專利名稱：高純度葡辛胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性藥物和農(nóng)藥堿性拆分劑的合成方法，具體地說，本發(fā)明涉及一種高純度葡辛胺的合成方法。
背景技術(shù)：
葡辛胺是用于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農(nóng)藥拆分的拆分劑。對于上述手性藥物和農(nóng)藥的拆分，已探索出多種方法，包括生物酶法、色譜法、誘導(dǎo)結(jié)晶法和采用堿性拆分劑的普通結(jié)晶法。生物酶法和色譜法都易受條件局限，工業(yè)應(yīng)用受限；誘導(dǎo)結(jié)晶法尚需作大量的工藝條件研究；較好的是采用堿性拆分劑的普通結(jié)晶法，優(yōu)良的拆分劑首推葡辛胺。
近20年來國內(nèi)外對葡辛胺的制備進行了大量的研究工作，首選的制備方法是由金屬催化劑催化氫化Schiff堿。1972年，Perey G.Holton提出了以Raney鎳為催化劑對Schiff堿進行催化加氫制備葡辛胺的工藝，但產(chǎn)率很低，僅有20-40％，沒有工業(yè)化價值。1985年我國張霖澤等人采用加大催化劑用量和增加反應(yīng)時間的方法改進了Holton工藝，報道產(chǎn)率達到60％，但成本比較高。1988年清華大學(xué)李學(xué)兵等人以Raney鎳作催化劑，由正辛胺形成Schiff堿后催化氫化合成葡辛胺，報道了通過向反應(yīng)體系中加入三乙胺，提高催化劑的活性，使反應(yīng)產(chǎn)率達到了71.4％，但沒有產(chǎn)品純度的報道。此外，現(xiàn)有工藝使用甲醇作為-洗滌劑，毒性強而且洗滌效果不好。

發(fā)明內(nèi)容
通過對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的純度和產(chǎn)率問題的研究，我們認為Schiff堿催化加氫生成葡辛胺是其關(guān)鍵步驟，而影響該步驟的因素有1.催化劑表面的吸附和脫附速率。吸附速率過高，反應(yīng)底物在催化劑表面的停留時間過長，增加副反應(yīng)發(fā)生的幾率；脫附速率過高，反應(yīng)底物在催化劑表面的停留時間過短，反應(yīng)不完全，收率低；2.溶劑體系對反應(yīng)底物的溶解性能。調(diào)節(jié)溶劑對反應(yīng)底物的溶解性，可以改變反應(yīng)底物在催化劑表面的吸附和脫附速率，進而影響副反應(yīng)的發(fā)生和反應(yīng)收率；3.反應(yīng)的溫度、壓力和物料配比也是影響該反應(yīng)的因素。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是由金屬催化劑催化氫化Schiff堿，其特征在于按以下步驟進行a.葡萄糖與正辛胺生成Schiff堿；b.加入助催化劑/RaneyNi體系使Schiff堿催化氫化生成葡辛胺；c.將葡辛胺冷卻結(jié)晶，離心分離；d.以不含甲醇的混合溶劑洗滌兩次得到精制的葡辛胺，干燥即可。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的1.催化劑的制備30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，電動攪拌下緩慢加入30g鋁-鎳合金，在25攝氏度以下反應(yīng)2-3小時，繼續(xù)攪拌0.5小時，室溫放置2-3小時，升溫至95-100攝氏度繼續(xù)反應(yīng)2-3小時，用水洗至中性，再用乙醇洗3遍。將制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存?zhèn)溆谩?br> 2.助催化劑ZCMT的制備3.葡辛胺的制備將正辛胺、葡萄糖、溶劑和催化劑按一定配比量投入高壓反應(yīng)釜中，密封，通入氫氣至1.2～1.4Mpa，升溫至55～65攝氏度，反應(yīng)2小時后，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾，70攝氏度下烘干2小時，得產(chǎn)品。反應(yīng)完成后，讓反應(yīng)液自然冷卻，產(chǎn)物結(jié)晶析出，經(jīng)離心分離，產(chǎn)物用混合溶劑洗滌兩次，經(jīng)干燥得產(chǎn)品。
工藝路線如下葡萄糖+正辛胺→Schiff堿→催化加氫→冷卻結(jié)晶→洗滌→離心分離→干燥→產(chǎn)品本發(fā)明的有益效果是通過以上方案可獲得純度99.2％，收率76％的高純度葡辛胺。本工藝中未反應(yīng)的原料、催化劑經(jīng)分離回收后，分批定量加入新反應(yīng)體系中使用；溶劑回收后重復(fù)使用；本工藝僅有少量廢水排放，平均每生產(chǎn)一噸產(chǎn)品約排放廢水100公斤左右，按國家有關(guān)規(guī)定處理后達標排放。達到節(jié)約成本和無污染的目的。
具體實施例方式
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的1、催化劑的制備30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，電動攪拌下緩慢加入30g鋁-鎳合金，在25攝氏度以下反應(yīng)2-3小時，繼續(xù)攪拌0.5小時，室溫放置2-3小時，升溫至95-100攝氏度繼續(xù)反應(yīng)2-3小時，用水洗至中性，再用乙醇洗3遍。將制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存?zhèn)溆谩?br> 2、催化劑ZCMT的制備3、葡辛胺的制備將正辛胺、葡萄糖、溶劑和催化劑按一定配比量投入高壓反應(yīng)釜中，密封，通入氫氣至1.2～1.4Mpa，升溫至55～65攝氏度，反應(yīng)2小時后，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾，70攝氏度下烘干2小時，得產(chǎn)品。反應(yīng)完成后，讓反應(yīng)液自然冷卻，產(chǎn)物結(jié)晶析出，經(jīng)離心分離，產(chǎn)物用混合溶劑洗滌兩次，經(jīng)干燥得產(chǎn)品。
工藝路線如下葡萄糖+正辛胺→Schiff堿→催化加氫→冷卻結(jié)晶→洗滌→離心分離→干燥→產(chǎn)品下面通過實施例對本發(fā)明進行進一步說明。
實施例1反應(yīng)釜 200立升投料量正辛胺 15.0KG葡萄糖 22.0KG催化劑/助催化劑 1.88KG溶劑SOW-4135.0升反應(yīng)條件反應(yīng)溫度 55℃壓力 1.20Mpa反應(yīng)時間 3h產(chǎn)品收率76％，產(chǎn)品純度99.5％。
實施例2反應(yīng)釜 1000立升投料量正辛胺70.0KG(進口原料)葡萄糖97.7KG(國產(chǎn))催化劑/助催化劑 8.4KG溶劑SOW-4 650.0升(國產(chǎn))
反應(yīng)條件反應(yīng)溫度 55℃壓力 1.20Mpa反應(yīng)時間 3h產(chǎn)品收率達到76.3 ％，產(chǎn)品純度99.2％。
實施例3助催化劑對反應(yīng)的影響助催化劑產(chǎn)品熔點(℃)產(chǎn)品重(g)產(chǎn)率(％)無 122-122.5 9.1 16.7ZCMT-1 122-122.5 34.416.7ZCMT-2 121.5-123 35.364.8ZCMT-3 122-122.5 37.368.6ZCMT-4 122-123.5 37.668.9ZCMT-5 122-123.5 39.873.1ZCMT-6 122-123.5 41.776.5反應(yīng)條件反應(yīng)溫度55℃，壓力1.20Mpa。反應(yīng)時間2h投料量35.0g葡萄糖，24.0g正辛胺，0.86g助催化劑，2.14gRaneyNi，220ml溶劑(SOW-4)實施例4助催化劑/RaneyNi配比對反應(yīng)的影響ZCMT-6/RaneyNi產(chǎn)品熔點(℃)產(chǎn)品重(g)產(chǎn)率(％)1∶3.5122-123.531.8 58.41∶2.5122-123.541.7 76.51∶1.5122-123.535.5 65.01∶1 121-123 34.4 63.0
反應(yīng)條件反應(yīng)溫度55℃，壓力1.20Mpa。反應(yīng)時間2h投料量35.0g葡萄糖，24.0g正辛胺，220ml溶劑(SOW-4)當(dāng)助催化劑與催化劑比例為1∶2.5時，產(chǎn)率最高。
實施例5溶劑體系對反應(yīng)的影響溶劑產(chǎn)品熔點(℃)產(chǎn)品重(g)產(chǎn)率(％)SOW-1122-123.5 36.2 66.4SOW-2122-123 40.2 73.8SOW-3121.5-123 41.1 75.5SOW-4122-123.5 41.7 76.5反應(yīng)條件反應(yīng)溫度55℃，壓力1.20Mpa。
投料量35.0g葡萄糖，24.0g正辛胺，220ml溶劑(SOW-4)產(chǎn)率最好結(jié)果可達76.5％。
實施例6溫度對反應(yīng)的影響反應(yīng)溫度產(chǎn)品熔點(℃)產(chǎn)品重(g)產(chǎn)率(％)40 121.5-122.5 34.563.450 122.5-123.5 41 75.260 122-123.5 41.476.070 122-123.5 40.975.180 121-123 36.266.5反應(yīng)條件壓力1.20Mpa。反應(yīng)時間2h-投料量35.0g葡萄糖，24.0g正辛胺，3.0gRaneyNi，220ml溶劑(SOW-4)
實施例7壓力對反應(yīng)的影響壓力(Mpa)產(chǎn)品熔點(℃)產(chǎn)品重(g)產(chǎn)率(％)0.8 122-123.529.153.41.0 121.5-123.5 36.967.81.2 122-123.541.776.51.4 122-123 40.073.3反應(yīng)條件反應(yīng)溫度55℃，反應(yīng)時間2h。
投料量35.0g葡萄糖，24.0g正辛胺，220ml溶劑(SOW-4)實施例8葡萄糖與正辛胺的配比對反應(yīng)的影響葡萄糖與正辛胺(mol/mol0產(chǎn)品熔點(℃) 產(chǎn)品重(g) 產(chǎn)率(％)1.25∶1122-123.5 41.8 76.71.15∶1121.5-123 41.8 76.71.05∶1122-123.5 41.7 76.51∶1 122.5-123.5 39.8 73.00.9∶1 122-123.5 37.3 68.50.8∶1 122-123.5 33.4 61.3反應(yīng)條件反應(yīng)溫度55℃，壓力1.20Mpa。反應(yīng)時間2h投料量3.0g催化劑，220ml溶劑(SOW-4)
權(quán)利要求
1.一種高純度葡辛胺的合成方法，由金屬催化劑催化氫化Schiff堿，其特征在于按以下步驟進行a.葡萄糖與正辛胺生成Schiff堿；b.加入助催化劑/RaneyNi體系使Schiff堿催化氫化生成葡辛胺；c.將葡辛胺冷卻結(jié)晶，離心分離；d.以不含甲醇的混合溶劑洗滌兩次得到精制的葡辛胺，干燥即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中葡萄糖與正辛胺的摩爾比為1.05～1.25∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中使用ZCMT-6助催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b中助催化劑與RaneyNi的重量配比為1∶2.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d采用SOW系列溶劑體系。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a～b的反應(yīng)溫度為55～65℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a～b的反應(yīng)中壓力為1.2～1.4Mpa。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成高純度葡辛胺的方法。將葡萄糖與正辛胺按1.05∶1的摩爾比反應(yīng)生成Schiff堿，加入助催化劑/RaneyNi體系使Schiff堿催化氫化生成葡辛胺，經(jīng)冷卻結(jié)晶，離心分離，以不含甲醇的混合溶劑洗滌并干燥，獲得純度達99.5％的精制葡辛胺，產(chǎn)品收率可達76％，且該方法成本低，對環(huán)境無污染。
文檔編號C07H3/06GK1500795SQ02134079
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者洪軍, 盧林, 洪 軍 申請人:中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所