專(zhuān)利名稱(chēng)：制備2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物和其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物和其鹽的方法。2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物可用于制備用作P物質(zhì)拮抗劑的化合物。
P物質(zhì)是天然存在的屬于對(duì)平滑肌組織起迅速的刺激作用的肽的速激肽科的十一肽。P物質(zhì)是在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生的藥物可接受的活性神經(jīng)肽并具有U.S4，680，283中所述的特征氨基酸序列。本領(lǐng)域中已充分報(bào)道物質(zhì)P和其它速激肽參與許多疾病的病理生理學(xué)。例如，已表明物質(zhì)P參與疼痛或偏頭痛的傳遞、及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮和精神分裂癥、呼吸和炎癥疾病如氣喘和類(lèi)風(fēng)濕病和胃腸疾病如潰瘍性結(jié)膜炎、過(guò)敏性腸炎綜合征和克羅恩氏病。已報(bào)道速激肽拮抗劑可用于治療這些疾病和治療心血管疾病、變應(yīng)性疾病、免疫調(diào)節(jié)、血管舒張、支氣管痙攣、內(nèi)臟的反射或神經(jīng)元的控制、阿耳茨海默氏老年性癡呆、嘔吐、曬傷、幽門(mén)螺桿菌感染。
可從2-苯基-3-氨基吡啶中制備各種P物質(zhì)。例如，U.S專(zhuān)利5，323，929公開(kāi)了下式的物質(zhì)P拮抗劑 其中R3是取代或未取代的芳基、雜芳基或環(huán)烷基。這些拮抗劑可通過(guò)還原2-苯基-3-氨基吡啶、接著用適當(dāng)?shù)氖絉3CHO醛還原胺化生成的2-苯基-3-氨基哌啶而制備。另外，這些P物質(zhì)拮抗劑可通過(guò)2-苯基-3-氨基吡啶與式R3CHO或R3CH2X(其中X是離去基團(tuán))反應(yīng)得到P物質(zhì)拮抗劑的吡啶類(lèi)似物而加以制備。然后還原吡啶類(lèi)似物得到最終產(chǎn)物。
另外的可由2-苯基-3-氨基吡啶制備的P物質(zhì)拮抗劑公開(kāi)在U.S專(zhuān)利5，773，450和WO 97/08114和PCT/IB97/01466中。用2-苯基-3-氨基吡啶制備P物質(zhì)拮抗劑的方法也公開(kāi)在U.S專(zhuān)利5，232，929中。
然而，Miller和Farrell(四面體通訊(Tetrahed ron letter)，1998，39，6441-6444)介紹的用來(lái)制備2-苯基-3-氨基吡啶的常規(guī)方法對(duì)空氣敏感并導(dǎo)致產(chǎn)率低。
本發(fā)明涉及一種制備2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物及其鹽的方法。一方面，本發(fā)明包括，在隋性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，將式Ⅲ或Ⅷ化合物與Ⅳ反應(yīng)， 得到式Ⅴ或Ⅹ化合物， 其中
X是Cl、Br或I；Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；Ar是任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代的(C6-C10)芳基；R1是(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或(C6-C10)芳基，所說(shuō)的烷基、環(huán)烷基和芳基任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；R3和R4獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基，其中當(dāng)R3和R4為(C1-C6)烷基時(shí)，它們稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；和每一個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)鹵素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)鹵素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)環(huán)烷基，其中所說(shuō)的環(huán)烷基中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可任選地被氮、氧或硫取代。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Ⅲ或Ⅷ的化合物由式Ⅰ的化合物與式Ⅱ或Ⅶ的化合物在惰性反應(yīng)溶劑中反應(yīng)而制備， 其中Y是Cl、Br、I或-C(O)R2；R2是(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或(C6-C10)芳基，所說(shuō)的烷基、環(huán)烷基和芳基任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；其中所說(shuō)的化合物Ⅲ或Ⅷ與化合物Ⅳ的反應(yīng)基本上同時(shí)于或接著所說(shuō)的化合物Ⅰ與化合物Ⅱ或Ⅶ的反應(yīng)進(jìn)行。
優(yōu)選在含水酸中對(duì)式Ⅴ化合物脫保護(hù)得到化合物Ⅹ的鹽。
在上述方法的一方面，本發(fā)明包括下列步驟(a)式Ⅰ的化合物與式Ⅱ的化合物在惰性反應(yīng)溶劑中在堿存在下反應(yīng)， 得到式Ⅲ化合物， (b)在隋性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，式Ⅲ化合物與Ⅳ反應(yīng)得到式Ⅴ化合物 (c)在含水酸中對(duì)式Ⅴ化合物脫保護(hù)得到化合物Ⅹ的鹽， 其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5定義同上。
在上述方法的另一方面，本發(fā)明包括下列步驟(a)式Ⅰ的化合物與式Ⅶ的化合物在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，得到式Ⅷ化合物， 以及(b)基本上同時(shí)，或接著步驟(a)，在反應(yīng)隋性溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，式Ⅷ化合物與Ⅳ反應(yīng)得到式Ⅹ化合物 其中在步驟(a)和(b)基本上同時(shí)進(jìn)行時(shí)步驟(a)進(jìn)一步在堿存在下進(jìn)行，以及其中Ar、X、Z、R3、R4和R5定義同上。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是Cl，Z是H，以及在相關(guān)處，Y是Cl。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar是任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代的苯基或萘。
在另一個(gè)的實(shí)施方案中，R1和R2相同并優(yōu)選兩者都是甲基。
在另一個(gè)的實(shí)施方案中，R1是甲基且R2是叔丁基。
在另一個(gè)的實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基和苯基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基，F(xiàn)，Cl，和三氟甲氧基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是H；R1和R2相同，獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基，苯基，并任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；R3和R4是氫；每一個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另有說(shuō)明，指飽和單價(jià)烴基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，除非另有說(shuō)明，指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)烴基，包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，和這些鏈烯基的包括E和Z的異構(gòu)體。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”，除非另有說(shuō)明，指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的單價(jià)烴基，包括但不限于，乙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，除非另有說(shuō)明，指芳香基，包括但不限于，苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，除非另有說(shuō)明，指-O-烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”，除非另有說(shuō)明，包括氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的烷基”，除非另有說(shuō)明，指用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，包括但不限于，氯代甲基、二氟甲基、三氟甲基、和2，2，2-三氯乙基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素取代的烷氧基”，除非另有說(shuō)明，指用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷氧基，包括但不限于，氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和2，2，2-三氯乙氧基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”，除非另有說(shuō)明，指-S-烷基，包括但不限于，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基和叔丁硫基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷亞磺酰基”，除非另有說(shuō)明，指-SO-烷基，包括但不限于，甲亞磺酰基、乙亞磺?；惐麃喕酋；?。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷磺酰基”，除非另有說(shuō)明，指-SO2-烷基，包括但不限于，甲磺?；?、乙磺?；?、異丙磺?；?br> 在本申請(qǐng)中引用的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)全文引入本文作為參考。
本發(fā)明方法可以高于常規(guī)制備方法的產(chǎn)率制備2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的衍生物，且該方法對(duì)空氣不那樣敏感。
本發(fā)明2-苯基-3-氨基吡啶的制備由下列反應(yīng)流程加以說(shuō)明。
流程1 流程2 流程3
流程1的步驟1包括保護(hù)化合物。具體地，化合物Ⅰ與式Ⅱ的乙?；瘎┰趬A和隋性反應(yīng)溶劑存在下，在-20℃至60℃的溫度下反應(yīng)1-48小時(shí)得到式Ⅲ的乙?；谋桨坊衔?。適宜的堿包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。適宜的隋性反應(yīng)溶劑包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，流程1的步驟1在三乙胺和二氯甲烷存在下在0℃至室溫下進(jìn)行約14小時(shí)。
流程1的步驟2包括式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的Suzuki偶聯(lián)(Miuaura等人的Chem.Rev.1995，95∶2457)得到式Ⅴ的聯(lián)芳基。步驟2在隋性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，在室溫至125℃的溫度下反應(yīng)30分鐘至48小時(shí)得到式Ⅴ化合物。適宜的堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氫化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀和氫氧化鋇。適宜的鈀催化劑包括但不限于四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚體和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。反應(yīng)介質(zhì)還任選地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-鄰-甲苯基膦。適宜的惰性反應(yīng)溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，任選地含有水。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，流程1的步驟2在碳酸鈉和鈀催化劑四(三苯基膦)鈀(0)存在下、在甲苯、乙醇和水的混合物中在約100℃的溫度下式Ⅲ的化合物與苯基硼酸反應(yīng)約8小時(shí)。
流程1步驟3涉及對(duì)化合物Ⅴ脫保護(hù)。具體地，把化合物Ⅴ的乙酰化苯胺與含水酸在室溫至回流溫度下反應(yīng)1-48小時(shí)，得到2-苯基-3-氨基吡啶的鹽(化合物Ⅵ)。適宜的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸和三氟乙酸。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟3在鹽酸中在回流溫度下進(jìn)行約14小時(shí)得到2-苯基-3-氨基吡啶的鹽酸鹽。
流程2的步驟1涉及形成亞胺。式Ⅰ的苯胺化合物在反應(yīng)惰性溶劑中用脫水劑或裝置在室溫至回流溫度下用式Ⅶ的醛化合物處理4-48小時(shí)，得到式Ⅷ化合物。適宜的反應(yīng)惰性溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯、四氫呋喃、庚烷、二噁烷和二甲氧基乙烷。適宜的脫水劑包括但不限于硫酸鎂、四氯化鈦和硫酸鈉；另外可使用Dean-Stark裝置。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，式Ⅰ化合物在甲苯中用Dean-Stark裝置與式Ⅶ化合物反應(yīng)約18小時(shí)，得到式Ⅷ化合物。
流程2的步驟2涉及式Ⅷ化合物與Ⅳ化合物的偶聯(lián)得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。具體地，式Ⅷ化合物在任選含有水的反應(yīng)惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在下，在室溫至125℃的溫度下用式Ⅳ化合物處理約10分鐘至24小時(shí)，得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。適宜的堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氫化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋇。適宜的鈀催化劑包括但不限于四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚體和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。反應(yīng)介質(zhì)還任選地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-鄰-噁甲苯基膦。適宜的反應(yīng)惰性溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀(0)存在下、在甲苯和水的混合物中，在約100℃的溫度下，式Ⅲ的化合物與苯基硼酸反應(yīng)約30分鐘得到2-苯基-3-氨基吡啶。
流程3涉及類(lèi)似于流程2方法的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，但該方法進(jìn)行就地保護(hù)式Ⅰ的苯胺化合物，即，如流程2的步驟1和2，形成保護(hù)的化合物的步驟和與苯基化合物的偶聯(lián)步驟基本上同時(shí)進(jìn)行。具體地，在流程3中，式Ⅰ化合物在反應(yīng)隋性溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，在室溫至125℃的溫度下，用式Ⅶ的醛和式Ⅳ化合物處理約10分鐘至48小時(shí)，得到2-苯基-3-氨基吡啶(式Ⅸ)。適宜的堿包括但不限于氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氫化鉀、和氫氧化鋇。適宜的鈀催化劑包括但不限于四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、氯化烯丙基鈀二聚體和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。反應(yīng)介質(zhì)還任選地包括三(C6-C10)芳基膦或三(C1-C6)烷基膦，其例子包括但不限于三苯基膦、三-叔-丁基膦、和三-鄰-甲苯基膦。適宜的反應(yīng)惰性溶劑包括但不限于甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。反應(yīng)介質(zhì)也可含有水。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，式Ⅰ的化合物在氫氧化鈉和乙酸鈀和三苯基膦(Ⅱ)存在下、在甲苯和水的混合物中在約100℃的溫度下，用式Ⅶ的化合物和苯基硼酸反應(yīng)約18小時(shí)得到2-苯基-3-氨基吡啶。
其中苯基用如上定義的Z(且Z不是氫)取代的2-苯基-3-氨基吡啶的衍生物可在所示的反應(yīng)流程中用下式的相應(yīng)化合物 代替PhB(OR3)(OR4)而制備。
通過(guò)U.S專(zhuān)利5，323，929、5，232，929、5，773，450和WO 97/08114和PCT/IB97/01466中所述方法可把2-苯基-3-氨基吡啶轉(zhuǎn)化成P物質(zhì)拮抗劑。
由此制備的P物質(zhì)拮抗劑可與各種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽必須對(duì)于哺乳動(dòng)物給藥是藥物可接受的，但通常希望實(shí)際上從反應(yīng)混合物中初步分離堿性化合物作為藥物不可接受的鹽，然后通過(guò)用堿性試劑處理轉(zhuǎn)化為游離的堿性化合物，再把游離堿轉(zhuǎn)化為藥物可接受的酸加成鹽。通過(guò)在水性溶劑或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用大致等量的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理該堿性化合物，很容易制備酸加成鹽。經(jīng)蒸發(fā)溶劑，得到所要的固體鹽。用于制備該堿化合物的藥物可接受酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒酸加成鹽，即含藥物可接受陰離子的鹽，的酸，這些鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸，乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或檸檬酸，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽))。
用2-苯基-3-氨基吡啶作為中間體形成的P物質(zhì)拮抗劑具有顯著的P物質(zhì)受體結(jié)合活性，因此在治療有過(guò)量P物質(zhì)活性的各種臨床疾病中非常有價(jià)值。這些疾病包括但不限于哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)中的心血管病、過(guò)敏性疾病、血管生成疾病、胃腸病、中樞神經(jīng)疾病、炎癥、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、嚴(yán)重的焦慮紊亂、緊張疾病、焦慮、嚴(yán)重的焦慮抑郁病、抑郁癥、曬傷、性機(jī)能障礙、兩極神經(jīng)紊亂、濫用物質(zhì)癥、精神分裂癥、運(yùn)動(dòng)紊亂、認(rèn)知紊亂、和幽門(mén)螺桿菌引起的疾病、紊亂和副作用。對(duì)于治療嘔吐，可結(jié)合5HT3受體拮抗劑一起使用。
P物質(zhì)拮抗劑和其藥物可接受的鹽可口服、腸胃外(即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或局部給藥于哺乳動(dòng)物。通常最希望這些化合物以每天約0.3mg至約750mg的劑量給藥，但可根椐治療的病人的體重和疾病以及所選擇的具體給藥途徑而加以變化。然而，每kg體重每天約0.06mg-約6mg的劑量是最優(yōu)選的。
P物質(zhì)拮抗劑可通過(guò)上述任一種單獨(dú)給藥或與其它藥用載體或稀釋劑一起給藥，給藥可以單劑量或多劑量。更具體地，P-物質(zhì)拮抗劑可以各種劑型便于給藥，包括片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、粉劑、噴霧、乳膏、軟膏、栓劑、凝膠劑、凍膠、糊劑、洗劑、軟膏、水懸浮體、注射液，酏劑、糖漿等。適宜的藥用載體例如包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液、和各種元青有機(jī)溶劑?？诜幱媒M合物可適當(dāng)加甜和/或矯味。通常，P-物質(zhì)拮抗劑以這種劑量形式存在的濃度為約5.0％-約70％重量。
為了口服，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(并優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，以及與制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉也經(jīng)常用于片劑。類(lèi)似的固體組合物也可在明膠膠囊中用作填料。其優(yōu)選材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服需要水性懸浮液或酏劑時(shí)，活性組份可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料，和如果需要的話，乳化劑和/或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油一起結(jié)合。
對(duì)于非經(jīng)腸給藥，可使用物質(zhì)P拮抗劑在芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，這些水溶液應(yīng)該適當(dāng)加以緩沖(優(yōu)選pH大于8)，并且該液體稀釋劑首先使其等滲。這些水溶液適宜于靜脈內(nèi)注射給藥。油溶液適宜于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)、皮下注射給藥。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)方法而易于進(jìn)行。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例加以說(shuō)明，但不局限于其細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺 在0℃下向2-氯-3-氨基吡啶(51.4g，400mmol)在二氯甲烷的溶液(800ml)中加入三乙胺(31.0ml，440mmol)，接著加入乙酰氯(62.0ml，440mmol)。讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。把反應(yīng)混合物倒入水(800ml)中并分離各層。有機(jī)層用DarcoTM-G-60(活性炭)處理、加熱至回流、在CeliteTM(Celite Corp.,Santa Barbara，CA制造的硅藻土)上過(guò)濾并濃縮至油。在二異丙基醚中該油結(jié)晶，過(guò)濾固體物得到42.4g(62％產(chǎn)率)N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺。
M. p.=81-83℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3)，7.21(dd，1，J=8.1，4.7)，7.67(bs，1)，8.06(dd，1，J=4.7，1.3)，8.66(d，1，J=7.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.93，123.34，129.06，131.89，143.81，144.08，168.79.
實(shí)施例2N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽 向N-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺(50.0g，29.3mmol)、苯基硼酸(39.3g，32.2mmol)、碳酸鈉(49.7g，46.9mmol)在甲苯(400ml)、乙醇(100ml)和水(200ml)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(1.02g，0.883mmol)。把反應(yīng)混合物加熱至回流8小時(shí)，冷卻至室溫并分離各層。用乙酸乙酯(500ml)萃取水層，有機(jī)層合并并濃縮至黃色固體。把該粗固體物溶解在甲醇(500ml)中并加入濃鹽酸(10ml)。濃縮該溶液至低體積并加入四氫呋喃(500ml)。把固體物研制、過(guò)濾并干燥得到N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽(62.5g，86％)。
M.p.=262-263℃.1H NMR(300MHz，DMSO66)δ2.52(s，3)，6.30(bs，2)，7.64-7.72(m，6)，7.78(dd，1，J=1.2，8.6)，8.06(dd，1，J=1.2，5.2)實(shí)施例32-苯基-3-氨基吡啶鹽酸鹽 向N-(2-苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽(61.9g，24.9mmol)在四氫呋喃(100ml)的溶液中加入濃鹽酸(100ml)。把反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜并濃縮至低體積。加入2000ml四氫呋喃并當(dāng)產(chǎn)品開(kāi)始沉淀時(shí)把體積減少至約1000ml。把混合物冷卻至0℃并成粒2個(gè)小時(shí)。過(guò)濾該固體物得到2-苯基-3-氨基吡啶鹽酸鹽(46.2g，90％)。
M.p.=226-227℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.35(bs，3)，7.61-7.74(m，6)，7.82(dd，1，J=1.4，8.6)，8.05(dd，1，J=1.5，5.4)分析計(jì)算值 C11H11CIN2:C，63．93；H，5.36；N，13.55實(shí)測(cè)值 C，63.64；H，5.20；N，13.49實(shí)施例42-苯基-3-氨基吡啶 向2-氯-3-氨基吡啶(1.06g，8.24mmol)[在甲苯(25ml)中]加入苯甲醛(0.878g，8.27mmol)。在Dean-Stark裝置中在回流下攪拌反應(yīng)混合物直到反應(yīng)混合物的GC/MS分析顯示不再有原料。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并把含亞芐基-(2-氯-吡啶-3-基)-胺的甲苯溶液加至苯基硼酸(1.30g，10.7mmol)、碳酸鈉(2.66g，25.1mmol)、和四(三苯基膦)鈀(0)(47mg，0.38％mol)在10ml水的混合物中。反應(yīng)混合物加熱至100℃30分鐘、冷卻至室溫并倒入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)中。除去水層并用1N鹽酸水溶液萃取(各用15ml萃取兩次)甲苯層。用6N氫氧化鈉水溶液中和水層至pH為12，并用MTBE萃取(各用20ml萃取兩次)。把MTBE萃取物在硫酸鎂上干、過(guò)濾并濃縮從二異丙基醚結(jié)晶制得固體2-苯基-3-氨基吡啶(1.26g，90％產(chǎn)率)。
M.p.=67-68℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(bs，2)，7.02-7.11(m，2).7.28-7.53(m，3)，7.67-7.71(m，2)，8.13-8.16(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.57，122.96，128.14，128.38，128.72，138.54，139.86，139.93，144.93.
實(shí)施例52-苯基-3-氨基吡啶 把乙酸鈀(224.5mg，1.00mmol)和三苯基膦(1.05g，4.00mmol)在甲苯(1000ml)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。然后加入苯基硼酸(114g，935mmol)、2-氯-3-氨基吡啶(100g，778mmol)、苯甲醛(83.4g，786mmol)和甲苯(500ml)，接著加入碳酸鈉(200g，1.89mol)在水(1500ml)的溶液。加熱該混合物至回流18小時(shí)，冷卻至室溫并分離各層。用水(500ml)洗滌有機(jī)層并加入2.5M鹽酸水溶液(630ml)。分離水層并用甲苯(300ml)洗滌。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至12-13并用甲基-叔-丁基醚(500ml)萃取該混合物。濃縮有機(jī)層并從二異丙基醚中結(jié)晶產(chǎn)物得到2-苯基-3-氨基吡啶(128g，97％產(chǎn)率)。
M.p.=67-68℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(bs，2)，7.02-7.11(m，2).7.28-7.53(m，3)，7.67-7.71(m，2)，8.13-8.16(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.57，122.96，128.14，128.38，128.72，138.54，139.86，139.93，144.9權(quán)利要求
1．一種制備2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物或可用于制備2-苯基-3-氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的鹽的式Ⅴ化合物的方法，包括在隋性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，將式Ⅲ或Ⅷ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)， 得到式Ⅴ或Ⅹ化合物， 其中X是Cl、Br或I；Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；Ar是任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代的(C6-C10)芳基；R1是(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或(C6-C10)芳基，所說(shuō)的烷基、環(huán)烷基和芳基任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；R3和R4獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基，其中當(dāng)R3和R4為(C1-C6)烷基時(shí)，它們稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；和每一個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)鹵素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)鹵素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)環(huán)烷基，其中所說(shuō)的環(huán)烷基中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可任選地被氮、氧或硫取代。
2．權(quán)利要求1的方法，其中式Ⅲ或Ⅷ的化合物由式Ⅰ的化合物與式Ⅱ或Ⅶ的化合物在惰性反應(yīng)溶劑中反應(yīng)而制備， 其中Y是Cl、Br、I或-OC(O)R2；R2是(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或(C6-C10)芳基，所說(shuō)的烷基、環(huán)烷基和芳基任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；其中所說(shuō)的化合物Ⅲ或Ⅷ與化合物Ⅳ的反應(yīng)基本上同時(shí)于或接著所說(shuō)的化合物Ⅰ與化合物Ⅱ或Ⅶ的反應(yīng)進(jìn)行。
3．權(quán)利要求1的方法，其中在所說(shuō)的方法中制得式Ⅴ化合物，還包括在含水酸中對(duì)式Ⅴ化合物脫保護(hù)得到化合物X的鹽。
4．權(quán)利要求2的方法，其中Z是氫，R1和R2相同并獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基和苯基，其中所說(shuō)的R1和R2任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代，R3和R4是氫，且每個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基。
5．權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2是甲基。
6．權(quán)利要求2的方法，其中R1是甲基且R2是叔丁基。
7．權(quán)利要求2的方法，其中X是Cl以及Y是Cl。
8．一種制備2-苯基-3-氨基吡啶的方法，包括(a)式Ⅰ的化合物與式Ⅶ的化合物在惰性反應(yīng)溶劑中反應(yīng)， 得到式Ⅷ化合物， 以及(b)基本上同時(shí)，或接著步驟(a)，在隋性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下，將式Ⅷ化合物與Ⅳ反應(yīng) 得到式X化合物， 其中在步驟(a)和(b)基本上同時(shí)進(jìn)行時(shí)步驟(a)進(jìn)一步在堿存在下進(jìn)行，以及其中X是Cl、Br或I；Z是H、(C1-C4)烷基、甲氧基、三氟甲氧基、F或Cl；Ar是任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)取代的(C6-C10)芳基；R3和R4獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基，其中當(dāng)R3和R4為(C1-C6)烷基時(shí)，它們稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；和每一個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)鹵素取代的烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)鹵素取代的烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基硫、(C1-C6)亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基-OC(O)-、(C1-C6)烷基-OC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基-、和(C3-C7)環(huán)烷基，其中所說(shuō)的環(huán)烷基中一個(gè)或兩個(gè)碳原子可任選地被氮、氧或硫取代。
9．權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)和(b)基本上同時(shí)進(jìn)行。
10．權(quán)利要求8的方法，其中Z是H、R3和R4是氫，每一個(gè)R5獨(dú)立地選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲氧基，x是氯以及Ar是苯基。
全文摘要
一種制備2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的方法,包括在惰性反應(yīng)溶劑中在堿和鈀催化劑存在下,將式III或VIII化合物與式IV化合物反應(yīng),得到式V或X化合物,或可用于制備2－苯基－3－氨基吡啶、其取代的苯基衍生物的鹽的式V化合物。優(yōu)選,將式I和式II或IIV在惰性反應(yīng)溶劑中反應(yīng)生成式III或VIII的化合物。式V的化合物優(yōu)選在含水酸中去保護(hù)得到式X的化合物。X、Y、Z、Ar、R
文檔編號(hào)C07D213/75GK1288005SQ0010645
公開(kāi)日2001年3月21日 申請(qǐng)日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月17日
發(fā)明者塔米姆·F·布雷什, 斯蒂芬·卡倫, 邁克爾·J·卡斯塔爾迪 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司