專利名稱：醫(yī)用無紡布及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用無紡布和制備本發(fā)明的無紡布的方法，特別涉及一種由相互連接的細纖維狀纖維(如聚氨酯)構成的無紡布，以及所述無紡布的應用。
背景技術：
DE-A-28 06 030描述了一種從聚氨酯制備無紡布的方法。在上述方法中，將聚氨酯溶于溶劑(如二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯)之中，并使用自動噴涂設備將其紡成微纖維。將形成的微纖維以固定的角度逐層施加于旋轉的成型部件，并在交錯部位(crossing sites)逐層結合和融合在一起。通過所描述的方法，能夠制備含有多微孔結構的無紡布。由于這種材料的基本機械性能和生物學性能大體滿足人造血管(vascular prostheses)的要求，因此這種醫(yī)療無紡布能夠特別地應用于制備人造血管。植入式產(chǎn)品的一個基本要求是確保適當?shù)纳锵嗳菪浴Ｔ谌嗽煅艿奶厥馇闆r中，還要求產(chǎn)品在使用時期保持生物穩(wěn)定性。并且，如果用于人造血管的材料有彈性、能提高細胞的生理定植并最小化管道出血的風險(在手術中經(jīng)常發(fā)生)，那么這些性能被認為是有利的。一個產(chǎn)品要滿足所有的這些性能是很有挑戰(zhàn)性的，這些性能在某種程度上具有相反的效果。因此，至今在商業(yè)上都無法獲得基于上述無紡布的、已證實能在長期的機械性能和生物學性能試驗中展示長期穩(wěn)定性并且因此滿足永久移植的要求的產(chǎn)品。至今為止所用的所有聚氨酯在長期試驗中都會發(fā)生化學改變，這會使材料或結構的機械性能下降并導致人造血管失效(擴張)。20年來,人造血管幾乎都是由PET紗線(Dacron)梭織(woven)、針織(knitted)或由PTFE (Teflon)擠出而成。針織的血管容易擴張，而梭織的血管雖然尺寸更穩(wěn)定，但相對更硬。梭織和針織的血管通常使用膠原、白蛋白或明膠處理(包被)，或在移植前用病人自身的血液“處理”。擠出的PTFE形成密集和惰性的壁。約15年前提出的膨體PTFE (ePTFE)或多或少含有孔。梭織血管優(yōu)選用于替代胸部的主動脈。鑒于其結構，梭織血管幾乎沒有彈性，這會影響所謂的“彈性腔功能” (windkessel function)。彈性腔功能會使動脈血持續(xù)流入外周血管。彈性腔功能紊亂會使心臟工作表現(xiàn)加強，從長遠看這會導致心臟受損。針織人造血管優(yōu)選用于腹部和周邊部位。由于其擴張的趨勢，針織血管不能用于靠近心臟的部位，在這些部位一般血壓較高。由于梭織和針織人造血管都有高孔隙度，這些血管必須在移植前被密封(預凝)。優(yōu)選的方法是使用變性的白蛋白、膠原或明膠來密封血管。這樣的優(yōu)點是血管可以立即使用。另一個方法是使用病人自身的血液浸泡血管。血液會滲入血管的結構和氣孔并在一段時間后凝固。移植之后，結合到結締組織之中。在連接部位的內(nèi)皮細胞經(jīng)常在面向血液的 方向過度生長。這會使自由內(nèi)腔減少，從而減少血流量。對血管內(nèi)徑較小的地方，這會非?？斓厥寡茏枞?。因此，梭織和針織人工血管僅用于內(nèi)徑較大、流量高的血管，主要位于胸部和腹部。ePTFE人造血管特別用于替代小血管(特別是冠狀部位)。但是，這些血管幾乎沒有彈性。由于表面平滑，不會從里面或外面結合到結締組織中。由于身體將人造血管當作惰性的異物，在外部區(qū)域會發(fā)生包裹。在內(nèi)部區(qū)域，在連接部位會反復形成新血管內(nèi)膜，但細胞不能保持于平滑的表面。由ePTFE制得的血管容易發(fā)生管道出血，這會導致在手術時發(fā)生并發(fā)癥并延長手術時間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種滿足上述要求并避免上述缺點的醫(yī)療產(chǎn)品，并提供其制備方法。通過本發(fā)明的方法以及由此獲得的含有固定的無紡結構的醫(yī)用無紡布，達到上述目的。 根據(jù)本發(fā)明，描述了一種制備醫(yī)用無紡布的方法，包括以下步驟
執(zhí)行噴涂步驟，其中
-使用噴涂單元從粘度為80(Γ1500 Pa · s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成噴射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液從所述噴涂單元離開；
-所述噴射流包括至少一束單一微纖維；
-將所述至少一束單一微纖維噴涂于支撐件，其中 支撐件相對于噴涂單元移動，或噴涂單元相對于支撐件移動；
重復若干次噴涂步驟，形成微纖維層；
借此由單個噴涂步驟形成的微纖維在各個接觸點相互覆蓋、相互粘附；并且 形成具有纖維狀多微孔結構的無紡布；
并且可選地，在最后的噴涂步驟之后將無紡布從支撐件分離。與根據(jù)本發(fā)明的無紡結構相關，在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的聚碳酸酯聚氨酯出乎意料地形成一種具有長期穩(wěn)定性的醫(yī)療產(chǎn)品，這種穩(wěn)定性滿足長期植入物的機械和生物學要求。由根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的無紡布可以特別地被用于醫(yī)學工程中的人造血管、組織補片或作為細胞培養(yǎng)基質(zhì)。在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，作為制備塑料溶液的溶劑，可以使用至少一種有機溶劑，特別是鹵化溶劑。優(yōu)選的溶劑是例如二甲基乙酰胺、四氫呋喃或氯仿。所使用的塑料以5 15%的濃度溶于上述溶劑中。所制得的溶液經(jīng)過反復的溫度處理，以確保溶劑中塑料的最佳溶解。進一步地，描述了一種制備方法，根據(jù)預定的后期用途，該方法可以制備具有確定的生物機械性能的無紡布。在方法層面，通過一個設備構造達到本發(fā)明的目的，在該構造中，可以準確調(diào)整所述方法的單個參數(shù)。由于無紡結構的生成決定于幾何參數(shù)(如自動噴涂設備和支撐件之間的距離)、大氣參數(shù)(如溫度或大氣濕度)和運動參數(shù)(如包被率)，參數(shù)的調(diào)整會受到笛卡爾多軸系統(tǒng)(Cartesian multiaxial system)或大氣包裹的、溫度可調(diào)的生產(chǎn)室的影響。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將聚碳酸酯聚氨酯用作塑料材料。所述塑料材料的濃度按質(zhì)量計為占溶液的5 15%。為了便于應用，例如用作人造血管，以下是有利的在下一個噴涂操作中或在最后一個噴涂操作之后，將一個視覺可分辨的定向元素應用于下層的聚碳酸酯聚氨酯微纖維。這可以通過對聚碳酸酯聚氨酯微纖維染上不同的顏色來實現(xiàn)。可以通過適當?shù)拇胧┱{(diào)整所述微纖維層形成的單個層的孔隙度。特別地，這些措施包括根據(jù)所需的無紡結構選擇合適的施放(application)距離、施放率、調(diào)整溶液的進料壓力、噴涂壓力和溶劑濃度或溶劑粘度。 可以通過改變施放距離，改變飛行時間并由此改變纖維在飛行期間的干燥時間。當施放距離很大時，纖維在撞擊成型部件時有較低的溶劑殘留水分；當施放距離很小時，纖維在撞擊底面時有相當高的溶劑殘留水分。纖維的殘留水分越高，在單個纖維的接觸部位形成的融合點越多且越強。因為縮短了飛行時間，纖維撞擊成型部件的速度會升高。在干燥及其伴隨的結構凝結(setting)期間，這會使得結構更緊密并由此降低孔隙度。
施放的速度由沿旋轉軸的速度(軸向)和成型部件的圓周速度(圓周方向)組合而成，可以由旋轉速率和成型部件的周長計算而得。施放密度可以通過提高圓周速度或降低沿旋轉軸的速度來提升。在成型部件中纖維的方向會受到影響，其中成型部件的直徑大于撞擊的噴射流的直徑。纖維在成型部件上的方向通常取決于預設的噴涂角度。該角度通常是與旋轉軸成45°。通過相互調(diào)整兩個速度，可以在縱向和橫向上調(diào)整優(yōu)選的鋪設纖維的方向并由此調(diào)整結構的材料性能。為獲得勻質(zhì)的結構，兩個速度必須相同。如果與圓周方向相比，需要在軸向有更大的拉伸強度，軸向速度必須大于圓周方向的速度。相反地，如果圓周方向的速度大于軸向速度，圓周方向的拉伸強度會更大。由于所述無紡結構可以與血管壁的不同層結構的方向相匹配，這在血管手術的應用中會更有吸引力。進料壓力和噴涂壓力必須與所用的聚合物溶液和所用的聚合物相匹配?；谒璧睦w維結構，調(diào)整材料進料速率并由此調(diào)整材料進料壓力。提高材料進料壓力和降低噴涂壓力會使纖維總體上更厚，或者形成更大的纖維束。相反地，如果降低材料壓力并提高噴涂壓力，會形成更薄的纖維。典型地，例如進料壓力的范圍為250 1500毫巴，噴涂壓力為500 3000毫巴。能在根據(jù)本發(fā)明的方法中用到的支撐件實質(zhì)上是平面、圓臺形、圓錐形或圓柱形。以下是有益的特別地，在支撐件上設有抗溶劑的表面，在干燥之后使產(chǎn)品能從支撐件分離。在最簡單的情況下，支撐件由擁有這些表面性能的材料構成。通常使用如下材料聚乙烯(ΡΕ)、聚酰胺(PA)或聚四氟乙烯(PTFE)。根據(jù)本發(fā)明的方法可以制得一種醫(yī)用無紡布。
具體實施例方式在一個實施例中，通過向大體呈圓柱形的支撐件上實施噴涂的方法，能夠制得一種具有內(nèi)表面和外表面的管狀無紡布。特別地，根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布的孔隙度基本上允許血液的液體組分通過，而基本上截留血液的細胞組分。這樣的一個優(yōu)點是，可以形成自主的通氣，同時密封非氣態(tài)組分。例如，在血液開始流經(jīng)植入的血管之后，其中含有的空氣可以從氣孔滲出，而液體和固體組分只能夠部分或者完全不能透過氣孔。
特別地，本發(fā)明的管狀無紡布的內(nèi)表面結構，與外表面結構相比，其聚碳酸酯聚氨酯微纖維層有更細的結構，使得下側的氣孔尺寸與上側的氣孔尺寸的比值為1:50，特別是2:10，優(yōu)選 4:8。根據(jù)本發(fā)明，無紡材料層的纖維直徑為0. I MnTlOO Mffl，特別是0.2 MnT20 Mm，優(yōu)選 0. 3 Mm l Mm。根據(jù)本發(fā)明的實施例，無紡材料層含有下側和相反的上側。而且，無紡材料層上側的氣孔與下側的氣孔的尺寸不相同。根據(jù)本發(fā)明，無紡材料層下側的氣孔尺寸小于無紡材料層上側的氣孔尺寸。下側的氣孔與上側的氣孔尺寸的比值為1:50，特別是2:10，優(yōu)選4:8。無紡材料層的厚度為10 MnT 3000 Mm。
根據(jù)本發(fā)明一個有利的實施例，無紡材料層是可伸展的，其中無紡材料層伸展前的厚度為 100 Mm"3000 Mm，優(yōu)選 150 Mm"2800 Mm，特別為 200 Mm"2000 Mm。根據(jù)本發(fā)明一個有利的實施例，無紡材料層是可伸展的，其中無紡材料層伸展后的厚度為 10 MnT2500 Mm，優(yōu)選 20 Mm"2000 Mm，特別為 80 MnTlOOO Mm。在另一個實施例中，在根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布中，形成內(nèi)表面或靠近內(nèi)表面的微纖維層的孔隙度，小于形成外表面或靠近外表面的微纖維層的孔隙度。在根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布的又一個實施例中，內(nèi)表面允許或有助于內(nèi)源性新血管內(nèi)膜細胞的定植。根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布，外表面還可以允許或有助于結合結締組織。這可以通過選擇性調(diào)整制備參數(shù)來實現(xiàn)，借此能夠制備不同性能的纖維層。體外實驗表明，根據(jù)本發(fā)明的無紡布使某些種類的細胞(例如干細胞、祖細胞或血管壁細胞)移植于其表面的趨勢增大。為此，進行了與外表面和內(nèi)表面(如管狀無紡布)直接接觸的培養(yǎng)實驗，并用顯微鏡評估。在直接接觸中，懸浮的細胞被吸引至無紡結構的表面，隨后進行了顯微鏡評估。將玻璃作為陰性對照，聚氯乙烯表面作為陽性對照。與玻璃陰性對照一樣，無紡布上的細胞生長有最佳的生長速率。PVC陽性對照表明對細胞生長完全抑制，這證實了測試的有效性。這種選擇性的三維結構化(基本上取決于氣孔大小、形狀以及氣孔間的連接)使得內(nèi)皮細胞優(yōu)選定植于較細的內(nèi)層，而外膜細胞和肌肉細胞很難定植于此。相反地，新血管內(nèi)膜細胞幾乎不會定植于較粗的外表面，而外膜細胞和肌肉細胞優(yōu)選定植于此。在根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布的進一步實施例中，在管狀無紡布的縱向外表面上設有一條方向線。根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布的內(nèi)徑還可以沿管的縱向減小，特別是一個在無紡布的長度上基本呈線形的錐形。在本發(fā)明的另一個實施例中，無紡布為類片狀無紡布，能夠通過向大體呈平面的支撐件上實施噴涂的方法獲得。根據(jù)本發(fā)明，要求保護根據(jù)本發(fā)明的類片狀無紡布在例如腦硬膜的血管成形或神經(jīng)外科重建方面的用途。根據(jù)本發(fā)明的類片狀無紡布還可以用于人類細胞的體外定植，以培養(yǎng)人體組織。根據(jù)本發(fā)明的管狀無紡布還可以用作人造血管，作為縫合環(huán)(特別是作為心臟瓣膜縫合環(huán))，作為心臟支持系統(tǒng)用套管的縫合環(huán)，與類無紡細纖維狀結構結合使用，還可以作為體外心臟支持系統(tǒng)用套管的細菌屏障。擁有細纖維狀纖維結構的無紡布特別適合于內(nèi)源性細胞的定植和培養(yǎng)。通過改變制備方法的不同參數(shù)，能夠制備具有不同機械和生物學性能的無紡結構，以用于各種預定的用途。因此，根據(jù)本發(fā)明的無紡布能夠用于以下醫(yī)學工程
人造血管、血管成形術補片、神經(jīng)成形術補片、血液過濾器、細胞定植基質(zhì)、氧合器基質(zhì)、用于獸醫(yī)學、冠脈支架包被、心臟瓣膜縫合環(huán)、VAD套管包被、VAD套管縫合環(huán)、根管治療的覆蓋補片(充填體)、PEG探針的細菌屏障、VAC (真空輔助封閉療法(vacuum assistclosure therapy))補片。進一步的應用領域包括血管手術、神經(jīng)外科、心臟外科、整形手術、再生醫(yī)療工程(組織工程)和心臟支持系統(tǒng)。
另一個可能的應用是將無紡結構用于藥劑的沉淀。藥物在用藥位置的釋放會持續(xù)延長的時間(藥物洗脫植入物)。在這種情況下，藥物會被裝入膠囊，例如隨時間分解的乳酸復合膠囊。也可以沉淀銀離子作為消炎劑。當人造血管發(fā)炎時，總是必須移除整個血管，由此看來這也有吸引力。聚氨酯無紡布的使用有多個優(yōu)點。無紡結構展示了與人類組織相似的彈性特性。由于其多孔結構，細胞或多或少地集中生長于無紡結構，而不會本質(zhì)上改變材料特性。當用作人造血管時，可以對結構作如此設計在內(nèi)部形成緊密但結構化的表面，該表面有利于于形成肌纖維細胞或內(nèi)皮細胞的新血管內(nèi)膜。將周圍的無紡結構設計成能使纖維細胞和小血管(血管滋養(yǎng)管)在內(nèi)生長，這對提供新血管內(nèi)膜是重要的。意外地，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)，在完成后幾個月的動物實驗中，根據(jù)上述方法制備的人造血管沒有表現(xiàn)出任何結構上和機械特性的變化。
權利要求
1.一種制備醫(yī)用無紡布的方法，包括以下步驟 執(zhí)行噴涂步驟，其中 -使用噴涂單元從粘度為80(Γ1500 Pa · s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成噴射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液從所述噴涂單元離開； -所述噴射流包括至少一束単一微纖維，微纖維的直徑為廣15 Mffl，優(yōu)選直徑為2 10Mm ； -將所述至少一束単一微纖維噴涂于支撐件，其中 -支撐件相對于噴涂單元移動，或噴涂單元相對于支撐件移動； 重復若干次噴涂步驟，形成聚碳酸酯聚氨酯微纖維層； 借此由單個噴涂步驟形成的聚碳酸酯聚氨酯微纖維在各個接觸點相互覆蓋、相互粘附；并且 形成具有纖維狀多微孔結構的無紡布； 并且可選地，在最后的噴涂步驟之后將無紡布從支撐件分離。
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中所述聚碳酸酯聚氨酯塑料材料的濃度以質(zhì)量計為8% 12%。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所用的聚碳酸酯聚氨酯塑料材料的平均分子量Mw為 90000 150000 g/mol。
4.根據(jù)權利要求I或2所述的方法，其中在下一個噴涂操作中或在最后ー個噴涂操作之后，將ー個視覺可分辨的定向元素應用于下層的聚碳酸酯聚氨酯微纖維。
5.根據(jù)權利要求廣3中至少ー項所述的方法，其中通過適當?shù)拇胧┱{(diào)整由微纖維層形成的單個層的孔隙度。
6.根據(jù)權利要求廣4中至少ー項所述的方法，其中使用有機溶劑作為聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液的溶劑，所述有機溶劑是例如ニ甲基こ酰胺；四氫呋喃滷化烴，例如氯仿；或它們的組合。
7.根據(jù)權利要求1飛中至少ー項所述的方法，其中所述支撐件實質(zhì)上是平面的、圓臺形、圓錐形或圓柱形。
8.根據(jù)權利要求f6中至少ー項所述的方法獲得的醫(yī)用無紡布。
9.根據(jù)權利要求1飛中至少ー項所述的方法獲得的管狀無紡布，所述管狀無紡布含有內(nèi)表面結構和外表面結構，在所述方法中向大體呈圓柱形的支撐件上實施所述噴涂操作。
10.根據(jù)權利要求9所述的管狀無紡布，所述管狀無紡布的孔隙度基本上允許血液的液體組分通過，而基本上截留血液的細胞組分。
11.根據(jù)權利要求9和10所述的管狀無紡布，所述管狀無紡布的內(nèi)表面結構與外表面結構相比，內(nèi)表面結構的聚碳酸酯聚氨酯微纖維層有更細的結構，使得下側的氣孔尺寸與上側的氣孔尺寸的比值為1:50，特別是2:10，優(yōu)選4:8。
12.根據(jù)權利要求擴11所述的管狀無紡布，所述管狀無紡布具有若干個不同厚度和孔隙度的層，使得不同種類細胞能生長或移入。
13.根據(jù)權利要求擴12中至少ー項所述的管狀無紡布，所述管狀無紡布的內(nèi)層厚度為1(Γ90層，特別是厚度為2(Γ50層，所述內(nèi)層的表面允許或有助于內(nèi)源性內(nèi)膜細胞或內(nèi)皮細胞的定植，并且/或者所述管狀無紡布的外層厚度為1(Γ100層，特別是厚度為2(Γ80層，所述外層的表面允許或有助于內(nèi)源性外膜細胞和肌肉細胞的定植。
14.根據(jù)權利要求Γ7中至少ー項所述的方法獲得的類片狀無紡布，其中在所述方法中向大體呈平面的支撐件上實施噴涂。
15.根據(jù)權利要求14所述的類片狀無紡布在血管成形或神經(jīng)外科重建方面的應用，特別是用于腦硬膜，或用于人類細胞的體外定植以培養(yǎng)人體組織。
16.根據(jù)權利要求擴15中任一項所述的管狀無紡布的應用，用作人造血管，作為縫合環(huán)，特別是作為心臟瓣膜縫合環(huán)，作為心臟支持系統(tǒng)用套管的縫合環(huán)，與類無紡細纖維狀結構結合使用，以及作為體外心臟支持系統(tǒng)用套管的細菌屏障。
全文摘要
一種制備醫(yī)用無紡布的方法，包括以下步驟執(zhí)行噴涂步驟，其中-使用噴涂單元從粘度為800~1500Pa·s的聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液中生成噴射流，所述聚碳酸酯聚氨酯塑料溶液從所述噴涂單元離開；-所述噴射流包括至少一束單一微纖維，微纖維的直徑為1~15μm，優(yōu)選直徑為2~10μm；-將所述至少一束單一微纖維噴涂于支撐件，其中-支撐件相對于噴涂單元移動，或噴涂單元相對于支撐件移動；重復若干次噴涂步驟，形成聚碳酸酯聚氨酯微纖維層；借此由單個噴涂步驟形成的聚碳酸酯聚氨酯微纖維在各個接觸點相互覆蓋、相互粘附；并且形成具有纖維狀多微孔結構的無紡布；并且可選地，在最后的噴涂步驟之后將無紡布從支撐件分離。
文檔編號D04H3/07GK102711662SQ201080049846
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月5日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者克里斯托夫·克拉森, 弗蘭克·威廉斯, 斯蒂芬妮·坎普夫 申請人:無紡技術醫(yī)學有限公司