專利名稱：合成n－[(s)－1－羧基丁基]－(s)－丙氨酸酯的新方法及其在合成培哚普利中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及工業(yè)合成N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸酯的方法，以及它們在供應合成培哚普利及其藥用鹽中的應用。
更具體地講，本發(fā)明涉及工業(yè)合成式(I)化合物及其與無機酸或有機酸或堿形成的加成鹽的新方法 其中R表示直鏈和支鏈(C1-C6)烷基。
按照本發(fā)明方法得到的式(I)化合物用于式(II)培哚普利的合成并用于其藥用鹽的合成 培哚普利及其鹽具有寶貴的藥學性質。它們的主要性質在于對轉變血管緊張素I(或肌肽酶II)的酶的抑制作用，其一方面防止十肽血管緊張素I轉變?yōu)榘穗难芫o張素II(血管收縮劑)，另一方面防止緩激肽(血管舒張劑)降解為失活的肽。
這兩種作用是培哚普利對心血管病、特別是動脈高血壓和心機能不全具有有利作用的原因。
培哚普利、其制備及其治療用途已描述于歐洲專利說明書EP0049658。
由于該化合物具有有利的藥學性質，重要的是能通過有效的工業(yè)合成方法獲得式(I)的中間體，該方法能以良好的收率和優(yōu)異的純度選擇性制備(S，S)非對映異構體，且可以同樣容易地以工業(yè)規(guī)模進行。
式(I)化合物的一些制備方法是已知的，但是就工業(yè)規(guī)模而言，這些方法具有明顯的缺點—Tet.Lett.1982，23(16)，1677-80描述了通過2-氧代戊酸乙酯與丙氨酸叔丁基酯在乙醇中在氰基硼氫化鈉的存在下反應，制備式(I)的化合物(R＝乙基)，但是該還原劑有劇毒、極易吸濕且難以工業(yè)規(guī)模操作。
—專利說明書EP0309324描述了通過丙氨酸芐基酯與α-溴代戊酸乙酯在二甲基甲酰胺中在三乙胺的存在下反應來獲得式(I)的化合物(R＝乙基)。該方法的主要缺點是反應步驟多且(S，S)異構體的收率低。實際上，由于該反應不是非對映異構體選擇性的，為了獲得純的(S，S)異構體，需要加入純化步驟，其包括在馬來酸的存在下分級結晶。
—專利說明書EP0308340和EP0308341描述了通過正纈氨酸乙酯鹽酸鹽與丙酮酸在水中在氫氣和鈀碳和氫氧化鈉的存在下，制備式(I)的化合物(＝乙基)。然后，通過蒸發(fā)水分離粗品，再加入乙醇以沉淀該反應期間形成的氯化鈉。過濾后，將所得乙醇溶液蒸發(fā)，并用乙腈將此殘余物重結晶。
該方法的優(yōu)點是得到了具有優(yōu)異光學純度的式(I)化合物在那些條件下只結晶(S，S)非對映異構體。此外，成本低、可以工業(yè)規(guī)模獲得的天然產物丙酮酸作為試劑，以及水作為反應溶劑，這些是特別有利的。
但是，另一方面，該方法的缺點是其以工業(yè)規(guī)模應用特別艱苦為了以化學和光學純形式獲得該產物，實際上，分離反應產物需要蒸發(fā)大量的水，然后需要一系列的操作步驟(加入第一種有機溶劑，過濾，蒸發(fā)，再用第二種有機溶劑重結晶)。
本申請人現在開發(fā)了工業(yè)合成式(I)化合物的一種新方法，該方法結合了在含水介質中氫化以及用于工業(yè)化生產的特別快速且簡便的分離方法的優(yōu)點。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)的丙酮酸鈉 與式(IV)的化合物進行縮合反應 其中R定義如式(I)，該反應在水中，在1-20巴，優(yōu)選1-5巴的壓力下，在10-60℃，優(yōu)選在10-40℃下，在0.1-0.2摩爾氫氧化鈉/摩爾所用式(IV)化合物的存在下，用5％鈀碳進行催化氫化，以便在將該反應混合物酸化至pH為2.8-4.5，優(yōu)選3-3.5，并過濾后，直接獲得光學純形式的式(I)的化合物。
—較低的氫氣壓力意料不到地導致收率以及化學和對映異構體純度與反應在較高壓力下進行時同樣好。
—令人驚奇的是，將含水反應混合物酸化后簡單地沉淀就獲得了具有良好化學純度和優(yōu)異的對映異構體純度的單一的(S，S)異構體。
因此，可以省略重結晶步驟，使該分離過程特別快速且簡便，適用于工業(yè)化生產。
下面的實施例舉例說明了本發(fā)明，但不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸向裝備有攪拌器的反應器中，加入溶解于水中的3kg的S-正纈氨酸乙酯鹽酸鹽、0.6升的4N氫氧化鈉水溶液和2kg的丙酮酸鈉。向氫化裝置中加入懸浮于水中的5％鈀碳，然后加入上述溶液。在35℃，1.2巴壓力下氫化直到理論量的氫氣已被吸收。過濾除去催化劑，然后向此濾液中加入濃鹽酸，直到pH為3.1。冷卻至0-5℃，然后過濾收集所得固體。用冰冷的乙腈洗滌此濾餅，并在40℃下在通風烘箱中干燥至恒重。
于是獲得了N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，收率62％，化學純度95％且對映異構體純度超過99％。
權利要求
1.一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法， 其中R表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其特征在于式(III)的丙酮酸鈉 與式(IV)的化合物進行縮合反應 其中R定義如式(I)，該反應在水中，在1-20巴壓力下，在10-60℃溫度下，在0.1-0.2摩爾氫氧化鈉/摩爾所用式(IV)化合物的存在下，用5％鈀碳進行催化氫化，以便在將該反應混合物酸化至pH為2.8-4.5，并過濾后，直接獲得光學純形式的式(I)的化合物。
2.權利要求1所述的合成方法，其獲得的是其中R表示乙基的式(I)化合物。
3.權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述氫氣壓力為1-5巴。
4.權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于氫化反應溫度為10-40℃。
5.權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于酸化后的pH為3-3.5。
6.權利要求1-5任一項所獲得的式(I)化合物在合成培哚普利或其藥用鹽中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)上從S－正纈氨酸乙酯和丙酮酸鈉合成式(I)化合物的立體選擇性方法，其中R表示直鏈或支鏈(C
文檔編號C07C229/24GK1420862SQ01807493
公開日2003年5月28日 申請日期2001年3月30日 優(yōu)先權日2000年3月31日
發(fā)明者J-C·蘇維 申請人:瑟維爾實驗室