專(zhuān)利名稱(chēng)：4－(8－氯－5,6－二氫－11H－苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2－b]吡啶－11－亞基)－1－哌啶羧 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備氯雷他定的方法，它是一種具有抗組胺活性的醫(yī)藥產(chǎn)品。氯雷他定是4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙基酯(The Merck Index，12th ed.，5608，p.953)。更具體而言，本發(fā)明涉及從新穎的中間體2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定的方法。
Schering專(zhuān)利US 4,282,233第一次描述了氯雷他定。在所述專(zhuān)利中，氯雷他定的合成開(kāi)始于8-氯-11-(1-甲基亞哌啶-4-基)-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶a)，它與氯甲酸乙酯在苯中反應(yīng)。流程1闡述該反應(yīng)。
流程1 檢索關(guān)于氯雷他定合成的專(zhuān)利文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由兩種主要的中間體得到化合物a)。第一種是式b)的[3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-基]-1-(甲基哌啶-4-基)甲酮，第二種是式c)的8-氯-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-酮。

Schering專(zhuān)利US 4,731,447描述了從化合物b)合成化合物a)，前者化合物是從3-甲基-2-氰基吡啶分四步得到的。將化合物b)用Hammett酸度常數(shù)低于-12的過(guò)酸環(huán)化，得到化合物a)。專(zhuān)利US4,731,447進(jìn)而描述了從3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶酰胺合成化合物c)，若為單一的步驟則用過(guò)酸處理，若分三個(gè)步驟則無(wú)需使用過(guò)酸。
不過(guò)，由于它們的化學(xué)腐蝕性，在工業(yè)上使用過(guò)酸是成問(wèn)題的。Schering專(zhuān)利US 4,659,716描述了從化合物c)合成a)。a)是這樣得到的，使化合物c)與4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑反應(yīng)，得到8-氯-11-(1-甲基哌啶-4-基)-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-醇，隨后脫水，得到a)。Schering專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/37457描述了另一種方法，該方法開(kāi)始于化合物c)，無(wú)需經(jīng)由化合物a)即可得到氯雷他定。在這種情況下，合成經(jīng)由化合物c)與磷葉立德之間的維蒂希反應(yīng)；反應(yīng)生成不穩(wěn)定的“β-羥基膦酸酯”中間體。由于它的不穩(wěn)定性，中間體“β-羥基膦酸酯”需要這樣穩(wěn)定化，加入一種質(zhì)子化劑(水或乙酸)，只有此后借助熱分解才能得到氯雷他定。不過(guò)，如WO 00/37457所述，所述產(chǎn)物不是純凈形式，而需要蒸餾純化若干次，最后重結(jié)晶，以除去溶劑、化合物c)和含磷化合物的雜質(zhì)。因而，除了繁瑣以外，該方法還牽涉產(chǎn)物的損失。
迄今所述的合成因此牽涉多種缺點(diǎn)，包括步驟數(shù)量多、使用難以在工業(yè)水平上處理的試劑、生成不需要的副反應(yīng)產(chǎn)物，因此純化產(chǎn)物或中間體的反應(yīng)降低了收率。
驚人的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種代表本發(fā)明各方面之一的方法，該方法使得從式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶合成氯雷他定成為可能。
在強(qiáng)堿的存在下，化合物I與3-氯芐基氯反應(yīng)，得到式II化合物。
在4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑的存在下，在惰性溶劑中，化合物II反應(yīng)得到化合物III，伴有少量化合物VI。
然后在水解條件下，化合物III以及可能存在的化合物VI轉(zhuǎn)化為中間體b)，最后借助已知方法從所述中間體轉(zhuǎn)化為氯雷他定。
流程2
流程2比較了本發(fā)明客體與Schering所述方法，分別用縮寫(xiě)Z、S1和S2表示。
本發(fā)明的第二方面是由新穎的式I、II和III化合物和它們?cè)诼壤姿ㄖ苽渲械挠猛舅淼摹?br> 第三方面是由從化合物I得到中間體b)的方法所代表的，該方法將化合物I在0℃下用二異丙氨基化鋰(LDA)處理，然后用3-氯芐基氯處理，得到化合物II。隨后將化合物II用4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑處理，生成化合物III，水解后得到中間體b)。
本發(fā)明的第四方面是由相對(duì)于流程2方法S1和S2而言的從化合物II得到中間體c)的替代方法所代表的，該方法水解化合物II，得到式IV的3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-羧酸。
化合物IV的酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰氯，然后經(jīng)由弗瑞德-克萊福特反應(yīng)偶聯(lián)，得到中間體c)。
本發(fā)明的第五方面是合成氯雷他定的方法，該方法按照上述方法制備化合物II得到c)，繼之以按照已知技術(shù)轉(zhuǎn)化c)為氯雷他定。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式使用式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶作為起始化合物。
顯然，噁唑啉類(lèi)似物的使用落入本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍之內(nèi)，例如4-甲基-、4，4-二乙基-或4-乙基噁唑啉，在2位攜帶相同的取代基。4，4-二甲基噁唑啉(化合物I)的選擇僅僅基于方法經(jīng)濟(jì)上的考慮。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)最有利于得到化合物I的途徑已有文章描述(Fryzuk M.D.，Jafarpour L.and Rettig S.J.，TetrahedronAsymmetry，1998，9，3191)。這篇文章描述了得到2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的實(shí)驗(yàn)條件。后者化合物是這樣得到的，在沒(méi)有溶劑的存在下，使用無(wú)水ZnCl2作為催化劑，使2-氰基-3-甲基吡啶與1，1-二甲氨基乙醇在140℃下反應(yīng)15小時(shí)。
在強(qiáng)堿，優(yōu)選二異丙氨基化鋰(LDA)的存在下，所得化合物I與3-氯芐基氯或其類(lèi)似物反應(yīng)(見(jiàn)流程3)。反應(yīng)是在惰性溶劑中進(jìn)行的(THF、甲苯、二乙基醚或己烷)；四氫呋喃(THF)和-15℃與25℃之間、優(yōu)選-5℃與+5℃之間的溫度是特別優(yōu)選的，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶。
流程3 在THF中，在-40℃與0℃之間、優(yōu)選-20℃與-10℃之間的溫度下，化合物II與按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備的4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑反應(yīng)，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶。
格利雅試劑向化合物II的加成作用是選擇性發(fā)生的，因此正如流程2所見(jiàn)到的，避免了額外的步驟，然而該步驟正是Schering方法S1所必需的。
最后，化合物III可以借助水解作用轉(zhuǎn)化為b)，按照已知技術(shù)從這種產(chǎn)物得到氯雷他定。
現(xiàn)在給出下列實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例，目的是更清楚地闡述發(fā)明，而不是限制其范圍。
實(shí)施例1
2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶的合成 將100g(0.847mol)3-甲基-2-氰基吡啶、151.08g(1.695mol)2-甲基-2-氨基丙醇和5.77g無(wú)水ZnCl2(0.042mol)置于300ml夾套式反應(yīng)器內(nèi)，溫度升至140℃(在約60℃時(shí)，得到一種溶液)，在140℃下維持15-18小時(shí)。在反應(yīng)期間，有氨氣放出，收集在稀鹽酸收集器中。借助TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的結(jié)束。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物冷卻至60℃，此時(shí)通過(guò)古氏坩鍋過(guò)濾，得到約196.06g白色的鹽。然后繼續(xù)冷卻至室溫。加入250g甲苯和99g飽和NaCl溶液。水相用甲苯反萃取，合并有機(jī)相，然后再次洗滌，從而除去未反應(yīng)的二甲氨基乙醇。蒸發(fā)甲苯溶液，得到166.5g淡紅色油狀物，化合物I的HPLC純度(titre)為95.3％，其余由式V化合物組成。
在-5℃下，在CH2Cl2中用甲磺酰氯和三乙胺處理，化合物V可以進(jìn)而轉(zhuǎn)化為噁唑啉。
還可以在105-112℃和1.5mmHg下蒸餾化合物I，得到噁唑啉純度＞97％。收率98.5％。
化合物I1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.52(dd，J＝4.3 and 1.8Hz，1H)；7.57(dd，J＝7.9 and 1.8Hz，1H)；7.25(dd，J＝7.9 and 4.3Hz，1H)；4.14(s，2H)；2.59(s，3H)；1.42(s，6H).
實(shí)施例23-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶的合成
將521.7ml無(wú)水THF和521.7ml 2M LDA溶液(1.04mol)置于裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的3升夾套式反應(yīng)器內(nèi)，維持在氮?dú)夥障?，?nèi)部溫度降至-5℃，然后緩慢加入由158.8g噁唑啉(0.835mol)和834.7ml無(wú)水THF組成的溶液，保持溫度在約0℃。加入幾滴溶液后，得到強(qiáng)烈的藍(lán)-紫色。總的加入時(shí)間為約1小時(shí)。然后歷經(jīng)約1.5小時(shí)加入154.6g(0.96mol)3-氯芐基氯，同時(shí)仍然維持溫度在0℃。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入521.7g水，同時(shí)溫度升至20-25℃。然后分離兩相，蒸發(fā)有機(jī)相，得到油狀物。將所得粗產(chǎn)物溶于甲苯，通過(guò)Tonsil過(guò)濾。濃縮濾液，得到268.1g油，HPLC純度為79％。轉(zhuǎn)化率91.8％，收率80.2％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(Ppm)8.58(dd，1H)；7.31-7.10(m，5H)；4.17(s，2H)；3.37-3.28(m，2H)；2.95-2.86(m，2H)；1.47(s，6H)13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ(ppm)160.78(s)；147.75(d)；146.07(s)；144.10(s)；139.22(d)；138.52(s)；134.44(s)；129.98(d)；129.11(d)；127.07(d)；126.61(d)；125.22(d)；79.02(t)；69.07(s)；37.37(t)；35.84(t)；28.98(q，2個(gè)重疊的甲基).
實(shí)施例33-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基)吡啶的合成 格利雅試劑的制備在氮?dú)夥障?，?0g鎂屑(0.41mol)和163g無(wú)水THF置于裝有機(jī)械攪拌器、氣泡冷凝器、溫度計(jì)和100ml滴液漏斗的400ml反應(yīng)器內(nèi)。系統(tǒng)溫度升至60℃，加入約1ml Vitride(70％ w/w二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液)和約5％ 4-氯-N-甲基哌啶(57.7g，0.41mol)的163g無(wú)水THF溶液。幾分鐘后，注意到有輕微的放熱。然后緩慢加入其余溶液。一旦加入完成，使反應(yīng)混合物在60℃下保持過(guò)夜。格利雅懸液是容易攪拌的，無(wú)需進(jìn)一步處理即可用在隨后的偶聯(lián)步驟中。
偶聯(lián)在氮?dú)夥障?，?16g粗品3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶(0.32mol)和368.6g無(wú)水THF置于裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和500ml滴液漏斗的1升反應(yīng)器內(nèi)。將溶液冷卻至-20℃。然后開(kāi)始加入在前一步驟制備的格利雅試劑，同時(shí)保持溫度在約-20℃。接著，停止冷卻，使系統(tǒng)回復(fù)至室溫。借助HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。在室溫下過(guò)夜后，HPLC監(jiān)測(cè)顯示約有2.9％(面積比)未反應(yīng)的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶。將混合物用甲苯(200ml)稀釋?zhuān)徛尤?70g乙酸(10％w/w水溶液)。將所得混合物攪拌約30分鐘，然后放置另外30分鐘。分離各相。有機(jī)相得到146g粗產(chǎn)物，為深色的油狀物，由化合物III與少量化合物VI的混合物組成。這兩種產(chǎn)物的混合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于隨后的反應(yīng)。
實(shí)施例4[3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮的合成
將24.1g實(shí)施例3反應(yīng)所得粗產(chǎn)物、51.4g H2O和10.2g HCl(31％w/w)置于裝有磁攪拌器和氣泡冷凝器的250ml圓底燒瓶?jī)?nèi)。使所得溶液回流?；亓?4小時(shí)后，TLC和1H-NMR對(duì)照表明底物消失了。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(CH2Cl2)(50ml)稀釋?zhuān)尤霘溲趸c(NaOH)(30％w/w)直至pH＝8.5-9。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥，在真空下蒸發(fā)除去溶劑。借助HPLC分析深色油狀粗產(chǎn)物(面積約58％)。鹽酸鹽形式的酮可以從H2O中結(jié)晶。
實(shí)施例53-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶-2-羧酸的合成 在室溫下，將268.1g(0.67mol)化合物II和645.6g H2O置于裝有機(jī)械攪拌器的2升反應(yīng)器內(nèi)，向該分散體加入787.3g 31％ HCl。然后使所得混合物回流，放置至少8小時(shí)。借助TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物冷卻至60℃，加入1340.6g甲苯，用30％ NaOH調(diào)節(jié)混合物至約pH5，分離各相。水相用甲苯反萃取，合并兩個(gè)有機(jī)相，蒸發(fā)除去甲苯，得到219g深色的油狀物，純度為80％。在0℃下從甲苯中結(jié)晶，可以從該油狀物得到白色固體產(chǎn)物。
實(shí)施例68-氯-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-酮的合成
將純度為70％的5g化合物IV置于250ml反應(yīng)器內(nèi)，在室溫下滴加70g SOCl2，將混合物溫度升至55-60℃，反應(yīng)3小時(shí)。借助TLC監(jiān)測(cè)酸的消失，然后蒸餾除去過(guò)量SOCl2，得到6g深色殘余物。將該殘余物溶于約10ml二氯乙烷，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后分批加入5.3g AlCl3。然后將所得混合物在在-5℃與0℃之間放置過(guò)夜。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物用1N HCl酸化，同時(shí)保持溫度在10-15℃之間，分離各相，用50ml水進(jìn)行第二次酸萃取，合并水相，用NaOH堿化至pH 12，然后用甲苯反萃取。蒸發(fā)除去溶劑后，得到固體，從二異丙醚中結(jié)晶，得到2g淡黃色固體，NMR純度＞99％，收率62％。
權(quán)利要求
1.合成氯雷他定的方法，該方法在于a)在強(qiáng)堿的存在下，使式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 與3-氯芐基氯反應(yīng)，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶 b)在惰性溶劑中，使化合物II與4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑反應(yīng)，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶 c)水解化合物III，得到式b)中間體 它通過(guò)已知方法轉(zhuǎn)化為氯雷他定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該強(qiáng)堿優(yōu)選為二異丙氨基化鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該惰性溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
4.合成中間體b)的方法，該方法在于a)在強(qiáng)堿的存在下，使式I的2-(4，4-二二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 與3-氯芐基氯反應(yīng)，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶 b)在惰性溶劑中，使化合物II與4-氯-N-甲基哌啶的格利雅試劑反應(yīng)，得到式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噁唑烷-2-基]吡啶 c)水解化合物III，得到式b)中間體
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，該強(qiáng)堿優(yōu)選為二異丙氨基化鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該水解作用優(yōu)選地在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
7.合成中間體c)的方法，該方法在于 a)在強(qiáng)堿的存在下，使式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 與3-氯芐基氯反應(yīng)，得到式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶 b)水解式II化合物的噁唑啉基，得到式IV的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶羧酸 c)將式IV化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰氯，隨后經(jīng)由弗瑞德-克萊福特反應(yīng)縮合，得到化合物c)
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，該強(qiáng)堿優(yōu)選為二異丙氨基化鋰。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該水解作用優(yōu)選地在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
10.化合物，選自a)式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶 b)式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶 c)式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2-噁唑烷基]吡啶
11.化合物在氯雷他定制備中的用途，該化合物選自a)式I的2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)-3-甲基吡啶，b)式II的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)吡啶，c)式III的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[4，4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)噁唑烷-2-基]吡啶。
全文摘要
描述了制備4－(8－氯－5，6－二氫－11H－苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2－b]吡啶－11－亞基)－1－哌啶羧酸乙基酯(氯雷他定)的方法和新穎的噁唑啉中間體。該方法開(kāi)始于2－(4，4－二甲基－4，5－二氫噁唑－2－基)－3－甲基吡啶，它是一種得到氯雷他定的新中間體。使2－(4，4－二甲基－4，5－二氫噁唑－2－基)－3－甲基吡啶與3－氯芐基氯縮合，將所得產(chǎn)物用4－氯－N－甲基哌啶的格利雅試劑處理。得到[3－[2－(3－氯苯基)乙基]吡啶－2－基]－1－(甲基哌啶－4－基)甲酮，隨后水解。從最后這種化合物開(kāi)始，有可能利用已知方法得到氯雷他定。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1599736SQ02824346
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月5日
發(fā)明者V·卡納塔, L·克塔卡, I·米歇勒托, S·泊里 申請(qǐng)人:薩寶集團(tuán)公司