專利名稱：噁唑啉化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用具有強(qiáng)藥理活性的β-氨基-α-羥基酸(下面簡(jiǎn)稱β-a-α-h)或γ-氨基-β-羥基酸(下面簡(jiǎn)稱γ-a-β-h)制備容易進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換的惡唑啉化合物的方法。
β-a-α-h和γ-a-β-h由于具有多種藥理學(xué)活性因此作為很有用的化合物而受到極大的觀注。這類化合物中在藥物化學(xué)方面最具代表性的化合物是作為抗癌劑使用的紫杉酚(Taxol)的側(cè)鏈(2R,3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸(Ⅰ)；具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗癌作用和抗真菌作用的烏苯美司(bestatin)的非亮氨酸部分(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(Ⅱ)；ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑スタチン(statin)(Ⅲ)及其類似物4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸(Ⅳ)等。 β-a-α-h和γ-a-β-h的制備方法有很多已經(jīng)發(fā)表了，關(guān)于紫杉酚的側(cè)鏈(2R,3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸(Ⅰ)的制備方法，在四面體通訊(Terahedron letters),1994,15,2845-2848,1994,35,9289-9292和有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1994,59,1238-1240,J.Am.Chem.Soc.,1995,117,7824-7825中報(bào)告的純的(2R,3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸的制備方法，大衛(wèi)(David,TetrahedronLetters,1994,26,4483-4484)等中報(bào)告了(2R,3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸和容易進(jìn)行化學(xué)變化的惡唑啉化合物的制備方法。
烏苯美司的非亮氨酸部分(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(Ⅱ)的制備方法在四面體通訊(Tetrahedron Letters),1995,36,909-912,1994,35,6123-6126,1993,34,7557-7560中有報(bào)道。
ス夕チン(statin)(Ⅲ)及4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸(Ⅳ)的制備方法,在J.Org.Chem.,1997,62,2292-2297,J.Org.Chem.,1995,60,6248-6249,美國(guó)專利第4,803,292號(hào),TetrahedronLetters,1990,31,7359-7362中有報(bào)道。
本發(fā)明提出了使用丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯基甘氨酸、對(duì)羥基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或?qū)αu基苯基丙氨酸等α-氨基酸作為起始物經(jīng)過(guò)數(shù)階段反應(yīng)，使用鈀化合物作為催化劑進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，用藥理學(xué)活性極大的β-a-α-h和γ-a-β-h制備容易進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換的噁唑啉化合物的方法。
本發(fā)明涉及使用丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯基甘氨酸、對(duì)羥基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或?qū)αu基苯基丙氨酸等α-氨基酸作為起始物制備下式(4)化合物后，使用鈀進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化制備下式(3)的惡唑啉化合物，將噁唑啉化合物的乙烯基使用RuCl3和NaIO4進(jìn)行氧化反應(yīng)制備下式(1)所示的β-氨基-α-羥基酸和化學(xué)轉(zhuǎn)換容易的噁唑啉化合物的制備方法，或者使用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在噁唑啉化合物(3)的乙烯基末端導(dǎo)入羥基，將末端羥基使用RuCl3和NaIO4進(jìn)行氧化反應(yīng)制備下式(2)所示的γ-氨基-β-羥基酸和化學(xué)轉(zhuǎn)換容易的惡唑啉化合物的制備方法。 物的制造方法(Ⅰ)與鈀化合物作為催化劑通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制造噁唑啉化合物的制造方法(Ⅱ)。發(fā)明的實(shí)施方案制備方法1 (式中，LAH是氫化鋁鋰(Li(AlH4))，THF是四氫呋喃，DMSO是二甲基亞砜，DMAP是二甲基氨基吡啶，DIBAL是二異丁基氫化鋁，Bz是苯甲?；?，X是乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或是選自Cl、Br或碘的鹵化物。制備方法1如下。
使用上述α-氨基酸2.0～3.0當(dāng)量在60～100℃攪拌6～10小時(shí)得到氨基醇，向其中加入1.0～1.5當(dāng)量的二叔丁基碳酸酯在40～60℃攪拌6～10小時(shí)，得到N-叔丁氧羰基氨基醇。
向N～叔丁氧羰基氨基醇中加入1.0～2.0當(dāng)量的草酰氯，1.1～2.1當(dāng)量的二甲基亞砜和4.0～8.0當(dāng)量的二異丙基乙基胺在-78℃反應(yīng)1小、時(shí)，分別得到醛，向其中加入1.0～1.5當(dāng)量的氯化鋰，1.0～1.5當(dāng)量的trimethylphosphonoacetate和1.0～1.5當(dāng)量的二異丙基乙基胺，在無(wú)水乙腈為溶劑的條件下反應(yīng)1～24小時(shí)，制備得到α,β-不飽和酯。
將α,β-不飽和酯在-60℃～-70℃與1.0～1.5當(dāng)量的三氟化硼合乙醚和3.0～4.0當(dāng)量的二并丁基鋁反應(yīng)30分鐘～2小時(shí)，制備得到烯丙基醇。
向上述合成的烯丙基醇中加入溶解于乙酸乙酯中的2～4N HCl，在常溫反應(yīng)1～3小時(shí)后，與0.95～1.05當(dāng)量的苯甲酰氯反應(yīng)制備得到N-苯甲?；┍己?，將烯丙基醇分別轉(zhuǎn)換為X所示的各種離去基團(tuán)。
作為離去基團(tuán)，可使用乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或鹵化物，可分別使用1.0～1.2當(dāng)量的無(wú)水乙酸，苯甲酰氯和氯甲酸甲酯制備乙酸酯，苯甲酸酯或碳酸酯，可使用1.0～2.0當(dāng)量的甲磺酰鹵化物，0.1～0.5當(dāng)量的二甲基氨基吡啶，1.0～2.0當(dāng)量的三乙胺制備鹵化物。制備方法Ⅱ (式中R是甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，硫代甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，苯基，對(duì)羥基苯基，苯基甲基，對(duì)羥基苯基甲基；9-BBN是9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane)；THF是四氫呋喃；Pd(Ph3P)4是四(三苯基膦)合鈀；X是乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或選自Cl、Br或I的鹵化物。制備方法Ⅱ如下。
作為從上述通式(4)化合物制備通式(3)化合使用的堿，可使用1.0～2.0當(dāng)量的氫化鈉或2.0～3.0當(dāng)量的碳酸鉀。所用溶劑，作為堿，當(dāng)使用氫化鈉時(shí)，溶劑使用二氯甲烷在30～40℃攪拌24～48小時(shí)，使用碳酸鉀時(shí)，溶劑使用乙腈在80～120℃攪拌2～12小時(shí)。
在從上述通式(3)化合物制備通式(2)化合物的合成中，使用0.02～0.2當(dāng)量的氯化釕、4.5～8.5當(dāng)量的碳酸氫鈉、4.5～6.5當(dāng)量的高碘酸鈉在常溫?cái)嚢?4～72小時(shí)。攪拌時(shí)使用的溶劑是乙腈/四氯化碳/水的混合物，其組成比例為1∶1∶1～2∶2∶3，使用量為每mmol使用1～20ml。
在從上述通式(3)化合物制備(1)化合物的合成中，硼氫化反應(yīng)與氧化反應(yīng)分別進(jìn)行。首先，用2～6當(dāng)量的9-BBN在常溫反應(yīng)12～36小時(shí)進(jìn)行硼氫化反應(yīng)后，再使用乙醇，6N-NaOH或H2O2得到伯醇，進(jìn)行氧化反應(yīng)制備通式(1)化合物。
氧化反應(yīng)使用0.02～0.16當(dāng)量的氯化釕、4.5～8.5當(dāng)量的碳酸氫鈉、4.5～6.5當(dāng)量的高碘酸鈉在常溫?cái)嚢?2～24小時(shí)進(jìn)行。攪拌中再次使用的溶劑的量為每mmol使用1～20ml，溶劑組成為乙腈/四氯化碳/水的混合溶劑，其比例為1∶1∶1～2∶2∶3。
本發(fā)明中作為催化劑使用的鈀化合物，雖然列出的是四(三苯基膦)合鈀，但作為配體還可使用三丁基膦，三(鄰-甲苯基膦)，三(對(duì)甲苯基膦)或三(二亞芐基)二鈀。
另外，雖然乙酸鈀(Ⅱ)(Pd(OAc)2)，或氯化鈀(Ⅱ)(PdCl2)和三苯基膦(Ph3P)混合使用反應(yīng)性較好，但特別優(yōu)選使用四(三苯基膦)合鈀。
下面，用下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。但是，本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容并不限于這些實(shí)施例。
攪拌結(jié)束后，加入溶于80ml二氯甲烷的二碳酸二叔丁基酯14.40g(66mmol)和二甲基氨基吡啶200mg(1.64mmol)，在90℃加熱回流6小時(shí)后，冷卻至常溫，用硫酸鈉層過(guò)濾，使用二氯甲烷洗滌4次洗凈。
洗凈后，將有機(jī)層減壓濃縮，剩余物用二氯甲烷-環(huán)己烷重結(jié)晶，得到10.49g(74％)的N-叔丁氧羰基苯基甘氨醇。
1H NMR(CDCl3)δ143(s.9H),3.82(brs,2H),4.77(brs,1H),5.31(brs,lH),7.26-7.38(m,5H)；13C NMR(CDCl3)δ22.1,57.6,67.6,80.7,127.3,128.4,129.5,140.1,156.8
攪拌結(jié)束后，加入溶于80ml二氯甲烷的二碳酸二叔丁基酯14.40g(66mmol)和二甲基氨基吡啶200mg(1.64mmol)，在70℃加熱回流6小時(shí)后，冷卻至常溫，用硫酸鈉層過(guò)濾，使用二氯甲烷洗滌4次洗凈。
洗凈后，將有機(jī)層減壓濃縮，剩余物用二氯甲烷-環(huán)己烷重結(jié)晶，得到11.31g(75％)的N-叔丁氧羰基苯基丙氨醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),285(d,J=7.2Hz,2H),3.56(dd,J=108Hz,J=5.4Hz,1H),3.67(dd,J=10.8Hz,J=3.6Hz,1H),3.88(m.1H),4.86(br s,1H),7.22-7.34(m,5H);
13C NMR(CDCl3)δ28.3,37.5,53.7,64.2,79.7,126.5,128.5,129.3,137.8,1 56.1
攪拌結(jié)束后，加入溶于80ml二氯甲烷的二碳酸二叔丁基酯14.40g(66mmol)和二甲基氨基吡啶200mg(1.64mmol)，在70℃加熱回流6小時(shí)后，冷卻至常溫，用硫酸鈉層過(guò)濾，使用二氯甲烷洗滌4次洗凈。
洗凈后，將有機(jī)層減壓濃縮，剩余物用柱色譜純化(己烷乙酸乙酯=3∶1)，得到8.74g(67％)的N-叔丁氧羰基亮氨醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(dd,6H),1.31(m,2H)、1.45(s,9H),1.664(m,1H),2.56(brs,1H),3.50(dd,J=10.5Hz,J=6.0Hz,1H),3.66(d,J=10.5Hz,1H),3.72(m,1H),4.58(brs,1H);
13C NMR(CDCl3)δ22.9,23.7,25.5,29.1,41.3,51.7,67.2,80.3,157.2
反應(yīng)完成后，過(guò)濾，溶劑甲醇減壓濃縮，向剩余物中加入乙醚30ml稀釋再次過(guò)濾。過(guò)濾完成后，將有機(jī)層減壓濃縮，柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到2.42g(91％)的2-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.96(m,2H),1.12-1.28(m,8H),1.64(s,9H),1.75(m,2H),1.78(d,1H),3.49(dd,J=10.5Hz,J=6.5Hz,1H),3.66(d,J=10 5Hz,1H),3.74(m,1H),4.57(brs,1H);
13C NMR(CDCl3)δ26.8,27.0,27.2,29.0,33.6,34.4,34.9,39.8,51.0,67.4,80.3,157.3
將反應(yīng)溫度升溫至-35℃后，攪拌10分鐘，用5分鐘滴加入二異丙基乙基胺8.36ml(48.0mmol)，攪拌10分鐘后，將反應(yīng)溫度升溫至常溫，加入水40ml，分出有機(jī)層，用1N-HCl 20ml、鹽水20ml洗凈后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，不需純化可直接使用。
將氯化鋰(LiCl)397mg(9.4mmol)懸浮于無(wú)水乙腈100ml中，依次加入trimethylphosphonoacetate1.5ml(9.4mmol)、二異丙基乙基胺1.36ml(7.8mmol)后，加入前述制造的醛，攪拌24小時(shí)。
攪拌結(jié)束后，加入H2O 100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次，1N-HCl50ml洗滌兩次，鹽水50ml洗滌兩次后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，用乙醚-石油醚重結(jié)晶，得到1.89g(83％)的4-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H),3.75(s.3H),4.97(br s,1H),5.44(br s,1H),5.99(dd,J=15.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.07(dd,J=15.5Hz,J=5.0Hz,1H),7.25-7.37(m,5H);13CNMR(CDCl3)δ29.0,52.4,56.2,80.9,121.8,127.9,128.9,129.7,139.9,148.1,155.5,167.3
將反應(yīng)溫度升溫至-35℃后，攪拌10分鐘，用5分鐘滴加入二異丙基乙基胺8.36ml(48.0mmol)，攪拌10分鐘后，將反應(yīng)溫度升溫至常溫，加入水40ml，分出有機(jī)層，用1N-HCl 20ml、鹽水20ml洗凈后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，不需純化可直接使用。
將氯化鋰(LiCl)397mg(9.4mmol)懸浮于無(wú)水乙腈100ml中，依次加入trimethylphosphonoacetate1.5ml(9.4mmol)、二異丙基乙基胺1.36ml(7.8mmol)后，加入前述制造的醛，攪拌24小時(shí)后，加入H2O 100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次，1N-HCl 50ml萃取兩次，鹽水50ml洗滌兩次后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，用乙醚-石油醚重結(jié)晶，得到2.07g(87％)的4-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.89(d,J=6.3Hz,2H),3.72(s,3H),4.56(m,2H),5.86(dd,J=15.6Hz,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=15.6Hz,J=5.1Hz,1H),7.16-7.33(m,5H);
13C NMR(CDCl3)δ28.3,40.8,51.6,53.7,80.0,120.7,126.9,128.6,129.4,136.3,147.9,154.9,166.6實(shí)施例74-(N-叔丁氧羰基)-氨基-6-甲基-2-庚烯酸甲酯的合成向二氯甲烷20ml中加入草酰氯1.05ml(l2.0mmol)，冷卻至-78℃后，加入二甲基亞砜0.91ml(12.8mmol)。在-78℃攪拌5分鐘后，將反應(yīng)溫度升溫至-60℃，向其中加入懸浮于二氯甲烷-二甲基亞砜(24∶1)25ml中的N-叔丁氧羰基亮氨醇1.70g(7.8mmol)。
將反應(yīng)溫度升溫至-35℃后，攪拌10分鐘，用5分鐘滴加入二異丙基乙基胺8.36ml(48.0mmol)，攪拌10分鐘后，將反應(yīng)溫度升溫至常溫，加入水40ml，分出有機(jī)層，用1N-HCl 20ml、鹽水20ml洗凈后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，不需純化可直接使用。
將氯化鋰(LiCl)397mg(9.4mmol)懸浮于無(wú)水乙腈100ml中，依次加入trimethylphosphonoacetate1.5ml(9.4mmol)、二異丙基乙基胺1.36ml(7.8mmol)后，加入前述制造的醛，攪拌24小時(shí)后，加入H2O 100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次，1N-HCl 50ml洗滌兩次，鹽水50ml洗滌兩次后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，用柱色譜純化(己烷乙酸乙酯=8∶1)，得到1.52g(72％)的4-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-甲基-2-庚烯酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(dd,6H),1.38(m,2H),1.45(s,9H),1.6g(m,1H),3.73(s,3H),4.33(m,1H),4.45(brs,1H),5.92(dd,J=15.5Hz,J=1.5Hz,1H),6.84(dd,J=15.5Hz,J=5.5Hz,1H);
13C NMR(CDCl3)δ22.2,22.7,24.7,28.3,43.8,49.8,51.6,80.3,120.0,149.2,155.1,166.8
將反應(yīng)溫度升溫至-35℃后，攪拌10分鐘，用5分鐘滴加入三乙胺6.56ml(47.0mmol)，攪拌10分鐘后，將反應(yīng)溫度升溫至常溫，加入水16ml，分出有機(jī)層，用1N-HCl 20ml、鹽水20ml洗凈后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，不需純化可直接使用。
將氯化鋰478mg(11.2mmol)、trimethylphosphonoacetatel.83ml(11.2mmol)懸浮于無(wú)水乙腈50ml中，依次加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯1.14ml(9.4mmol)后，滴加入前述制造的醛在乙腈20ml中的溶液。
攪拌24小時(shí)后，加入H2O 100ml，用乙酸乙酯50ml萃取2次，1N-HCl 50ml和鹽水50ml分別洗滌兩次后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，用柱色譜純化(己烷乙酸乙酯=8∶1)，得到2.04g(70％)的4-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-環(huán)己基-2-戊烯酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.96(m,2H),1.15-1.28(m.8H),1.64(s,9H),1.71(m,2H),1.78(d,1H),3.74(s.3H),4.37(brs,1H),4.43(brs,1H),5.92(dd,J=15.5Hz,J=1.5Hz,1H),6.84(dd,J=15.5Hz,J=5.0Hz,1H);
13C NMR(CDCl3)δ26.0,26.1,26.4,28.3,32.4,32.9,33.4,42.4,51.5,51.8,77.4,119.9,149.3,152.1,166.8
使用乙醚-石油醚重結(jié)晶，得到23.4g(89％)的4-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s.9H),4.19(dd.J=5.0Hz,J=1.0Hz,2H),4.90(br s,1H),5.30(brs,1H),5.81(dt,J=15.5Hz,J=5.0Hz,1H),5.88(dd,J=15.5Hz,J=5.5Hz,1H),7.23-7.36(m,5H);
13C NMR(CDCl3)δ29.1,56.5,63.6,80.5,127.6,128.3,129.4,131.1,132.0,142.0,155.7
1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),2.83(d,J=6.9Hz,2H),4.09(brs,2H),4.41(brs,1H),4.54(brs,lH),5.69(m,2H),7.16-7.32(m,5H);
13C NMR(CDCl3)δ28.3,41.6,56.0,62.7,79.5,126.4,128.3,129 5,129.7,131.4,137.3,155.2
1H NMR(CDCl3)0.89(dd,6H),1.30(m,2H),1.41(s,9H),1.61(m,1H),4.11(t,3H),4.38(brs,1H),5.55-5.60(m,1H),5.71-5.77(m,1H);
13C NMR(CDCl3)22.4,22.7,24.7,28.4,44.7,50.1,63.1,79.7,129.0,133.0,155.3
1H NMR(CDCl3)δ0.87(m,2H),1.14-1.31(m,8H),1.41(s,9H),1.63(m,2H),1.71(d,1H),4.11(brs,2H),4.14(brs,1H),4.18(brs,1H),5.59-5.61(m,1H),5.70-5.76(m,1H);
13C NMR(CDCl3)δ26.1,26.2,26.4,28.4,33.0,33.4,34.1,43.3,49.2,63.1,77.4,128.8.133.1,152.0實(shí)施例134-(N-苯甲?；?氨基-4-苯基-1-乙酰氧-2-丁烯的合成向4-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-2-丁烯-1-醇2.6g(10mmol)中加入溶解于乙酸乙酯中的3N-HCl 10ml后，攪拌30分鐘。加入H2O20ml后，用乙酸乙酯30ml萃取，水層用碳酸鉀堿化并用二氯甲烷20ml萃取2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到4-氨基-4-苯基-2-丁烯-1-醇1.17g(72％)。向其中加入二氯甲烷20ml，冷卻至0℃后，加入苯甲酰氯0.83ml(7.17mmol)、三乙胺1.0ml(7.17mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入乙酸酐0.68ml(7.17mmol)、吡啶0.58ml(7.17mmol)后，攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水20ml后，分離有機(jī)層，用1N-HCl20ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、鹽水20ml洗凈，過(guò)濾，減壓濃縮。
濃縮后，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到2.17g(98％)的4-(N-苯甲?；?氨基-4-苯基-1-乙酰氧-2-丁烯。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(s,3H),4.63(dt,J=4.5Hz,J=1.5Hz,2H),5.82(dt,J=15.5Hz,J=6.0Hz,1H),5.89(dd,J=8.0Hz,J=5.5Hz,1H),6.06(dd,J=15.5Hz,J=5.5Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.54(m,8H),7.79-7.81(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ21.6,55.2,64.8,126.8,127.7,127.9,128.6,129.3,129.6,132.4,134.1,134.9,141.0,167.1,171.4
1H NMR(CDCl3)δ2.05(s,3H),3.01(dd,J=6.5Hz,J=1.5Hz,2H)4.54(d,J=6.0Hz,2H),5.02(m,1H),5.71(dd,J=15.5Hz,J=1.5Hz,1H),5.84(dd,J=15.5Hz,J=5.5Hz,1H),6.11(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.49(m,8H),7.68-7.69(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ20.9,41.0,51.3,64.1,117.9,125.1,126.8,128.5,128.6,129.5,131.5,133.8,134.4,136.8,166.7,170.6
1H NMR(CDCl3)δ0.97(dd,6H),1.50(m,2H),1.71(m,1H),2.07(s,3H),4.56(d,J=3.5Hz,2H),4.78(m,1H),5.78(m,2H),5.96(d,J=7.5Hz,1H),7.43-7.53(m,3H),7.77-7.79(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ20.9,22 3,22.8,24.9,44.2,48 9,64.3,124.4,126.8,128.5,131.5,134.5,135.2,166.6,170.6
向4-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-環(huán)己基-2-戊烯-1-醇1.5g(5.3mmol)中加入3N-HCl(乙酸乙酯溶液)10ml后，攪拌30分鐘。加入H2O 20ml后，用乙酸乙酯30ml萃取，水層用碳酸鉀堿化并用二氯甲烷20ml萃取2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到4-氨基-5-環(huán)己基-2-戊烯-1-醇0.75g(78％)。向其中加入二氯甲烷20ml，冷卻至0℃后，加入苯甲酰氯0.49ml(4.29mmol)、三乙胺0.60ml(4.29mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入乙酸酐0.52ml(6.43mmol)、吡啶0.81ml(8.58mmol)后，攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水20ml后，分離有機(jī)層，用1N-HCl 20ml、飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、鹽水20ml洗凈，過(guò)濾，減壓濃縮。濃縮后，用柱色譜純化(己烷乙酸乙酯=3∶1)，得到1.20g(90％)的4-(N-苯甲?；?氨基-5-環(huán)己基-1-乙酰氧-2-戊烯。
1H NMR(CDCl3)δ0.87-1.02(m,2H),1.10-1.26(m,4H),1.33-1.41(m,1H),1.51(m,3H),1.72(m,2H),1.83(d,1H),2.06(s,3H),4.57(m,2H),4.80(m,1H),5.75(m,2H),5.98(m,1H),7.42(m,1H),7.51(m,1H).7.77(m,1H);
13C NMR(CDCl3)δ21.7,26 8,26.9,27.1,33.6,34.2,35.0,43.5,48.9,65.0,124.9,127.5,129.3,132.2,135.2,136.1,167.3,171.4
1H NMR(CDCl3)δ4.88(dd,J=7.0,8.0Hz,1H),5.05(d,J=8.0Hz,1H),5.33(d,J=10.5Hz,1H),5.38(d,J=17.5Hz,1H),6.09(ddd,J=7.0,10.5,17.5Hz,1H),7.31-7.53(m,8H),8.08(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ76.8,89.2,118.6,127.4,128.3,128.4,129.1,129.2,129.5,132.3,136.6,142.4,164.7
13C NMR(CDCl3)δ42.2,74.5,84.6,116.5,126.5,128.3,128.4,129.2,129.5,131.3,136.2,137.5,163.0
1H NMR(CDCl3)δ0.98(dd,6H),1.41(m,1H),1.65(m,1H),1.89(m,1H),4.01(dd,J=9.5Hz,J=7.0Hz,1H),4.63(dd.J=7.0Hz,1H),5.25(d,J=10.5Hz,1H),5.39(d,J=16Hz,1H),5.96(ddd,J=16.0Hz,J=10.5Hz,J=7.0Hz),7.39-7.49(m,3H),7.95-7.98(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ22.6,22.9,25.0,45.2,70.8,86.3,117.1,128.0,128.2,128.3.131.2.136.5.162.4
1H NMR(CDCl3)δ0.95-0.98(m,2H,1.21-1.28(m,5H,1.41-1.44(m,1H),1.64-1.72(m,3H),1.80(m,2H),4.04(dd,J=7.5Hz,J=7.0Hz,1H),4.62(dd,J=7.0Hz,1H),5.24(d,J=10.0Hz,1H),5.37(d,J=17.0Hz,1H),5 96(ddd,J=17.0Hz,J=10.0Hz,J=7.0Hz),7.38-7.48(m,3H),7.95-7.97(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ26.2,26.5,26.6,33.3,33.5,34.3,43.7,70.1,86.3,117.0,128.23,128.25,128.26,131.2,136.4,162.4
1H NMR(CDCl3)δ3.87(s,3H),4.93(d,J=6.5Hz,1H),5.46(d,J=6.5Hz,1H),7.31-7.57(m,8H),8.09-8.12(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ53.5,75.4,83.9,127.2,127.5,128.8,129.2,129.4,129.6,132.7,141.8,164.7,171.4
1H NMR(CDCl3)δ2.89(dd,J=7.1Hz,13.9Hz,1H),3.12(dd,J=6.1Hz,J=13.9Hz,1H),3.62(s,3H),4.57(dd,J=6.1Hz,J=7.1Hz,1H),4.65(d,J=6.1Hz,1H),7.13-7.43(m,8H),7.88-7.90(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ41.5,52.4,72.7,79.5,126.7,127.0,128.3,128.4,128.5,129.6,131.6,136.6,163.2,170.8
1H NMR(CDCl3)δ1.00(dd,6H),1.51(m,1H),1.69(m,1H),1.98(m,1H),3.80(s,3H),4.35(dd,J=6.0Hz,J=9.9Hz,1H),4.66(d.J=6.0Hz,1H),7.39-7.52(m,8H),7.96-8.00(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ22.5,22.8,25.0,45.8,52.5,70.5,81.1,127.2,128.4,128.5,131.6,162.5,171.2
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.05(m,2H),1.12-1.34(m,6H),1.47-1.84(m,5H),3.80(s,3H),4.40(dd,J=6.6Hz,J=6.9Hz,1H),4.64(d,J=6.6Hz,1H),7.39-7.52(m,3H),7.96-8.00(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ26.2,26.5,26.6,33 2,33.5,34.3,44.4,52.5,69.9,81.2,128.4,128.5,131.2,136.4,165.2,171.7
合并有機(jī)層用鹽水10ml洗滌2次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，柱色譜純化(己烷乙酸乙酯=2∶1)，得到222mg(收率83％)的(4S-反式)-4,5-二氫-2,4-二苯基-5-(2-羥乙基)噁唑啉。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(m,2H),3.87(m,2H),4.66(m,J=4.9Hz,J=7.3Hz,m),4.96(d,J=7.3Hz,1H),7.26-7.52(m,8H),8.02-8.04(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ38.0,59 5,75.8,85.4,126.7,127.6,127.8,128 4,128.5,128.8,131.7,141.9,163.9
1H NMR(CDCl3)δ1.52(m,1H),1.83(m,1H),2.71(dd,J=9.0Hz,J=13 5Hz,1H),3.26(dd,J=5.0Hz,J=13.5Hz,1H),3.63(m,2H),4.18(m,J=5.0Hz,6.5Hz,9.0Hz,1H),4.55(m,J=6.5Hz),7.23-7 50(m,8H),7.93-7.95(m,2H)13C NMR(CDCl3)δ38.7,42.5,60.0,74.1,82.6,127.4,128.5,128 9,129.0,129.1,130.1,132.1,138.3,163.7
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,6H),1.38(m,1H),1.62(m,1H),1.90(m,2H),1.97(m,1H),3.88(m,2H),3.95(m,1H),4.44(m,1H),7.39-7.49(m,3H),7.92-7.94(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ23.4,23 6,25.6,38.8,46.1,60.4,71.1,83.7,128.7,128.9,129.0,131.9,163.0
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.00(m,2H),1.15-1.31(m,3H),1.37(m,1H),1.54(m,1H),1.61(m,1H),1.65-1.98(m,8H),3.88(m,2H),3,98(m,1H),4.42(m,1H),7.38-7.48(m,3H),7 92-7.94(m,2H)13C NMR(CDCl3)δ26.9,27.3,34.2,34.3,35.0,38.8,44.8,60.4,70.5,83.8,128.7,128.9,129.0,131.9,163.0.
1H NMR(CDCl3)δ2.81(dd,J=5.6Hz,J=15.8Hz,1H),2.91(dd,J=7.6Hz,J=15.8Hz,1H),3.73(s,3H),4.91(m,J=5.6Hz,6 3Hz,7.6Hz,1H),5.02(d,J=6.3Hz,1H),7.26-7.54(m,8H),8.03-8.05(m,2H)13C NMR(CDCl3)δ39.8,52.0,75.3,83.2,126.7,127.3,127.9,128.4,128.6,128.8,131.7,141.4,163.8,170.2
向(4S-反式)-4,5-二氫-4-芐基-5-(2-羥乙基)-2-苯基噁唑啉281mg(1.0mmol)中加入乙腈/四氯化碳/水(1∶1∶1)的混合溶液10ml后，加入碳酸氫鈉546mg(6.50mmol)和高碘酸鈉1.18g(5.50mmol)，攪拌5分鐘后，加入催化劑氯化釕33.2mg，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后，用乙醚20ml萃取后，水層用1N-HCl酸化，用二氯甲烷萃取，得到289mg(98％)的(4S-反式)-4,5-二氫-4-芐基-2-苯基噁唑啉-5-乙酸。向其中加入乙醚10ml，滴加入重氮甲烷1.0ml后，減壓濃縮，得到303mg(收率98％)的(4S-反式)-4,5-二氫-4-芐基-2-苯基噁唑啉-5-乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(dd,J=5.5Hz,J=16.0Hz,1H),2.62(dd,J=8.0Hz,J=16.0Hz,1H),2.79(dd,J=8 0Hz,J=13.5Hz,1H),3.22(dd,J=5.5Hz,J=13.5Hz,1H),3.63(s,3H),4.21(m,J=5.5Hz,6.0Hz,8.0Hz,1H),4.78(m,J=5.5Hz,6.0Hz,8.0Hz,1H),7.22-7.50(m,8H),7 92-7.94(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ40.6,42.2,52.6,73.7,80.4,127.3,128.2.129.0,129 3,130.2,132.2,138.0,163.7,170.9.
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,6H),1.41(m,1H),1.60(m,1H),1.89(m,1H),2.61(dd,J=5.5Hz,J=16.0Hz,1H),2.77(dd,J=7.5Hz,16.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.98(m,J=5.5Hz,J=6.0Hz,J=8.0Hz,1H),4.67(m,J=5.5Hz,6.0Hz,7.5Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),7.92-7.94(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ23.5,25.6,28.0,40.6,52.7,70.9,81.6,128.5,129.0,132.0,162.9,171.3
1H NMR(CDCl3)δ0.89-0.99(m,2H),1.14-1 34(m,3H),1.40(m,1H),1.55-1.90(m,7H),2.60(dd,J=5.5Hz,J=16.0Hz,1H),2.76(dd,J=8.0Hz,J=16.0Hz,1H),3.70(s,3H),4.00(dd,J=6.0Hz,1H),4.66(dd,J=6.0Hz,1H),7.38-7.47(m,3H),7.92-7.93(m,2H);
13C NMR(CDCl3)δ26.8,27.2,33.7,34.2,40.6,44.7,52.7,70.2,81.7,128.5,129.0,132.0,134.3,162.9,171.3按照本發(fā)明的噁唑啉化合物的制備方法,不僅可對(duì)丙氨酸，纈氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯基甘氨酸、對(duì)羥基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或?qū)αu基苯基丙氨酸等α-氨基酸適用的，特別是在紫杉酚側(cè)鏈的構(gòu)成成分(2R,3S)-N-苯甲?；?3-苯基絲氨酸的制備時(shí)，可選擇性只合成單-的立體異構(gòu)體，因此可有效的制備高純度的紫杉酚側(cè)鏈和紫杉酚。
另外，按照本發(fā)明方法制備的惡唑啉化合物，是β-氨基-α-羥基酸或γ-氨基-β-羥基酸，由于容易進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換，因此可用于制備生理活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1．噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，下面通式(4)所示化合物作為起始物，鈀化合物作為催化劑進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)制備通式(3)所示化合物之后，向其中加入溶于四氫呋喃的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷與一種氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，之后，再加入乙腈/四氯化碳/水的混合溶劑和第二種氧化劑制備通式(2)所示的化合物， 式中R是甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，硫代甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，苯基，對(duì)羥基苯基，苯基甲基，對(duì)羥基苯基甲基；Ph是苯基；X是離去基團(tuán)，選自乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或選自Cl、Br或I的鹵化物；Bz是苯甲酰基。
2．權(quán)利要求1中記載的噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，通式(4)所示的化合物使用α-氨基酸作為起始物使用下述方法制備， 式中，R是甲基，異丙基，異丁基，仲丁基，硫代甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，苯基，對(duì)羥基苯基，苯基甲基，對(duì)羥基苯基甲基；LAH是氫化鋁鋰(Li(AlH4))；THF是四氫呋喃；DMSO是二甲基亞砜；DIBAL是二異丁基氫化鋁X是離去基團(tuán)，選自乙酸酯，苯甲酸酯，碳酸酯，或選自Cl、Br或I的鹵化物；Bz是苯甲?；?。
3．按照權(quán)利要求1中記載的噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，鈀化合物是四(三苯基膦)合鈀，作為配體還可分別單獨(dú)使用三丁基膦，三鄰甲苯基膦或三對(duì)甲苯基膦鈀化合物，或者乙酸鈀(Ⅱ)和氯化鈀(PdCl2)分別和三苯基膦(Ph3P)混合使用。
4．按照權(quán)利要求1中記載的噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，在用通式(3)所示的化合物制備通式(2)所示的噁唑啉化合物的合成中，使用的第一種氧化劑是氫氧化鈉(NaOH)或過(guò)氧化氫(H2O2)，第二種氧化劑是碳酸氫鈉(NaHCO3)或高碘酸鈉(NaIO4)。
5．按照權(quán)利要求2中記載的噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，α-氨基酸是丙氨酸，纈氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯基甘氨酸、對(duì)羥基苯基甘氨酸、苯基丙氨酸或?qū)αu基苯基丙氨酸。
6．噁唑啉化合物的制備方法，其特征在于，使用公知的方法，將下面通式(4)化合物作為起始物，制備下面通式(3)所示的噁唑啉化合物之后，制備下面通式(1)所示的化合物， 式中，R是仲丁基，硫代甲基，對(duì)羥基苯基，苯基甲基，對(duì)羥基苯基甲基；Ph是苯基；X是選自Cl、Br或I的鹵化物；Bz是苯甲酰基。
全文摘要
本發(fā)明是用藥理活性強(qiáng)的化合物β－氨基－α－羥基酸或γ－氨基－β－羥基酸制備易化學(xué)變化的噁唑啉化合物制備方法。使用丙氨酸等α－氨基酸(詳見(jiàn)說(shuō)明書)作為起始物制備式(4)化合物后,使用鈀化合物催化劑分子內(nèi)環(huán)化制備式(3)的噁唑啉化合物。之后將噁唑啉化合物(3)的乙烯基用RuCl
文檔編號(hào)C07D233/54GK1315321SQ0010259
公開(kāi)日2001年10月3日 申請(qǐng)日期2000年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月23日
發(fā)明者樸真圭, 崔京錫, 李漢謜, 徐城基, 咸元?jiǎng)? 吳昶詠, 李基永, 金容炫, 樸玟星 申請(qǐng)人:東國(guó)制藥株式會(huì)社