專利名稱：制備富含對映體的化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式1的富含非對映體化合物的制備方法 式中R1為取代或未取代苯基，R2、R3和R4相互不同，并且R2和R3代表H，取代或未取代(環(huán))烷基，(環(huán))鏈烯基，芳基，具一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基，或(CH2)n-COR6，其中n＝0，1，2...6和R6＝OH，取代或未取代烷基、芳基、烷氧基或氨基和R4＝CN，H或取代或未取代烯丙基和R5為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中具有式2的富含對映體的苯基甘氨酰胺 式中R1和R5具有上述的意義，借助于式3的化合物R2-C(O)-R3(3)其中R2和R3具有上述的意義，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的席夫堿或互變異構(gòu)烯胺，并且獲得的席夫堿隨后借助于氰化物源(如HCN或堿金屬氰化物)、還原劑(如H2)或烯丙基有機(jī)金屬化合物(如

圖1所示，其中R代表取代或未取代烯丙基)轉(zhuǎn)變成式1的富含非對映體的化合物。
在該方法中富含對映體的苯基甘氨酰胺在非對映體反應(yīng)概念中被用作手性助劑。文獻(xiàn)提出了眾多使用手性助劑的方法的例子，例如富含對映體的α-苯基甘氨醇或富含對映體的α-甲基芐基胺。
已知手性助劑的一個(gè)缺點(diǎn)是它們非常昂貴，而且在加工過程中被消耗掉，因此并不那么適合工業(yè)使用。
本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)符合式(2)的苯基甘氨酰胺類物質(zhì)如苯基甘氨酰胺、對羥基苯基甘氨酰胺或α-甲基苯基甘氨酰胺在富含對映體的化合物，特別是α-氨基酸、β-氨基酸或其衍生物和胺(如在圖2、3和4中所代表的)的制備中特別適合作為手性助劑。這是非常出乎意料的，因?yàn)橐阎交拾滨０芬子谕庀?。苯基甘氨酰胺類如苯基甘氨酰胺或?甲基苯基甘氨酰胺適合大的規(guī)模。
本發(fā)明的另一主要優(yōu)點(diǎn)是大多數(shù)情況下在本發(fā)明方法中形成的苯基甘氨酰胺衍生物得到結(jié)晶產(chǎn)品。這意味著并不完全非對映體純的化合物可經(jīng)簡單的結(jié)晶步驟純化成非對映體純化合物。這與迄今常用的手性助劑相反。它們通常形成油狀物并因此不能通過結(jié)晶來使富含非對映體。結(jié)果，這些油狀物(衍生或非衍生)例如通過如(手性)色譜分離。
適合的具有式(3)的化合物有例如醛、酮、酮酸、酮酸酯、酮酰胺和二羥乙酸(衍生物)，特別是新戊醛、甲基異丙基酮、乙酰苯、異丁醛、丙酮酸、三甲基丙酮酸和乙酰乙酸乙酯。
可具體用本發(fā)明方法很好地制備的富含非對映體的化合物有例如符合其中R4＝CN的式1的化合物。還發(fā)現(xiàn)兩種非對映體中任一個(gè)可優(yōu)先結(jié)晶，而另一個(gè)保持在溶液中并原位表異構(gòu)化。這意味著在所選的條件下(無論特性非對映體過量)可能出現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化成一種非對映體(特性非對映體過量通過在均相條件下手性助劑的不對稱導(dǎo)入)。
獲得的氨基腈隨后可以多種已知方式中的任一種(圖2)轉(zhuǎn)變成氨基酸、氨基酸酰胺和氨基酸酯，例如通過酸水解、堿水解、酶水解或通過金屬催化水解。一種適合的實(shí)施方案是例如用強(qiáng)酸在高溫下處理而形成相應(yīng)的二元酸，隨后在按照已知方法氫解(例如借助于H2和Pd/C或Pd(OH)2催化劑)后形成相應(yīng)的氨基酸。
獲得的氨基腈也可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的二酰胺，例如通過用強(qiáng)酸處理形成二酰胺，然后在輔助基因的氫解后二酰胺變成相應(yīng)的氨基酸酰胺。如果需要，氨基酸酰胺可以已知的方式(例如用強(qiáng)酸)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基酸。
另一種轉(zhuǎn)化包括例如用強(qiáng)酸在醇(如甲醇)中處理獲得的氨基腈形成相應(yīng)的單酯或二酯，隨后在輔助基因氫解后形成相應(yīng)的氨基酸酯。如果需要，氨基酸酯可通過已知方法(例如使用強(qiáng)酸)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基酸。
可具體使用本發(fā)明方法良好制備的其它化合物有例如富含對映體的胺。這些氨可例如通過席夫堿的還原并隨后按照已知方法，如借助于于H2和Pd/C或Pd(OH)2催化劑氫解(圖3)來制備。
席夫堿的還原可例如借助于NaBH4、LiAlH4或其衍生物(如烷基衍生物如NaBH(OAc)3)、借助于氫化催化劑如Pd、Pt或阮內(nèi)鎳連同H2或在轉(zhuǎn)移氫化條件下進(jìn)行。特別是發(fā)現(xiàn)阮內(nèi)鎳或Pd為適用于產(chǎn)生高非對映體選擇性的氫化反應(yīng)的催化劑。
胺和β-氨基酸衍生物(例如在圖3和4中所示)也可具體通過將烯丙基有機(jī)金屬化合物選擇性加入到席夫堿中很好地制備。發(fā)現(xiàn)特別適合的烯丙基有機(jī)金屬化合物有例如Zn或Mg，優(yōu)先Zn衍生物。在取代或未取代烯丙基有機(jī)金屬化合物加入到席夫堿后，獲得的烯丙基化合物可例如轉(zhuǎn)變成β-氨基酸或其衍生物。適合的實(shí)施方案有例如按照已知的氧化方法如通過催化氧化、化學(xué)計(jì)量氧化劑或經(jīng)臭氧解，接著氧化處理并隨后氫解將雙鍵轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的β-氨基酸(圖4)或β-氨基酸酯。
特別適合的看來是通過如在J.Org.Chem.，1993，58，3675-3680中所述的方法，在堿如NaOH和醇如甲醇的存在下經(jīng)臭氧解將雙鍵轉(zhuǎn)變成β-氨基酸酯衍生物，并隨后氫解成相應(yīng)的β-氨基酸酯。
此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)獲得的烯丙基化合物可例如通過臭氧解，并接著例如使用NaBH4還原后處理轉(zhuǎn)變成3-氨基醇衍生物。隨后3-氨基醇可通過氫解解離。
胺可通過取代或未取代烯丙基的還原，并接著氫解(圖3，其中R代表取代或未取代烯丙基，R41代表R的氫化形式)來獲得。
具有式1(其中R1、R2、R3、R4和R5和前面定義相同)的化合物和具有式1[其中R1、R2、R3和R5與前面的定義相同，R4代表C(R7R8)-CO2R10或C(R7R8)-CHR9OH(其R7、R8和R9各自獨(dú)立為烷基或芳基，R10代表烷基)]的化合物是新化合物。所述化合物優(yōu)選具有＞80％、特別是＞90％、更特別是＞98％的非對映體過量。本發(fā)明也涉及這些化合物。術(shù)語非對映體過量涉及式(1)中由星號標(biāo)示的手性中心。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在不完全非對映體選擇性情況下，由于作為中間體獲得的苯基甘氨酰胺衍生物的結(jié)晶特性，通過單次結(jié)晶處理進(jìn)行的純化通常得到＞98％的非對映體過量。
獲得的苯基甘氨酸衍生物可通過使用例如Pd催化劑用H2氫解轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的胺。
在本發(fā)明說明書中涉及的(雜)烷基或烷氧基優(yōu)選具有1到20個(gè)碳原子，特別是1到5個(gè)碳原子；所述(環(huán))鏈烯基優(yōu)選具有2到20、特別是2到9個(gè)碳原子；而(雜)芳基優(yōu)選具有2到20個(gè)碳原子，特別是3到8個(gè)碳原子。如果需要，所述(雜)烷基、烷氧基、鏈烯基、芳基、烯丙基、雜芳基或氨基可用例如鹵素(特別是氯或溴)、羥基、具有例如1-10個(gè)碳原子的烷基或(雜)芳基和/或具1-10個(gè)碳原子的烷氧基或酰氧基單取代或多取代。
現(xiàn)參照下面的非限定性實(shí)施例來說明本發(fā)明。實(shí)施例將3.0ml(50mmol)冰醋酸加入到70℃的7.5g(50mmol)(R)-苯基甘氨酰胺在50ml水的懸浮液中。接著，在相同溫度下，加入4.3g(50mmol)2，2-二甲基丙醛和3.25g(50mmol)KCN。將混合物在70℃下攪拌24小時(shí)。冷卻到30℃后，將沉淀物過濾并用10ml水洗滌。
獲得10.4g(42.5mmol，85％)的(R，S)-氨基腈白色固體。
在轉(zhuǎn)變成(S)-t-亮氨酸后測定絕對構(gòu)型，1H-NMR分析測得的(R，S)-氨基腈非對映體過量為98％。
1H NMR(CDCl3)0.94(s，9H，tBu)，2.66(d，1H，NH)，2.77(d，1H，CHCN)，4.37(s，1H，CHPh)，5.36(寬單峰，1H，CONH)，5.90(寬單峰，1H，CONH)，7.16-7.36(m，5H，Ar)。
將3.0ml(50mmol)冰醋酸加入到70℃的7.5g(50mmol)(S)-苯基甘氨酰胺在50ml水的懸浮液中。接著，在相同溫度下，加入4.3 g(50mmol)2，2-二甲基丙醛和3.25g(50mmol)KCN。將混合物在70℃下攪拌24小時(shí)。冷卻到30℃后，將沉淀固體物過濾并用10ml水洗滌。
獲得10.7g(43.3mmol，87.3％)的(S，R)-氨基腈白色固體。在與(S，R)-氨基腈轉(zhuǎn)變成(R)-t-亮氨酸進(jìn)行比較后測定絕對構(gòu)型。
1H-NMR分析測得的(S，R)-氨基腈非對映體過量為98％。
1H NMR(CDCl3)0.94(s，9H，tBu)，2.55(d，1H，NH)，2.79(d，1H，CHCN)，4.35(s，1H，CHPh)，5.34(寬單峰，1H，CONH)，5.90(寬單峰，1H，CONH)，7.10-7.38(m，5H，Ar)。
在20-25℃下，向18.6g(100mmol)的(R)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽在150ml甲醇和25ml水的溶液中加入16.5g(100mmol)30％NaCN的水溶液和19.3g(100mmol)3，4-二甲氧基苯基丙酮。將該透明溶液在20-25℃下攪拌。82小時(shí)后，將形成的晶體過濾并用3×15ml甲醇/水(70∶30 v/v)洗滌。
獲得21.6g(61.1mmol，61％)氨基腈白色固體；1H-NMR分析測得非對映體過量為＞98％。
1H NMR(CDCl3)1.48(s，3H，CH3)，2.60(s，1H，NH)，2.81(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.47(s，1H，CHPh)，6.05(寬單峰，1H，CONH)，6.70(寬單峰，1H，CONH)，6.84-6.90(m，3H，Ar)，7.26-7.38(m，5H，Ar)。
1H NMR(CDCl3)0.87(s，9H，tBu)，2.46(寬單峰，1H，NH)，2.53(寬單峰，1H，CH)，4.08(s，1H，CH)，6.35(寬單峰，1H，CONH)，6.40(寬單峰，2H，CONH2)，6.51(寬單峰，1H，CONH)，7.15-7.40(m，5H，Ar)。
1H NMR(CDCl3)0.96(s，9H，tBu)，1.48(寬單峰，2H NH2)，3.07(s，1H，CH)，5.49(寬單峰，1H，CONH)，6.50(寬單峰，1H，CONH)。
1H NMR(D2O)1.06(s，9H，tBu)，3.44(s，1H，CH)。
1H NMR(DMSO-d6)1.15(s，9H，tBu)，1.75(s，3H，Me)，4.85(s，1H，α-H)，7.2-7.4(m，5H-arom)。
產(chǎn)量6.6g(57％，基于(R)-苯基甘氨酰胺計(jì))。1H NMR揭示只有一種對映體(R，S)。
1H NMR(CDCl3)0.9(s，9H，tBu)；1.0(d，3H，Me)，2.35(q，1H，CHN)，4.25(s，1H，α-H)，5.6-5.8(s，1H，NH)，7.25-7.40(m，5H，ar)。
產(chǎn)量2.6g(64％，基于(R)-苯基甘氨酰胺計(jì))。1H NMR與實(shí)施例VIII相同。
將固體物過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌并干燥至恒重。
獲得3.6g(26.2mmol，93.3％)(S)-3，3-二甲基-2-丁胺·鹽酸鹽。產(chǎn)物的旋轉(zhuǎn)表明形成了S-異構(gòu)體。
通過手性HPLC測定對映體過量對映體過量(S)＝99％。
1H NMR(DMSO-d6)0.95(s，9H，tBu)，1.15(d，3H，Me)，2.95(q，1H，CHN)，8.0(寬峰，3H，NH3Cl)。
獲得10.8g(45.0mmol，95％)(R)-苯基甘氨酰胺和異丁醛的席夫堿白色固體。
1H NMR(CDCl3)1.06(m，6H)，2.46(m，1H)，4.67(s，1H)，5.68(寬單峰，1H)，6.90(bs，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.60(d，1H，α-H)。
1H NMR(CDCl3)0.72(d，3H)，0.85(d，3H)，1.87(m，2H)，2.17(m，1H)，2.37(m，1H)，4.25(s，1H)，5.03(s，1H)，5.07(d，1H)，5.76(m，1H)，6.02(寬單峰，1H)，7.20-7.34(m，6H)。
1H NMR表明只有一種對映體(R，R)。
通過手性HPLC測定對映體過量對映體過量(R)＞98％。
1H NMR(CDCl3)δ0.74-0.84(m，8H)，0.85-1.40(m，8H)，2.38-2.44(m，1H)。
1H NMR(CDCl3)0.75(d，3H)，0.91(d，3H)，2.10-2.23(m，2H)，2.41-2.51(m，1H)，3.0(m，1H)，3.70(s，3H)，4.34(s，1H)，7.25-7.37(m，5H)。
1H NMR(CDCl3)0.75(d，3H)，0.91(d，3H)，1.25(m，1H)，1.60(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.7(m，2H)，4.4(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
權(quán)利要求
1.具有式1的富含非對映體的化合物的制備方法 式中R1為取代或未取代苯基，R2、R3和R4相互不同，并且R2和R3代表H，取代或未取代(環(huán))烷基，鏈烯基，芳基，具一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的環(huán)狀或無環(huán)雜烷基或雜芳基，或(CH2)n-COR6，其中n＝0，1，2...6和R6＝OH，取代或未取代烷基、芳基、烷氧基或氨基和R4＝CN，H或取代或未取代烯丙基和R5為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中具有式2的富含對映體的苯基甘氨酰胺 其R1和R5具有上述的意義，借助于式3的化合物R2-C(O)-R3(3)其R2和R3具有上述的意義，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的席夫堿，并且獲得的席夫堿隨后借助于氰化物源、還原劑或烯丙基有機(jī)金屬化合物轉(zhuǎn)變成式1的富含非對映體的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R4代表CN，并且其中所獲得的具有式1的腈通過結(jié)晶分離。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4代表CN，并且其中式1的富含非對映體的化合物的腈基隨后轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸、酰胺或酯，并且這樣獲得的酸、酰胺或酯通過氫解轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式4的富含對映體的氨基酸衍生物 式中R10代表OH、NH2或烷氧基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R4為H，并且其中具有式1的富含非對映體的化合物隨后通過氫解轉(zhuǎn)變成具有式5的富含對映體的化合物 其中R2和R3具有與權(quán)利要求1相同的意義，但是均不為H。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中具有式1的富含非對映體的化合物隨后通過氫解轉(zhuǎn)變成具有式6的富含對映體的化合物 其中R41代表氫化形式的取代或未取代烯丙基，并且R2和R3具有與權(quán)利要求1相同的意義，但是均不為R41。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中具有式1的富含非對映體的化合物隨后進(jìn)行氧化，其中 基團(tuán)被轉(zhuǎn)變成-CO2R基團(tuán)，式中R為H或烷基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R4代表取代或未取代烯丙基，并且其中具有式1的富含對映體的化合物隨后進(jìn)行氧化并接著還原，由此
8.權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的方法，其中R4代表烯丙基。
9.具有式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5和前面定義相同。
10.具有式1的化合物，其中R1、R2、R3和R5與前面的定義相同，R4代表C(R7R8)-CHR9OH或C(R7R8)-CO2R10，其中R7、R8和R9各自獨(dú)立為烷基或芳基，R10代表烷基。
11.權(quán)利要求9或10的化合物，所述化合物的非對映體過量大于80％。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物的非對映體過量大于90％。
13.權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的非對映體過量大于98％。
全文摘要
制備富含非對映體的苯基甘氨酰胺衍生物的方法，其中富含對映體的苯基甘氨酰胺借助于化合物R
文檔編號C07C255/43GK1433397SQ00818831
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者W·H·J·貝斯藤, H·M·穆迪, B·卡普泰恩, J·P·G·塞爾登, M·范德斯勒伊斯, B·朗格德, Q·B·布羅克斯特爾曼 申請人:Dsm有限公司