專利名稱：用于合成聚酰胺的芳族和雜芳族酰鹵的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明總體涉及酰鹵的制備以及它們?cè)诤铣删埘０分械挠猛?。更具體而言，本發(fā)明涉及分別使用可任選固定于載體上的α-氯代烯胺和α-溴代烯胺制備芳族和雜芳族酰氯和酰溴的方法。本發(fā)明還涉及這些芳族和雜芳族酰鹵在合成聚酰胺中的用途。
基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是由通過位點(diǎn)特異性結(jié)合核酸如DNA而控制表達(dá)的阻抑子、活化因子和增強(qiáng)子蛋白介導(dǎo)的。選擇性控制或中斷該調(diào)節(jié)結(jié)合過程的小分子潛在地可用作控制基因表達(dá)的試劑。因此，序列特異性結(jié)合DNA的化合物被高度期待作為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，用于生物技術(shù)中作為農(nóng)藥以及作為基因特異性藥物。這種序列特異性結(jié)合DNA的化合物包括例如形成三重態(tài)的寡核苷酸、肽核酸和結(jié)合于DNA小溝的聚酰胺。
具體而言，結(jié)合小溝的聚酰胺的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和簡(jiǎn)單性使得這些分子特別適于大多數(shù)序列特異性DNA結(jié)合應(yīng)用。例如，含有N-甲基咪唑和N-甲基吡咯氨基酸的聚酰胺尤其有望作為DNA結(jié)合化合物，因?yàn)樗鼈兣cDNA的小溝結(jié)合形成反向平行的并列二聚絡(luò)合物，還因?yàn)樵摻Y(jié)合的序列特異性可通過改變咪唑和吡咯氨基酸的線性序列而調(diào)控(參見例如Wade等人，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)會(huì)志)，1148783，1992)。包括簡(jiǎn)單“發(fā)夾結(jié)構(gòu)”以連接聚酰胺亞單位的改性聚酰胺分子已有描述，它們較單獨(dú)的未連接的聚酰胺顯示出增強(qiáng)的DNA結(jié)合親和性和特異性(參見例如Mrksich等人，J.Am.Chem.Soc.，1167983，1994)。
通常而言，進(jìn)一步開發(fā)和試驗(yàn)新的結(jié)合試劑(包括聚酰胺)的有用的手段包括利用組合化學(xué)以開發(fā)分子庫，然后使用高通量篩選技術(shù)對(duì)所述分子庫進(jìn)行分析以鑒定DNA序列的選擇性和結(jié)合親和性。然而，開發(fā)和分析有用的聚酰胺已經(jīng)因與其設(shè)計(jì)和合成相關(guān)的技術(shù)難題而放慢腳步。具體而言，雜芳族胺不穩(wěn)定且形成酰胺鍵需要的偶聯(lián)時(shí)間長(zhǎng)，使得難以合成分子庫。
某些含有咪唑和吡咯羧酰胺的聚酰胺化合物的固相合成方法已有描述(參見例如美國專利6,090,947，其在此引入作為參考)。該方法有利地使用叔丁氧基羰基(“BOC”)保護(hù)的雜環(huán)氨基酸作為自動(dòng)固相合成中的單體結(jié)構(gòu)單元。高度活化的偶聯(lián)劑如碳二亞胺和HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)用于形成酰胺鍵，有助于聚合物鏈的增長(zhǎng)。具體地，1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-甲酸、1-甲基-3-甲氧基-4-(BOC氨基)吡咯-2-甲酸和1-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-甲酸被描述為有用的單體結(jié)構(gòu)單元。
然而，盡管已知肽偶聯(lián)劑如碳二亞胺和HBTU在增長(zhǎng)的聚合物鏈中形成酰胺鍵，但咪唑-CONH-咪唑和吡咯-CONH-咪唑酰胺鍵并沒有容易地以高產(chǎn)率形成。此外，使用這類試劑的反應(yīng)通常生成產(chǎn)物混合物，至少部分是由于需要大量過量的這類試劑以使反應(yīng)進(jìn)行的事實(shí)，因此需要麻煩的處理以得到具有足夠純度的所需終產(chǎn)物。最后，所述反應(yīng)僅生成非常少量的聚酰胺。因此，這類方法限制了它們?cè)谥苽浯罅坑糜诟咄亢Y選的純聚酰胺(庫)中的應(yīng)用。
此外，某些酰氯化合物已用于制備一些聚酰胺和相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物。例如，可使草酰氯和亞硫酰氯與某些羧酸反應(yīng)以制備酰氯，其隨后可用于制備聚酰胺(參見例如Krowicki等人，J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)，52(16)3493-501，1987和Konig等人，Chem.Commun.(化學(xué)通訊)，1998，605-6.)。但是由于多種原因，這類方法的價(jià)值也是有限的。例如，并不總是生成高純度水平的酰氯，且該方法涉及的化學(xué)條件苛刻，如高溫或酸性條件，這些可導(dǎo)致與保護(hù)基或雜環(huán)發(fā)生反應(yīng)。此外，由羧酸生成酰氯需要兩個(gè)步驟。最后，由于采用了保護(hù)氨基的方式，因此需要額外的步驟以除去保護(hù)基，所述步驟并不十分適于自動(dòng)的固相聚酰胺合成。
因此，已知的酰氯化合物以及相關(guān)的制備或使用這類化合物的方法對(duì)于以高產(chǎn)率合成各種各樣的聚酰胺、尤其是雜環(huán)聚酰胺而言的效用有限。因此仍然需要提供在種類和產(chǎn)量方面有效制備聚酰胺的試劑和方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的特點(diǎn)是提供一種改進(jìn)的制備尤其可用于結(jié)合DNA小溝的聚酰胺的方法；提供一種可在溶液相或固相進(jìn)行的方法；提供一種可使用低當(dāng)量比例的單體和增長(zhǎng)的聚合物鏈末端的方法；以及提供一種其中使用新的氨基酰氯作為單體或低聚結(jié)構(gòu)單元的方法。
本發(fā)明的其它特征是提供氨基酰氯及其有效制備方法，所述方法尤其十分適于制備聚酰胺；提供一種純度提高的氨基酰鹵；提供一種以高產(chǎn)率制備這種氨基酰鹵的方法；提供一種能夠以高純度和高產(chǎn)率制備聚酰胺的氨基酰鹵；提供一種制備這種氨基酰鹵的方法，其中使用α-鹵代烯胺；以及提供一種可任選固定于載體上的α-鹵代烯胺，其中得到的α-鹵代烯胺特別可用于高通量、自動(dòng)化體系和其中需要容易分離的其它體系。
簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明因此涉及一種包含5元雜芳環(huán)的氨基酰鹵，該氨基酰鹵具有式(4)、(5)或(6) 其中Q為Cl或Br；Z和Z′獨(dú)立地為氫或可以相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基，條件是當(dāng)X3為CH且X1為N時(shí)，R2不為甲基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素，條件是(i)當(dāng)X2為S且X3為N時(shí)，R3不為氫，且(ii)當(dāng)X1為N且X4為S時(shí)，R3不為氫或甲基；且R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基。
本發(fā)明還涉及一種包含5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)的氨基酰鹵低聚物，該低聚物具有式(10)、(11)或(12) 或 或
其中Q為Cl或Br；a為至少約1且代表低聚物中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S、NR1、-CR1＝CR1′-、-CR1＝N-、-N＝CR1-或-N＝N-；X3為N或CR4；X4為O或S；R1和R1′獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L是串聯(lián)單元的亞單元，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞芳基和取代或未取代的亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種制備以上所述氨基酰鹵單體的方法。該方法包括使α-鹵代烯胺與氨基被保護(hù)的5元雜芳族羧酸接觸，其中所述羧酸對(duì)應(yīng)于式(4)、(5)或(6)，但Q為OH而非Cl或Br。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種制備以上所述氨基酰鹵低聚物的方法。該方法包括使α-鹵代烯胺與氨基被保護(hù)的5元雜芳族或6元芳族或雜芳族羧酸接觸，其中所述羧酸對(duì)應(yīng)于式(10)、(11)或(12)，但Q為OH而非Cl或Br。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種制備氨基酰鹵P-COQ的方法，其中P代表鍵合有被保護(hù)氨基的取代或未取代的5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，CO代表鍵合于環(huán)上的羰基，且Q代表鍵合于羰基碳上的鹵素基團(tuán)。所述方法包括使可固定也可不固定的α-鹵代烯胺與羧酸P-CO2H接觸，該羧酸在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于氨基酰鹵，但Q為羥基而非鹵素。
在這些方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，α-鹵代烯胺具有下式 其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺?；?、磺?；?、鹵素、氰基或硝基；且Q為氯或溴；條件是當(dāng)α-鹵代烯胺被固定時(shí)，R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體混合物中物理分離的載體。
本發(fā)明還涉及一種使用這種氨基酰鹵制備聚酰胺的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及一種制備聚酰胺低聚物或聚合物的方法，該方法包括(a)形成一組氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元，其包含如上所述的(i)5元雜芳環(huán)且具有式(4)、(5)或(6)，或(ii)5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)且具有式(10)、(11)或(12)；(b)使氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，形成具有酰胺鍵和被保護(hù)的氨基官能團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物；(c)使反應(yīng)產(chǎn)物的氨基脫保護(hù)；和(d)重復(fù)步驟(b)和(c)至少一次，其中將在步驟(c)中形成的脫保護(hù)的反應(yīng)產(chǎn)物在隨后的步驟(b)用作的包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分。
本發(fā)明的試劑、化合物和方法特別可用于生成聚酰胺庫，以對(duì)作為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的聚酰胺化合物進(jìn)行體系檢驗(yàn)。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述一般而言，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備氨基酰鹵的方法，尤其是使用可固定于也可不固定于載體上的α-鹵代烯胺的方法，以及由此得到的各種氨基酰鹵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用這種氨基酰鹵制備聚酰胺的方法。截至目前的經(jīng)驗(yàn)表明這類氨基酰鹵特別非常適合用作制備聚酰胺、尤其是自動(dòng)化固相制備方法中的結(jié)構(gòu)單元，這至少部分是因?yàn)槠涓倪M(jìn)的穩(wěn)定性以及其中所用保護(hù)基(例如與氨基的氮原子形成氨基甲酸酯的基團(tuán))可以容易地連接和除去。使用這種氨基酰鹵能使聚酰胺的制備更有效；例如單體與聚合物鏈末端的比例顯著低于常規(guī)方法(其中單體和增長(zhǎng)的聚合物鏈末端的比例通常為4∶1)。
更具體而言，如以下進(jìn)一步所述，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備氨基酰鹵單體或低聚物的方法，該氨基酰鹵包含5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)且具有式(1)、(2)或(3) 或 或
其中Q為鹵素(例如氯或溴)；a大于或等于0且當(dāng)大于0時(shí)代表低聚氨基酰鹵中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′，條件是當(dāng)a為0時(shí)，A為NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或可以相同或不同的胺保護(hù)基，條件是至少其中之一為保護(hù)基，從而使存在的每個(gè)氮都被保護(hù)(或?yàn)榱讼率龇磻?yīng)以某種其它方式保護(hù))；X1為N或CR1；X2為O、S、NR1、-CR1＝CR1′-、-CR1＝N-、-N＝CR1-或-N＝N-；X3為N或CR4；X4為O或S；R1和R1′獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代烷基(例如C1或C2至C10烷基)、取代或未取代的鏈烯基(例如C2-C10鏈烯基)或取代或未取代的炔基(例如C2-C10炔基)；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代烷基(例如C1或C2至C10烷基)、取代或未取代的鏈烯基(例如C2-C10鏈烯基)、取代或未取代的炔基(例如C2-C10炔基)或鹵素(例如氯、溴、氟等)；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基(例如取代或未取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、亞芳基和亞雜芳基，其中(i)對(duì)于存在的每個(gè)串聯(lián)單元而言L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式(例如β或γ)轉(zhuǎn)彎的L。
通常而言，保護(hù)基基本上可以是任何本領(lǐng)域已知的將防止氨基取代基與另一個(gè)氨基酰鹵分子的酰鹵取代基發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)(例如防止被保護(hù)的氨基酰鹵與自身反應(yīng)的基團(tuán))，或用于生成酰鹵官能團(tuán)的試劑(例如以下進(jìn)一步所述的α-鹵代烯胺)。例如在T.W.greene和P.g.M.Wuts所著的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John Wiley和Sons，第三版，1999中確定了適宜的保護(hù)基，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。此外，優(yōu)先選擇可增加其所屬分子在所需反應(yīng)介質(zhì)或混合物中溶解度的保護(hù)基。例如，如本文進(jìn)一步所述，一種制備本發(fā)明的被保護(hù)的氨基酰鹵的方法是使相應(yīng)的氨基被保護(hù)的羧酸或硫代羧酸與α-鹵代烯胺反應(yīng)，其中優(yōu)選可增加羧酸在反應(yīng)介質(zhì)或混合物中溶解度的保護(hù)基。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的保護(hù)基包括那些在下述條件下可被選擇性除去的保護(hù)基(i)酸性條件(例如叔丁氧基羰基或“Boc”)，(ii)堿性或弱堿性條件(例如9-芴基甲氧基羰基或“Fmoc”)，(iii)非還原性條件，(iv)還原性條件，或上述條件的各種組合(例如酸、堿或還原性；酸、堿或非還原性等)。這類保護(hù)基包括那些與它們所連接的氨基氮共同形成氨基甲酸酯部分的保護(hù)基。Boc和Fmoc為示例性的且特別優(yōu)選的保護(hù)基，因?yàn)樗鼈兎浅＿m于聚酰胺的自動(dòng)化固相合成。
在這方面應(yīng)該注意的是此處使用的“弱堿性”通常指的是除去保護(hù)基的技術(shù)，其攻擊性弱于例如皂化作用；即“弱堿性”指的是使用仲胺(或就保護(hù)基的反應(yīng)性而言類似的試劑)而不是氫氧化物(或就對(duì)保護(hù)基的反應(yīng)性而言類似的試劑)除去保護(hù)基的技術(shù)。
在這方面還應(yīng)該注意的是只要不偏離本發(fā)明的范圍，所用的保護(hù)基可以是此處未述及的。此外，應(yīng)該注意到如所指出的，在一些實(shí)施方案中使用了一個(gè)保護(hù)基，Z′于是為氫，而在其它實(shí)施方案中使用了兩個(gè)保護(hù)基。在這種情況下，兩個(gè)保護(hù)基可以相同或不同。此外，在其它實(shí)施方案(例如當(dāng)a為1或大于1時(shí))中，A和Z′都可以是氫，因此每個(gè)串聯(lián)單元中存在的氮原子被其所屬的酰胺鍵保護(hù)。
最后，應(yīng)該注意的是在一些實(shí)施方案中，存在的鹵素選自氯或溴(即，至少在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選涉及氨基酰氯和氨基酰溴)，更優(yōu)選是氯，且適合地(即考慮到本文別處所述的限制)(i)R2和R3為氫或甲基，(ii)X3為N或CH，(iii)X1為N或CH，且(iv)X4為S或O。
I.被保護(hù)的氨基酰鹵A.單體在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含5元雜芳環(huán)的被保護(hù)的氨基酰鹵單體，該被保護(hù)的氨基酰鹵基團(tuán)或取代基優(yōu)選在環(huán)上呈1，3位的位置關(guān)系(即取代基被環(huán)上的一個(gè)碳原子或雜原子隔開)。雖然沒有任何具體的理論依據(jù)，但據(jù)信環(huán)上的這種取代基分布能使得由此衍生的聚酰胺更有效地結(jié)合于DNA的小溝內(nèi)。
因此，本發(fā)明的單體氨基酰鹵優(yōu)選具有式(4)、(5)或(6) 其中Q為Cl或Br；Z和Z′獨(dú)立地為氫或可以相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基，條件是當(dāng)X3為CH且X1為N時(shí)，R2不為甲基(即R2在這種情況下為在此所述的氫、取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基)；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素，條件是(i)當(dāng)X2為S且X3為N時(shí)，R3不為氫(即R3在這種情況下為在此所述的取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基)，和(ii)當(dāng)X1為N且X4為S時(shí)，R3不為氫或甲基(即R3在這種情況下為在此所述的取代或未取代的C2-C10烷基、取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基)；且R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基。
本發(fā)明的氨基酰鹵自其衍生的優(yōu)選的5元雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)包括那些選自例如取代或未取代的吡咯、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噻唑和取代或未取代的1，2，4-三唑的結(jié)構(gòu)。雖然沒有具體的理論依據(jù)，但據(jù)信環(huán)上某一位置存在氮原子有助于與DNA小溝的結(jié)合，即據(jù)信優(yōu)選具有位于酰鹵和氨基取代基之間的氮原子。
因此，在一些特別優(yōu)選的單體實(shí)施方案中，X3為N。這種單體因此具有式(7A)或(9A) 其中Q、Z、Z′、X1、X2、R1、R2和R3分別如以上有關(guān)式(4)和(6)所定義。示例性實(shí)施方案包括那些具有下式的實(shí)施方案 其中Z′優(yōu)選為氫；Z為Boc或Fmoc，優(yōu)選Boc；R2優(yōu)選為氫或甲基；且Q為氯或溴，優(yōu)選為氯。
然而，在一個(gè)可選實(shí)施方案中，X3為CR4，其中單體具有式(7B)或(9B)
其中Q、Z、Z′、X1、X2、R1、R2和R3分別如以上有關(guān)式(4)和(6)所定義。示例性的實(shí)施方案包括那些具有下式的實(shí)施方案 其中Z′優(yōu)選為氫；Z為Boc或Fmoc，優(yōu)選Boc；R2優(yōu)選為氫或甲基；且Q為氯或溴，優(yōu)選為氯。
其它優(yōu)選的實(shí)施方案有對(duì)于式(4)是那些其中Z′為H，Z為Boc或Fmoc且更優(yōu)選為Boc，Q為氯或溴且更優(yōu)選為氯，X1為N，X3為CH或CCH3且R2為H或CH3的方案；對(duì)于式(5)是那些其中Z′為H，Z為Boc或Fmoc且更優(yōu)選為Boc，Q為氯或溴且更優(yōu)選為氯，X1為N，X4為O且R3為H或CH3的實(shí)施方案；以及對(duì)于式(6)是那些其中Z′為H，Z為Boc或Fmoc且更優(yōu)選為Boc，Q為氯或溴且更優(yōu)選為氯，X2為NH，X3為CH或N且R3為H或CH3的實(shí)施方案。
B.低聚物在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及可通過本文所述的方法制備和使用的低聚氨基酰鹵。該低聚物包含被保護(hù)的氨基和5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中低聚物具有式(10)、(11)或(12)
或 或 其中a為至少約1且Q、A、Z、Z′、X1、X2、X3、X4、R1、R1′、R2、R3、R4和L分別寬泛地如有關(guān)式(1)、(2)和(3)所定義。但更優(yōu)選的是Q為Cl或Br；a為至少約1的整數(shù)，且通常為約1或2至約10的整數(shù)(例如約1至約10、約2至約8或約3至約5)且代表低聚物中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；
X1為N或CR1；X2為O、S、NR1、-CR1＝CR1′-、-CR1＝N-、-N＝CR1-或-N＝N-；X3為N或CR4；X4為O或S；R1和R1′獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞芳基和取代或未取代的亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，L選自(i)取代或未取代的亞乙基(例如-CH2CH2-或烷氧基亞乙基-CH2CH(OR)-，其中R為氫或取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基等))；(ii)取代或未取代的亞丙基(例如-CH2CH2CH2-；氨基亞丙基(-CH2CH2CH(NZZ′)-)；以及(iii)取代或未取代的5元亞雜芳基或6元亞芳基或亞雜芳基環(huán)，其具有下式 或 或
其中X1、X2、X3、X4、R2和R3如上所定義，且進(jìn)一步地，其中所述環(huán)在串聯(lián)單元內(nèi)呈1，3-成鍵取向，環(huán)中與X3或X4相鄰的C1或C3碳原子中一個(gè)與串聯(lián)單元中的氮原子鍵接，另一個(gè)鍵接于串聯(lián)單元的羰基碳上。
在這方面應(yīng)該注意的是上述環(huán)結(jié)構(gòu)中的“C1”和“C3”的提出僅僅是為了指示環(huán)上氨基和酰鹵取代基的相互位置。因此，其未必指示環(huán)的正確編號(hào)，因此不應(yīng)將其理解為限制的含義。
還應(yīng)該注意的是優(yōu)選只存在一個(gè)亞單位L，以使形成發(fā)夾式(例如β或γ)轉(zhuǎn)彎；即優(yōu)選只存在一個(gè)非未取代的亞乙基、亞芳基或亞雜芳基的亞單位(發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎由例如烷氧基亞乙基、亞丙基、氨基亞丙基等形成)。
仍然還應(yīng)注意的是以上所列有關(guān)氨基酰鹵單體中心環(huán)的優(yōu)選實(shí)施方案以及其上所連接的取代基也適用于此，即應(yīng)該注意的是以上有關(guān)本發(fā)明的單體氨基酰鹵所示的優(yōu)選構(gòu)型也適當(dāng)?shù)剡m用于本發(fā)明的一些優(yōu)選低聚氨基酰鹵。更具體而言，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，低聚物包含5元雜環(huán)，且更優(yōu)選具有式(16A)、(16B)、(18A)或(18B) 或
或 或 其中a、A、Q、Z、Z′、X1、R1、R2、R3和L如前所定義，且X2為O、S或NR1。
其它優(yōu)選的實(shí)施方案是那些其中a為約1至約10或約2至約8的整數(shù)的實(shí)施方案，并且對(duì)于式(17A或B)是那些其中Z′為H，Z為Boc或Fmoc且更優(yōu)選為Boc，Q為氯或溴且更優(yōu)選為氯，X1為CH且R2為H或CH3的實(shí)施方案；且對(duì)于式(19A或B)是那些Z′為H，Z為Boc或Fmoc且更優(yōu)選為Boc，Q為氯或溴且更優(yōu)選為氯，X2為CH且R3為H或CH3的實(shí)施方案。
仍然還應(yīng)注意的是在可選的實(shí)施方案中，被保護(hù)的氨基酰鹵低聚物包含6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。本發(fā)明的低聚氨基酰鹵自其衍生的優(yōu)選的6元環(huán)結(jié)構(gòu)包括那些選自例如如下的基團(tuán)取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噠嗪、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的1，2，4-三嗪，以及取代或未取代的苯，其中每個(gè)氨基和酰鹵取代基均被一個(gè)碳原子或雜原子隔開(即兩個(gè)取代基在環(huán)內(nèi)呈1，3位的位置關(guān)系)。
II.酰鹵的制備在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在此所述的使用適合的羧酸或硫代羧酸和α-鹵代烯胺(例如α-氯代烯胺或α-溴代烯胺)制備可固定也可不固定于載體上的氨基酰鹵的有效方法。截至目前的經(jīng)驗(yàn)表明這種方法是優(yōu)選的，因?yàn)樗芤愿呒兌群透弋a(chǎn)率制備所需的氨基酰鹵，所述純度通常為約95重量％至約99.9重量％(例如至少約95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或甚至99.9重量％的純度)，所述產(chǎn)率通常為至少約90％至約99％(例如至少約90％、92％、94％、96％、98％、99％或更高)。
α-鹵代烯胺的制備和用途在以下述及，且更詳細(xì)地在2002年2月1日提交的美國專利申請(qǐng)10/061,617中述及，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
A.α-鹵代烯胺的制備根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，α-鹵代烯胺可由叔酰胺和五價(jià)鹵化磷制備。使叔酰胺與五價(jià)鹵化磷反應(yīng)生成鹵代亞胺鎓(haloiminium)鹽，隨后用堿將該鹽轉(zhuǎn)化為α-鹵代烯胺。
通常而言，叔酰胺可以是氫原子鍵合于叔酰胺羰基的α位碳上且不會(huì)干擾α-鹵代烯胺的合成或與之反應(yīng)的任何叔酰胺。在一種方法中，叔酰胺具有以下通式
其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺?；⒒酋；Ⅺu素、氰基或硝基；且Q為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯；條件是當(dāng)α-鹵代烯胺被固定時(shí)，R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體混合物中物理分離的載體。
在至少一些實(shí)施方案中，優(yōu)選R7和R8不為氫，如為烷基或芳基，以增加試劑對(duì)各種條件的穩(wěn)定性。盡管如此，在一些情況下，只要R7和R8中之一具有足夠的吸電子性，另一個(gè)就可為氫。在其它情況下，R7和R8均是吸電子性的。然而，R7和R8絕不可以均為氫。
在一種情況下，R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使叔酰胺(或其衍生物)自液體混合物中物理分離的載體。載體可以是例如任何固體或可溶的常用于化學(xué)合成或任何各種實(shí)驗(yàn)的有機(jī)或無機(jī)載體。這種載體在本文別處有關(guān)被負(fù)載的α-鹵代烯胺試劑中作了更為詳細(xì)的描述。優(yōu)選它為聚苯乙烯或其衍生物，例如1％交聯(lián)的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
五價(jià)鹵化磷包含至少兩個(gè)與五價(jià)磷原子鍵合的鹵原子。剩余的三個(gè)價(jià)鍵任選被與碳或鹵素原子形成的鍵占據(jù)。因此，五價(jià)鹵化磷通常可以以通式P(Q)2(E)3表示，其中每個(gè)Q獨(dú)立地為鹵原子(例如氯或溴)且每個(gè)E獨(dú)立地為鹵原子或碳原子(其為烴基或取代的烴基的一部分)。例如，該通式包括其中五價(jià)磷原子與2、3、4或5個(gè)選自氯、溴和碘的鹵原子鍵合的五價(jià)鹵化磷。如果與五價(jià)磷原子鍵合的鹵原子少于5個(gè)，則剩余的價(jià)鍵被與烴基或取代的烴基、優(yōu)選苯基或低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或異丙基)的碳形成的磷-碳鍵占據(jù)。盡管混合鹵化物在理論上是可能的并處于本發(fā)明α-鹵代烯胺的范圍內(nèi)，但對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用而言，通常優(yōu)選五價(jià)磷原子上僅連接一種類型的鹵原子。特別優(yōu)選五氯化磷和五溴化磷。
用胺類堿如N，N-二烷基苯胺、三烷基胺、雜環(huán)胺、吡啶、N-烷基咪唑、DBU和DBN，可以將由叔酰胺和五價(jià)磷化合物反應(yīng)生成的α-鹵代亞胺鎓鹽轉(zhuǎn)化為α-鹵代烯胺。通常優(yōu)選叔胺堿如三乙胺；但是在某些情況下可優(yōu)選其它胺類堿如取代吡啶。
因此，α-鹵代烯胺通?？砂凑找韵路磻?yīng)方案制備 其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺酰基、磺?；?、鹵素、氰基或硝基，且每個(gè)Q獨(dú)立地為氯或溴；且每個(gè)E獨(dú)立地為氯、溴、碘、烴基或取代的烴基。
反應(yīng)可在乙腈、另一種溶劑或其中五價(jià)磷和叔酰胺可充分溶解的溶劑混合物中進(jìn)行。其它溶劑包括醚類溶劑(例如四氫呋喃和1，4-二氧雜環(huán)己烷)、酯類(例如乙酸乙酯)、鹵代溶劑(例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)，以及在某些情況下使用的烴類溶劑(例如甲苯和苯)。如果溶劑體系包含溶劑混合物，則該溶劑體系優(yōu)選包含至少約10重量％、更優(yōu)選至少約20重量％的乙腈。
如果需要，所得α-鹵代烯胺的鹵原子Q可以被另一種鹵原子置換以形成其它α-鹵代烯胺衍生物。因此，例如α-氯代烯胺的氯原子可以被溴原子、氟原子或碘原子置換。類似地，α-溴代烯胺的溴原子可以被氟原子或碘原子置換。通常而言，置換反應(yīng)可以用堿金屬鹵化物(例如溴化、氟化或碘化鈉、鉀、銫或鋰)進(jìn)行。
B.固定的α-鹵代烯胺試劑固定的α-鹵代烯胺試劑包含束縛于能使該試劑自液體混合物中物理分離的載體上的α-鹵代烯胺組分。α-鹵代烯胺組分通過連接劑和任選的間隔劑束縛于載體上。這些固定的α-鹵代烯胺試劑適用于本發(fā)明，其通常對(duì)應(yīng)于下式
其中Q為鹵素，且R6、R7、R8和R9如前所定義，但R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體組合物中物理分離的載體。通常而言，當(dāng)R6、R7、R8和R9的體積較小且當(dāng)R6、R7、R8和R9為烷基或芳基時(shí)，反應(yīng)性傾向于更高。因此優(yōu)選R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為烴基或取代的烴基，更優(yōu)選為烴基，仍更優(yōu)選烷基或芳基，條件是R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體組合物中物理分離的載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，α-鹵代烯胺試劑載體為在所有相關(guān)條件下不溶的固體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代烯胺試劑載體為選擇性溶于溶劑體系的組分，在第一套條件下，載體是可溶的，但在第二套條件下，載體是不溶的。
不溶性聚合物和其它固體載體通常為更為適宜的形式，因?yàn)樗鼈兛扇菀椎亟?jīng)過濾自液體中分離。這類載體常規(guī)用于化學(xué)和生化合成，并包括例如任何與化學(xué)和生物合成和實(shí)驗(yàn)相容的不溶性無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)，如玻璃、硅酸鹽、交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯以及砂子、金屬和金屬合金。例如，α-鹵代烯胺試劑載體可包括聚(N，N-二取代丙烯酰胺)，例如聚(N，N-二烷基取代的丙烯酰胺)或其共聚物。優(yōu)選的物質(zhì)包括基于聚苯乙烯的聚合物和共聚物。市售物質(zhì)包括TentaGel樹脂和ArgoGel(Bayer)，一定粒度范圍(例如200-400目)內(nèi)的聚苯乙烯/二乙烯基苯-聚(乙二醇)接枝共聚物(約1-2％交聯(lián))和1％交聯(lián)的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(ACROS)均可得到。
通常而言，固體載體可以是珠狀、顆粒、片、桿、棒、膜、網(wǎng)、纖維(例如光學(xué)纖維和玻璃纖維)等形式，或它們?cè)谠O(shè)計(jì)上可以是連續(xù)的，如試管或微孔板，96孔或384孔或更高密度的格式，或其它這種微孔板或微量滴定板。因此，微量滴定板(96孔、384孔或更多)或其它多孔格式基底的一個(gè)、多個(gè)或每個(gè)孔的表面可束縛α-鹵代烯胺試劑。另外，可將表面結(jié)合有本發(fā)明的α-鹵代烯胺試劑的珠狀、顆?；蚱渌腆w載體加至微量滴定板或其它多孔格式基底的一個(gè)、多個(gè)或每個(gè)孔中。此外，若固體載體(無論是珠狀、顆粒、多孔微量滴定板等)包含聚(N，N-二取代丙烯酰胺)或另一種表面上具有化學(xué)上易接近的叔酰胺的聚合物，則可如本文別處所述使用五價(jià)鹵化磷將這些叔酰胺轉(zhuǎn)化為固定的α-鹵代烯胺；換言之，固定的α-鹵代烯胺自其衍生的叔酰胺源可僅僅是包含化學(xué)上可接近的叔酰胺的聚合物。
然而，固相的聚合物結(jié)合試劑并非沒有缺點(diǎn)。例如，由多相不溶性載體所得的相差異能引起由于聚合物基質(zhì)導(dǎo)致的擴(kuò)散限制，并且這又可能導(dǎo)致與經(jīng)典的溶液相合成相比降低的反應(yīng)性和選擇性。此外，這些載體的不溶性質(zhì)可使得聚合物-試劑絡(luò)合物的合成和表征難以進(jìn)行。因此，對(duì)于某些應(yīng)用而言，優(yōu)選選擇性可溶的載體。
通常而言，任何在第一套條件下可溶但在第二套條件下不溶的聚合物均可用作選擇性可溶載體，條件是該基團(tuán)不干擾任何反應(yīng)產(chǎn)物或中間體的合成或不與其反應(yīng)?？扇苄跃酆衔锏睦影ň€型聚苯乙烯、聚乙二醇以及它們的各種用叔酰胺衍生的且可隨后轉(zhuǎn)化為α-鹵代烯胺的聚合物和共聚物。然而通常優(yōu)選聚乙二醇。聚乙二醇在多種有機(jī)溶劑和水中顯示出可溶，但不溶于己烷、乙醚和叔丁基甲基醚。使用這些溶劑將聚合物的乙醇或甲醇溶液沉淀或使之冷卻可得到結(jié)晶的聚乙二醇，其隨后可經(jīng)簡(jiǎn)單的過濾而純化。因此，將鹵代烯胺基團(tuán)連接于聚乙二醇上可適用于相似反應(yīng)條件，同時(shí)又使純化較為容易。
α-鹵代烯胺試劑的α-鹵代烯胺官能團(tuán)或組分優(yōu)選通過連接劑連接于載體上。唯一的要求是連接劑能夠承受鹵代烯胺試劑所用的反應(yīng)條件。在一種方法中，連接劑在一組條件下可選擇性裂解，以允許烯胺自載體中解裂。在另一種方法中，連接劑并非如此。
為了使許多多步有機(jī)反應(yīng)得以進(jìn)行，多年來已開發(fā)出大量可裂解的連接劑。這些連接劑通常劃分為幾種主要類別的裂解反應(yīng)(各類間存在一些交叉)(a)親電裂解的連接劑，(b)親核裂解的連接劑，(c)光裂解的連接劑，(d)金屬輔助裂解方法，(e)還原性條件下的裂解，和(f)基于環(huán)加成和裂環(huán)作用的釋放(參見例如Guillier等人，“固相有機(jī)合成和組合化學(xué)中的連接劑和裂解方法”，Chem.Rev.(化學(xué)綜述)2000，100，2091-2157)。
更普遍而言，連接劑是不可裂解的且僅構(gòu)成連接α-鹵代烯胺和載體的原子鏈。唯一的要求是該序列不與任何終產(chǎn)物或中間體反應(yīng)。因此，例如，可以使用任何用于將分子連接于固體載體上的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，以固定α-鹵代烯胺，或更優(yōu)選隨后使用五價(jià)鹵化磷轉(zhuǎn)化為α-鹵代烯胺的叔酰胺前體。更具體而言，固相α-氯代烯胺試劑可衍生自聚苯乙烯承載的叔酰胺和PCl5，而聚苯乙烯承載的叔酰胺又在FeCl3存在下衍生自聚苯乙烯和氯取代的叔酰胺(見實(shí)施例2)。另外，可將在苯環(huán)上具有叔酰胺取代基的苯乙烯(或另一種可聚合的單體)聚合，形成具有叔酰胺側(cè)基的聚合物，如本文別處所述使用五價(jià)鹵化磷并然后用堿處理可將其轉(zhuǎn)化為α-鹵代烯胺部分。
無論連接劑是可裂解的還是不可裂解的，其可任選包括具有一定長(zhǎng)度的間隔劑和/或包括可使α-鹵代烯胺試劑更具有“溶液樣”性能且溶劑相容性更好的部分。通常而言，間隔基團(tuán)(如果存在的話)可以是任何使α-鹵代烯胺基團(tuán)自載體隔開的原子或直鏈、支化或環(huán)狀序列的原子。所述原子例如可選自碳、氧、氮、硫和硅。優(yōu)選的間隔劑包括聚乙二醇和烷基鏈。
在α-鹵代烯胺的一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R9中之一包含載體且R7、R8和它們所連接的碳原子是以下碳環(huán)或雜環(huán)的成員 其中R6、R7、R8、R9和Q如前所定義，且R10為原子或原子鏈，其與R7和R8共同定義成碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。如果該結(jié)構(gòu)為雜環(huán)，則雜原子優(yōu)選選自氧和硫；堿性氮優(yōu)選不作為環(huán)原子包括在內(nèi)。此外，包含R10的原子或原子鏈可被一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、雜原子或雜環(huán)取代基取代例如，R7、R8和R10以及R7和R8所連接的碳原子可共同構(gòu)成環(huán)烷基環(huán)如環(huán)戊基或5或6元雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8包含能使試劑自液體組合物中物理分離的載體，且R6、R7和R9中的任何兩個(gè)與它們所連接的碳原子是以下雜環(huán)的成員 其中R6、R7、R8、R9和Q如前所定義，且R10為原子或原子鏈，R11為鍵、原子或原子鏈，其中R10與R6和R9一起，或R11與R6和R7或R7和R9共同定義成碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。如果所述環(huán)是雜環(huán)，則雜原子優(yōu)選選自氧和硫；同樣，堿性氮原子優(yōu)選不作為還原子包括在內(nèi)。在每個(gè)這些實(shí)施方案中，R10優(yōu)選包含2或3個(gè)選自碳、氧和硫的鏈原子，R11優(yōu)選為鍵或選自碳、氧和硫的原子，從而在每種情況下定義成5元或6元雜環(huán)。此外，包含R10和R11的原子或原子鏈可任選被一個(gè)或多個(gè)烴基、取代的烴基、雜原子或雜環(huán)取代基取代。
在這方面應(yīng)該注意的是對(duì)于前述的其中例如R6、R7、R8、R9中的兩個(gè)與它們所連接的碳原子共同定義成碳環(huán)或雜環(huán)的實(shí)施方案，所述環(huán)中存在的不飽和鍵將具有順式構(gòu)型。
C.反應(yīng)條件在此所述的α-鹵代烯胺以及一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中的固定的α-鹵代烯胺可用于將多種羧酸和硫代羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵。然而，為避免不需要的副反應(yīng)或使其最小化，這些酸優(yōu)選不存在其它也可與α-鹵代烯胺反應(yīng)的未保護(hù)部分(例如羥基、硫代基、氨基等取代基)。例如，堿性伯胺和仲胺部分可與α-鹵代烯胺反應(yīng)，因此優(yōu)選的是羧酸或硫代羧酸化合物當(dāng)與本發(fā)明的α-鹵代烯胺反應(yīng)時(shí)不存在未保護(hù)的堿性伯胺和仲胺部分。如前所示，例如在T.W.greene和P.g.M.Wuts所著的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，JohnWiley和Sons，第3版，1999中確定了適宜的保護(hù)基。
根據(jù)本發(fā)明，α-鹵代烯胺用于將多種羧酸和硫代羧酸的任何一種轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵單體或低聚物。更具體而言，在一個(gè)實(shí)施方案中，使此處所述的固定的α-鹵代烯胺與其上連接有被保護(hù)的氨基取代基的5元雜芳族或6元芳族或雜芳族羧酸或硫代羧酸接觸，以形成相應(yīng)的5元或6元保護(hù)的本發(fā)明的氨基酰鹵。
在這方面應(yīng)該注意的是此處使用的“相應(yīng)的”指酸和酰鹵的主要差別在于羰基連接的基團(tuán)。例如，本發(fā)明的被保護(hù)的氨基酰氯及衍生它的羧酸主要區(qū)別僅僅于前者中Q為氯而在后者中為羥基。因此，適于本發(fā)明的羧酸或硫代羧酸可統(tǒng)一由式(1)、(2)或(3)代表，但Q為OH或-SH而非鹵素。
一些示例性羧酸具有下式 其中Z、Z′、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3和R4如本文有關(guān)式(4)、(5)和(6)所定義，在一些優(yōu)選實(shí)施方案中X3為氮或CH(即如上所述分別具有對(duì)應(yīng)于式(7A)、(9A)或(7B)、(9B)的式，但在這種情況下Q為-OH而非氯或溴)。另外，還可以使用低聚酸(例如羧酸)，如那些具有下式的羧酸 或 或
其中例如Z′為H且a、Z、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3和R4如本文有關(guān)式(10)、(11)或(12)所定義。
一般而言，制備本發(fā)明的氨基酰鹵的反應(yīng)可使用本領(lǐng)域常用的方法進(jìn)行，即可使用本領(lǐng)域已知的方法使α-鹵代烯胺與適當(dāng)?shù)聂人峄蛄虼人峤佑|以進(jìn)行反應(yīng)。然而，通常使這些試劑以約1∶1的比例接觸，盡管在一些情況下可使用稍過量的α-鹵代烯胺(例如α-鹵代烯胺與酸的比例為約1∶1至約2∶1，約1.2∶1至約1.8∶1或甚至約1.4∶1至約1.6∶1)。任選使這些試劑在適宜的溶劑(例如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF))存在下接觸，溶液中酸的濃度為約0.01mol/L至約1mol/L，約0.05mol/L至約0.5mol/L或約0.075mol/L至約0.25mol/L。將得到的反應(yīng)混合物保持于室溫不超過約30分鐘，約20分鐘，約10分鐘，約5分鐘或甚至約1分鐘，以得到所得的酰鹵，反應(yīng)時(shí)間通常為約1至約10分鐘。盡管可以控制反應(yīng)的溫度和壓力，例如以影響反應(yīng)時(shí)間，但通常在反應(yīng)過程中將反應(yīng)混合物保持在約室溫(例如約20℃至30℃)和環(huán)境壓力的條件下。另外，反應(yīng)混合物的溫度可為約25℃至約100℃，或約30℃至約75℃。
III.聚酰胺的制備A.綜述一旦已制得本發(fā)明的氨基酰鹵，它們就可通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法用于制備、分離和純化所需的聚酰胺。這種方法可在溶液相或固相中進(jìn)行，至少在一些實(shí)施方案中優(yōu)選固相，這是因?yàn)榈玫降木埘０芬子诜蛛x和純化的額外優(yōu)勢(shì)。
一般而言，所采的固相聚酰胺合成程序可例如類似于那些美國專利6,090,947(其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)所公開的程序(也可參加Baird等人，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，6141-46)。簡(jiǎn)言之，通?？蓪⒅苽浔景l(fā)明的例如咪唑和吡咯甲酰胺聚酰胺的方法定義為包括以下一系列步驟(1)將適當(dāng)?shù)陌被釂误w或低聚物(例如二聚物、三聚物等)的氨基被保護(hù)并使羧酸基活化。如本文所述，氨基優(yōu)選用Boc或Fmoc保護(hù)基保護(hù)且羧酸通過形成酰鹵(例如酰氯)而活化，對(duì)于吡咯和咪唑而言生成氨基酸Boc-吡咯-COCl、Boc-咪唑-COCl、Fmoc-吡咯-COCl和Fmoc-咪唑-COCl。
(2)從酰鹵末端開始，然后將Boc保護(hù)的和活化的氨基酰鹵相繼加至例如市售的且必要時(shí)經(jīng)預(yù)處理的固體載體(例如聚苯乙烯樹脂)中，以便釋放其上所連接的被保護(hù)的氨基。通常而言，為增加偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生的速率，采用高濃度的活化單體(即單體與未保護(hù)的增長(zhǎng)的聚合物鏈的比例為4∶1)。然而，根據(jù)本發(fā)明可以使用低得多的比例，如進(jìn)一步所述及的。
使用原位中和化學(xué)并聯(lián)合酸催化除去Boc保護(hù)基(否則導(dǎo)致形成質(zhì)子化胺)，以確保在引發(fā)偶聯(lián)反應(yīng)的同時(shí)產(chǎn)生不穩(wěn)定的去質(zhì)子的胺(如由例如Dervan等人在美國專利6,090,947中進(jìn)一步所述)。對(duì)于常規(guī)技術(shù)，偶聯(lián)時(shí)間通常超過1小時(shí)/殘基。然而，根據(jù)本發(fā)明及本文進(jìn)一步所述，該偶聯(lián)反應(yīng)的完成通常需要不到約30分鐘。
(3)當(dāng)已制得所需的聚酰胺時(shí)，使用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)將氨基酸脫保護(hù)并將肽從樹脂中解離并純化。使用例如苦味酸滴定和高壓液相色譜法可對(duì)反應(yīng)進(jìn)行定時(shí)監(jiān)測(cè)(如由例如Dervan等人在美國專利6,090,947中進(jìn)一步所述)。
B.使用被保護(hù)的氨基酰鹵合成聚酰胺因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備聚酰胺低聚物或聚合物的方法，其包括形成一組氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元，其中具有5元雜芳族或6元芳族或雜芳族部分，所述單元通過使固定的α-鹵代烯胺與相應(yīng)的氨基被保護(hù)的5元雜芳族或6元芳族或雜芳族羧酸接觸而形成。然后將氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，以形成具有酰胺鍵和被保護(hù)的氨基官能團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物。對(duì)于固相合成，例如通過共價(jià)鍵合將包含未被保護(hù)的氨基官能團(tuán)的部分固定于固體載體上。
一旦反應(yīng)已發(fā)生，就使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)將反應(yīng)產(chǎn)物的氨基脫保護(hù)然后使其與另一個(gè)氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元連接。該步驟順序持續(xù)進(jìn)行直至已獲得所需長(zhǎng)度或分子量的聚合物或低聚物。最后，除去剩余的保護(hù)基，然后將聚合物或低聚物自載體中解離(如果存在的話)并使用本領(lǐng)域常見的方法純化。該反應(yīng)通?？捎梢韵路桨副硎?使用式(4)來說明)

如前所述，本發(fā)明方法優(yōu)于現(xiàn)有方法，這至少部分是由于氨基酰鹵非常具有反應(yīng)性。因此，反應(yīng)過程的進(jìn)行更趨完全，因此提高效率和產(chǎn)率。此外，氨基酰鹵的反應(yīng)性使得可以使用較少量的試劑。例如，不同于其中使用比例為4∶1的氨基酸單體和未保護(hù)的聚合物或低聚物的常規(guī)方法，本發(fā)明方法使用的氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分的當(dāng)量比可為約1∶1至不超過約4∶1，或約1∶1至約3∶1，該比例優(yōu)選為約3∶1、更優(yōu)選約2.5∶1、仍更優(yōu)選約2∶1、仍更優(yōu)選約1.5∶1或甚至最優(yōu)選約1∶1。本發(fā)明方法能夠以高產(chǎn)率有效制備聚酰胺，所述產(chǎn)率通常為約90％至約100％，優(yōu)選為至少約92％、94％、96％或甚至98％。
制備聚酰胺的方法也可以在本領(lǐng)域已知的條件下進(jìn)行，包括室溫和環(huán)境壓力，加入每種單體的反應(yīng)通常在不超過30分鐘、20分鐘、10分鐘、5分鐘、或甚至1分鐘內(nèi)完成，通常在至少一些實(shí)施方案中的反應(yīng)時(shí)間為約1至約20分鐘或約5至約10分鐘。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明的聚酰胺合成中使用的單體具有式(4)、(5)或(6)，且更優(yōu)選具有式(7A)、(7B)、(9A)或(9B)。對(duì)于該實(shí)施方案，特別優(yōu)選的單體是以前關(guān)于這些式所指出的那些單體，以及如下單體其中Q為氯，Z為Boc或Fmoc且(i)X1為N或CH，X3為N或CH且R2為氫或甲基，(ii)X1為N或CH，X4為O或S，且R3為氫或甲基，或(iii)X2為S、O或NR1，X3為N或CH且R1和R3為氫或甲基。
IV.定義本文所用的術(shù)語“烴”和“烴基”描述完全由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括直鏈、支化或環(huán)狀烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括被其它脂肪族或環(huán)狀烴基如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分。除非另外指明，這些部分優(yōu)選包含1至20個(gè)碳原子。此外，至于本文所述的叔酰胺或α-鹵代烯胺，其烴基部分可連接于一個(gè)以上取代位置；例如叔酰胺或α-鹵代烯胺的R7和R8可包含相同的碳原子鏈，該鏈與R7和R8所連接的碳原子共同定義成一個(gè)碳環(huán)。
本文所述的“取代的烴基”為被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的部分。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選位于芳環(huán)或雜芳環(huán)上)、被保護(hù)的羥基、甲?；?、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、硫化物、亞砜、磺酰胺、縮酮、縮醛、酯和醚。
術(shù)語“雜原子”指的是非碳和氫的原子。
除非另外指明，本文所述的烷基優(yōu)選為含有約1至約8或10個(gè)主鏈碳原子且不超過約20個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等。
除非另外指明，本文所述的鏈烯基優(yōu)選為含有約2至約8或10個(gè)主鏈碳原子且不超過20個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烯基。它們可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀的，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。
除非另外指明，本文所述的炔基優(yōu)選為含有約2至約8或10個(gè)主鏈碳原子且不超過20個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文所用的單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基”或“芳”指的是任選取代的碳環(huán)芳基，優(yōu)選在環(huán)部分含有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。更為優(yōu)選的芳基為苯基和取代的苯基。
本文所用的單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指的是氯、溴、氟和碘。
本文所用的單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示任選取代的、全飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)、芳族或非芳族基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子且優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子和/或1至4個(gè)氮原子，且可通過碳或雜原子鍵合于該分子的剩余部分。雜環(huán)的例子包括雜芳基如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烴基、取代的烴基、鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選位于芳環(huán)或雜芳環(huán)上)、被保護(hù)的羥基、甲酰基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、硫化物、亞砜、磺酰胺、縮酮、縮醛、酯和醚。此外，雜環(huán)部分可連接于一個(gè)以上叔酰胺或α-鹵代烯胺的可取代位置；例如叔酰胺或α-鹵代烯胺的R6和R7可包含同一原子鏈，該鏈與R6和R7所連接的原子共同定義成一個(gè)雜環(huán)。
本文所用的單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜芳基”表示任選取代的在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子且優(yōu)選每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子的芳族基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子和/或1至4個(gè)氮原子，且可通過碳或雜原子鍵合于該分子的剩余部分。雜芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)烴基、取代的烴基、鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基(優(yōu)選位于芳環(huán)或雜芳環(huán)上)、被保護(hù)的羥基、甲?；?、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫醇基、硫化物、亞砜、磺酰胺、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文所用的術(shù)語“烴氧基”表示通過氧鍵(-O-)鍵合的本文所定義的烴基，例如其中R為烴基的RO-。
本文所用的術(shù)語“聚酰胺”指的是通過酰胺鍵(CONH)互相連接的雜環(huán)氨基酸的低聚物或聚合物。
術(shù)語“氨基酸”指的是同時(shí)包含氨基(NH2)和羧酸基(COOH)的有機(jī)分子。
本文所用的術(shù)語“酰胺化合物”指的是具有至少兩個(gè)單體單元和至少一個(gè)酰胺鍵的聚合物鏈。
本文可交換使用的術(shù)語“酰鹵”和“酰鹵衍生物”指的是使用適宜的α-鹵代烯胺制備的雜環(huán)氨基酸衍生物。在示例性實(shí)施方案中，“鹵化物”和“鹵代”指的是含有鹵素原子Cl的化合物，但備選的鹵原子為Br。
本文所用的術(shù)語“酰鹵單體”指的是包含胺基和一個(gè)酰鹵基團(tuán)的酰鹵，其中胺基被保護(hù)基如Boc保護(hù)基(叔丁氧基羰基)或Fmoc保護(hù)基(9-芴基甲氧基羰基)保護(hù)。
本文所用的術(shù)語“酰鹵低聚物”指的是包含至少一個(gè)酰胺基、一個(gè)酰鹵基和0至1個(gè)胺基的酰鹵，其中胺基被保護(hù)基如Boc或Fmoc保護(hù)。
本文所用的術(shù)語“酰鹵中間體”指的是酰鹵單體或酰鹵低聚物。
本文所用的術(shù)語“串聯(lián)單元”指的是低聚物中的可相同或不同的單元，其在大分子中連續(xù)或相繼出現(xiàn)。
“DBU”指的是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
“DBN”指的是1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
“Boc”指的是叔丁氧基羰基。
“Fmoc”指的是9-芴基甲氧基羰基。
以下實(shí)施例在一些情況下闡明了本發(fā)明的一部分(例如被保護(hù)的氨基酰鹵的制備及其在制備聚酰胺低聚物中的用途)，而在其它情況下闡明了用于制備本發(fā)明的被保護(hù)的氨基酰鹵的α-鹵代烯胺的各種特征。因此不應(yīng)將它們理解為限制的含義。
實(shí)施例1N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲基胺的改進(jìn)合成 在30分鐘內(nèi)將二甲基異丁酰胺(25.00g，217.39mmol)滴加至DMF(336μL，4.34mmol)與POCl3(60.70mL，651.22mmol)的溶液中。將得到的溶液在室溫下攪拌并通過1H-NMR監(jiān)測(cè)。3小時(shí)后，將反應(yīng)物真空濃縮以除去所有過量的POCl3。然后將三乙胺(33.30mL，238.91mmol)滴加至得到的氯代亞胺鎓鹽溶于少量CH2Cl2(10mL)中形成的溶液中。將該混合物在70℃(100乇)下蒸餾，得到22.70g N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲基胺。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，6H)，4.11(s，2H)，1.74(brs，6H)。
實(shí)施例2N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯的合成 N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺將氯代三甲基硅烷(860.40g，7920mmol)中的N-甲基異丁酰胺(200.00g，1980mmol)與低聚甲醛(50.50g，1680mmol)的混合物緩慢加熱至回流。在約62℃下，反應(yīng)放熱且大部分低聚甲醛溶解。將該混合物繼續(xù)回流4小時(shí)，然后濾除固體。將濾液濃縮以除去幾乎所有過量的TMSCl，然后再次過濾，得到219g N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺。1HNMR(CDCl3)(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ5.33(s)和5.30(s)[2H重疊]，3.11(s)和2.97(s)[3H重疊]，2.93(七重峰，J＝6.2Hz)和2.75(七重峰，J＝6.4Hz)[1H重疊]，1.14(d，J＝6.2Hz)和1.10(d，J＝6.2Hz)[6H重疊]。
N-甲基異丁酰氨基甲基聚苯乙烯將無水FeCl3(202.70g，1250mmol)分批加入機(jī)械攪拌的1％交聯(lián)苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(100g，960mEq)與N-氯甲基-N-甲基異丁酰胺(186.80g，1250mmol)在CH2Cl2(1L)中的混合物中，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度為-5℃至5℃。將得到的黃色漿狀物在室溫下攪拌5天，然后過濾并用CH2Cl2(3×)、1∶1的1N HCl水溶液/1，4-二氧雜環(huán)己烷(1×)、然后是多份MeOH洗滌，直至顏色褪去。用1∶1的1N HCl水溶液/1，4-二氧雜環(huán)己烷洗滌的步驟劇烈放熱，因此通過首先將1，4-二氧雜環(huán)己烷加至樹脂，然后在緩慢加入1N HCl的同時(shí)用干冰/丙酮浴冷卻該攪拌的漿液。室溫下真空干燥過夜，得到193.0g樹脂，為米色固體?；谠胤治鲇?jì)算樹脂上的酰胺載量為4.56mmol/gm?；媒?3CNMR(CD2Cl2)(2個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ177.38和176.95(CO)，53.12和50.57(CH2N)，34.70和34.00(NCH3)，30.56和30.45(CHMe2)，20.03和19.53(CH(CH3)2)。FT-IR1642.92cm-1(寬峰CO伸縮)。1.00 C14H19NO+0.10H2O的元素分析計(jì)算值C，76.74；H，8.83；N，6.39；O，8.03；實(shí)測(cè)值C，76.65；H，8.74；N，6.30；O，7.81。
N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯用無水CH3CN(@1.5L)將N-甲基異丁酰氨基甲基聚苯乙烯(100.00g，456mEq)洗滌兩次。然后加入一份新制CH3CN(1.5L)，并用冰水浴使反應(yīng)冷卻，同時(shí)分批加入PCl5(330.16g，1585mmol)，添加速率應(yīng)使內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在10℃至17℃。將得到的混合物在室溫下緩慢攪拌4小時(shí)，然后過濾并用2份CH3CN洗滌。通過用3份CHCl3洗滌將溶漲的聚合物壓縮3倍。重復(fù)進(jìn)行該CH3CN/CHCl3循環(huán)洗滌以完全除去過量的PCl5。
在無水CHCl3(1.5L)中制備N-甲基異丁酰氨基甲基聚苯乙烯的氯代亞胺氯化鎓的漿液。用干冰/丙酮將其冷卻至-10℃，同時(shí)滴加Et3N(317mL，2275mmol)。沒有生成Et3NHCl的沉淀。將得到的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾并依次用等份的CHCl3、1∶2 CH3CN/CHCl3、1∶1CH3CN/CHCl3、然后是CHCl3洗滌。反應(yīng)溶劑是無水的且CHCl3用戊烯穩(wěn)定。真空干燥，得到金黃色N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯。
樹脂的載荷如下測(cè)定將過量的乙酸(26.9mg)加至CDCl3(800mL)中的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(96mg)中，并在室溫下攪拌10分鐘后對(duì)1H NMR譜中的乙?；暹M(jìn)行積分。由[(CH3COCl積分值)/(CH3COOH積分值)]×26.9mg/60.05/0.096g計(jì)算得到數(shù)值2.64mEq/gm。
實(shí)施例31-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-酰氯的合成
將N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲基胺(31μL，0.23mmol)加至1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-羧酸(50mg，0.21mmol)在CDCl3(200mL)中的混合物中。幾分鐘后，反應(yīng)混合物的1H-NMR顯示酸已完全轉(zhuǎn)化為酰鹵。該酰氯的溶液在室溫下放置過夜后，其質(zhì)子譜不變。1H NMR(CDCl3)δ7.35(brs，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.46(brs，1H)，3.82(s，3H)，1.50(s，9H)。
實(shí)施例41-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-酰氯的合成 將N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲基胺(660μL，4.99mmol)加至1-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-甲酸(1.00g，4.17mmol)在CHCl3(8.00mL)中的混合物中。幾分鐘后，反應(yīng)混合物的1H-NMR顯示酸已完全轉(zhuǎn)化為酰氯。1HNMR(CDCl3)δ7.48(brs，1H)，3.95(s，3H)，1.50(s，9H)。
實(shí)施例5使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯合成酰氯 在一個(gè)干燥的盒子中，將2當(dāng)量的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯加至約0.5至1.0mmol羧酸在CD3CN中的0.20M至0.25M的攪拌混合物中。通過1H-NMR監(jiān)測(cè)得到的反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全。然后將含有酰氯的等分液相通過加入少量的甲醇、乙醇或40％的MeNH2進(jìn)行衍生。在1至3小時(shí)內(nèi)通過1H-NMR和HPLC監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)，至完全生成酯或酰胺，然后真空濃縮并進(jìn)行表征。使用Vydac4.6×250mm的蛋白質(zhì)&肽C18柱在Agilent 1100體系上進(jìn)行反相HPLC，洗脫速率為1.2mL/min，線性梯度為15分鐘內(nèi)自20％MeCN80％H2O至100％MeCN。兩種溶劑均含有0.1％的TFA。按照這些操作制得實(shí)施例A-M的化合物。
實(shí)施例5A (5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯干凈地且完全由4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸經(jīng)過夜形成。1H NMR(CD3CN)δ7.35(brs，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.47(s，9H)。13CNMR(CD3CN)δ156.20，125.54，114.59，36.96，27.69。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯干凈地且完全由(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯與甲醇的反應(yīng)形成，HPLC于304nm下檢測(cè)，于8.547分鐘處存在一個(gè)單峰。1H NMR(CD3CN)δ7.27(brs，1H)，7.03(brs，1H)，6.63(s，1H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，1.46(s，9H)。13C NMR(CD3CN)δ161.35，153.37，123.07，119.54，107.68，50.70(OCH3)，36.13，27.73。C12H19N2O4(M++1)的精確分子量計(jì)算值255.1339；實(shí)測(cè)值255.1333。
(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯干凈地且完全由(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯與40％的甲胺水溶液的反應(yīng)形成，HPLC于304nm下檢測(cè)，于5.870分鐘處存在一個(gè)單峰。1H NMR(CD3CN)δ7.27，(br s，1H)，6.82(brs，1H)，6.58(brs，1H)，6.45(s，1H)，3.81(s，3H)，2.76(d，J＝4.7Hz，3H)，1.46(s，9H)。13CNMR(CD3CN)δ162.25，153.43，122.49，122.34，102.76，35.78，35.75，27.76，25.09(NCH3)。C12H20N3O3(M++1)精確分子量計(jì)算值254.1499；實(shí)測(cè)值254.1504。
實(shí)施例5B (2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯干凈地且完全由4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸在1小時(shí)內(nèi)形成。1H NMR(CD3CN)δ8.02(brs，1H)，7.50(brs，1H)，3.89(s，3H)，1.48(s，9H)。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯干凈地且完全由(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯與甲醇的反應(yīng)形成，HPLC于304nm下檢測(cè)，于6.088分鐘處存在一個(gè)單峰。1H NMR(CD3CN)δ9.11(brs，1H)，7.35(brs，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，1.49(s，9H)。C11H18N3O4(M++1)精確分子量的計(jì)算值256.1292；實(shí)測(cè)值256.1291。
(1-甲基-2-甲基氨基甲?；?-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯干凈地且完全由(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯與40％的甲胺水溶液形成，HPLC于304nm下檢測(cè)，于5.642分鐘處存在一個(gè)單峰。1H NMR(CD3CN)δ7.36，(brs，1H)，7.04(brs，1H)，3.94(s，3H)，2.81(s，3H)，1.47(s，9H)。C11H19N4O3(M++1)精確分子量的計(jì)算值255.1452；實(shí)測(cè)值255.1429。
實(shí)施例6使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯合成4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯 室溫下攪拌4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(1.30g，5.40mmol)與N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55meq/g，6.96g，10.77meq)在無水乙腈(20mL)中的混合物。15分鐘內(nèi)，BOCNH-lm-COOH全部溶解并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵。
然后在氮?dú)夥障逻^濾反應(yīng)混合物并用20mL無水乙腈洗滌樹脂。合并含有酰氯的乙腈濾液并滴加至劇烈攪拌的4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(643mg，4.15mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液和Na2CO3(572mg，5.40mmol)的H2O(20mL)溶液的兩相混合物中。將得到的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后用CH2Cl2和H2O稀釋。分離CH2Cl2溶液、干燥(MgSO4)并濃縮，得到定量產(chǎn)量(1.64g)的4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯，為非常純的米色固體。使用Vydac4.6×250mm蛋白質(zhì)&肽C18柱在Agilent 1100體系上對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行反相HPLC，洗脫速率為1.2mL/min，線性梯度為15分鐘內(nèi)自20％MeCN80％H2O至40％MeCN60％H2O。兩種溶劑均含有0.1％TFA。HPLC在304nm下檢測(cè)，洗脫至12.223分鐘時(shí)出現(xiàn)單峰。1H NMR(CD3CN)δ7.56(s，1H)，7.14(brs，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，1.51(s，9H)。
實(shí)施例7使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基胺基甲基聚苯乙烯合成1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(150μL，0.81mmol)一次性加入1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-甲酸(200mg，0.80mmol)在無水乙腈(8.00mL)中的混合物中。將瞬間形成的溶液轉(zhuǎn)移至固體N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55meq/g，1.04g，1.61meq)。在室溫下攪拌10分鐘后，加入等體積的(用戊烯穩(wěn)定的)無水CHCl3并在惰性氣氛中過濾該混合物。用額外10mL(用戊烯穩(wěn)定的)無水CHCl3洗滌樹脂，合并含有1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-酰氯的濾液，并將其滴加至劇烈攪拌的4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(171mg，0.62mmol)的CHCl3(10mL)溶液和Na2CO3(170mg，1.60mmol)的H2O(5mL)溶液的兩相混合物中。將得到的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后用CHCl3和H2O稀釋。分離CHCl3溶液、干燥(MgSO4)并濃縮，得到產(chǎn)率為59％(240mg)的1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-甲基]-氨基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，為非常純的米色固體。使用Vydac 4.6×250mm蛋白質(zhì)&肽C18柱在Agilent 1100體系上對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行反相HPLC，洗脫速率為1.2mL/min，線性梯度為15分鐘內(nèi)自20％MeCN80％H2O至40％MeCN60％H2O。兩種溶劑均含有0.1％TFA。HPLC在304nm下檢測(cè)，洗脫至10.847分鐘時(shí)出現(xiàn)單峰。1H NMR(CD3CN加TFA)δ10.90(s，1H)，10.71(s，1H)，9.49(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，2H)，7.46(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.12(s，3H)，4.11(s，3H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)。
權(quán)利要求
1.一種包含5元雜芳環(huán)的氨基酰鹵，該氨基酰鹵具有式(4)、(5)或(6) 其中Q為Cl或Br；Z和Z′獨(dú)立地為氫或可以相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基，條件是當(dāng)X3為CH且X1為N時(shí)，R2不為甲基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素，條件是(i)當(dāng)X2為S且X3為N時(shí)，R3不為氫，和(ii)當(dāng)X1為N且X4為S時(shí)，R3不為氫或甲基；且R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基。
2.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有式(5)，其中當(dāng)X4為S且X1為N時(shí)，R3為取代或未取代的C2-C10烷基。
3.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有式(4)，其中當(dāng)X1為N且X3為CH時(shí)，R2是氫或取代或未取代的C2-C10烷基。
4.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有式(6)，其中當(dāng)X3為N且X2為S時(shí)，R3為取代或未取代的C1-C10烷基。
5.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有下式 其中Z為權(quán)利要求1所定義的保護(hù)基。
6.權(quán)利要求5的氨基酰鹵，其中Z為叔丁氧基羰基。
7.權(quán)利要求5的氨基酰鹵，其中Z為9-芴基甲氧基羰基。
8.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有下式 其中Z為權(quán)利要求1所定義的保護(hù)基。
9.權(quán)利要求8的氨基酰鹵，其中Z為叔丁氧基羰基。
10.權(quán)利要求8的氨基酰鹵，其中Z為9-芴基甲氧基羰基。
11.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其中雜芳環(huán)選自吡咯、咪唑、呋喃、吡唑、噻吩、噁唑、噻唑和1，2，4-三唑。
12.權(quán)利要求1的氨基酰鹵，其具有式(7A)、(7B)、(9A)或(9B) 其中Q、Z、Z′、X1、X2、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義。
13.權(quán)利要求12的氨基酰鹵，其中Z為保護(hù)基且Z′為氫。
14.權(quán)利要求13的氨基酰鹵，其中Z為叔丁氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。
15.權(quán)利要求14的氨基酰鹵，其中Q為Cl。
16.權(quán)利要求15的氨基酰鹵，其具有式(7A)或(7B)。
17.權(quán)利要求16的氨基酰鹵，其中X1為CH且R2為H或CH3。
18.權(quán)利要求15的氨基酰鹵，其具有式(9A)或(9B)。
19.權(quán)利要求18的氨基酰鹵，其中X2為NH或NCH3且R3為H或CH3。
20.權(quán)利要求18的氨基酰鹵，其中X2為O。
21.一種包含5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)的氨基酰鹵低聚物，該低聚物具有式(10)、(11)或(12) 或 或 其中Q為Cl或Br；a為至少約1且代表低聚物中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S、NR1、-CR1＝CR1′-、-CR1＝N-、-N＝CR1-或-N＝N-；X3為N或CR4；X4為O或S；R1和R1′獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞芳基和取代或未取代的亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L。
22.權(quán)利要求21的低聚物，其中L獨(dú)立地選自取代或未取代的亞乙基、取代或未取代的亞丙基、取代或未取代的亞雜芳基和取代或未取代的亞芳基。
23.權(quán)利要求21的氨基酰鹵低聚物，其中a為約1至約10的整數(shù)。
24.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其中a為約2至約8的整數(shù)。
25.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其中a為約3至約5的整數(shù)。
26.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其具有式(11)，其中X4為O且X1為N或CH。
27.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其具有式(11)，其中X4為S且X1為N或CH。
28.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其具有式(12)，其中X2為NR1且X3為CH。
29.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其具有式(10)，其中X3為CH且X1為N或CH。
30.權(quán)利要求23的氨基酰鹵低聚物，其具有式(10)，其中X3為N且X1為N或CH。
31.權(quán)利要求21的氨基酰鹵低聚物，其包含5元雜芳環(huán)且具有式(16A)、(16B)、(18A)或(18B) 其中a、A、Q、Z、Z′、X1、R1、R2、R3和L如權(quán)利要求23所定義，且X2為O、S或NR1。
32.權(quán)利要求31的氨基酰鹵低聚物，其具有式(16A)或(16B)。
33.權(quán)利要求31的氨基酰鹵低聚物，其具有式(18A)或(18B)。
34.權(quán)利要求21的氨基酰鹵低聚物，其包含6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。
35.權(quán)利要求34的氨基酰鹵，其中所述環(huán)選自苯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和1，2，4-三嗪。
36.一種制備氨基酰鹵P-COQ的方法，其中P代表其上鍵合有被保護(hù)的氨基的取代或未取代的5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，CO代表鍵合于環(huán)上的羰基，且Q代表鍵合于羰基碳上的鹵素基團(tuán)，所述方法包括使固定的α-鹵代烯胺與羧酸P-CO2H接觸，該羧酸在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于氨基酰鹵，但Q為羥基而非鹵素。
37.權(quán)利要求36的方法，其中氨基酰鹵具有式(1)、(2)或(3) 或 或 其中Q為Cl或Br；a大于或等于0且當(dāng)大于0時(shí)代表低聚氨基酰鹵中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′，條件是當(dāng)a為0時(shí)，A為NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、亞芳基和亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)存在的串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L。
38.權(quán)利要求37的方法，其中氨基酰鹵具有式(1)，其中X3為CH或N且X1為CH或N。
39.權(quán)利要求37的方法，其中氨基酰鹵具有式(3)，其中X2為NH且X3為N或CH。
40.權(quán)利要求37的方法，其中氨基酰鹵具有式(2)，其中X1為CH或N且X4為O或S。
41.權(quán)利要求36的方法，其中α-鹵代烯胺具有下式 其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺?；?、磺?；Ⅺu素、氰基或硝基，且Q為氯或溴，條件是R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體混合物中物理分離的載體。
42.權(quán)利要求36的方法，其中得到的氨基酰鹵的純度為至少約95重量％至約99.9重量％。
43.權(quán)利要求36的方法，其中得到的氨基酰鹵的產(chǎn)率為至少約90％至約99％。
44.權(quán)利要求36的方法，其中氨基酰鹵與α-鹵代烯胺在反應(yīng)區(qū)中接觸的時(shí)間不超過約10分鐘。
45.一種制備氨基酰鹵的方法，該氨基酰鹵包含5元雜芳環(huán)或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)且具有式(1)、(2)或(3) 或 或 其中Q為Cl或Br；a大于或等于0且當(dāng)大于0時(shí)代表低聚氨基酰鹵中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′，條件是當(dāng)a為0時(shí)，A為NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S、NR1、-CR1＝CR1′-、-CR1＝N-、-N＝CR1-或-N＝N-；X3為N或CR4；X4為O或S；R1和R1′獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、亞芳基和亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)存在的串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L；所述方法包括使α-鹵代烯胺與氨基被保護(hù)的5元雜芳族或6元芳族或雜芳族羧酸接觸，其中所述羧酸對(duì)應(yīng)于式(1)、(2)或(3)，但Q為OH而非Cl或Br。
46.權(quán)利要求45的方法，其中得到的氨基酰鹵的純度為至少約95重量％至約99.9重量％。
47.權(quán)利要求45的方法，其中得到的氨基酰鹵的產(chǎn)率為至少約90％至約99％。
48.權(quán)利要求45的方法，其中氨基酰鹵和α-鹵代烯胺在反應(yīng)區(qū)中接觸的時(shí)間不超過約10分鐘。
49.權(quán)利要求45的方法，其中a為0，氨基酰鹵包含5元雜芳環(huán)且具有式(4)、(5)或(6) 其中Q、Z、Z′、X1、X3、X4、R1和R4如45中所定義；X2為O、S或NR1；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；且R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素。
50.權(quán)利要求45的方法，其中α-鹵代烯胺具有下式 其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺?；?、磺?；?、鹵素、氰基或硝基，且Q為氯或溴。
51.一種制備聚酰胺低聚物或聚合物的方法，該方法包括(a)形成一組氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元，其中具有5元雜芳族或6元芳族或雜芳族部分，所述單元具有式P-COQ，其中P代表鍵合有被保護(hù)的氨基的芳族或雜芳族部分，CO代表鍵合于芳族或雜芳族部分上的羰基，且Q代表鍵合于羰基碳上的鹵素基團(tuán)，所述單元通過使α-鹵代烯胺和羧酸P-CO2H接觸而形成，所述羧酸在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于氨基酰鹵，但Q為羥基而非鹵素；(b)使所述氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，以形成具有酰胺鍵和被保護(hù)的氨基官能團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物；(c)使反應(yīng)產(chǎn)物的氨基脫保護(hù)；和(d)重復(fù)步驟(b)和(c)至少一次，其中將在步驟(c)中形成的脫保護(hù)的反應(yīng)產(chǎn)物在隨后的步驟(b)中用作包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述酰鹵的純度為至少約95重量％至約99.9重量％。
53.權(quán)利要求51的方法，其中包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分被負(fù)載。
54.權(quán)利要求51的方法，其中氨基氮以氨基甲酸酯的形式被保護(hù)。
55.權(quán)利要求51的方法，其中氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分的當(dāng)量比為約1∶1至不超過約3∶1。
56.權(quán)利要求51的方法，其中所述反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率為約90％至約99％。
57.權(quán)利要求51的方法，其中使氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，以形成反應(yīng)產(chǎn)物，其中持續(xù)時(shí)間不超過約10分鐘。
58.權(quán)利要求51的方法，其中α-鹵代烯胺具有下式 其中R6和R9獨(dú)立地為烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R7和R8獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基、烴硫基、取代的烴硫基、烴基羰基、取代的烴基羰基、烴氧基羰基、取代的烴氧基羰基、氧膦基、硫膦基、亞磺?；⒒酋；?、鹵素、氰基或硝基，且Q為氯或溴，條件是當(dāng)α-鹵代烯胺被固定時(shí)，R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)包含能使試劑自液體混合物中物理分離的載體。
59.權(quán)利要求51的方法，其中氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元具有式(1)、(2)或(3) 或 或 其中Q為Cl或Br；a大于或等于0且當(dāng)大于0時(shí)代表低聚氨基酰鹵中存在的串聯(lián)單元數(shù)；A為H或NZZ′，條件是當(dāng)a為0時(shí)，A為NZZ′；Z和Z′獨(dú)立地為氫或相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；且L為串聯(lián)單元的亞單位，獨(dú)立地選自取代或未取代的亞烷基、亞芳基和亞雜芳基，其中(i)對(duì)于每個(gè)存在的串聯(lián)單元而言，L可以相同或不同，和(ii)僅存在約1個(gè)能使其中形成發(fā)夾式轉(zhuǎn)彎的L。
60.權(quán)利要求59的方法，其中a為0。
61.權(quán)利要求60的方法，其中Q為Cl。
62.權(quán)利要求61的方法，其中Z為叔丁氧基羰基。
63.權(quán)利要求61的方法，其中Z為9-芴基甲氧基羰基。
64.權(quán)利要求59的方法，其中a為約1至約10的整數(shù)。
65.權(quán)利要求64的方法，其中a為約2至約8的整數(shù)。
66.權(quán)利要求65的方法，其中Q為Cl。
67.權(quán)利要求66的方法，其中Z為叔丁氧基羰基。
68.權(quán)利要求59的方法，其中的步驟(b)、(c)和(d)是自動(dòng)的。
69.一種制備聚酰胺低聚物或聚合物的方法，該方法包括(a)形成一組氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元，該單元包含5元雜芳環(huán)且具有式(4)、(5)或(6) 其中Q為Cl或Br；Z和Z′獨(dú)立地為氫或可以相同或不同的胺保護(hù)基，條件是Z和Z′中至少一個(gè)與它們所連接的氮原子共同形成氨基甲酸酯部分；X1為N或CR1；X2為O、S或NR1；X3為N或CR4；X4為O或S；R1獨(dú)立地選自氫和取代或未取代的烷基；R2獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基或取代或未取代的C2-C10炔基；R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10鏈烯基、取代或未取代的C2-C10炔基或鹵素；且R4獨(dú)立地選自氫、羥基或烷氧基；(b)使所述氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，以形成具有酰胺鍵和被保護(hù)的氨基官能團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物；(c)使反應(yīng)產(chǎn)物的氨基脫保護(hù)；和(d)重復(fù)步驟(b)和(c)至少一次，其中將在步驟(c)中形成的脫保護(hù)的反應(yīng)產(chǎn)物在隨后的步驟(b)中用作包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元具有式(7A)、(7B)、(9A)或(9B) 其中Q、Z、Z′、X1、X2、R1、R2和R3如69中所定義。
71.權(quán)利要求69的方法，其中氨基酰鹵的純度為至少約95重量％至約99.9重量％。
72.權(quán)利要求69的方法，其中氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分的當(dāng)量比為約1∶1至不超過約3∶1。
73.權(quán)利要求69的方法，其中步驟(b)、(c)和(d)是自動(dòng)的。
74.權(quán)利要求69的方法，其中所述反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率為約90％至約99％。
75.權(quán)利要求69的方法，其中將氨基被保護(hù)的氨基酰鹵結(jié)構(gòu)單元組中的成員與包含未保護(hù)氨基官能團(tuán)的部分連接，以形成反應(yīng)產(chǎn)物，其中持續(xù)時(shí)間不超過約10分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及被保護(hù)的氨基酰鹵單體和低聚物以及它們?cè)谟行Ш铣删埘０分械挠猛?。本發(fā)明還涉及可任選被固定的鹵代烯胺試劑在制備氨基酰鹵中的用途。
文檔編號(hào)C07D207/416GK1561333SQ02819211
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月30日
發(fā)明者D·P·菲利奧恩 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司