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光波導(dǎo)免疫傳感器的制作方法

文檔序號:2761141閱讀:226來源:國知局
專利名稱:光波導(dǎo)免疫傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本實用新型涉及一種傳感器,具體涉及一種光導(dǎo)波免疫傳感器。
背景技術(shù)
隨著經(jīng)濟的持續(xù)高速增長,人民群眾生活水平迅速提高,城市化進程不斷加快,生 活環(huán)境不斷發(fā)生變化。新的環(huán)境條件導(dǎo)致了新的疾病和疾病變異的出現(xiàn),給我國的醫(yī)療衛(wèi) 生部門帶來了新的壓力。同時,傳統(tǒng)重大疾病如艾滋病、結(jié)核病、肝炎等還未得到有效遏制, 仍在危險著人民群眾的健康。要保障健康,做好預(yù)防和治療的工作,迫切需要在分子水平上 對人體、周圍環(huán)境、食品中潛在的對人類健康產(chǎn)生影響的生物物質(zhì)進行快速、準(zhǔn)確的檢測。 但是待測的生物物質(zhì)往往含量微小,樣品成分復(fù)雜,其檢測非常困難。利用高選擇性的抗 原_抗體免疫反應(yīng)實現(xiàn)對分析對象進行捕捉,可大幅提升傳感器的選擇性和靈敏度,這種 傳感設(shè)備被稱為免疫傳感器。免疫傳感器是先進的檢測、診斷設(shè)備的核心器件,研制出高性 能免疫傳感器有著重要的意義。免疫傳感器將高靈敏度的傳感技術(shù)與特異性免疫反應(yīng)結(jié)合起來,現(xiàn)已能用于激 素、病毒、癌細胞表面抗原、細菌表面抗原等的檢測。但是傳統(tǒng)的方法在針對微量樣品時,往 往需要進行繁瑣的生化分離、樣品培養(yǎng)、提純擴增和生物富集等操作,耗費大量的時間和成 本,延誤病情,導(dǎo)致疾病的進一步傳播。微流控技術(shù)將樣品制備、反應(yīng)、檢測等基本操作集成 到了一塊很小的芯片上,把生化、光機電等領(lǐng)域的技術(shù)有機地結(jié)合在一起。微流免疫分析系 統(tǒng)將免疫方法與微流控技術(shù)相結(jié)合,提升了傳感器的選擇性、準(zhǔn)確性,將生化分析和檢測設(shè) 備的微型化、快速化帶進了一個嶄新的時代。微流免疫傳感器是未來免疫傳感器的發(fā)展方 向之一。目前免疫分析的方法按其檢測的物理量主要可分為電學(xué)和光學(xué)兩類。基于電學(xué)的 免疫傳感技術(shù)結(jié)構(gòu)簡單、操作方便,但是易受溫度、溶液PH值、離子濃度的影響,且不可避 免的會受到電磁干擾?;诠鈱W(xué)的免疫傳感器不僅不受電磁干擾,還可在單器件上提供多 參數(shù)的測量,并實現(xiàn)遠程傳感,具有很好的應(yīng)用前景。尤其與集成光波導(dǎo)技術(shù)相結(jié)合,可大 幅下降生化傳感器件的體積,提高集成度、降低成本。由于同樣是基于平面加工技術(shù),集成 光波導(dǎo)技術(shù)與微流控技術(shù)完全兼容。目前,集成光學(xué)系統(tǒng)的免疫分析的主要技術(shù)有(1)標(biāo)記型。采用特殊的染色團對目標(biāo)分子進行標(biāo)記,然后利用熒光顯微鏡等設(shè)備 進行分析。其靈敏度可以達到單個分子,非特異性響應(yīng)小。但檢測過程復(fù)雜,染色操作難以 精確控制,無法針對個別分子進行染色,且染色標(biāo)記往往會對生物分子產(chǎn)生一定的影響。①激光誘導(dǎo)熒光檢測。是目前最靈敏的檢測方法之一,但許多聚合物材料的自發(fā) 熒光產(chǎn)生會產(chǎn)生大量的背景噪聲,影響傳感的選擇性,樣品的提純和材料的選擇顯得非常 重要。②化學(xué)發(fā)光檢測。無需激發(fā)光源,因此可避免自發(fā)輻射帶來的背景干擾,但是需要 非常靈敏的探測器。(2)無標(biāo)記型??芍苯訙y定抗原_抗體復(fù)合時的物理、化學(xué)變化,制備和操作過程簡單,可實現(xiàn)動態(tài)、定量測量,是免疫傳感器發(fā)展的重要方向之一。常用倏逝場感知光波導(dǎo) 周圍的折射率或吸收率變化,引起器件的輸出光強或光譜發(fā)生相應(yīng)的變化,探測出變化量 即可推算待測物的濃度。①干涉檢測。結(jié)構(gòu)簡單,易于實現(xiàn),但是抗原-抗體反應(yīng)引起的折射率變化通常很 小,干涉臂的傳感區(qū)往往需要相當(dāng)?shù)拈L度,限制了器件尺寸的減小。②表面等離子諧振檢測。表面等離子體技術(shù)的波導(dǎo)傳感器的靈敏度很高,但其靈 敏度受共振峰寬度的影響,使工作波長受限,且可用于制作金屬膜的材料種類較少,難以進 一步優(yōu)化性能。 ③諧振光譜檢測。諧振腔波導(dǎo)周圍的折射率發(fā)生變化后,會導(dǎo)致諧振頻率的移動, 可用來分析待測物質(zhì)的濃度。由于等效探測長度Leff ^ LQ,其中,L為傳感區(qū)長度,Q為諧 振腔品質(zhì)因子,因此高Q值的光波導(dǎo)諧振腔可顯著增加光與物質(zhì)的等效探測長度和作用時 間,提升傳感靈敏度。集成光波導(dǎo)的諧振腔的主要結(jié)構(gòu)有Fabry-Parot腔、碟形和環(huán)形諧振 腔。Fabry-Parot腔是重要的光學(xué)諧振腔,結(jié)構(gòu)簡單,但是需要制作反射面,而高質(zhì)量的反射 面難以用平面加工技術(shù)實現(xiàn)。由上面的比較和分析可以看出,集成光波導(dǎo)環(huán)形諧振腔型免疫傳感器無需標(biāo)記, 靈敏度高,結(jié)構(gòu)緊湊靈活,可應(yīng)用于方便、快捷、靈敏和廉價的分子診斷和檢測設(shè)備中,適合 臨床治療和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展的迫切需要。以往的光波導(dǎo)免疫傳感器一般是直接在光波導(dǎo)表面進行特異性功能修飾,但是表 面功能化操作的工藝復(fù)雜、難度大,價格相當(dāng)昂貴,并會限制整個傳感芯片的存放時間,且 在同一材料表面做不同的改性操作難度大。這種方案再生難度大,再生操作通過會引起器 件重復(fù)性的下降。采用磁分離技術(shù),可將特異性修飾的表面和傳感芯片分離,并實現(xiàn)傳感芯 片的再生。但是免疫抗體_抗原反應(yīng)引起的折射率通常很小,利用光波導(dǎo)干涉的結(jié)構(gòu)需要 的干涉臂很長,限制器件靈敏度。

實用新型內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足,本實用新型的目的在于提供一種光波導(dǎo)免疫傳感器, 該免疫傳感器,保存方便,無需熒光標(biāo)記,尺寸小、易于集成,可對生物物質(zhì)實現(xiàn)準(zhǔn)確、靈敏 的定量測量,并可重復(fù)使用。為了解決上述技術(shù)問題,實現(xiàn)上述目的,本實用新型采用了如下技術(shù)方案一種光波導(dǎo)免疫傳感器,包括一傳感器襯底,所述傳感器襯底上設(shè)有一免疫反應(yīng) 池,所述免疫反應(yīng)池有一進液口和一出液口,所述免疫反應(yīng)池上方設(shè)置有一反應(yīng)池上覆蓋 層,所述免疫反應(yīng)池的底部設(shè)置有一光波導(dǎo)諧振腔,所述光波導(dǎo)諧振腔上方設(shè)置有一光波 導(dǎo)上限制層,所述光波導(dǎo)諧振腔下方設(shè)置有一光波導(dǎo)下限制層,所述光波導(dǎo)上限制層與所 述光波導(dǎo)下限制層之間有一耦合區(qū),所述光波導(dǎo)諧振腔通過所述耦合區(qū)與一光波導(dǎo)連接, 所述光波導(dǎo)有一進光口和一出光口。進一步的,所述光波導(dǎo)免疫傳感器還包括一磁針,所述磁針放置在所述光波導(dǎo)諧 振腔下方,所述磁針的尖端指向所述光波導(dǎo)諧振腔。優(yōu)選的,所述磁針由一針狀磁性材料與一磁極構(gòu)成,或是直接由一磁極制成的磁 針,用來形成指向所述光波導(dǎo)諧振腔中心或由所述光波導(dǎo)諧振腔中心出發(fā)的磁感線分布。[0019]優(yōu)選的,所述光波導(dǎo)諧振腔為環(huán)形或碟形諧振腔。下面具體說明本實用新型的光波導(dǎo)免疫傳感器的檢測原理。光經(jīng)由輸入光波導(dǎo)進入所述耦合區(qū),一部分光功率將耦合進所述光波導(dǎo)諧振腔, 如果光波長適當(dāng),即滿足光在所述光波導(dǎo)諧振腔內(nèi)繞行一周后相位相同,形成疊加增強,于 是光場將在所述光波導(dǎo)諧振腔內(nèi)形成諧振。發(fā)生諧振的波長JLksJ^L(1)
m其中,m是正整數(shù),neff是有效折射率,Lu是環(huán)形諧振腔的周長。發(fā)生諧振的光波長將在所述光波導(dǎo)諧振腔內(nèi)聚集大量能量,使得光在所述光波導(dǎo) 諧振腔內(nèi)繞行時的損耗增大,如果使所述耦合區(qū)的耦合比例滿足一定的關(guān)系,甚至可以使 輸出光波導(dǎo)的光功率為零。這意味著所述光波導(dǎo)諧振腔可以在諧振頻率處引入一個強吸收
點ο在溶液中通入待測物質(zhì)后,將會在納米磁珠表面發(fā)生免疫反應(yīng),免疫反應(yīng)將改變 所述光波導(dǎo)諧振腔周圍的折射率,若周圍折射率的改變,那么由于倏逝場的作用,所述光波 導(dǎo)諧振腔的有效折射率將會發(fā)生改變。有效折射率與周圍折射率變化的關(guān)系如下Azv = ^^ \^E(x^dxdy(2)
tIo" Μ其中,Anrff有效折射率的變化,ΔnM是發(fā)生免疫反應(yīng)的后的折射率變化,%是自 由空間的特性阻抗,E是電場矢量,P是整個截面的總功率,M是發(fā)生免疫反應(yīng)的區(qū)域。根據(jù)公式(2)可知,免疫反應(yīng)在所述光波導(dǎo)諧振腔表面發(fā)生的折射率變化將引起 整個光波導(dǎo)的有效折射率變化,根據(jù)公式(1),這個有效折射率變化又將引起諧振頻率的變 化,因此,輸出光譜的吸收點也將隨之移動。其移動量△ 與有效折射率的變化AnrffW 關(guān)系為AAns=^kk(3)
m假設(shè)免疫反應(yīng)完全,即受體的量遠大于待測物質(zhì)的量,那么波導(dǎo)表面的折射率變 化ΔηΜ與反應(yīng)物質(zhì)濃度的關(guān)系就可以表示為Δ ηΜ = σ ρ V(4)其中,V是加入的含待測物質(zhì)的溶液體積,P是待測物質(zhì)濃度,σ是能發(fā)生的免疫 反應(yīng)產(chǎn)生的折射率變化系數(shù)。因此,根據(jù)式(1)_(4),利用光譜分析裝置測量出諧振波長的移動,就可以計算出 待測物質(zhì)的含量。利用本實用新型的光波導(dǎo)免疫傳感器的檢測方法如下表面修飾后納米珠混入溶液中,再由進液口輸入到免疫反應(yīng)池中,將磁針靠近所 述光波導(dǎo)諧振腔下方,使磁性納米顆粒被吸附在光波導(dǎo)諧振腔表面,利用進光口導(dǎo)入激光, 利用出光口將光信號送入光譜分析器,然后利用進液口導(dǎo)入含有待測物質(zhì)的溶液,反應(yīng)后 再導(dǎo)入緩沖液,分析由陣列波導(dǎo)光柵輸出的諧振光譜偏移,計算出相應(yīng)的折射率變化,以及 待測溶液中的待測物濃度,將磁針撤離諧振腔,并利用緩沖液沖洗去磁性納米顆粒,可實現(xiàn) 此傳感器的再生,以備下次使用。[0036]本實用新型的光波導(dǎo)免疫傳感器結(jié)構(gòu)簡單,基于結(jié)構(gòu)緊湊的環(huán)形或碟形光波導(dǎo)諧 振腔結(jié)構(gòu),利用磁針吸附免疫特異性修飾后的納米顆粒到光波導(dǎo)表面,對諧振頻率的偏移 做出測量,實現(xiàn)準(zhǔn)確、靈敏的免疫反應(yīng)檢測,器件可重復(fù)使用,具有很好的應(yīng)用前景。上述說明僅是本實用新型技術(shù)方案的概述,為了能夠更清楚了解本實用新型的技 術(shù)手段,并可依照說明書的內(nèi)容予以實施,以下以本實用新型的較佳實施例并配合附圖詳 細說明如后。本實用新型的具體實施方式
由以下實施例及其附圖詳細給出。

圖1為本實用新型的去除反應(yīng)室上覆蓋層后的光波導(dǎo)免疫傳感器的基本結(jié)構(gòu)俯 視圖。圖2為在圖1結(jié)構(gòu)上加上反應(yīng)室上覆蓋層后,圖1的A-A,剖面圖。圖3為在圖1結(jié)構(gòu)上加上反應(yīng)室上覆蓋層后,圖1的B-B,剖面圖。圖4為將磁針放置在光波導(dǎo)諧振腔中心附近的下方,將免疫修飾后的納米磁珠吸 附在光波導(dǎo)表面的示意圖。圖5為本實用新型通入待測物溶液前后的輸出光譜曲線。圖中標(biāo)號說明1、光波導(dǎo)諧振腔,2、耦合區(qū),3、與諧振腔耦合的波導(dǎo),4、光波導(dǎo)上 限制層,5、進光口,6、出光口,7、傳感器襯底,8、光波導(dǎo)下限制層,9、免疫反應(yīng)池,10、免疫反 應(yīng)池上覆蓋層,11、進液口,12、出液口,13、磁針,14、表面修飾后納米磁珠。
具體實施方式
以下結(jié)合附圖和實施例對本實用新型的技術(shù)實施過程做進一步說明。參見圖1、圖2、圖3、圖4所示,一種光波導(dǎo)免疫傳感器,包括一傳感器襯底7,所述 傳感器襯底7上設(shè)有一免疫反應(yīng)池9,所述免疫反應(yīng)池9有一進液口 11和一出液口 12,所 述免疫反應(yīng)池9上方設(shè)置有一反應(yīng)池上覆蓋層10,所述免疫反應(yīng)池9的底部設(shè)置有一光波 導(dǎo)諧振腔1,所述光波導(dǎo)諧振腔1上方設(shè)置有一光波導(dǎo)上限制層4,所述光波導(dǎo)諧振腔1下 方設(shè)置有一光波導(dǎo)下限制層8,所述光波導(dǎo)上限制層4與所述光波導(dǎo)下限制層8之間有一耦 合區(qū)2,所述光波導(dǎo)諧振腔1通過所述耦合區(qū)2與一光波導(dǎo)3連接,所述光波導(dǎo)3有一進光 口 5和一出光口 6。所述光波導(dǎo)免疫傳感器還包括一磁針13,所述磁針13放置在所述光波導(dǎo)諧振腔1 下方,所述磁針13的尖端指向所述光波導(dǎo)諧振腔1。優(yōu)選的,所述磁針13由一針狀磁性材料與一磁極構(gòu)成,或是直接由一磁極制成的 磁針,用來形成指向所述光波導(dǎo)諧振腔1中心或由所述光波導(dǎo)諧振腔1中心出發(fā)的磁感線 分布。優(yōu)選的,所述光波導(dǎo)諧振腔1為環(huán)形或碟形諧振腔。利用本實用新型的光波導(dǎo)免疫傳感器的檢測過程如下1)采用直徑SOnm的納米磁珠,磁性量子點材料為Fe3O4,外包覆材料為聚苯乙烯, 利用表面待用羧基的納米磁珠和抗體通過EDC交聯(lián),得到表面修飾后納米磁珠14 ;2)將表面修飾后納米磁珠14混合入溶液中,并由進液口 11引入免疫反應(yīng)池9中;3)將磁針13尖端放置在光波導(dǎo)諧振腔1中心下方的位置,表面修飾后納米磁珠14會被吸附在光波導(dǎo)諧振腔1表面,如圖4所示;4)將某一紅外波長和強度的激光通入進光口 5,并將出光口 6輸出的光信號導(dǎo)入 光譜分析設(shè)備;5)從進液口 11通入緩沖液,沖洗去未被吸附的表面修飾后納米磁珠14,再通入含 有待測物的溶液,最后通入緩沖液沖洗去多余的溶液;6)利用光譜分析設(shè)備測量通入待測物前后的光譜變化,變化曲線如圖5所示(圖 中實線部分表示通入待測物前的情況,虛線部分表示通入待測物后的情況),然后利用式 (1)-(4)可計算出待測物的濃度;7)檢測結(jié)束后,撤去磁針13,通入緩沖液清洗去表面修飾后納米磁珠14。
權(quán)利要求一種光波導(dǎo)免疫傳感器,包括一傳感器襯底(7),其特征在于所述傳感器襯底(7)上設(shè)有一免疫反應(yīng)池(9),所述免疫反應(yīng)池(9)有一進液口(11)和一出液口(12),所述免疫反應(yīng)池(9)上方設(shè)置有一反應(yīng)池上覆蓋層(10),所述免疫反應(yīng)池(9)的底部設(shè)置有一光波導(dǎo)諧振腔(1),所述光波導(dǎo)諧振腔(1)上方設(shè)置有一光波導(dǎo)上限制層(4),所述光波導(dǎo)諧振腔(1)下方設(shè)置有一光波導(dǎo)下限制層(8),所述光波導(dǎo)上限制層(4)與所述光波導(dǎo)下限制層(8)之間有一耦合區(qū)(2),所述光波導(dǎo)諧振腔(1)通過所述耦合區(qū)(2)與一光波導(dǎo)(3)連接,所述光波導(dǎo)(3)有一進光口(5)和一出光口(6);所述光波導(dǎo)免疫傳感器還包括一磁針(13),所述磁針(13)放置在所述光波導(dǎo)諧振腔(1)下方,所述磁針(13)的尖端指向所述光波導(dǎo)諧振腔(1)。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的光波導(dǎo)免疫傳感器,其特征在于所述磁針(13)由一針狀磁 性材料與一磁極構(gòu)成,或是直接由一磁極制成的磁針,用來形成指向所述光波導(dǎo)諧振腔(1) 中心或由所述光波導(dǎo)諧振腔(1)中心出發(fā)的磁感線分布。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光波導(dǎo)免疫傳感器,其特征在于所述光波導(dǎo)諧振腔(1)為 環(huán)形或碟形諧振腔。
專利摘要本實用新型公開了一種光波導(dǎo)免疫傳感器,所述光波導(dǎo)免疫傳感器的基本結(jié)構(gòu)包括一光波導(dǎo)諧振腔、一磁針以及一免疫反應(yīng)池,其對納米磁珠進行表面特異性修飾,并利用抗體-抗原反應(yīng)捕捉待測物質(zhì),利用磁針將納米磁珠有序地局域在環(huán)形或碟形光波導(dǎo)諧振腔表面,利用倏逝場感應(yīng)免疫反應(yīng)前后的折射率變化,并分析相應(yīng)的諧振光譜變化,得到樣品中的待測物質(zhì)含量。本實用新型的光波導(dǎo)免疫傳感器結(jié)構(gòu)簡單,基于結(jié)構(gòu)緊湊的環(huán)形或碟形光波導(dǎo)諧振腔結(jié)構(gòu),利用磁針吸附免疫特異性修飾后的納米顆粒到光波導(dǎo)表面,對諧振頻率的偏移做出測量,實現(xiàn)準(zhǔn)確、靈敏的免疫反應(yīng)檢測,器件可重復(fù)使用,具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號G02B6/10GK201732091SQ20102020442
公開日2011年2月2日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者姜琛昱, 崔錦江, 檀慧明, 王帆, 王策 申請人:蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所
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