專利名稱：比哌立登的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種比哌立登的制備方法。
公知比哌立登是一種重要的抗膽堿能試劑，用于帕金森氏疾病的治療(Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie，第4版21卷，VerlagChemie，1982，p.627)。其包括1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，R))-1-苯基-3-哌啶子基-丙醇(1，S)和1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，S))-1-苯基-3-哌啶子基-丙醇(1，R)(Ia)的外消旋物，和表示氨基醇1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的四對(duì)可能的對(duì)映體(Ia-d)中的一種。

DE 1 005 067和US 2,789,110描述了通過1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)與苯基鹵化鎂反應(yīng)制備氨基醇I。US 2,789,110還描述了在Mannich反應(yīng)中，由1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)、低聚甲醛和哌啶鹽酸鹽制備丙酮II，以及在Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)中由環(huán)戊二烯和甲基乙烯基酮制備乙酮III。
無論是DE 1 005 067還是US 2,789,110都沒有公開以該方式得到的氨基醇I是異構(gòu)體的混合物還是純異構(gòu)體。
制備丙醇的前體、即1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的前體可以以兩種異構(gòu)體形式、即外型或內(nèi)型異構(gòu)體(II-外型，II-內(nèi)型)存在，并且只有外型形式能夠在上述與苯基鹵化鎂的反應(yīng)中形成比哌立登。
出于簡(jiǎn)化的目的，在各種情況下，II-外型和II-內(nèi)型的結(jié)構(gòu)式分別只顯示外型異構(gòu)體和內(nèi)型異構(gòu)體的兩種可能的對(duì)映體中的一種。但是，以下II-外型和II-內(nèi)型的命名涉及外型或內(nèi)型形式的對(duì)映體對(duì)。
合成丙酮II的原料、即1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)也可以以外型和內(nèi)型異構(gòu)體(III-外型，III-內(nèi)型)存在，并且因此，只有外型異構(gòu)體的反應(yīng)在隨后的步驟中產(chǎn)生比哌立登。
出于簡(jiǎn)化的目的，在每種情況下III-外型和III-內(nèi)型的結(jié)構(gòu)式分別只顯示外型異構(gòu)體和內(nèi)型異構(gòu)體的兩種可能的對(duì)映體中的一種。但是，以下III-外型和III-內(nèi)型的命名涉及外型或內(nèi)型形式的對(duì)映體對(duì)。
在任何上述的公開中不可能推斷出有關(guān)所用前體III和中間體II構(gòu)型的任何信息。
已知1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)是以1∶4的外型/內(nèi)型比而從環(huán)加成得到的(例如R.Breslow，U.Maitra，TetrahedronLetters，1984，25，1239)。因?yàn)樵陂_始提及的現(xiàn)有技術(shù)中根本沒有涉及乙酮III的立體化學(xué)，則必須假定乙酮III是以該異構(gòu)體比例用于制備氨基醇I的。
1965年，由J.G.Dinwiddie和S.P.MeManus(J.Org.Chem.，1965，30，766)描述了外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)的制備。該方法得到了1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III)的外/內(nèi)型混合物，其中內(nèi)型物占優(yōu)勢(shì)，將其在甲醇鈉存在下于甲醇中加熱，并異構(gòu)化為外型占約70％的混合物。通過分餾蒸餾和再蒸餾(如果適合)，從中得到純度高達(dá)95％的外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)餾出物。
本申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，即使使用實(shí)際上純的外型1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)，即用外型物含量至少95％的乙酮III作為原料，也僅能以很低的收率得到純比哌立登(Ia)，其中1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)與苯基鹵化鎂的反應(yīng)以及從該反應(yīng)中形成的氨基醇I的異構(gòu)體混合物中分離比哌立登(Ia)的操作均只能以非常低的比哌立登(Ia)收率進(jìn)行。純比哌立登是指通常藥理學(xué)應(yīng)用上所需的純度至少為99.0％的比哌立登(Ia)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備比哌立登(Ia)的方法，該方法能夠以高收率提供比哌立登(Ia)。
可以通過以下制備比哌立登(Ia)的方法達(dá)到該目的將外/內(nèi)型比例至少是2.5∶1的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-苯基-3-哌啶子基-1-丙酮(II)與苯基鎂化合物反應(yīng)，得到含比哌立登(Ia)的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)異構(gòu)體混合物，其特征在于從異構(gòu)體混合物中分離比哌立登(Ia)包括以下步驟a)在水和與水有限或無限混溶的極性有機(jī)溶劑的混合物中，異構(gòu)體混合物與氯化氫反應(yīng)，以及分離由此形成的鹽酸鹽，b)在水和至少一種與水有限混溶或無限混溶并具有4-8個(gè)碳原子的極性二烷基醚的混合物中，使鹽酸鹽與堿反應(yīng)，c)形成的兩相在升高的溫度下分離，d)從有機(jī)相中蒸發(fā)醚部分，和e)通過冷卻結(jié)晶比哌立登。
在本發(fā)明方法中使用的外型和內(nèi)型異構(gòu)體包括已經(jīng)描述的外型和內(nèi)型乙酮III-外型和III-內(nèi)型以及外型和內(nèi)型丙酮II-外型和II-內(nèi)型對(duì)映體對(duì)。為了得到本身是外消旋物的比哌立登(Ia)，使用原料和中間體的對(duì)映體的外消旋混合物。但是，本發(fā)明方法也可以應(yīng)用于純對(duì)映體以及對(duì)映體的非外消旋混合物。
丙酮II與適合的苯基鎂化合物的反應(yīng)通常在適合的溶劑中進(jìn)行。適合的苯基鎂化合物是苯基鹵化鎂，例如苯基氯化鎂或苯基溴化鎂，二苯基鎂和通式IV的苯基鎂醇鹽 其中R是C1-C4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，C4-C6環(huán)烷基，諸如環(huán)己基，C4-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，諸如2-環(huán)己基乙基，苯基-C1-C4烷基，例如芐基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，取代的苯基-C1-C4烷基，諸如3，4-(亞甲二氧基)芐基，雜芳基，諸如8-喹啉基，雜芳基-C1-C4烷基，諸如糠基，2-噻吩基甲基或2-(2-噻吩基)乙基，或二苯甲基。優(yōu)選使用二苯基鎂，特別優(yōu)選苯基鎂醇鹽。
適用于II與苯基鎂化合物的反應(yīng)的溶劑是芳族化合物，諸如苯、甲苯、或二甲苯，具有4-6個(gè)碳原子的無環(huán)醚或環(huán)醚，它們的混合物或它們與脂族或脂環(huán)族烴諸如正己烷或環(huán)己烷的混合物。適合的無環(huán)醚的例子是乙醚和叔丁基甲基醚，和適合的環(huán)醚的例子是四氫呋喃和二噁烷。優(yōu)選使用乙醚、四氫呋喃或二噁烷或其混合物。正如常規(guī)的Grignard反應(yīng)，一般使用無水溶劑。
苯基鎂醇鹽IV是按照通常已知的方式制備的，例如通過二苯基鎂與通式ROH的醇反應(yīng)，其中R定義同上。為此，二苯基鎂和醇以1∶0.9-1∶1.5、優(yōu)選1∶1-1∶1.2的摩爾比范圍，特別優(yōu)選約等摩爾反應(yīng)。如下所述通常就地產(chǎn)生的二苯基鎂一般被引入一種上述適合Grignard反應(yīng)的溶劑中，并且醇通常在5分鐘到至多約1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，于0-80℃、優(yōu)選0-50℃、特別優(yōu)選0-40℃的溫度下分批加入。在添加完成后，混合物可以在相同的溫度范圍內(nèi)放置或優(yōu)選攪拌15分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選15分鐘至1小時(shí)，直至反應(yīng)完成。
在本發(fā)明方法中使用的二苯基鎂按照本身已知的方法制備。例如，可以在適合溶劑中，將二噁烷加入苯基鹵化鎂例如苯基氯化鎂中，這樣使Schlenk平衡向生成二苯基鎂和相應(yīng)的鹵化鎂-二噁烷絡(luò)合物方向移動(dòng)。后者通常沉淀出來，但優(yōu)選不從溶液中移出。適合的溶劑一般是優(yōu)選具有4-6個(gè)碳原子的無環(huán)醚或環(huán)醚，或它們與脂族、脂環(huán)族或芳族烴的混合物。適合的無環(huán)醚的例子是乙醚和叔丁基甲基醚，適合的環(huán)醚是四氫呋喃。適合的脂族和脂環(huán)族烴特別包括正己烷和環(huán)己烷，以及適合的芳族烴的例子是苯、甲苯和二甲苯。
二噁烷通常相對(duì)于苯基鹵化鎂至少等摩爾使用。如果二苯基鎂作為苯基鎂化合物使用，則二噁烷優(yōu)選過量使用，例如過量50-500摩爾％，特別是100-300摩爾％，尤其是100-200摩爾％。如果二苯基鎂首先轉(zhuǎn)化為苯基鎂醇鹽，則優(yōu)選二噁烷和苯基鹵化鎂以1∶1-1.5∶1，特別是1∶1-1.2∶1的摩爾比，和特別優(yōu)選約等摩爾使用。
二噁烷通常在-20至60℃、優(yōu)選-10至40℃的溫度范圍內(nèi)加入苯基鹵化鎂的溶液中。
在用于本發(fā)明的方法之前，加入二噁烷后得到的混合物通常在上述加入二噁烷的溫度范圍內(nèi)放置15分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至1小時(shí)。
二苯基鎂的制備、形成苯基鎂醇鹽的反應(yīng)以及苯基鎂化合物與丙酮II的Grignard反應(yīng)均適合在惰性氣氛下進(jìn)行。適合的惰性氣體的例子包括氮?dú)夂椭T如氬氣的稀有氣體，及其混合物。
在丙酮II與苯基鎂化合物的Grignard反應(yīng)中，通常苯基鎂化合物和丙酮II以0.8∶1-3∶1、優(yōu)選1∶1-3∶1范圍內(nèi)的摩爾比使用。當(dāng)使用二苯基鎂或苯基鎂醇鹽時(shí)，苯基鎂化合物和丙酮II特別優(yōu)選以1∶1-2∶1，特別是1∶1-1.3∶1范圍內(nèi)的摩爾比使用。
通常地，丙酮II以在一種上述適用于Grignard反應(yīng)的溶劑中的溶液形式，于-20℃到沸點(diǎn)、優(yōu)選-10℃至90℃、特別優(yōu)選0℃至70℃的溫度范圍內(nèi)加入苯基鎂化合物中。此外，苯基鎂化合物通常以0.1-10mol/l、優(yōu)選0.1-3mol/l、特別優(yōu)選0.2-2mol/l的濃度范圍使用。
丙酮II可以一次性加入，或優(yōu)選在幾分鐘至最多數(shù)小時(shí)例如5分鐘至5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入。丙酮II可以以在一種上述適合Grignard反應(yīng)的惰性溶劑中的溶液形式加入，或優(yōu)選以純物質(zhì)的形式加入。當(dāng)以溶液形式加入時(shí)，丙酮II的濃度通常是0.1-20mol/l，優(yōu)選1-15mol/l。為了完成反應(yīng)，反應(yīng)混合物通常在-20℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)、優(yōu)選至10℃-90℃、特別優(yōu)選10-80℃的溫度范圍內(nèi)放置15分鐘至5小時(shí)，尤其是30分鐘至2小時(shí)，在此期間優(yōu)選將其攪拌以促進(jìn)混合。按照Grignard反應(yīng)所常規(guī)進(jìn)行的那樣進(jìn)行后處理，即通過含水萃取，例如通過用水、氯化銨水溶液或酸性水溶液淬滅反應(yīng)混合物，其中在后者情況下得到的混合物的pH變成堿性；用不與水混溶的適于溶解產(chǎn)物的溶劑萃取淬滅的混合物(適合時(shí)在除去有機(jī)相后進(jìn)行)；并從萃取液或與有機(jī)相合并的萃取液中除去溶劑。適合的溶劑的例子是芳族化合物，諸如苯或甲苯；上述無環(huán)醚；酯諸如乙酸乙酯或含氯脂族化合物，諸如二氯甲烷或三氯甲烷。
從丙酮II與苯基鎂化合物的反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物基本上由氨基丙醇I的對(duì)映體Ia-Id的四個(gè)非對(duì)映體對(duì)組成，其中Ia(比哌立登)對(duì)映體對(duì)占大部分，通常至少50％。
通過在優(yōu)選40-80℃、更優(yōu)選50-70℃的溫度下加熱，將非對(duì)映體混合物溶于水和與水混溶的極性有機(jī)溶劑的混合物中，從而從非對(duì)映體混合物中分離比哌立登(Ia)。適合的溶劑是C1-C3鏈烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。優(yōu)選使用含水異丙醇，更優(yōu)選70-95％異丙醇，尤其是90％異丙醇。這里和后面給出的有關(guān)異丙醇含量的百分比數(shù)據(jù)是基于異丙醇體積相對(duì)于含水溶劑總體積。例如，將HCl以氯化氫在有機(jī)溶劑、優(yōu)選上述C1-C3烷醇的一種、優(yōu)選異丙醇中的溶液形式，或以鹽酸形式加入該溶液中。HCl的用量相對(duì)于氨基醇I是至少等摩爾，優(yōu)選過量5-50摩爾％，特別優(yōu)選5-20摩爾％。添加優(yōu)選在升高的溫度下，例如在40-80℃、特別是50-70℃下進(jìn)行。為了在添加結(jié)束后完成反應(yīng)，反應(yīng)混合物在50℃到最高至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度下放置0.5-3小時(shí)，優(yōu)選同時(shí)進(jìn)行攪拌。在優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物首先于55-65℃攪拌三分之二的時(shí)間，隨后在回流溫度下攪拌三分之一的時(shí)間。反應(yīng)混合物隨后冷卻至0-30℃的溫度，在適宜時(shí)在該溫度范圍內(nèi)最多攪拌數(shù)小時(shí)，例如最多10小時(shí)，優(yōu)選最多5小時(shí)，然后用常規(guī)方法從溶液中除去形成的鹽酸鹽。
對(duì)于鹽酸鹽的進(jìn)一步純化，通常是在水和足量的一種或多種與水有限或不混溶并具有4-8個(gè)碳原子的極性二烷基醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、特別是二異丙基醚中吸收潮氣或干燥，以及向混合物中加入適合的堿。適量的有機(jī)溶劑是例如4-10ml的溶劑/每克無水鹽酸鹽。水和有機(jī)溶劑優(yōu)選以1∶2-1∶5范圍內(nèi)的體積比使用。
適合的堿是堿金屬和堿土金屬氫氧化物，和堿金屬的碳酸鹽；特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，或其水溶液，特別使用氫氧化鈉或氫氧化鈉溶液。但是，還可以使用水溶性有機(jī)堿，例如具有脂族取代基和2-8個(gè)碳原子的胺?；邴}酸鹽，使用的堿至少是等摩爾，優(yōu)選過量，更優(yōu)選過量5-15摩爾％。
依據(jù)本發(fā)明，與堿的反應(yīng)在升高的溫度下進(jìn)行。為此，在堿加入之前、當(dāng)中或優(yōu)選之后，將混合物加熱為25℃至最高反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)、優(yōu)選30-70℃的溫度范圍，當(dāng)使用二異丙基醚作為二烷基醚時(shí)，優(yōu)選40-65℃，特別是55-60℃的范圍。在上述溫度范圍內(nèi)使用二異丙基醚作為二烷基醚的情況下，這通常產(chǎn)生兩個(gè)明顯的相，所述兩相在升高的溫度下，即高于25℃，優(yōu)選30-70℃下分離。在上述溫度范圍內(nèi)使用二異丙基醚作為二烷基醚的情況下，于升高的溫度，即25℃、優(yōu)選30-70℃下用水清洗有機(jī)相，隨后優(yōu)選在大氣壓下通過除去溶劑而濃縮，直至產(chǎn)物與溶劑的重量/體積比在1∶2-1∶6、優(yōu)選1∶3-1∶4.5的范圍內(nèi)。當(dāng)混合物冷卻到室溫或更低，但優(yōu)選不低于-10℃時(shí)，純比哌立登(Ia)結(jié)晶出來，并通過常規(guī)的固體分離方法，例如濾出固體或傾倒母液進(jìn)行分離。
與常規(guī)方法相比，通過本發(fā)明純化得到的比哌立登(Ia)，特別是在使用苯基鎂或苯基鎂醇鹽的情況下，可以以更高收率、更高純度和更少的步驟得到。純度一般是至少99.0％或更好。
隨后可以使用藥理學(xué)可接受的酸，按照常規(guī)的方式將比哌立登(Ia)轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。適合的酸的例子是氫鹵酸，特別是氯化氫或鹽酸，以及有機(jī)一-或二羧酸，諸如醋酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸，還有磷酸和硫酸，以及在“Fortschritte derArzneimittelforschung”，第10卷，224頁起，BirkhuserVerlag，Basle，Stuttgart，1966.中提及的酸。比哌立登(Ia)通常以鹽酸鹽形式銷售。
在Grignard反應(yīng)中使用的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)是通過在Mannich反應(yīng)中在酸的存在下，外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)與哌啶和甲醛源或與哌啶和甲醛的加合物，優(yōu)選在適合的溶劑中反應(yīng)制備的。
在下文中，外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)是指由至少96％，優(yōu)選至少97％，特別優(yōu)選至少98％的外型異構(gòu)體III-外型組成的乙酮III。
適合的溶劑特別是C1-C4鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇仲丁醇和異丁醇。優(yōu)選使用異丙醇。外型乙酮(III-外型)和哌啶通常以0.5∶1-1.5∶1，優(yōu)選1∶1范圍內(nèi)的摩爾比使用。甲醛通常過量存在，可以基于哌啶過量最多100摩爾％，特別最多50摩爾％。在這方面，甲醛可以以氣態(tài)，如福爾馬林、三噁烷或如低聚甲醛形式使用。優(yōu)選使用特別是與氯化哌啶鎓結(jié)合的低聚甲醛。在優(yōu)選方法中，外型乙酮(III-外型)、哌啶鹽酸鹽和低聚甲醛以1∶0.9-1.2∶1-1.4的摩爾比一起反應(yīng)。此時(shí)使用的溶劑優(yōu)選是C1-C4鏈烷醇，特別是異丙醇。反應(yīng)溫度通常在10℃到混合物沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。優(yōu)選加熱至回流。
以本身已知的方式進(jìn)行處理。為此，通常首先在減壓下除去溶劑，并在水中吸收殘余物。以這種方式得到的水溶液用適合的有機(jī)溶劑萃取，即不與水混溶的適當(dāng)極性的溶劑，例如具有4-6個(gè)碳原子的脂族醚，諸如乙醚、叔丁基甲基醚，或優(yōu)選二異丙基醚。該萃取通常在pH≤7下進(jìn)行，并用于除去副產(chǎn)物。具體而言，萃取初始呈酸性的溶液，隨后通過加入少量堿而升高水相的pH，重復(fù)萃取同時(shí)保持pH≤7。隨后優(yōu)選通過在一次或多次加入堿而使水相變?yōu)閴A性，優(yōu)選pH≥7.5，特別是pH7.5-9，尤其pH8.0-8.5，以將仍為酸加成鹽形式的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)轉(zhuǎn)化為游離胺。適于此目的的堿是常規(guī)的無機(jī)堿，諸如KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3等。然后用一種上述不與水混溶的適當(dāng)極性的溶劑，優(yōu)選二異丙基醚萃取水相一次或多次。為了從萃取液中分離丙酮II，除去溶劑，在適合時(shí)在減壓下進(jìn)行。為了進(jìn)一步純化，可以通過在優(yōu)選小于10毫巴、特別優(yōu)選小于5毫巴、特別是小于1毫巴的壓力下真空蒸餾而純化殘余物。得到的混合物由比例至少是2.5∶1、優(yōu)選至少3.0∶1、特別是3.5-4.0∶1的外型和內(nèi)型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)組成。
在平行的德國(guó)專利申請(qǐng)10124449.5中，描述了制備丙酮II-外型的優(yōu)選方法，特別是在III-外型與哌啶和甲醛的Mannich反應(yīng)中所得產(chǎn)物的處理，在此引做參考。
用于制備1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)是通過環(huán)戊二烯和甲基乙烯基酮的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)得到的。在平行的德國(guó)專利申請(qǐng)10124450.9中描述了制備III的優(yōu)選方法，該方法提供的產(chǎn)物具有高III-外型含量，在此引做參考。環(huán)加成可以在常規(guī)用于這種反應(yīng)的溶劑諸如乙醚、苯、甲苯或二甲苯中進(jìn)行，或者不使用溶劑。優(yōu)選不使用溶劑。環(huán)戊二烯和甲基乙烯基酮通常以3.0∶1-0.5∶1范圍內(nèi)的摩爾比使用。它們優(yōu)選以等摩爾或環(huán)戊二烯過量反應(yīng)，優(yōu)選過量50-150摩爾％。
反應(yīng)通常在0-60℃、優(yōu)選20-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在環(huán)加成后，通常接著在減壓、優(yōu)選1-150毫巴下蒸餾除去低沸點(diǎn)組分，通常是未反應(yīng)的前體。由約20％外型和約80％內(nèi)型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮組成的剩余混合物與堿金屬C1-C4醇鹽反應(yīng)。堿金屬醇鹽的量通常是0.1-5％重量，優(yōu)選0.2-2％重量，基于混合物的總重量計(jì)。優(yōu)選使用甲醇鈉。乙酮III異構(gòu)化所需的溫度通常在50-110℃、優(yōu)選60-100℃的范圍內(nèi)。為此，通常在減壓下，優(yōu)選在1-100毫巴的壓力下，特別是5-50毫巴的壓力下加熱回流混合物。這些條件通常施用10分鐘至5小時(shí)，特別是20分鐘至3小時(shí)，尤其是0.5-2小時(shí)，隨后得到的混合物開始分餾，優(yōu)選餾出III的外型異構(gòu)體?？梢约僭O(shè)，從平衡中除去外型異構(gòu)體促進(jìn)了內(nèi)型乙酮向外型形式的異構(gòu)化。分餾通常在減壓下，優(yōu)選1-100毫巴，特別是1-50毫巴，尤其是1-20毫巴下通過塔進(jìn)行。蒸餾溫度(餾出物溫度)優(yōu)選調(diào)節(jié)至50-100℃，尤其是50-80℃。采用這種方式，得到的外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)的純度至少是96％。餾出物的再蒸餾得到純度高達(dá)100％的外型乙酮III-外型。
以下的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但并不應(yīng)理解為限制性的。
實(shí)施例1.原料的制備1.1外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)將198.3g環(huán)戊二烯迅速加入210.3g甲基乙烯基酮中。在添加結(jié)束后，溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后通過在58℃和20毫巴的壓力下蒸餾除去未反應(yīng)的前體。蒸發(fā)的殘余物主要由1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III)的外型和內(nèi)型以1∶4的比例的混合物組成，該殘余物在10-20毫巴的壓力下與5g甲醇鈉一起加熱回流1小時(shí)。然后在75℃和20毫巴壓力下通過塔蒸餾反應(yīng)混合物。得到298.3g(理論值的73％)淺黃色油狀的外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)。
1.2 1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)將68.1g外型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)、60.8g哌啶鹽酸鹽和18g低聚甲醛在140ml異丙醇中加熱回流5小時(shí)。真空除去溶劑，并在100ml水中吸收殘余物。溶液用異丙基醚清洗3次，每次50ml，然后用濃度50％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10。用二異丙基醚萃取三次，每次50ml，合并三次的萃取液并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。蒸發(fā)的殘余物于75℃在0.001毫巴的高真空下在Kugelrohr中蒸餾。得到的餾出液包括50.2g(理論值的43％)的無色油狀的外型-和內(nèi)型-1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)混合物，其中外型和內(nèi)型的比例為3.5∶1。
2.比哌立登(Ia)的制備方法將603.6g(6.85摩爾)二噁烷加入1500g濃度25％的苯基氯化鎂(375g，2.74摩爾)于四氫呋喃中的溶液，同時(shí)在冰浴中冷卻至0℃，在此期間形成白色沉淀。在冰浴中冷卻同時(shí)攪拌30分鐘后，加入320g(1.37摩爾)外型和內(nèi)型比為3.5∶1的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的混合物，同時(shí)在冰浴中冷卻。在添加結(jié)束后，除去冰浴，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后將溶液緩慢加入1500ml冰冷卻的水中，并用甲苯萃取三次，每次500ml。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。蒸發(fā)的殘余物，即433.8g基本上由1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的Ia-Id型以10.4∶3.4∶3.0∶1比例(GC)組成的混合物，溶于3500ml熱90％異丙醇中，并于60℃向該溶液中加入228ml氯化氫于異丙醇中的6摩爾溶液。在加入酸后，混合物在60℃攪拌1小時(shí)，然后在回流溫度下攪拌0.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，除去已經(jīng)分離出來的晶體并用異丙醇清洗，每次200ml。將以這種方式得到的潮濕鹽酸鹽在1150ml二異丙基醚和350ml水中攪拌，同時(shí)加入135ml 5M氫氧化鈉溶液?；旌衔锛訜嶂?5℃，然后在該溫度下分離出水相，二異丙基醚溶液用水清洗，每次200ml。通過在大氣壓下蒸餾，從清洗后的二異丙基醚溶液中除去500ml溶劑。將蒸餾的殘余物冷卻同時(shí)攪拌。然后進(jìn)一步冷卻至20℃，在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后除去分離出來的晶體，用50ml二異丙基醚清洗并于50℃真空干燥。得到118g熔點(diǎn)112-114℃的無色晶體形式的比哌立登(Ia)(Ullmanns Enzyklopdie der techn.Chemie，第4版21卷，VerlagChemie，1982，627頁112-114℃)，是理論值的28％。
3.比哌立登鹽酸鹽的制備通過加熱至回流溫度，將6.7g比哌立登(Ia)溶于75ml異丙醇。趁熱過濾溶液，并用7ml異丙醇清洗過濾器。于75℃將4.7ml 5摩爾鹽酸加入合并的濾液中。隨后將混合物加熱回流15分鐘。冷卻至室溫后，抽濾沉淀出來的固體，用7ml異丙醇清洗并在70℃真空干燥。得到7.3g熔點(diǎn)278-280℃的無色晶體形式的比哌立登鹽酸鹽(Ullmanns Enzyklopdie der techn.Chemie，第4版，21卷，Verlag Chemie，1982，627頁278-280℃)，是理論值的98％。
權(quán)利要求
1.一種通過將外型/內(nèi)型比例至少為2.5∶1的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的外型/內(nèi)型混合物與苯基鎂化合物反應(yīng)得到含比哌立登的1-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的異構(gòu)體混合物以制備比哌立登的方法，其特征在于比哌立登(Ia)從異構(gòu)體混合物中的分離包括以下步驟a)在水和與水混溶的極性有機(jī)溶劑的混合物中，將異構(gòu)體混合物與HCl反應(yīng)，并分離由此形成的鹽酸鹽，b)在水和至少一種與水有限混溶或不混溶并具有4-8個(gè)碳原子的極性二烷基醚的混合物中，在加熱下將鹽酸鹽與堿反應(yīng)，c)形成的兩相在升高的溫度下分離，d)從有機(jī)相中蒸發(fā)醚部分，和e)通過冷卻結(jié)晶比哌立登(Ia)。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于含水異丙醇用作步驟a)中的溶劑混合物。
3.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟a)中，異構(gòu)體的混合物與HCl(氯化氫或鹽酸)在40-80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
4.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟a)中，鹽酸鹽在0℃-30℃的溫度范圍內(nèi)分離。
5.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟b)中，二異丙基醚用作有機(jī)溶劑。
6.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟b)中，堿金屬或堿土金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽或水溶性有機(jī)堿用作堿。
7.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟d)中蒸發(fā)醚，直至產(chǎn)物與醚的重量/體積比在1∶2至1∶6的范圍內(nèi)。
8.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于苯基鹵化鎂、二苯基鎂或通式IV的苯基鎂醇鹽作為苯基鎂化合物使用 其中R是C1-C4烷基、C4-C6-環(huán)烷基、C4-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、取代的苯基-C1-C4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C4烷基或二苯甲基。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于二苯基鎂或通式IV的苯基鎂醇鹽作為苯基鎂化合物使用。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于通式IV的苯基鎂醇鹽是通過二苯基鎂與通式ROH的醇反應(yīng)制備的，其中R具有權(quán)利要求9中的含義。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于二苯基鎂是通過苯基鹵化鎂與二噁烷的反應(yīng)制備的，并且不除去同時(shí)形成的鹵化鎂-二噁烷絡(luò)合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備比哌立登的方法，通過1－(雙環(huán)[2.2.1]庚－5－烯－2－基)－3－哌啶子基－1－丙酮的外型/內(nèi)型混合物與苯基鎂化合物反應(yīng)形成1－(雙環(huán)[2.2.1]庚－5－烯－2－基)－1－苯基－3－哌啶子基－1－丙醇的異構(gòu)體混合物，其中比哌立登是通過將所述混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，分離所述鹽酸鹽，再轉(zhuǎn)化為游離堿并結(jié)晶所述比哌立登而得到的。
文檔編號(hào)C07D295/108GK1525964SQ02813751
公開日2004年9月1日 申請(qǐng)日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者P·克萊恩, M·賽伊斯, M·格羅斯, K·M·韋伯, P 克萊恩, 了, 匏, 韋伯 申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司