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到化合物54(0.55g)，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
方法17 化合物55的合成向20mg的49(0.036mmol)、9mg的54的鹽酸鹽(0.035mmol)和2mg碘化四丁基銨在1mL DMF中的溶液中加入200mg碳酸鉀，將該混合物攪拌過(guò)夜。除去DMF后，層析殘留物，得到23mg產(chǎn)物55。
化合物56的合成向化合物55在1mL DCM中的溶液中加入5eq三乙基硅烷和1mL TFA。使該溶液靜置2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。用C-30反相HPLC層析殘留物，用在水中的5-95％乙腈洗脫，得到15mg 56。
1H NMR(CD3OD)δ8.08(m，1H)；7.95(m，1H)；7.75(m，1H)；7.55(m，1H)；7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；5.6(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.3(m，1H)；2.15(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H)；1.05-1.2(m，4H).
方法18 化合物57的合成按照從49轉(zhuǎn)化為56的類(lèi)似方法(方法17)，合成化合物57。
1H NMR(CD3OD)δ8.08(m，1H)；7.95(m，1H)；7.75(m，1H)；7.55(m，1H)；7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；5.6(s，2H)；3.61(s，3H)；3.0-3.25(m，2H)；2.3(m，2H)；1.55(m，2H)；1.05-1.2(m，4H).
方法19 樹(shù)脂60的合成將8.3克預(yù)膨脹的樹(shù)脂58(0.91mmol/g)和1.1eq 59(為鹽酸鹽)在20mL 10∶20∶70的HOAc∶MeOH∶THF的溶劑混合物中的混合物攪拌過(guò)夜。用MeOH、THF和DCM洗滌樹(shù)脂后，將該樹(shù)脂在20mL無(wú)水DCM中膨脹。使該混合物冷卻至0℃后，加入15當(dāng)量的BH3·Py和23eq二氯乙酸。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜后，用MeOH、THF和DCM洗滌該樹(shù)脂，真空干燥，得到樹(shù)脂60。
方法20 化合物61的合成按照從43轉(zhuǎn)化為45的類(lèi)似方法(方法13)，合成化合物61。
樹(shù)脂結(jié)合的化合物62的合成使化合物61(150mg，0.46mmol)溶于2mL無(wú)水DCM中，將該溶液加入到含有0.2mL DIEA的178mg樹(shù)脂60中。將最終混合物攪拌12小時(shí)，然后用在DMF中的20％哌啶洗滌該樹(shù)脂，接著用MeOH、DCM和THF的混合物洗滌。在用DCM中的75％TFA洗脫過(guò)液后，測(cè)定最終樹(shù)脂的負(fù)載水平為0.4mmol/g。
樹(shù)脂結(jié)合的化合物63b和63c的合成。
在氮?dú)庀?，向用無(wú)水THF進(jìn)行預(yù)膨脹的樹(shù)脂62(75mg)中加入在3mL THF中的5eq 1，1′-(偶氮二羧基)二哌啶、5eq 2，3-二氯芐醇和7eq三丁基膦。將最終的反應(yīng)混合物加熱至70℃，同時(shí)攪拌過(guò)夜。用MeOH、DCM和THF洗滌后，用在DCM中的75％TFA洗脫樹(shù)脂2小時(shí)。除去溶劑后的殘留物經(jīng)C-18反相柱純化，用在水中的5-95％MeCN洗脫，得到所需產(chǎn)物63b和63c。
1H NMR(CD3OD)for 63bδ7.36-7.43(m，4H)；7.14-7.17(m，2H)；6.86-6.88(m，2H)；5.03(2H，s)；3.61(3H，s)；2.96-3.20(2H，m)；2.23-2.27(1H，m)；1.52-1.54(2H，m).
1H NMR(CD3OD)for 63cδ7.17-7.23(m，4H)；6.89-6.93(m，2H)；6.65-6.67(m，1H)；3.87(s，2H)；3.54(3H，s)；2.86-3.12(2H，m)2.18-2.22(1H，m)；1.47-1.49(2H，m).
方法21 化合物64的合成向預(yù)膨脹的樹(shù)脂62(75mg)中加入100mg 5微米的4_分子篩、2eq無(wú)水乙酸銅和5eq 1-萘基硼酸，接著加入2mL無(wú)水DCM。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后用THF洗滌該樹(shù)脂。重復(fù)上面的步驟，然后用MeOH、DCM、THF洗滌該樹(shù)脂，用在DCM中的75％TFA洗脫2小時(shí)。除去有機(jī)溶劑后，殘留物用C-18反相柱純化，用在水中的5-95％MeCN洗滌，得到4mg所需產(chǎn)物64。
1H NMR(CD3OD)δ8.1(m，1H)；7.85(m，1H)；7.6(m，1H)；7.5(m，2H)；7.37(m，1H)；7.23(m，2H)；6.95(m，2H)；6.86(m，1H)；4.07(m，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.23(m，1H)；1.55(m，2H)；1.16(m，3H).
方法22 化合物65的合成按照從9轉(zhuǎn)化為11a的類(lèi)似方法(方法3)，從19合成化合物65。
化合物66的合成按照從2轉(zhuǎn)化為3的類(lèi)似方法(方法1)或從19a轉(zhuǎn)化為23的類(lèi)似方法(方法7)，從65合成化合物66。
化合物67和68的合成將Lawesson氏試劑(250mg，0.62mmol)加入到在甲苯中的酰胺66(544mg，1.2mmol)，將該反應(yīng)物回流1小時(shí)，然后再加入0.5當(dāng)量Lawesson氏試劑。將反應(yīng)物加熱1小時(shí)以上，將該混合物用DCM稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c(3x)和水(3x)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，然后濃縮。通過(guò)快速層析純化粗品物質(zhì)，用0-2％2N NH3/CH3OH∶二氯甲烷的梯度液洗脫，得到1∶4比例的硫代酰胺67∶腈68。
方法23
化合物69的合成按照從7轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從68合成化合物69。
1H NMR(CD3OD)δ8.45(m，1H)；8.16(m，3H)；7.97(m，1H)7.3(m，2H)；7.15(m，2H)；5.87(s，2H)；3.09(s，2H)；3.07(s，3H)；2.25(m，1H)；1.6(m，2H).
方法24 化合物70的合成將50％氯乙醛水溶液(0.100mL，0.79mmol)和碳酸氫鉀(80mg，0.8mmol)加入到在四氫呋喃中的硫代酰胺67(74mg，0.16mmol)中。將該溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)物，使殘留物分配于DCM和水之間。將有機(jī)提取物用水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。使粗品物質(zhì)溶于含有二異丙基乙胺(0.056mL，0.032mL)的DCM(2mL)中，將該溶液冷卻至0℃，然后加入三氟乙酸酐(0.040mL，0.03mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，然后濃縮。使殘留物溶于DCM中，用飽和碳酸氫鹽(3x)和水(3x)洗滌。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)快速層析純化粗品物質(zhì)，用0-3％2N NH3的CH3OH/二氯甲烷梯度液洗脫，得到70。
化合物71的合成按照從7轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，合成化合物71。
1H NMR(CD3OD)δ8.45(m，1H)；8.10(m，2H)；8.08(m，1H)；7.97(m，1H)7.58(m，1H)；7.36(m，1H)；7.14(m，2H)；7.01(m，2H)；5.80(s，2H)；3.3-3.5(m，)；2.95(s，3H)；2.25(m，1H)；1.83(m，1H)；1.77(m，1H).
方法25 化合物72的合成將羥胺鹽酸鹽(186mg，2.7mmol)和二異丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol)在乙醇中混合，攪拌30分鐘，然后將化合物69(105mg，0.25mmole)加入到該溶液中。于100℃用微波照射反應(yīng)物5分鐘，接著加入10eq羥胺鹽酸鹽和二異丙基乙胺。于100℃再用微波照射反應(yīng)物5分鐘，然后濃縮反應(yīng)物。使殘留物溶于DCM中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)和水(3x)洗滌。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到113mg粗品物質(zhì)。將對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(63mg，0.25mmol)和原甲酸三乙酯(1mL，6.0mmol)加入到在乙醇中的上述粗品物質(zhì)中，接著于100℃用微波照射反應(yīng)物5分鐘。濃縮反應(yīng)物，使得到的油狀物溶于DCM中，用飽和碳酸氫鈉(3x)和水(3x)洗滌。有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析，用0-3％2N NH3的CH3OH/二氯甲烷梯度液洗脫，得到72。
化合物73的合成按照從7轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從72合成化合物73。
1H NMR(CD3OD)δ9.05.(s，1H)；8.41(m，1H)；8.10(m，3H)；7.91(m，1H)；7.25(m，2H)；7.02(m，2H)；5.80(s，2H)；3.3-3.5(m，)；2.95(s，3H)；2.25(m，1H)；1.75(m，1H)；1.64(m，1H).
方法26 化合物74的合成按照從6b轉(zhuǎn)化為9的類(lèi)似方法(方法2)，從19a合成化合物74。
化合物75的合成按照從9轉(zhuǎn)化為11a的類(lèi)似方法(方法3)，從74合成化合物75。
化合物76的合成使酰胺75(10mg)溶于1mL N，N’-二甲基甲酰胺-縮二甲醇中，于100℃用微波照射5分鐘。濃縮該溶液后，使殘留物溶于冰醋酸中，然后加入肼一水合物。于100℃再用微波照射反應(yīng)物5分鐘，濃縮反應(yīng)物。終產(chǎn)物的混合物經(jīng)反相HPLC純化，用0-95％CH3CN/H2O梯度液洗脫，得到化合物76。
1H NMR(CD3OD)δ8.35(m，1H)；8.7-8.17(m，4H)；7.91(m，1H)；7.10(m，2H)；6.98(m，2H)；5.76(s，2H)；3.3-3.5(m，)；2.95(s，3H)；2.08(m，1H)；1.68(m，2H).
方法27 化合物77的合成按照從2轉(zhuǎn)化為3的類(lèi)似方法(方法1)或從19轉(zhuǎn)化為23的類(lèi)似方法(方法7)，從28合成化合物77。
化合物78的合成在回流下，將硼氫化鈉(48mg，1.3mmol)加入到77(60mg，0.13mmol)的甲醇溶液中。加入額外量的硼氫化鈉，直至起始原料完全消耗。濃縮反應(yīng)物，使殘留物分配于DCM和水之間。用DCM(3x)提取含水溶液，將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)、水(3x)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，通過(guò)快速層析純化粗品物質(zhì)，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到78。
化合物79的合成用30％三氟乙酸的DCM(1-2mL)溶液處理化合物78 2.5小時(shí)，接著除去溶劑。將殘留物用2N NH3的甲醇溶液處理，接著除去溶劑。按照從8轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，使用殘留物合成化合物79。
1H NMR(CD3OD)of 79δ8.35(m，1H)；8.13(m，1H)；8.01(m，1H)；7.96(s，1H)；7.84(m，1H)；7.21(m，2H)；7.05(m，2H)；5.76(s，2H)；3.2-3.3(m，)；2.93(m，5H)；1.54(m，1H)；1.29(m，1H)；0.96(m，1H).
方法28 化合物80和81的合成向0.264g(1mmol)的29的2mL溶液中加入N-氯代琥珀酸酯(1.1eq)，將該溶液攪拌2小時(shí)。除去溶劑后，產(chǎn)物的混合物經(jīng)C-18反相柱純化，用在水中的5-95％乙腈洗脫，得到純凈的0.20g的80和0.05g的81。
化合物82的合成按照從29轉(zhuǎn)化為30的類(lèi)似方法(方法9)，然后按照從30轉(zhuǎn)化為33的類(lèi)似方法(方法10)，從81合成化合物82。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)；7.85(m，1H)；7.70(m，1H)；7.54(m，1H)；7.26(m，2H)；6.98(m，1H)；6.71(m，1H)；5.41(s，2H)；4.1(m，2H)；3.14(m，2H)；2.73(s，3H)；2.23(m，1H)；1.65(m，1H)；1.56(m，1H)；1.16(m，3H).
方法29 化合物83和84的合成按照從29轉(zhuǎn)化為80和81的類(lèi)似方法(方法28)，從29合成化合物83和84。
化合物85的合成按照從29轉(zhuǎn)化為30的類(lèi)似方法(方法9)和從30轉(zhuǎn)化為33的類(lèi)似方法(方法10)，從84合成化合物85。
1H NMR(CD3OD)δ8.41(m，1H)8.06-8.22(m，3H)；7.94(m，1H)；7.54(m，1H)；7.26(m，2H)；5.88(s，2H)；4.07(m，2H)；2.98-3.25(m，2H)；2.87(s，3H)；2.23(m，1H)；1.54(m，2H)；1.16(m，3H).
方法30 化合物86的合成按照從62轉(zhuǎn)化為63a的類(lèi)似方法(方法20)，合成化合物86。
化合物87的合成于80℃，將樹(shù)脂86(0.070g，～0.7mmol/g)和1-甲基哌嗪(0.5mL)在甲苯(1mL)中的混合物攪拌68小時(shí)。排干液體，用二氯甲烷(3x)、THF(3x)和MeOH(3x)交替循環(huán)洗滌該樹(shù)脂。真空干燥樹(shù)脂10分鐘。
用75％TFA/二氯甲烷裝填柱，于室溫下攪拌24小時(shí)。收集液體，將得到的黑色樹(shù)脂用二氯甲烷(3x)洗滌。除去溶劑，殘留物經(jīng)反相HPLC純化，得到87。
1H NMR(CD3OD)δ7.92-7.90(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.99-6.97(m，2H)，5.48(s，2H)，4.09-3.98(m，6H)，3.29-3.27(m，4H)，3.22-3.18(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.86(s，3H)，2.28-2.23(m，1H)，1.55-1.53(m，2H)，1.17-1.13(m，3H).
方法31 化合物88的合成按照從2轉(zhuǎn)化為3的類(lèi)似方法(方法1)，從49合成化合物88。
化合物89的合成將88和吡咯烷在DME中的混合物用微波照射(100℃25分鐘)。濃縮該混合物，經(jīng)反相HPLC純化，得到產(chǎn)物89。
化合物90的合成按照從55轉(zhuǎn)化為56的類(lèi)似方法(方法17)，從89合成化合物90。
1H NMR(CD3OD)δ8.06-8.03(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，5.63(s，2H)，3.82-3.78(m，4H)，3.63(s，3H)，3.22-3.18(m，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.31-2.05(m，5H)，1.58-1.52(m，2H).
方法32
化合物93的合成向一含有苯胺(1.8mL，20mmol)的250mL圓底燒瓶中加入濃HCl(5mL)，接著加入氯醌(4.9g 20mmol)和n-BuOH。將該混合物加熱至回流并劇烈攪拌，此時(shí)用45分鐘緩慢加入戊烯醛(2.4mL，24.5mmol)的n-BuOH(2mL)溶液。加入完畢后，將該混合物再回流20分鐘，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋該混合物，分離有機(jī)層，將其棄去。將水相用飽和碳酸鈉溶液堿化，用乙酸乙酯提取(3x)。干燥(硫酸鈉)收集的有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。棕色油狀物經(jīng)快速層析純化，得到化合物93。
化合物94的合成向93(0.927，5.9mmol)的MeOH(12mL)和水(6mL)溶液中加入濃硫酸(0.300mL)，接著加入鐵粉(0.100g，1.8mmol)。將該反應(yīng)物排空，用氮?dú)?3x)吹洗，然后冷卻至0℃，加入羥胺-O-磺酸(2.0g，17.7mmol)，于0℃攪拌得到的混合物15分鐘，于室溫下攪拌5小時(shí)。用飽和碳酸鈉溶液堿化該混合物，用二氯甲烷稀釋。除去有機(jī)層，將水層用二氯甲烷提取(4x)。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化，得到化合物94。
化合物95的合成按照從53轉(zhuǎn)化為54的類(lèi)似方法(方法16)，從94合成化合物95。
化合物96的合成按照從47轉(zhuǎn)化為57的類(lèi)似方法(方法18)，從95合成化合物96。
1H NMR(CD3OD)δ8.10(m，1H)，8.03(m，1H)，7.79(m，1H)，7.67(s，1H)，7.63(m，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)；5.63(s，2H)，3.57(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.0(m，2H)，2.26(m，1H)；1.52(m，2H)；1.35(m，3H).
方法33 化合物97的合成按照從43轉(zhuǎn)化為47的類(lèi)似方法(方法13)和從47轉(zhuǎn)化為57的類(lèi)似方法(方法18)，從29a合成化合物97。
化合物98的合成按照從50轉(zhuǎn)化為56的類(lèi)似方法(方法17)，從97合成化合物98。
1H NMR(CD3OD)δ9.48(s，1H)；9.07(m，1H)；8.80(m，1H)；8.30(s，1H)，8.21(m，2H)，7.98(m，1H)，7.87(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，2H)，5.70(s，2H)，4.04(m，2H)，2.95-3.22(m，2H)，2.24(m，1H)，1.51(m，2H)；1.12(m，3H).
方法34 化合物99的合成按照從30轉(zhuǎn)化為32的類(lèi)似方法(方法10)，從30合成化合物99。
化合物100的合成使化合物99(0.07g，0.17mmol)、(L)-絲氨酸甲酯(26mg，0.17mmol)和N-甲基嗎啉(51mg，0.5mmol)溶于DMF中。加入EDCI(48mg，0.25mmol)后，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用2∶1EtOAc∶已烷流動(dòng)相洗脫，得到58mg化合物100。
化合物101的合成按照從50a轉(zhuǎn)化為51b的類(lèi)似方法(方法15)，從100合成化合物101。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(m，1H)，7.98(m，1H)，7.74(m，1H)，7.57(m，2H)，7.18(m，2H)，6.95(m，2H)，5.54(s，2H)，4.4(m，1H)，4.04(m，2H)；3.72(m，2H)；2.94-3.22(m，2H)，2.70(s，3H)；2.51(m，1H)，1.52(m，2H)，1.14(m，3H).
方法35 化合物103的合成按照從16轉(zhuǎn)化為19的類(lèi)似方法(方法5)，從化合物102合成化合物103。
化合物104的合成按照從6轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從103合成化合物104。
1H NMR(CD3CN)δ7.41-7.61(m，5H)，7.25(m，1H)，6.92(m，3H)，5.17(s，2H)，3.67(s，3H)，3.08-3.33(m，2H)，2.35(m，1H)，1.64(m，1H)1.56(m，1H).
方法36 化合物107的合成向2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯105(2.0mL，16.6mmol)和間硝基苯基硼酸106(3.0g，17.9mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CHCl3(0.978g，1.34mmol)和3N碳酸鉀水溶液(16mL)。將該混合物加熱至回流并攪拌1小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，用1NNaOH(150mL)和EtOAc(150ml)稀釋。除去水層，用1N NaOH(2x)洗滌有機(jī)相。干燥(碳酸鈉)有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮?；旌衔锝?jīng)快速層析純化，得到化合物107(0.880g)。
化合物108的合成按照從4轉(zhuǎn)化為5的類(lèi)似方法(方法1)，從107合成化合物108。
化合物109的合成于室溫、氫氣氣氛下，將化合物108(0.450g，1.34mmol)和10％Pd/C(0.120g)在MeOH中的混合物攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該混合物，然后濃縮得到苯胺，其無(wú)須純化而用于下一步驟。
向粗品苯胺(上面制備的)和吡啶(0.230mL，2.84mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入對(duì)-甲氧基苯基磺酰氯(0.284g，1.37mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后濃縮。所得油狀物經(jīng)快速層析純化，得到化合物109(0.541g)，為泡沫狀物。
化合物111的合成向化合物109(0.147g，0.31mmol)和碳酸鉀(0.135g，0.98mmol)的DMF(0.700mL)溶液中加入MeI(0.021mL，0.34mmol)。在氮?dú)庀拢瑢⒎磻?yīng)物攪拌1.5小時(shí)，用水猝滅，用EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，水相用EtOAc(3x)提取。用水(2x)洗滌合并的有機(jī)物，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，得到化合物111(0.141mg)。
化合物112的合成按照從7轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從111合成化合物112。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(m，2H)，7.14-7.17(m，3H)，6.92(m，2H)，6.57(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(s，3H)，3.01-2.97(m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，1.27-1.24(m，1H).
化合物110的合成按照從7轉(zhuǎn)化為10的類(lèi)似方法(方法2)，從109合成化合物110。
1H NMR(CDCl3)of 110δ7.67(m，2H)，7.09-6.97(m，3H)，6.88(m，2H)，6.72(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，3.34(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41-2.37(m，1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.55-1.52(m，1H).
方法37 化合物113的合成按照從107轉(zhuǎn)化為110的類(lèi)似方法(方法36)，從114合成化合物113。
1H NMR(CD3OD)δ7.65-7.63(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97-6.94(m，4H)，4.03-3.98(m，2H)，3.82(s，3H)，3.16-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.27-2.24(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.08-1.05(m，3H).
化合物115的合成按照從107轉(zhuǎn)化為112的類(lèi)似方法(方法36)，從114合成化合物115。
1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.42(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)，4.09-4.04(m，2H)，3.87(s，3H)，3.23-3.20(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，3.12(s，3H)，2.32-2.28(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.14(m，3H).
方法38 化合物116的合成向219mg(1.09mmol)化合物29的TFA溶液中加入2eqSelectfluor，將該溶液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)C-18反相柱層析，得到24mg化合物116。
化合物117的合成按照從29轉(zhuǎn)化為30的類(lèi)似方法(方法9)，然后按照從30轉(zhuǎn)化為33的類(lèi)似方法(方法10)，從116合成化合物117。
1H NMR(CD3OD)δ8.19(m，1H)，8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，1H)；7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s，2H)，4.06(m，2H)，3.02-3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，1.53(m，2H)，1.14(m，3H)方法39 化合物119和120的合成于-78℃下，向118(0.63g，3.30mmol)在8mL無(wú)水THF中的溶液中加入1.8mL在THF中的2M LDA，于-78℃下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過(guò)加液漏斗加入4-芐氧基芐基溴(0.94g，3.39mmol)在2mL無(wú)水THF中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物，使其溫?zé)嶂?3℃過(guò)夜。用5mL飽和氯化銨猝滅該反應(yīng)物，然后用20mL乙醚提取。用5mL鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)快速硅膠層析純化，得到0.11g(9％)化合物119和0.40g(31％)化合物120。
化合物121的合成按照類(lèi)似于從18轉(zhuǎn)化為19的方法(方法5)，然后按照類(lèi)似于從30轉(zhuǎn)化為33的方法(方法10)，從119合成化合物121。
1H NMR(DMSO)δ10.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(m，1H)，7.95(m，1H)，7.59-7.74(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.51(s，1H)，7.05(m，2H)，6.96(m，2H)，5.53(s，2H)，3.63(m，1H)，3.46(s，3H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，1.97(s，1H)，1.34(s，3H)，1.03(s，3H).
方法40 化合物122和123的合成根據(jù)H.W.Tsao的美國(guó)專(zhuān)利4,267,33(1981年5月12日)中描述的方法，從靛紅制備化合物122。根據(jù)G.Kokotos和C.Noula J.Org.Chem.1996，61，6994-6996中的方法，采用氰尿酰氟和硼氫化鈉，將所述酸還原為醇。
方法41 根據(jù)A.G.Taveras等的美國(guó)專(zhuān)利2002 US 632747中的方法，制備化合物124。
方法42 根據(jù)與F.J.Lotspeich J.Org.Chem.1967，32，1274-1277中描述的類(lèi)似方法，制備化合物125。
方法42 化合物128的合成按照類(lèi)似于從19a轉(zhuǎn)化為23的方法，從127合成化合物128。
化合物129的合成用冰水浴將化合物128(4.0g，11.73mmol)的無(wú)水二氯甲烷(60mL)溶液冷卻至0℃，然后加入PBr3(1.1mL，11.73mmol，在5mL無(wú)水二氯甲烷中)。于0℃攪拌該溶液4小時(shí)，然后于室溫下攪拌12小時(shí)，然后在攪拌下將其傾入冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)中。用二氯甲烷(4x)提取水層。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在真空下干燥4小時(shí)，得到化合物129(4.3g，91％)。
方法43 化合物131和132的合成向一個(gè)100mL圓底燒瓶中加入二異丙基胺(1.0mL，7.16mmol)和無(wú)水THF(10mL)。使該溶液冷卻至-40℃，然后通過(guò)注射器滴加入n-BuLi(1.45M，4.5mL，6.52mmol)。使該溶液在20分鐘內(nèi)緩慢溫?zé)嶂?20℃，然后將其冷卻至-78℃。于-78℃下，通過(guò)導(dǎo)管將上面的溶液加入到順式-二甲基1，2-環(huán)丁烷二酯130(1.02g，5.92mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中。于-78℃下攪拌該溶液1小時(shí)，接著加入在無(wú)水THF(5mL)中的化合物129(1.9g，4.74mmol)。于-78℃攪拌該溶液4小時(shí)，隨后使之逐漸溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后加入飽和氯化銨水溶液(50mL)。用EtOAc(3x)提取水層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，然后濃縮。層析殘留物，得到化合物131和132(110mg)。
化合物133的合成按照類(lèi)似于從50a轉(zhuǎn)化為51b的方法(方法15)，從132合成化合物133。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ8.16(m，2H)，8.08(m，3H)，7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.06(m，2H)，7.01(m，2H)，5.66(s，2H)，3.63(s，3H)，3.18(m，1H)，3.11(m，1H)，3.05(m，1H)，2.37(m，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H).
方法44 化合物135的合成按照類(lèi)似于從51轉(zhuǎn)化為53的方法(方法16)，從134合成化合物135。
化合物136的合成使化合物135(1.45g/10.1mmol)溶于20mL甲苯中，加入嗎啉(8.6mL)。于110℃、氮?dú)庀拢瑪嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)周末。然后濃縮得到8.2g黃色油狀物，將其純化得到化合物136。
化合物137的合成按照類(lèi)似于從53轉(zhuǎn)化為54的方法(方法16)，從136合成化合物137。
下表1提供本發(fā)明的優(yōu)選化合物及相關(guān)的LCMS和/或HNMR數(shù)據(jù)。
″表1″RtM+1結(jié)構(gòu) 1H NMR 方法(min) (Obs) 1H NMR(CD3CN)d 7.6-7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.24.56 342 2(m，2H)；3.7(s，3H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85(m，1H).
1H NMR(CD3CN)d 7.35(m，1H)；6.95(m，3H)；3.9(s，3H)；3.71(s，2.91 266 23H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85(m，1H).
307 2A 392 2AB 1H NMR(CD3CN)d 7.6-7.35(m，5H)；7.4(m，1H)；7.05(m，3H)；6.43.46 327 (brs，1H)；5.85(br s，1H)；5.2(m， 32H)；2.6(m，1H)；1.9(m，1H)；1.75(m，1H).
1H NMR(CD3CN)d 7.4(m，1H)；7.02(m，3H)；6.1(br s，1H)；5.75(br 2ABC；2.05 251s，1H)；3.9(s，3H)；2.6(m，1H)，1.9 3(m，1H)；1.75(m，1H).
4A′；383 2BC；3AB
″表1″ 5.56 3974A′ 4.31 384 4A′；3A 1H NMR(CDCl3)d 7.3-7.5(m，5H)；7.20(m，2H)；6.9(m，2H)；5.0(s，2H)；4.1(m，2H)；3.15(m，0.3H)；2.5412 4A′(m，0.5H)；2.05(m，1H)；1.7-1.9(m，1.2H)；1.3(br.s，3H)1.2(m，3H)；1.1(br.s，6H) 4.66 341 4A′；2B 411 5AB
″表1″ 4.26 395 6 3.86 355 6 2.45 496 7A；6 1.95 497 7A；6 3.64 492 7A；6
″表1″ 3.98 520 7A；6 2.25 448 7A；6 3.88 462 7A；6 3.68 448 7A；6 2 420 7A；6 3.84 462 7A；6 2.6 510 7A；6
″表1″ 1.95 497 7A；6 3.84 462 7A；6 3.95 474 7A；6 4.11 510 7A；6 4.32 524 7A；6 2.5 488 7A；6 2.35 489 7A；6 4.08 482 7A；6
″表1″ 2.55 510 7A；6 1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)d 7.29-7.44(m，6H)，7.14-7.07(m，4H)，6.84-6.81(m，4H)，5.03(s，2H)，4.22-4.134.41 431 6(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)2.07-2.03(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.40-1.38(m，1H).
3.91 462 7A；6 3.66 424 6 3.61 432 6
″表1″ 3.61 432 6 4.61 445 6 4.41 461 6 4.01 369 6 4.46 449 6
″表1″ 4.56 423 6 4.56 445 6 4.41 447 6 4.56 445 6
″表1″ 3.78 518 7A；6 4.18 568 7A；6 3.68 460 7A；6 3.48 446 7A；6 3.21 489 7A；6
″表1″ 341 5AB；2B 492 34 554 34 4.01 406 7AB 3.76 421 7
″表1″ 3.76 421 7 1H NMR(CD3CN)d 7.15(m，2H)，6.84(m，2H)，4.64-4.62(m，2H)，3.583.96 318 (s，3H)，3.15-2.94(m，2H)，2.22-2.18 7(m，1H)，1.83-1.81(m，3H)，1.52-1.46(m，2H).
1H NMR(CDCl3)d 7.42-7.31(m，5H)，7.12(m，2H)，6.86(m，2H)，4.71 356 5.01(s，2H)，3.63(s，3H)，3.20-3.09 7(m，2H)，2.17(m，1H)，1.64-1.58(m，2H) 3.96 4067AB 5.05 449 8AB
″表1″ 2.65 449 8AB 2.8 463 8AB 1H NMR(CD3OD)d 8.42-8.40(m，1H)，8.19-8.09(m，3H)，7.96-7.92(m，1H)，7.14-7.05(m，4H)，5.82(s，2.15 434 2H)，3.07(s，2H)，3.01(s，3H)，2.99 8AC(s，3H)，2.82(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.54-1.51(m，1H)，1.37-1.34(m，1H).
10AB；3.58 4697C；8A；2D 3 .36 4078A；2D 15A；48810BD
″表1″ 15A；53110BD 1H NMR(CD3OD)δ8.02-8.18(m，5H)；7.72-7.82(m，2H)；7.42-7.68(m，4H)；7.04-7.18(m，2H)；6.96-7.04(m，551 2H)；5.59(s，2H)；3.82-4.02(m，2H)； 10ABD3.44-3.70(m，2H)；2.96-3.20(m，4H)；1.82-1.96(m，1H)；1.50-1.62(m，1H)；1.28-1.40(m，1H).
1H NMR(CD3OD)δ8.0-8.18(m，5H)；7.72-7.80(m，1H)；7.56-7.62(m，1H)；7.42-7.56(m，3H)；7.14-7.26(m，2H)；6.98-7.08(m，2H)；565 10ABD5.55(s，2H)；3.08-3.26(m，2H)；2.76-2.92(m，4H)；2.24-2.42(m，2H)；2.04-2.16(m，1H)；1.40-1.56(m，2H)；1.16-1.40(m，3H)；0.76-0.96(m，2H).
1H NMR(CD3OD)□8.54-8.51(m，2H)，8.44-8.42(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.13-8.11(m，2H)，8.05-8.01(m，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.28-4.88 497 7.25(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，5.95 10ABC(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，1.56-1.54(m，2H)，1.16-1.12(m，3H).
″表1″ 5.22 42010ABC 5.15 42010ABC 1H NMR(400MHz，CC3OD)d 8.14-8.02(m，2H)；7.79-7.74(m，1H)；7.62-7.58(m，2H)；7.22-7.20(m，2H)；7.00-6.98(m，2H)；5.57(s，4.71 449 10ABC2H)；4.08-4.03(m，2H)，3.22-3.18(m，1H)，3.03-2.96(m，3H)；2.27-2.24(m，1H)；1.55-1.53(m，2H)；1.39-1.34(m，3H)，1.16(m，3H).
3.11 406 8AC 1H NMR(CD3CN)d 8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.90-7.86(m，1H)，7.23(d，2H)，7.04(d，3.61 421 72H)，5.72(s，2H)，3.59(s，3H)，3.16-2.99(m，2H)，2.96(s，3H)，2.25-2.21(m，1H)，1.54-1.47(m，2H)
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 9.48(s，1H)；9.07(m，1H)；8.80(m，1H)；8.30(s，1H)，8.21(m，2H)，7.98(m，498 1H)，7.87(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22 10ABC(m，2H)，7.04(m，2H)，5.70(s，2H)，4.04(m，2H)，2.95-3.22(m，2H)，2.24(m，1H)，1.51(m，2H)；1.12(m，3H).
3.7148510ABD 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(m，1H)，7.96(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.52(s，1H)，435 7.19(m，2H)，6.943(m，2H)，5.47(s，152H)，4.05(m，2H)，3.29-3.02(m，2H)，2.66(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.10(m，3H).
50715 48915
″表1″ 50715 15A；47410B 51915 51815
″表1″ 469 15 510 15 416 15 474 15
″表1″ 57315 506 15A 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 7.97-7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21-3.71 453 14，317.02(m，3H)，5.57(s，2H)，3.31-3.29(m，)2.19-2.14(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，1.46-1.43(m，1H)， 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 8.16-8.04(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.74(5，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.18-7.003.61 438 (m，3H)，5.65(s，2H)，3.26-3.13(m， 172H)，3.07-3.02(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.46-1.37(m，4H).
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.35(m，2H)；8.3(m，1H)；8.15(m，2H)；8.05(m，1H)；7.85(m，1H)；7.65(m.4.78 486173H)；7.25(m，，1H)；7.0-7.15(m，2H)；5.95(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.15(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H).
1H NMR(400MHz，CD3OD)d 9.4(br.s，1H)；8.7-8.9(m，2H)；8.15-8.25(m，3H)；8.1(s，1H)；7.78-3.84 4877.85(m，2H)；7.6-7.7(m，2H)；7.0- 177.25(m，3H)；5.8(s，2H)；3.1-3.25(m，2H)；2.15(m，2H)；1.5(m，1H)；1.45(m，1H).
1H NMR(400MHz，CD3OD)d8.15(m，1H)；8.05(m，1H)；7.75(m，1H)；7.6(m，2H)；6.95-7.2(m，3H)；3.64 452 5.62(s，2H)；3.1-3.15(m，2H)；2.95 17(m，2H)；2.15(m，1H)；1.8(m，2H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H)；1.0(m，3H).
487 17
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.41(m，1H)；8.1-8.2(m，3H)；7.95(m，1H)；7.25(m，1H)；7.05-7.15(m， 12；10A2.84 4242H)；5.95(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；BD3.02(s，3H)；218(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H).
1H NMR(CD3OD)□8.08(m，1H)；7.95(m，1H)；7.76(m，1H)；7.55(m，1H)；7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；4.01 450 175.6(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.3(m，1H)；2.15(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H)；1.05-1.2(m，4H).
3.04 424 17 4.48 520 17 4.01 570 17
″表1″ 520 NMR 17 14B；51517 3.28 46917 4.41 45318
″表1″ 3.59 439 18 3.74 465 18 1H NMR(CD3OD)□□8.19(m，1H)，8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，1H)；7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；4.55 453 7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s， 182H)，4.06(m，2H)；3.02-3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，1.53(m，2H)，1.14(m，3H) 4.81 482 20 4.96 424 20
″表1″ 4.91 424 20 4.86 424 20 20AB；4.68 4236C 4.61 390 20 4.71 435 20
″表1″ 4.35 427 20 3.16 357 20 4.26390 204.66 4.91 438 20 4.08 437 20
″表1″ 4.21 332 20 3.88 421 20 4.58 453 20 5.02 506 20 3.44 385 20
″表1″ 4.05 412 20 4.31 406 20 3.21 374 20 4.91 362 20 3.78 450 20
″表1″ 4.11 48420 4.36 40620 4.86 42020 42020 46020 42020
″表1″ 38420 43420 39620 41020 43420 42020
″表1″ 5.15 406 21 4.78 415 21 4.91 424 21 4.55 400 21 4.51 381 21
″表1″ 4.78 370 21 4.65 401 21 5.18 424 21 4.61 386 21 4.58 386 21
″表1″ 4.65 401 21 4.88 390 21 4.61 356 21 4.95 406 21 4.85 390 21
″表1″ 4.78 370 21 4.18 434 21 4.98 384 21 432 21 4.28 388 23
″表1″ 3.38 388 23 3.48 460 24 3.95 446 24 4.01 431 25 3.78 430 26
″表1″ 39327 28A；3.75 4409C；10ABD 4.61 46928 50328 29A；3.78 4859C；10ABD
″表1″ 4.28 51429 59329 5.18 52630 1HNMR(400MHz.CD3OD)d 8.05-8.03(m，1H)，7.95-7.93(m 1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.11-4.05 47914；317.04(m，2H)，5.63(m，2H)，3.81-3.78(m，4H)，3.27-3.14(m，2H)，2.21-2.17(m，5H)，1.57-1.53(m，1H)，1.45-1.43(m，1H).
1HNMR(400MHz，CD3OD)d 8.01-7.99(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.11-7.03(m，2H)，5.63(m，2H)，4.51-4.46(m，4.18 49314；311H)，3.1-3.88(m，1H).3.71-3.64(m，1H)，3.27-3.12(m，2H)，2.30-2.13(m，4H)，1.95-1.93(m，1H)，1.55-1.53(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)，1.33-1.31(m，3H).
″表1″ 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 7.90-7.88(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.16-3.64 495 6.99(m，3H)，5.51(s，2H)，3.82-3.8014；31(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，3.25-3.12(m，2H)，2.17-2.14(m，1H)，1.55-1.52(m，1H)，1.47-1.43(m，1H).
1H NMR(CD3OD)□8.08-8.06(m，2H)，7.85-7.81(m，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.63(s，2H)，4.28-4.143.31 50814；31(m，4H)，3.58-3.50(m，4H)，3.27-3.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.45-1.42(m，1H).
4.45 49431 4.48 51031
″表1″ 3.78 523 31 4.01 454 31 3.58 509 31 4.05 519 30
″表1″ 52234 50634 53234 50634 548 34
″表1″ 534 34 532 34 1H NMR(CD3CN)d 7.6-7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.24.76 356 (s，2H)；3.7(s，3H)；3.3-3.1(m，352H)；2.4(m，1H)；1.65-1.55(m，2H).
35A；3273A；2B 35A；3412B 6.06 397 35A
″表1″ 35A；355 3A；2B；9C 35A；3.91 325 3A；2B；8C 1H NMR(CDCl3)d 7.67(m，2H)，7.09-6.97(m，3H)，6.88(m，2H)，6.72(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)， 36ABC3.86 4353.34(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41-2.37 E(m，1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.55-1.52(m，1H) 1H NMR(CDCl3)d 7.50(m，2H)，7.14-7.17(m，3H)，6.92(m，2H)，6.57(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)， 36ABC4.11 4493.70(s，3H)，3.10(s，3H)，3.01-2.97 DF(m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，1.27-1.24(m，1H).
1H NMR(CD3OD)d 7.65-7.63(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97-6.944.06 449 (m，4H)，4.00(q，2H)，3.82(s，3H)， 37A3.16-2.98(m，2H)，2.27-2.24(m，1H)，1.53-1.49(m，2H)，1.06(m，3H)
″表1″ 1H NMR(CD3OD)d 7.45-7.42(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)，4.06(q，2H)，3.87(s，3H)，4.36 463 37B3.23-3.09(m，2H)，3.12(s，3H)，2.32-2.28(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.14(m，3H) 4.71 53038 4.41 515 38 1HNMR(300MHz，DMSO)，d10.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(m，1H)，7.95(m，1H)，7.74-7.59(m，1H)，7.58-449 7.53(m，1H)，7.51(s，1H)，7.05(m，2H)，6. 3996(m，2H)，5.53(s，2H)，3.63(m，1H)，3.46(s，3H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，1.97(s，1H)，1.34(s，3H)，1.03(s，3H) 1HNMR(300MHz，DMSO)，d 10.42(s，1H)，8.71(s，1H)，8.08(m，1H)，7.95(m，1)，7.75-7.68(m，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.10(m，2H)，7.02449 39(m，2H)，5.55(s，2H)，3.39(s，3H)，3.21(m，1H)，2.77(m，1H)，2.64(s，3H)，1.43(s，1H)，1.32(s，3H)，1.25(s，3)
″表1″ 39A；43410B 1；2B；4.56 41020 1；2B；4.41 46820 1；2B；4.46 42120 1；2B；4.21 38720 4.011；2B；4.21 376204.41
″表1″ 4.66 406 1；2B；20 4.66 406 1；2B；20 4.21 360 1；2B；20 4.16 372 1；2B；20 4.31 386 1；2B；20
″表1″ 1；2B；4.81 42420 2.751；2B；3432.9620 1；2B；4.31 35620 1；2B；4.31 38620 1H NMR(CD3CN)d 7.65-7.4(m，5H)；7.35(m，1H)；7.0(m，3H)；5.19 1；2B；4.06 342(m，2H)；3.7(s，3H)；2.4(m，1H)； 202.05(m，)；1.85(m，1H)
″表1″ 4.56 390 1；2B；20 4.86 478 1；2B；20 3.91 370 1；2B；20 3.96 318 1；2B；20 4.61 348 1；2B；20 2.91 343 1；2B；20
″表1″ 3.76 304 1；2B；20 4.11 320 1；2B；20 4.31 396 1；2B；20 3.76 306 1；2B；20 4.36 376 1；2B；20 3.761；2B；3604.0120
″表1″ 1；2B；4.11 34220 1；2B；4.66 41020 1H NMR(CD3CN)d8.45(d，1H)；8.25-8.05(m，3H)；7.95(m，1H)；7.25(m，1H)；7.05-6.95(m，3H)；1；2B；3.31 4075.85(m，2H)；3.6(s，3H)；3.0(s， 203H)；2.55(m，1H)；2.0(m，1H)；1.8(m，1H).
1；2B；4.51 41020 1；2B；4.16 38720
″表1″ 1H NMR(CD3CN)d 8.45(m，1H)；8.25-8.05(m，3H)；7.95(m，1H)；1；2B；2.86 392 7.25(m，1H)；7.05-6.95(m，3H)；205.85(m，2H)；3.0(s，3H)；2.55(m，1H)；2.0(m，1H)；1.8(m，1H).
1；2B；4.18 387 20AB；21 1；2B；4.35 378 20AB；21 1；2B；4.31 356 20AB；21 1；2B；4.11 342 20AB；21 1；2B；3.78 370 20AB；21 1；2B；372 20AB；21
″表1″ 1；2B；4.11 342 20AB；21 1；2B；3.88 358 20AB；21 1；2B；3.61 353 20AB；21 1；2B；3.98 373 20AB；21 1；2B；4.01 373 20AB；21 1；2B；3.84 353 20AB；21
″表1″ 1；2B；4.31 342 20AB；21 1；2B；3.91 328 20AB；21 1；2B；4.11，392 20AB；4.3621 4.95 384 10ABC 434 10ABC 434 10ABC
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.42-8.32(m，3H)，8.12-8.06(m，3H)，7.92-7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.17-7.15(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，5.853.91 552 10ABD(s，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.52-3.35(m，4H)，3.20-3.08(m，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.77-1 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.35-8.28(m，3H)，8.13-8.11(m，2H)，8.04-7.98(m，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.67-7.65(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，7.12-4.21 565 10ABD7.10(m，2H)，5.81(s，2H)，3.80-3.43(m，5H)，3.14-3.11(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.92-2.80(m，6H)，2.36-2 4.21 565 10ABD 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 8.46-8.44(m，1H)，8.24-8.14(m，3H)，8.00-7.96(m，1H)，7.19-7.06(m，4H)，5.853.64 490(s，2H)，4.38-4.35(m，1H)，3.65-3.36 10ABD(m，4H)，3.33-3.27(m，)，3.15-2.99(m，2H)，1.96-1.78(m，3H)，1.54-1.45(m，5H).
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.41-8.33(m，3H)，8.12-8.10(m，3H)，7.93-7.90(m，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.18-3.61 553 7.10(m，4H)，5.85 (s，2H)，3.63-3.49 10ABD(m，2H)，3.16-3.09(m，7H)，2.92-2.78(m，6H)，2.03-2.01(m，1H)，1.53-1.51(m，1H)，1.45-1.42(m，1H).
3.94 633 10ABD 3.81 517 10ABD 3.48 490 10ABD 1H NMR(CD3OD)d 8.44(m，1H)；8.16(m，3H)；7.97(m，1H)；7.27(m，2H)；7.09(m，2H)；5.85(s，2H)；3.203.11 406 10ABD(m，2H)；3.01(s，3H)；2.17-2.13(m，1H)，1.56-1.52(m，1H)，1.48-1.45(m，1H)
″表1″ 3.21 476 10ABD 3.21 476 10ABD 3.11 406 10ABD 4.01 552 10ABD 12；10AB；3.91 439 2C；3A；3C
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.4(d，1H)；8.39(s，1H)；8.35(m，1H)；8.1(m，2H)；8.05(m，1H)；7.9(m，12；4.98 514 2H)；7.7(m，2H)；7.22(m.1H)；6.9-10ABD7.0(m，2H)；5.9(s，2H)；3.1(br.2H)；3.0(br，3H)；2.8(br，3H)；2.9(m，1H)；1.5(m，1H)；1.39(m，1H).
12；4.55 45210ABD 12；3.18 45210ABD 12；4.05 50110ABD 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 8.44-8.42(m，1H)，8.24-8.14(m，3H)，7.99-7.95(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.07-6.98(m，2H)，5.91(s，2H)， 12；3.68 5084.43-4.37(m，1H)，3.67-3.63(m， 10ABD2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.33-3.27(m，)，3.16-3.03(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.54-1.46(m，6H).
″表1″ 12；3.48 50710ABD 12；3.61 53510ABD 12；3.61 60310ABD 12；58410ABD 1HNMR(400MHz，CD3OD)d 7.99-7.97(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.283.58 439 (s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.10-7.0314；31(m，2H)，5.58(s，2H)，3.27-3.13(m，5H)，2.18-2.13(m，1H)，1.56-1.54(m，1H)，1.45-1.43(m，1H).
″表1″ 2.25 434 2AB；6 2.6 474 2AB；6 2.3 446 2AB；6 2.5 468 2AB；6 2.3 475 2AB；6 1.95 406 2AB；6 2.55 496 2AB；6
″表1″ 2.45 482 2AB；6 2.6 496 2AB；6 2.5 500 2AB；6 1.85 483 2AB；6 1.85 483 2AB；6 2.15 420 2AB；6
″表1″ 2.6 496 2AB；6 1.8 475 2AB；6 1；7AB4.01 435C；8AB 1；7AB2.4 421C；8AB 1；7AB2.55 435C；8AB 1；7AB2.7 449C；8AB 1；7AB3.06 393C；8A
″表1″ 1H NMR(CD3CN)d 7.65-7.4(m，5H)；7.35(m，1H)；6.95(m，3H)；35A；74.16 341 6.15(br s，1H)；5.95(br s，1H)；5.2ABC；8(s，2H)；3.4-3.4(m，2H)；2.35(m，1H)； AC1.6(m，1H)；1.47(m，1H).
1H NMR(CD3OD)d 8.19(m，1H)，8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，1H)；7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；3.91 453 7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s，382H)，4.06(m，2H)；(s，3H)，3.02-3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，1.53(m，2H)，1.14(m，3H) 1H NMR(CD3CN)d 7.65-7.45(m，4A；5H)；7.4(m，2H)；7.1(m，2H)；6.03.51 3272ABC；(br s，1H)；5.65(br s，1H)；2.6(m，31H)；1.85(m，1H)；1.7(m，1H) 1H NMR(CD3CN)d 7.62-7.4(m，5H)；7.3(m，2H)；7.0(m，2H)；5.2(s，4.26 356 42H)；4.2(m，2H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；2.85(m，1H)，1.25(m，3H).
1H NMR(CD3CN∶D2O(1∶1))d 7.40-7.29(m，5H)，7.12(m，2H)，6.88(m，7ABC；4.06 3412H)，5.03(s，2H)，3.08-2.85(m，2H)，8AC2.06-2.02(m，1H)，1.50-1.46(m，1H)，1.38-1.35(m，1H) 1H NMR(CD3OD)d 7.18(m，2H)，6.86(m，2H)，4.61(s，2H)，3.23-3.097ABC；3.21 303(m，2H)，2.16-2.13(m，1H)，1.81(m，8AC3H)，1.55-1.51(m，1H)，1.47-1.44(m，1H)
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.43-8.33(m，3H)，8.12-8.09(m，3H)，7.94-7.90(m，1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.28-7ABC；4.65 468 7.26(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，8AC5.85(s，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.16-2.12(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.47-1.44(m，1H) 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.40-8.30(m，3H)，8.12-8.04(m，3H)，7.90-7.87(m，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.18-9；10A3.85 538 7.06(m，4H)，5.84(s，2H)，4.35-4.28BD(m，1H)，3.63-3.37(m，3H)，3.22-2.96(m，3H)，1.90-1.66(m，3H)，1.54-1.51(m，1H)，1.46-1.42(m，1H).
1HNMR(400MHz，CD3OD)d 8.46-8.49(m，3H)，8.18-8.09(m，3H)，8.00-7.96(m，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.17-9；10A3.78 537 7.09(m，4H)，5.87(s，2H)，3.85-3.39BD(m，5H)，3.12-3.03(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.54-1.35(m，2H).
1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.39-8.29(m，3H)，8.12-8.03(m，3H)，7.90-7.84(m，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.17-9；10A3.81 538 7.06(m，4H)，5.83(s，2H)，4.30-4.27BD(m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.26-3.08(m，3H)，2.01-1.63(m，3H)，1.55-1.45(m，1H)，1.37-1.29(m，1H).
″表1″ 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.46-8.35(m，3H)，8.16-8.10(m，3H)7.97-7.94(m，1H)，7.77-7.71(m，3H)，7.14-9；10A4.91 496 7.08(m，4H)，5.89(s，2H)，3.07(s，BD2H)，2.96(s，3H)，2.78(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)，1.53-1.50(m，1H)，1.36-1.33(m，1H) 9；10A3.84 420BD 4.66 327 6A；8A 5AB；326 8A；3B；2B 4.76 355 6A；9C
″表1″ 49743 45815 50230B 12ABC569，13，33，3 12ABC597，13，33，3
″表1″ 371 15 493 14，.31本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離其廣義的發(fā)明概念下，可對(duì)上面的實(shí)施方案進(jìn)行修改。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于公開(kāi)的具體實(shí)施方案，而是按所附的權(quán)利要求書(shū)的定義，旨在覆蓋本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種修飾。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中M為-(C(R30)(R40))m-，其中m為1-6；T選自R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)鏈、烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中T代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；V選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中V代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；W選自 共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-和-N(Z)-；X選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基和-C≡C-，其中X代表的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或亞雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；U選自共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-和-Y-；Y選自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、-N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和-S(O)2N(R24)-；Z選自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；n為0-2；n1為0-2；n2為1-2；p為1-4；q為1-4；t為1-4；v為1-3；x為0-2；y為0-3；AA為 其中R31和R32相同或不同，各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、 和 或R31和R32與R31連接的N以及R31連接的C一起形成5-元環(huán)，該環(huán)為未取代的或由羥基獨(dú)立取代；R1選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，其中R1代表的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)，R2、R4和R5各自相同或不同，各自獨(dú)立選自H、鹵代基、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)、-NR24S(O)2R25，其中R2、R4和R5代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)；R3各自相同或不同并獨(dú)立選自H、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，R3代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下的R22部分；各R6獨(dú)立選自H、烷基和-OCF3；各R7獨(dú)立選自H、烷基、雜芳基和-CF3；各R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，其中R20代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R20基團(tuán)與這兩個(gè)R20基團(tuán)連接的碳一起為 R21為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23-取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25；其中R21代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代，R23部分可以相同或不同，每個(gè)R23部分獨(dú)立選自以下R23部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R21基團(tuán)與這兩個(gè)R21基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R22獨(dú)立選自鹵代基、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(C1- C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)xR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，或者兩個(gè)R22基團(tuán)與這兩個(gè)R22基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R23獨(dú)立選自H、羥基、鹵代基和烷基；每個(gè)R24獨(dú)立選自H和烷基；每個(gè)R25獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-NR24R24，-(C1-C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；每個(gè)R26獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和-NR3R4；R27獨(dú)立選自雜芳基、雜環(huán)烷基和-NR24R25；R30獨(dú)立選自H和上面的R20取代基；R40獨(dú)立選自H和上面的R20取代基，或者R30和R40與R30和R40連接的碳一起為 前提是至少一個(gè)V或T選自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和當(dāng)-(W)n-X-U-為亞烷基時(shí)，R1不是烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R30為H或-(C1-C6)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R40為H或-(C1-C6)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T選自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中T為-C(O)OR3，其中R3為烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中T為-C(O)NR23R25，其中R23為H或烷基，R25為H、烷基或-(C1-C6烷基)NR23R24。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中V為-C(O)NR23OR3，其中R23為H或烷基，R3為H或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中V為-C(O)OR3，其中R3為烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為-C(R3)(R4)-，其中R3為H和R4為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為共價(jià)鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為亞芳基，它是未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中X為亞苯基，它是未取代的或由1-2個(gè)鹵代取代基取代，所述鹵代取代基可以是相同的或不同的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為亞雜芳基，它是未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中U為-Y-(C(R3)(R4))q-。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中Y為-O-。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中q為1，R3為H或烷基，R4為H或烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中R1的每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基和雜芳基獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自R20部分的基團(tuán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立為H、烷基或芳基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R4獨(dú)立為H、烷基或芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立為H、烷基或芳基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基-CN、-NO2、-NR3R4、-C(O)OR3、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基、環(huán)烷基，其中R20的每個(gè)芳基、雜芳基和環(huán)烷基獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自R23部分的基團(tuán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R20為選自吡嗪基、吡咯基、吡啶基和嗎啉基的雜芳基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M為-(C(R30)(R40))m-，其中m為1-4；V為-C(O)OR3或-C(O)NR25OR3；T為R21-取代的烷基、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR25OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)R4或-C(R4)(＝N(OR3))；W為共價(jià)鍵或-(C(R3)(R4))n2；X為亞芳基或亞雜芳基，其中各自可以獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代；R1為環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中各自可以獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代；以及R2為H。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中m為1。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中m為2。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R30為H或-(C1-C6)烷基，和R40為H或-(C1-C6)烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中T選自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中T為-C(O)OR3或-C(O)NR23R25。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中V為-C(O)NR23OR3，其中R23為H或烷基，和R3為H或烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中W為-C(R3)(R4)-，其中n2為1，R3為H，和R4為H或W為共價(jià)鍵。
37.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中X為亞芳基，它是未取代的或由1-2個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。
38.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中U為-Y-(C(R3)(R4))q-。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中Y為-O-，q為1，R3為H或烷基，和R4為H或烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R1選自芳基和雜芳基，其中R1的每個(gè)芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自R20部分的基團(tuán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立為H、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基可以是未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代。
42.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中每個(gè)R4獨(dú)立為H、烷基或芳基。
43.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立為H、烷基或芳基。
44.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中每個(gè)R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR3R4、-C(O)OR3、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3，芳基、雜芳基、環(huán)烷基，其中R20的每個(gè)芳基、雜芳基和環(huán)烷基獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自R23部分的基團(tuán)。
45.一種選自以下的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
46.一種根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其選自 和 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
47.一種由式(I)表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中M為-(C(R30)(R40))m-，其中m為1-6；T選自R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25，-NR25C(O)NR24OR3、-NR25S(O)xR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中T代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；V選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、NR25S(O)xR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，其中V代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；W選自 共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-和-N(Z)-；X選自亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基、亞雜芳基和-C≡C-，其中X代表的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或亞雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)；U選自共價(jià)鍵、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-和-Y-；Y選自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、-N(R24)C(O)-、-N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和-S(O)2N(R24)-；Z選自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；n為0-2；n1為0-2；n2為1-2；p為1-4；q為1-4；t為1-4；v為1-3；x為0-2；y為0-3；AA為 其中R31和R32相同或不同，各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、 和 或R31和R32與R31連接的N以及R31連接的C一起形成5-元環(huán)，該環(huán)為未取代的或由羥基獨(dú)立取代；R1選自烷基、R21-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，其中R1代表的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可以相同或不同，每個(gè)R20部分獨(dú)立選自以下R20部分的基團(tuán)，R2、R4和R5各自相同或不同，各自獨(dú)立選自H、鹵代基、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)、-NR24S(O)2R25，其中R2、R4和R5代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)；各R3為相同的或不同的，各自獨(dú)立選自H、烷基、R22-取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，R3代表的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的烷基、R22-取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R22部分的基團(tuán)；各R6獨(dú)立選自H、烷基和-OCF3；各R7獨(dú)立選自H、烷基、雜芳基和-CF3；各R20獨(dú)立選自烷基、R21-取代的烷基、-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，其中R20代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R22部分取代，R22部分可以相同或不同，每個(gè)R22部分獨(dú)立選自以下R23部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R20基團(tuán)與這兩個(gè)R20基團(tuán)連接的碳一起為 R21為1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基-OR3、鹵代基、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23-取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和N(R25)C(O)NR24R25；其中R21代表的芳基、鹵代基-取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自獨(dú)立為未取代的或由1-4個(gè)獨(dú)立選擇的R23部分取代，R23部分可以相同或不同，每個(gè)R23部分獨(dú)立選自以下R23部分的基團(tuán)，或者兩個(gè)R21基團(tuán)與這兩個(gè)R21基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R22獨(dú)立選自鹵代基、炔基、芳基、雜芳基、-OR24、-(C1- C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)xR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，或者兩個(gè)R22基團(tuán)與這兩個(gè)R22基團(tuán)連接的碳一起為 每個(gè)R23獨(dú)立選自H、羥基、鹵代基和烷基；每個(gè)R24獨(dú)立選自H和烷基；每個(gè)R25獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-NR24R24，-(C1-C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；每個(gè)R26獨(dú)立選自H、羥基、烷基、羥基烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和-NR3R4；R27獨(dú)立選自雜芳基、雜環(huán)烷基和-NR24R25；R30獨(dú)立選自H和上面的R20取代基；R40獨(dú)立選自H和上面的R20取代基，或者R30和R40與R30和R40連接的碳一起為 前提是至少一個(gè)V或T選自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和當(dāng)-(W)n-X-U-為亞烷基時(shí)，R1不是烷基，和當(dāng)-(W)n-X-是亞烷基時(shí)，-Y-不是-N(R24)C(O)-，以及當(dāng)T或V之一為-NR25S(O)xR3時(shí)，T或V的另外一個(gè)不是-C(O)NR25OR3。
48.一種藥用組合物，它含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的載體。
49.一種用于在患者中治療或預(yù)防炎癥的藥用組合物，它含有有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，不同于權(quán)利要求1的化合物的抗炎藥和藥學(xué)上可接受的載體。
50.一種治療或預(yù)防炎性疾病的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
51.一種在患者中治療由MMPs、TNF-α、聚集蛋白聚糖酶或它們的組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
52.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤所致的實(shí)體瘤生長(zhǎng)和瘤侵襲、新血管性青光眼、炎性腸道疾病、多發(fā)性硬化癥和銀屑病，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
53.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法發(fā)熱、心血管疾病、出血、凝血、惡病質(zhì)、食欲缺乏、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病和HIV感染，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
54.一種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法膿毒性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克、膿毒性綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植排斥反應(yīng)、癌如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、與血管生成有關(guān)的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸道疾病如Crohn氏病和結(jié)腸炎、骨和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、成人Still氏病、眼色素層炎、Wegener氏肉芽腫病、Behcehe氏病、Sjogren氏綜合征、類(lèi)肉瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化癥、放射性損傷、組織內(nèi)氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周病、HIV、非-胰島素依賴(lài)性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、肉樣瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的aveolitis、銀屑病、移植排斥反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
55.權(quán)利要求1、29或47的化合物在制備用于治療或預(yù)防患者的炎癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物(當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)式出現(xiàn)在紙件形式的摘要中時(shí)，它應(yīng)該插入此處)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，它們可用于治療MMPs、TNF－α或其組合介導(dǎo)的疾病或病癥。
文檔編號(hào)C07D215/22GK1620424SQ02828170
公開(kāi)日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者Z·朱, R·小馬佐拉, Z·郭, B·J·拉維伊, L·辛寧, J·科洛維斯基, B·麥基特里克, N·－Y·斯赫 申請(qǐng)人:先靈公司