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1,2,3-噻二唑類化合物及其制備方法和生物活性的制作方法

文檔序號:3576763閱讀:391來源:國知局
專利名稱:1,2,3-噻二唑類化合物及其制備方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及噻二唑類化合物的制備,它可以應用于治療和/或預防乙型肝炎以及農(nóng)業(yè)中用于植物病毒的防治。
背景技術(shù)
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus;HBV)是一個相當大的公眾健康問題,因為此病毒有引起急性和慢性感染的能力。慢性HBV感染可導致肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。盡管乙肝病毒疫苗已經(jīng)問世多年,然而目前還沒有能成功的控制慢性HBV感染的有效治療手段。全世界仍有3億人口感染HBV,其中中國占75%,他們無法中現(xiàn)有的商品疫苗中受益?,F(xiàn)有的HBV治療手段功效還不夠,或者是有嚴重的毒副作用,如公認有明確療效的干擾素僅有25%至40%的有效率,同時還有10%至40%的病人產(chǎn)生嚴重的副作用。因此治療HBV的有效手段是當務之急。
植物病毒也是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的一大危害,幾乎所有農(nóng)作物和經(jīng)濟作物都受到2~3種病毒危害,有“植物癌癥”之稱,由于防治困難,給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成了極大的損失,例如,1983年日本因植物病毒造成的農(nóng)業(yè)損失達800億日元。
為了防治植物病毒,人們進行了多方面研究,從20世紀70年代,Schuster發(fā)現(xiàn)三嗪類化合物(DHT)對植物病毒有較好的抑制作用以來,迄今為止化學家已發(fā)現(xiàn)多種化合物具有較好的抑制植物病毒活性,如栗疫菌素、病毒唑、桔霉素、嘌呤和嘧啶、植物激素和一些天然抗病毒物質(zhì),然而他們也存在不同的問題,限制了他們的應用。如栗疫菌素沒有內(nèi)吸性,不能被組織吸收;病毒唑則存在持效期短、藥害嚴重和成本高的缺點;嘧啶和嘌呤同樣存在藥害嚴重的問題,并且有時完全無效;而植物激素類藥物主要是刺激作物生長,對病毒的增殖不起作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1,2,3-噻二唑類化合物,它可以用于對抗乙型肝炎病毒和對抗植物病毒。
本發(fā)明是下述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中R1是氫、鹵素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán);R2是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán);R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基;X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’;R’是氫、烷基或芳基;Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’;Y也可以是含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選類組是結(jié)構(gòu)(II)的化合物 其中Y是氧、硫、NH、NR’、SO或SO2;R’是氫、烷基或芳基R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基;一些結(jié)構(gòu)(II)化合物的例子及其物化常數(shù)示于表1中。
此處所用的“芳基”一詞指的是包括或者由一個或多個芳香環(huán)構(gòu)成的任何化合物,芳香環(huán)可以是碳環(huán)、雜環(huán)或假芳香性的,并且可以是單或多環(huán)系統(tǒng),而且優(yōu)選含有3-20個碳原子。芳香環(huán)也可含有一個或多個選擇自N、S、O和P的雜原子。適宜環(huán)的例子包括,但并不限于,苯、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、四聯(lián)苯、萘、四氫化萘、1-芐基萘、蒽、二氫化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、苯并吡喃、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、吲哚、異吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹喔啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吩嗪、呋喃、噻吩、吡咯、異噻唑、異噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑等,也包括上述任意兩種芳香環(huán)直接相連或通過C、O、N等原子相連的情況,每種都可選被取代。“假芳香性”一詞指的是一種環(huán)系統(tǒng),雖然其芳香性不嚴格,但卻因電子的離域化而得以穩(wěn)定,并且與芳香環(huán)的行為相似。假芳香環(huán)的例子包括但并不限于呋喃、噻吩、吡咯等。
烷基指的是直C1-30烷基或支鏈C1-30烷基以及支化或非支化的C3-30環(huán)烷基,這些基團可以是飽和的或不飽和的。
烷氧基指的是直C1-30烷氧基或支鏈C1-30烷氧基以及支化或非支化的C3-30環(huán)烷氧基,這些基團可以是飽和的或不飽和的。
本發(fā)明的基本制備方法描述如下 a、α-氯代二羰基化合物(1)溶于溶劑甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、、乙醚、二丙醚、DMF或DMSO中,溫度在0℃至80℃之間加入肼基甲酸乙酯或?qū)妆交酋k?,溫度?℃至80℃之間繼續(xù)反應0.5至20小時后,真空脫去部分溶劑,重結(jié)晶,得粘稠液體或固體目標產(chǎn)物(2)。
b、在反應瓶中加入1~20倍量的二氯亞砜或二氯化硫,溫度在-15℃至35℃之間,攪拌下將上步產(chǎn)物(2)分批加入到反應瓶中,加畢,升至0℃至120℃反應5~48小時,傾入堿(如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)的水溶液中,有大量固體析出,抽濾,用適當?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶,得目標產(chǎn)物(3)。
c、將含羥基、氨(胺)基、巰基的化合物溶解于適當?shù)挠袡C溶劑(甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中,加入0.8至5倍量的堿(可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等無機堿,也可以是三乙胺、三正丁安、吡啶、DMAP等有機堿),溫度在0℃至80℃之間加入0.8~3倍量的化合物(3),反應完畢后,真空蒸去溶劑,殘余物在硅膠柱上減壓淋洗,得固體目標產(chǎn)物(4)。當Y是氧、硫、氮等在原子或是五員或六員雜環(huán)上的氮時都可以用類似的方法合成。
d、當Y是S時,結(jié)構(gòu)式(4)化合物溶解于適當?shù)挠袡C溶劑(水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中,加入0.9~5倍量的氧化劑,在-15℃至60℃之間反應1~48小時,脫去溶劑后,用適當?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶,可以得到Y(jié)是SO的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。在5℃至100℃之間反應0.5~24小時,則可以得到Y(jié)是SO2的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物用于治療和/或預防乙型肝炎病毒感染和農(nóng)業(yè)中防治植物病毒。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的鹽及其藥理許用的衍生物的用途和在防治農(nóng)業(yè)病毒方面的用途。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物在抗乙型肝炎檢驗中顯示出相當高的活性。同時這些化合物在抗煙草花葉病毒檢驗中顯示出相當高的活性。
本發(fā)明化合物進一步可用于制造治療或預防HBV的藥物。因此,本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物的鹽優(yōu)選是藥理許用的,但是要知道其非藥理許用的鹽也是屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)的,因為它們在藥理許用鹽的制備過程中是有用的中間體。藥理許用的鹽包括化合物的常見無毒鹽或季銨鹽,比如可制備自有機或無機酸或堿.酸加合鹽的例子包括,但并不限于,來自于藥理許用的例如乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、甲磷酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、抗壞血酸、鹽酸、正磷酸、硫酸和氫溴酸、堿鹽包括,但并不限于,來自于藥理許用的陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、氨和烷胺。以適當?shù)慕饘贇溲趸锾幚斫Y(jié)構(gòu)式(I)的化合物對其進行制備,借助一些試劑,比如低級鹵代烷如氯代、澳代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷;硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯;及其它也可將含氮的堿性基團季銨化。
本發(fā)明化合物可以是晶態(tài)或溶劑化物(比如水合物),兩種狀態(tài)都歸屬與本發(fā)明范圍。溶劑化方法在現(xiàn)有技術(shù)中是廣為人知的。
藥理許用的衍生物可包括任何藥理許用的鹽、水合物。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物具有不對稱結(jié)構(gòu),并因此會存在著超過一個的立體異構(gòu)體。本發(fā)明涵蓋了這些異構(gòu)體的每種形式及其混合物,包括外消旋物。異構(gòu)體一般可借助色譜法或者利用拆解試劑進行分離。可選地,各個異構(gòu)體的制備可通過應用了手性中間體或酶的不對稱合成。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物進一步可用于防治植物病毒的制劑或混劑。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物除具有良好的抗煙草花葉病毒活性外,還同時具有植物生長調(diào)節(jié)活性和對植物安全的特性,這是其它大多數(shù)農(nóng)用抗病毒藥劑所不能同時具備的。
本發(fā)明1,2,3-噻二唑類化合物易于合成,成本低,對動物病毒和植物病毒都有較好的抑制作用,且結(jié)構(gòu)新穎,在目前已知的對病毒有較好抑制作用的化合物中未見有含1,2,3-噻二唑環(huán)的報道。本發(fā)明從設(shè)計、生產(chǎn)到應用都符合環(huán)境友好和綠色化學的要求。
具體實施例方式
為了進一步理解本發(fā)明,提供了實施例。特定的物質(zhì)及所用的條件是旨在說明本發(fā)明的,并不對其合理的范圍構(gòu)成限制。
未提到的試劑從市面購得并以原樣應用,除非另有說明。
所有的溫度都是攝氏度。
方案 實施例1α-氯代乙酰乙酰甲胺-N-乙氧羰基腙的合成將α-氯代乙酰乙酰甲胺21g(90%)(0.125mol)溶于60mL無水乙醇中,室溫下慢慢滴加12.9g(0.125mol)肼基甲酸乙酯,室溫反應18h,真空脫去部分溶劑,重結(jié)晶,得白色固體21g,產(chǎn)率71%,熔點120-121℃。元素分析實測值,C40.78,H5.51,N17.64;計算值C40.77,H5.99,N17.83。1H NMR(CDCl3)1.30(t,J=7.2,3H,CH3),1.90(s,3H,CH3),2.87(d,J=4.6,3H,NCH3),4.25(q,J=7.0,2H,OCH2),5.11(s,1H,CH),6.76(br,1H,NH),7.90(br,1H,NH)。
實施例2
α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺的合成在反應瓶中加入25mL二氯亞砜,冷卻到5℃,攪拌下將上步產(chǎn)物21g分批加入到反應瓶中,控制溫度不超過10℃,加畢,升至室溫反應48h,傾入碳酸鈉飽和水溶液中,有大量固體析出,抽濾,用乙醇重結(jié)晶,得產(chǎn)品14.5g,產(chǎn)率85%,熔點144-145℃。元素分析實測值,C31.45,H2.89,N21.77;計算值C31.34,H3.16,N21.93。1HNMR(CDCl3)2.93(d,J=4.8,3H,NCH3),5.91(s,1H,CH),6.96(br,1H,NH),8.67(s,1H,thiadiazole-H)。
實施例3α-取代苯氧基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-3a)的合成將對溴苯酚0.87g(4mmol)溶解于10mL甲醇中,加入氫氧化鈉0.24g(5mmol),室溫下攪拌10分鐘后加入α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(4mmol),室溫攪拌48h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物在硅膠柱上用淋洗劑乙酸乙酯/石油醚(v∶v=1∶5)減壓淋洗,得純品0.6g。
實施例4α-(β-萘氧基)-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-4)的合成將β-萘酚0.72g(5mmol)溶解于10mL甲醇中,加入氫氧化鈉0.24g(6mmol),攪拌溶解后加入α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(3mmol),室溫攪拌48h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物在硅膠柱上用淋洗劑乙酸乙酯/石油醚(v∶v=1∶5)減壓淋洗,得純品0.32g。
實施例5α-取代苯硫基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-5a)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中,加入無水碳酸鉀1.39g(10mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下滴加2,5-二甲基苯硫酚1.4g(10mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純品1.59g。
實施例6α-(4-氯代芐硫基)-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-6)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中,加入無水碳酸鉀1.4g(10mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下滴加對氯芐硫醇1.45g(8mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純品1.6g。
實施例7α-取代苯亞磺酰基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-7e)的合成將α-對氯苯硫基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.8mmol)加入10mL乙酸中,加熱溶解后,冷卻至25~30℃,滴加3.5mmol的雙氧水(30%),搖勻后靜置2h,室溫攪拌24h,加水20mL,靜置,抽濾,將所得固體用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.30g。
實施例8α-取代芐亞磺?;?1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-8)的合成將α-對氯芐硫基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中,加熱溶解后,冷卻至25~30℃,滴加3.5mmol的雙氧水(30%),搖勻后靜置2h,室溫攪拌24h,加水20mL,靜置,抽濾,將所得固體用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.30g。
實施例9α-取代苯磺?;?1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-9a)的合成將α-2,5-二甲基苯硫基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(1.7mmol)加入10mL乙酸中,滴加7mmol的雙氧水(30%),加熱至80℃,反應6h,冷卻至室溫,加水20mL,靜置,抽濾,將所得固體用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.35g。
實施例10α-取代芐磺?;?1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-10)的合成將α-對氯芐硫基-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中,滴加7mmol的雙氧水(30%),加熱至80℃,反應6h,冷卻至室溫,加水20mL,靜置,抽濾,將所得固體用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.39g。
實施例11α-[2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-5-巰基]-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-11)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.9mmol)溶解于10mL乙腈中,加入無水碳酸鉀0.42g(3mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下加入2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑0.66g(2.9mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.16g。
實施例12α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-5-巰基]-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中,加入無水碳酸鉀0.38g(2.7mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下加入2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巰基-1,3,4-噻二唑0.70g(2.7mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.43g。
實施例13α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-5-巰基]-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中,加入無水碳酸鉀0.38g(2.7mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下加入2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑0.63g(2.6mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純0.17g。
實施例14α-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶-2-巰基)-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-13)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.85g(4.4mmol)溶解于10mL乙腈中,加入無水碳酸鉀0.69g(5mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g,室溫攪拌下加入2-巰基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶0.6g(5mmol),室溫攪拌反應6h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用無水乙醇重結(jié)晶,得純品0.64g。
實施例15α-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺(II-14)的合成將α-氯代-1,2,3-噻二唑乙酰甲胺0.19g(1mmol)溶解于10mL乙腈中,加入無水碳酸鉀0.2g(1.4mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.005g,室溫攪拌下加入1,2,4-三唑0.1g(1.4mmol),室溫攪拌反應48h,真空蒸去溶劑,用10mL水洗滌固體,抽濾,殘余物用乙酸乙酯/石油醚(V∶V=1∶1)減壓柱層析提純,得純品0.08g。
表1結(jié)構(gòu)式(II)化合物的物化數(shù)據(jù)


表2結(jié)構(gòu)式(II)化合物的元素分析數(shù)據(jù)


表3結(jié)構(gòu)式(II)化合物的1H NMR數(shù)據(jù)



*所用溶劑為acetone-d6。
表4結(jié)構(gòu)式(II)化合物的MS和IR數(shù)據(jù)


*MS所用電子轟擊源為70eV實施例15結(jié)構(gòu)式(1)化合物的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用材料與方法a、體外細胞模型HepG2 2.2.1.5b、MTT法檢測樣品對細胞的毒性c、EIA法(華美生物工程公司HBsAg和HbeAg診斷試劑盒)d、陽性藥物對照阿西洛韋(ACV)表5結(jié)構(gòu)式(II)化合物的抗乙型肝炎毒作用

ACV在0.4□mol/ml時,對HBsAg抑制率為52.9%,對HBeAg抑制率為44.2%。
實施例16結(jié)構(gòu)式(1)化合物抗煙草花葉病毒活性供試毒源煙草花葉病毒(TMV);供試植物三生煙(Nicotiana Tabacum cv,″Samsum″)試驗方法病毒接種采用汁液摩擦接種法取新鮮典型TMV病毒癥狀的三生煙病葉,加入磷酸緩沖溶液(0.01mol/L,pH7.2),在研缽中研碎,然后用沸水煮過的截頭毛筆蘸取汁液,在撒有金剛砂的葉面上接種,并用清水快速沖洗,靜置片刻后再移動。樣品處理TMV接種1.5~2h后,剪下接種葉片,沿著葉片主脈剪成兩個相等半葉,一半葉片用不同化合物浸葉處理,另一半葉片浸于清水作對照,72h后調(diào)查統(tǒng)計半葉枯斑數(shù)。
調(diào)查統(tǒng)計方法枯斑抑制率(%)=(空白對照半葉枯斑數(shù)-藥樣處理半葉枯斑數(shù))/空白對照半葉枯斑數(shù)×100%結(jié)構(gòu)式(II)化合物在500ppm濃度下的抗煙草花葉病毒活性見表6。其中α-三唑取代的化合物(II-15)在250ppm下對煙草花葉病毒的抑制率為42%。
表6結(jié)構(gòu)式(II)化合物對煙草花葉病毒的抑制活性


對照藥劑為病毒A,使用濃度為100ppm,抑制率為71%。
*對照藥劑抑制率為58%。
實施例17結(jié)構(gòu)式(1)化合物的離體除草活性我們對所合成的大部分化合物使用稗草小杯法和油菜平皿法對其除草活性做了測試。
表7結(jié)構(gòu)式(II)化合物的離體除草活性

實施例17結(jié)構(gòu)式(II)化合物的活體除草活性部分化合物進行了盆栽除草試驗。
表8結(jié)構(gòu)式(II)化合物的活體除草活性

實施例18結(jié)構(gòu)式(II)化合物的植物生長調(diào)節(jié)活性我們對部分化合物進行了植物生長調(diào)節(jié)活性的測試。
表9結(jié)構(gòu)式(II)化合物的生長調(diào)節(jié)活性

權(quán)利要求
1.一種1,2,3-噻二唑類化合物,其特征在于它是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中,R1是氫、鹵素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán);R2是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán);R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基;X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’,R’是氫、烷基或芳基;Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’,R’是氫、烷基或芳基;Y也可以是含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1中所說的1,2,3-噻二唑類化合物化合物,其特征在于它是結(jié)構(gòu)式(II)化合物 其中,R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、烷氨基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基;Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’,R’是氫、烷基或芳基;Y也可以是取代的含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1所說的1,2,3-噻二唑類化合物的制備方法,其特征在于它包括下述步驟 (1)α-氯代二羰基化合物(1)溶于有機溶劑中,在溫度0℃-80℃下加入0.8~10倍量的酰肼,繼續(xù)反應0.5~20小時,真空脫去部分溶劑,重結(jié)晶,得粘稠液體或固體目標產(chǎn)物(2);(2)在反應瓶中加入1~20倍量的二氯亞砜或二氯化硫,溫度在-15℃至35℃之間,攪拌下將化合物(2)分批加入到反應瓶中,加畢,升至0℃至120℃反應5~48小時,傾入堿溶液中,有大量固體析出,抽濾,用溶劑重結(jié)晶,得目標產(chǎn)物(3);(3)將含羥基、氨(胺)基、巰基的化合物溶解于適當?shù)挠袡C溶劑中,加入0.8至5倍量的堿,溫度在0℃至80℃之間加入0.8~3倍量的化合物(3),反應完畢后,真空蒸去溶劑,殘余物在硅膠柱上減壓淋洗,得固體目標產(chǎn)物(4);(4)當Y是S時,結(jié)構(gòu)式(4)化合物溶解于適當?shù)挠袡C溶劑中,加入0.9~5倍量的氧化劑,在-15℃至60℃之間反應1~48小時,脫去溶劑后,用溶劑重結(jié)晶,可以得到Y(jié)是SO的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。在5℃至100℃之間反應0.5~24小時,則可以得到Y(jié)是SO2的結(jié)構(gòu)式(5)。
4.按照權(quán)利要求3所說的1,2,3-噻二唑類化合物的制備方法,其特征在于所說的堿是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、三正丁胺、吡啶或DMAP。
5.按照權(quán)利要求3所說的1,2,3-噻二唑類化合物的制備方法,其特征在于所說的有機溶劑是水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、DMF或DMSO的單一溶劑或混合溶劑。
6.按照權(quán)利要求3所說的1,2,3-噻二唑類化合物的制備方法,其特征在于所說的氧化劑是H2O2、高錳酸鉀或過氧化酸。
7.權(quán)利要求1所說的1,2,3-噻二唑類化合物應用,其特征在于它用于治療或預防乙型肝炎病毒感染。
8.權(quán)利要求1所說的1,2,3-噻二唑類化合物應用,其特征在于它在農(nóng)業(yè)中制成混劑或制劑包括乳油、粉劑、水劑或懸浮劑,用于防治植物病毒。
9.按照權(quán)利要求8所說的1,2,3-噻二唑類化合物應用,其特征在于它用于防治煙草化葉病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻二唑類化合物的制備,它是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物,其中,R
文檔編號C07D285/00GK1346827SQ0113668
公開日2002年5月1日 申請日期2001年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者李正名, 趙衛(wèi)光, 楊炤 申請人:南開大學
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