專利名稱：原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜及其制備方法，屬于組織工程和藥物控釋材料技術(shù)。
背景技術(shù)：
電紡超細纖維膜具有較高的比表面積和孔隙度，可模擬細胞外基質(zhì)，作為組織工程支架，另外，纖維內(nèi)載入藥物還可作為藥物釋放載體已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注(Sill T J， von Recum H A, Biomaterials,2008,29(13) :1989-2006)。
生物降解性聚丙交酯共聚物[聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或聚乙二醇-b-聚 (丙交酯-co-己內(nèi)酯)(PELCL)]生物相容性好，力學性能優(yōu)良。采用靜電紡絲技術(shù)，由這些聚合物制備出超細纖維電紡膜，模擬細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，可作為組織重建的支架材料。天然高分子殼聚糖和明膠，都具有良好的生物相容性，經(jīng)巰基化改性后可與聚乙二醇二丙烯酸發(fā)生反應原位形成凝膠，是良好的生物活性藥物載體。
為了改進傳統(tǒng)電紡方法制備纖維膜的突釋率較高的問題，通過乳液和同軸電紡方法備的芯/殼結(jié)構(gòu)的電紡纖維載入藥物后可作為組織支架材料(Yang Y, Xia Τ, Zhi W, Wei L, Weng J, Zhang C, Li X. Biomaterials, 2011, 32 :4243-4254 ；Hu W, Huang Z Μ, Liu X Y. Nanotechnology, 2010, 21 :1-11)。
包埋粒子的電紡復合膜，也可以實現(xiàn)活性藥物的載入及控制釋放并應用于組織工程支架。直徑約為7 μ m的海藻酸鈣微球被包埋在聚乳酸纖維中，并以牛血清蛋白作為藥物模型研究了其釋放行為。雖然較微球的釋放行為有所減緩，但是由于微球粒徑較大，導致了前 20 小時內(nèi)的釋放量就高達 70%。(Qi H X，Hu P, Xu J, Wang A J. Biomacromolecules, 2006,7 =2327-2330)。直徑約為400nm的殼聚糖納米粒子同樣被包載進聚己內(nèi)酯纖維中，并以羅丹明B為藥物模型，發(fā)現(xiàn)載有納米粒子的復合纖維相對于納米粒子和纖維的釋放行為延緩，得到良好的緩釋效果。(Wang Y Ζ, Qiao W L,ffang B C, Zhang Y Q，Shao P Y, Yin T Y.Polymer Journal,2011 :1_6)。
現(xiàn)有的包埋粒子的電紡復合膜都是采用先制備粒子，然后電紡的兩步法制備，一步法原位包載凝膠的電紡復合膜的制備方法未見文獻報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜及其制備方法。 該膜材料具有良好的生物相容性、生物可降解性、親水性及力學性能，藥物突釋降低，藥物釋放速度可調(diào)控的優(yōu)點，其制備方法過程簡單。
為達到上述目的，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的一種原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜，其特征在于，該聚丙交酯電紡復合膜是由直徑為200nm Ιμπι的聚 (丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)或聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)(PELCL)纖維，和包載纖維內(nèi)的直徑為IOOnm以下的殼聚糖或明膠凝膠粒子，形成厚度為ΙΟμπι 70μπι的復合膜，其中聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚乙二醇-b_聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)的質(zhì)量百分比為90. 0 99. 9%，殼聚糖或明膠凝膠的質(zhì)量百分比為0. 1 10. 0%。
上述的聚(丙交酯-co-乙交酯)的數(shù)均分子量為(5 12) XlO4 ；聚乙二醇-b-聚 (丙交酯-co-己內(nèi)酯)的數(shù)均分子量為(5 12) X IO4;殼聚糖的重均分子量為(1.5 3. 8) XlO50
上述的復合膜的制備方法，其特征在于包括以下過程
1)室溫下將巰基化殼聚糖(CS-SH)或巰基化明膠(Gtn-SH)和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)溶于磷酸鹽緩沖液(PBS)中，配制成CS-SH濃度為3 7mg/mL，或Gtn-SH濃度為10 60mg/mL，和PEGDA濃度為0. 4 2mg/mL的溶液作為水相；
2)將聚(丙交酯-co-乙交酯)溶于體積比為(1. 5 9) 1的氯仿與三氟乙醇的混合溶劑或體積比為(1.5 9) 1的氯仿與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑中，配制成聚 (丙交酯-co-乙交酯)濃度為50 150mg/mL的溶液作為油相；或?qū)⒕垡叶糭b_聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)溶于體積比為(1. 5 9) 1的氯仿與三氟乙醇的混合溶劑或體積比為(1.5 9) 1的氯仿與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑中，配制成聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)濃度為50 150mg/mL的溶液作為油相；
3)按步驟1)所制備的水相與步驟2)所制備的油相體積比為1 (15 25)，將水相加至油相中，并按油相體積量計加入為6 12mg/mL司班80或F127，攪拌混合5 30 分鐘形成W/0分散液；
4)將步驟3)制得的W/0分散液采用單針頭電紡裝置，以電壓為10 20kV，分散液流量為0. 1 0. 8mL/h，接收距離是10 20cm進行電紡，得到厚度為10 μ m 70 μ m的原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，采用原位凝膠的方法實現(xiàn)一步法制備包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜，其制備過程簡單。同時，該復合膜具有良好的生物相容性、生物可降解性、親水性及力學性能，藥物突釋降低，藥物釋放速度可調(diào)控的優(yōu)點，可用于組織工程及藥物釋放領(lǐng)域。


圖1為實施例1所制得的殼聚糖凝膠/PELCL電紡復合膜掃描電子顯微照片
圖2為實施例1所制得的殼聚糖凝膠/PELCL電紡纖維透射電子顯微鏡照片。
具體實施例方式
實施例1
將6mg 的 CS-SH(MW=1. 5 X IO5)和 0. 4mg 的 PEGDA 溶于 ImL PBS (0. 1M, pH 7. 4) 中作為水相。然后，將8mg的F127溶于0.8mL氯仿與0. 2mL DMF的混合溶劑中作為油相。 再將120mg PLGA(LA GA = 3 1，Wn =7. 5X IO4 )溶于上述所得的油相溶液。取40 μ L 上述制備的水相分散于ImL上述制備的油相中，攪拌(3000r/min)混合5 30分鐘形成W/ 0分散液。制得的W/0分散液采用單針頭電紡裝置，以電壓為14kV，分散液流量為0.4mL/ h，接收距離是18cm進行電紡，經(jīng)1 后收集到纖維直徑為200nm 500nm電紡復合膜，其厚度為40μπι 70μπι，其中殼聚糖凝膠的含量為0. 0. 2%。所制得的殼聚糖凝膠/PELCL電紡復合膜的掃描電子顯微鏡照片如圖1所示，制得的殼聚糖凝膠/PELCL電紡纖維的透射電子顯微鏡照片如圖2所示。以辣根過氧化物酶(HRP)為藥物模型，包封率達70% (質(zhì)量)以上，突釋率20%以下，達到長期控制釋放目的。
實施例2
將40mg的Gtn-SH和^ig的PEGDA溶于PBS中作為水相。然后，將5mg的F127溶于0. 8mL氯仿與0. 2mL DMF的混合溶劑中作為油相。再將120mg PLGA溶于上述所得的油相溶液。取40 μ L上述制備的水相分散于ImL上述制備的油相中，攪拌(3000r/min)混合 5 30分鐘形成W/0分散液。制得的W/0分散液采用單針頭電紡裝置，以電壓為12kV，分散液流量為0. 3mL/h,接收距離是20cm進行電紡，經(jīng)1 后收集到纖維直徑為200nm 500nm 電紡復合膜，其厚度為40 μ m 70 μ m，其中明膠凝膠的含量為1 % 2%。以HRP為藥物模型，包封率達70% (質(zhì)量)以上，突釋率20%以下，可達到長期控制釋放目的。
實施例3
將5mg CS-SH ( Mw =3. 8 X IO5)和 0. 5mg 的 PEGDA 溶于 PBS 中作為水相。然后， 將IOmg的司班80溶于0. 9mL氯仿與0. ImL DMF的混合溶劑中作為油相。再將80mg PELCL (LA CL = 3 1，En=I. 2X IO5)溶于上述所得的油相溶液。取67 μ L上述制備的水相分散于ImL上述制備的油相中，攪拌(3000r/min)混合5 30分鐘形成W/0分散液。制得的W/0分散液采用單針頭電紡裝置，以電壓為14kV，分散液流量為0. 4mL/h，接收距離是 18cm進行電紡，經(jīng)1 后收集到纖維直徑為400nm 1 μ m電紡復合膜，其厚度為10 μ m 50 μ m，其中殼聚糖凝膠的含量為0.2% 0.3%。以HRP為藥物模型，包封率達70 % (質(zhì)量)以上，突釋率20%以下，達到長期控制釋放目的。
權(quán)利要求
1.一種原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜，其特征在于，該聚丙交酯電紡復合膜是由直徑為200nm 1 μ m的聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚乙二醇_b_聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)纖維，和包載纖維內(nèi)的直徑為IOOnm以下的殼聚糖或明膠凝膠粒子，形成厚度為 10 μ m 70 μ m的復合膜，其中聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚乙二醇_b_聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)的質(zhì)量百分比為90. 0 99. 9%，殼聚糖或明膠凝膠的質(zhì)量百分比為0. 1 % 10. 0%。
2.按權(quán)利要求1所述的原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜，其特征在于，聚(丙交酯-co-乙交酯)的數(shù)均分子量為(5 12) X IO4;聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯) 的數(shù)均分子量為(5 12) X IO4 ；殼聚糖的重均分子量為(1. 5 3. 8) X IO50
3.一種制備權(quán)利要求1所述的原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜的方法，其特征在于包括以下過程1)室溫下將巰基化殼聚糖或巰基化明膠和聚乙二醇二丙烯酸酯溶于磷酸鹽緩沖液中， 配制成巰基化殼聚糖濃度為3 7mg/mL，或巰基化明膠濃度為10 60mg/mL，和聚乙二醇二丙烯酸酯濃度為0. 4 ang/mL的溶液作為水相；2)將聚(丙交酯-co-乙交酯)溶于體積比為(1.5 9) 1的氯仿與三氟乙醇的混合溶劑或體積比為(1.5 9) 1的氯仿與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑中，配制成聚(丙交酯-co-乙交酯)濃度為50 150mg/mL的溶液作為油相；或?qū)⒕垡叶糭b_聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)溶于體積比為(1. 5 9) 1的氯仿與三氟乙醇的混合溶劑或體積比為 (1.5 9) 1的氯仿與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑中，配制成聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)濃度為50 150mg/mL的溶液作為油相；3)按步驟1)所制備的水相與步驟2、所制備的油相體積比為1 (15 25)，將水相加至油相中，并按油相體積量計加入為6 12mg/mL司班80或F127，攪拌混合5 30分鐘形成W/0分散液；4)將步驟3)制得的W/0分散液采用單針頭電紡裝置，以電壓為10 20kV，分散液流量為0. 1 0. 8mL/h，接收距離是10 20cm進行電紡，得到厚度為10 μ m 70 μ m的原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種原位包載凝膠的聚丙交酯電紡復合膜及其制備方法。所述的電紡復合膜是由聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)纖維，和纖維內(nèi)的殼聚糖或明膠凝膠粒子構(gòu)成。其制備過程將巰基化殼聚糖或巰基化明膠和聚乙二醇二丙烯酸酯溶于磷酸鹽緩沖液中，作為水相；將聚(丙交酯-co-乙交酯或聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)溶于混合有機溶劑中作為油相。水相加至油相中，在乳化劑及攪拌下形成W/O分散液，分散液通過電紡得到電紡復合膜。本發(fā)明的優(yōu)點在于，制備過程簡單，制得的復合膜具有良好的生物相容性、降解性、親水性及力學性能，藥物突釋降低，藥物釋放速度可調(diào)控的優(yōu)點，用于組織工程及藥物釋放領(lǐng)域。
文檔編號D01D1/02GK102505350SQ201110327460
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者張紅, 袁曉燕, 趙瑾, 趙蘊慧, 韓鳳選 申請人:天津大學