專利名稱：一種以氰鈷胺為前體制備羥鈷胺鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用氰鈷胺制備羥鈷胺鹽的技術(shù)領(lǐng)域，一種以氰鈷胺為前體，特別是采用樹脂吸附、解析制備羥鈷胺鹽的方法。
原來制備羥鈷胺鹽酸鹽的工藝為反應(yīng)過程中投料比氰鈷胺∶偏重亞硫酸鈉∶蒸餾水∶冰醋酸∶亞硝酸鈉∶氨基磺酸=1∶2∶120∶0.2∶0.5∶1。將氰鈷胺、偏重亞硫酸鈉置反應(yīng)罐內(nèi)，加入蒸餾水及冰醋酸，升溫至40℃，迅速通入空氣，反應(yīng)3小時(shí)，加入適量1M鹽酸，使呈強(qiáng)酸性，放冷至室溫，加入亞硝酸鈉，40℃反應(yīng)2小時(shí)。加入氨基磺酸攪拌，在40℃反應(yīng)2小時(shí)，加入2M氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)至PH=9.5～10.5，用苯酚-氯仿混合溶液(2∶1)提取，至水層無色為止，合并提取液，用0.05M鹽酸洗一次，再用1M鹽酸洗一次，加入10倍量的丙酮和四氯化碳混合液(體積比4∶3)，再用蒸餾水提取至有機(jī)層無色為止，合并水提取液，經(jīng)乙醚洗一次，蒸餾殘留乙醚，通過強(qiáng)堿季胺I型陰離子交換樹脂201×7，流出液用1M鹽酸調(diào)節(jié)至PH=3，迅速加入約25倍量的丙酮，冷凍24～48小時(shí)，待結(jié)晶完全析出，過濾，結(jié)晶用冷丙酮洗二次，乙醚洗一次，干燥得羥鈷胺鹽酸鹽。該工藝操作復(fù)雜，并且溶媒萃取法提取產(chǎn)物時(shí)需要使用大量有機(jī)溶媒，造成溶媒回收量大，原材料消耗高。同時(shí)，排放廢液中含有大量苯酚、乙醚等有害液體，三廢處理困難，易造成環(huán)境污染，不適用于規(guī)模生產(chǎn)。樹脂吸附解析法替代溶媒萃取，是近年來進(jìn)行藥品制備常用方法之一。由于該方法無污染，工藝條件溫和，簡單，在許多藥品的生產(chǎn)中得到應(yīng)用。
本發(fā)明的目的正是基于上述原因，利用樹脂吸附解析法的優(yōu)點(diǎn)，克服溶媒萃取的不足，將樹脂法代替原有工藝的溶媒萃取法，用氰鈷胺制備羥鈷胺鹽。
本發(fā)明的技術(shù)方案為制備反應(yīng)液、結(jié)晶、洗滌、干燥，制得羥鈷胺鹽，其特征在于制備反應(yīng)液后采用樹脂吸附解析法制備羥鈷胺鹽。
所述的制備反應(yīng)液是按氰鈷胺(C63H88Co14N14P)1克偏重亞硫酸鈉(Na2S2O5)2克冰醋酸(CH3COOH)2.1克(合2毫升)蒸餾水(H2O)120克(合120毫升)亞硝酸鈉(NaNO2)0.5克氨基磺酸(NH2SO3H)1克的比例配料，將氰鈷胺用蒸餾水溶解，然后加入偏重亞硫酸鈉及冰醋酸，在25～35℃條件下通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)；用目標(biāo)鹽類對應(yīng)的酸溶液調(diào)反應(yīng)液PH=3.0～4.0，加入亞硝酸鈉30～35℃反應(yīng)2小時(shí)；加入氨基磺酸于30～35℃反應(yīng)2小時(shí)，用2M的氫氧化鈉(NaOH)水溶液調(diào)反應(yīng)液PH=2.5～4.5。
所述目標(biāo)鹽類為羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺醋酸鹽，其對應(yīng)的酸是鹽酸或醋酸。
所述樹脂吸附是將反應(yīng)液通過吸附樹脂柱，吸附完畢，用吸附液體積1.5～2倍的無鹽水沖洗樹脂柱。吸附樹脂采用大孔樹脂。
所述樹脂解析用相應(yīng)酸溶液調(diào)解析液PH=2.0～4.0，用1-3倍的吸附液體積的解析液洗脫，并收集洗脫液。解析液是選乙醇、丙酮、甲醇其中一種的水溶液，濃度為30-70％(V/V)。
所述結(jié)晶是用相應(yīng)的酸溶液調(diào)洗脫液PH=2.0～4.0，加入8-10倍洗脫液體積的溶媒，靜置24小時(shí)得結(jié)晶液。
所述洗滌干燥是將結(jié)晶液過濾，依次用溶媒水溶液及純?nèi)苊较礈?，過濾，干燥，溶媒選自乙醇、丙酮、甲醇其中的一種。
本發(fā)明采用樹脂法替代原有工藝溶媒萃取法，吸附、解析及結(jié)晶操作過程中統(tǒng)一使用一種溶媒(溶媒選自乙醇、丙酮、甲醇中的一種)，溶媒易回收，回收后的溶媒還可重復(fù)使用，大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明采用工藝反應(yīng)條件更加溫和，生產(chǎn)過程容易控制，適于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)生產(chǎn)廢水易于處理，不污染環(huán)境。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1制備羥鈷胺鹽酸鹽在5000毫升反應(yīng)瓶中加入20克氰鈷胺，加入2400毫升蒸餾水溶解，然后再加入40克偏重亞硫酸鈉溶解，滴加42克(40毫升)冰醋酸，30～35℃通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)，用1M鹽酸調(diào)PH=3.0～4.0，加入10克亞硝酸鈉，25～35℃反應(yīng)2小時(shí)；加少20克氨基磺酸，保溫30-35℃2小時(shí)，用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=2.5～4.5，采用大孔吸附樹脂柱吸附，用200ml無鹽水洗滌柱子。
用300ml50％丙酮水溶液作解析液，進(jìn)行解析，收集洗脫液。
用1M稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=2.0～4.0，加入10倍洗脫液體積的丙酮，靜置過夜，過濾，洗滌干燥，得鹽酸羥鈷胺鹽1.8克，收率90％，含量98.2％。
實(shí)施例2制備羥鈷胺鹽酸鹽在100L反應(yīng)罐中，加入氰鈷胺200克，用24升蒸餾水溶解，然后加入偏重亞硫酸鈉400克，滴加冰醋酸400ml,25～35℃下通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)，用1M鹽酸調(diào)節(jié)PH=3.0～4.0，加入100克亞硝酸鈉，30～35℃反應(yīng)2小時(shí)，加入氨基磺酸反應(yīng)2小時(shí)。用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH=2.5～4.5，經(jīng)過大孔樹脂吸附，無鹽水洗。用50％丙酮水溶液解析，收集洗脫液。用1M鹽酸調(diào)節(jié)PH=2.0～4.0，加入丙酮，靜置過夜，過濾。洗滌干燥，得羥鈷胺鹽酸鹽172.26克，收率86.13％，含量97.8％。
實(shí)施例3制備羥鈷胺醋酸鹽在1000ml三口瓶中，加入5克氰鈷胺，600ml蒸餾水，10克偏重亞硫酸鈉及10ml冰醋酸，控溫25～35℃通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)，加適量冰醋酸調(diào)PH=3.0～4.0，再加入2.5克亞硝酸鈉，保溫30～35℃，反應(yīng)2小時(shí)，加入氨基磺酸反應(yīng)2小時(shí)，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH=2.5～4.5，上樹脂柱吸附，無鹽水洗，解析，用冰醋酸調(diào)解析液PH=2.0～4.0，加入適量丙酮結(jié)晶，過濾，洗滌晶體，干燥得羥鈷胺醋酸鹽4.4克，含量96.86％，收率88％。
權(quán)利要求
1.一種以氰鈷胺為前體制備羥鈷胺鹽的方法，包括以氰鈷胺為前體，制備反應(yīng)液、結(jié)晶、洗滌、干燥，制得羥鈷胺鹽，其特征在于制備反應(yīng)液后采用樹脂吸附解析法制備羥鈷胺鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥鈷胺鹽，其特征在于所述的羥鈷胺鹽為羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺醋酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的制備反應(yīng)液是將氰鈷胺用蒸餾水溶解，然后加入偏重亞硫酸鈉及冰醋酸，在25～35℃條件下通入空氣反應(yīng)4～7小時(shí)；用目標(biāo)鹽類對應(yīng)的酸溶液調(diào)反應(yīng)液PH=3.0～4.0，加入亞硝酸鈉30～35℃反應(yīng)2小時(shí)；加入氨基磺酸于30～35℃反應(yīng)2小時(shí)，用2M的氫氧化鈉(NaOH)水溶液調(diào)反應(yīng)液PH=2.5～4.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的樹脂吸附是將反應(yīng)液通過吸附樹脂柱，吸附完畢，用吸附液體積1.5～2倍的無鹽水沖洗樹脂柱。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的樹脂解析，是用相應(yīng)的酸調(diào)解析液PH=2.0～4.0，用1～3倍吸附液體積的解析液洗脫，并收集洗脫液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的結(jié)晶，是用相應(yīng)的酸調(diào)洗脫液PH=2.0～4.0，加入8～10倍洗脫液體積的溶媒，靜置24小時(shí)得結(jié)晶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的洗滌干燥，是將結(jié)晶液過濾，依次用溶媒水溶液及純?nèi)苊较礈?，過濾，干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4或5所述的方法，其特征在于所用樹脂為大孔樹脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于解析液是選自乙醇、丙酮、甲醇其中一種的水溶液，解析液濃度為30～70％(V/V)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于溶媒是選自乙醇、丙酮、甲醇其中的一種。
全文摘要
一種以氰鈷胺為前體制備羥鈷胺鹽的方法,包括以氰鈷胺為前體,制備反應(yīng)液、結(jié)晶、洗滌、干燥,制得羥鈷胺鹽,其特征在于制備反應(yīng)液后采用樹脂吸附解析法制備羥鈷胺鹽。本發(fā)明采用工藝反應(yīng)條件更加溫和,生產(chǎn)過程容易控制,適于工業(yè)化生產(chǎn),同時(shí)生產(chǎn)廢水易于處理,不污染環(huán)境。
文檔編號C01B21/00GK1323746SQ01109068
公開日2001年11月28日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者岳進(jìn), 崔景順, 李英朝, 李永敏, 牛靜霞, 王來軍 申請人:河北華榮制藥有限公司