專利名稱：喹唑啉衍生物及養(yǎng)毛劑、皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型的喹唑啉衍生物，特別是關(guān)于對養(yǎng)毛效果優(yōu)良的喹唑啉衍生物。
現(xiàn)在認(rèn)為禿頭和脫毛的原因是由于在毛根皮脂腺等器官的男性激素活化，流往毛囊的血流量降低、皮脂分泌過剩、過氧化物生成等造成的頭皮異常。因此，過去一直采用在以促進(jìn)頭發(fā)生長，長發(fā)，防止脫發(fā)為目的的養(yǎng)毛劑(有時也稱為長發(fā)劑，生發(fā)促進(jìn)劑)。除去上述原因外，一般還配合具有減輕上述原因作用的化合物或組合物。
即，目前作為在養(yǎng)發(fā)劑中配合的藥劑是具有各種作用的化合物或中藥提取物，將這些物質(zhì)使用于各種制劑中，它們具有促進(jìn)血運(yùn)作用、局部刺激作用、毛囊激活作用、抗男性激素作用、抗脂溢作用等。具有促進(jìn)血運(yùn)作用的藥劑有日本當(dāng)藥濃縮物、維生素E及其衍生物、煙酸芐基酯等，作為有局部刺激作用促進(jìn)血液循環(huán)的藥劑有辣椒酊，斑蝥酊、精制樟腦液、壬酸香蘭醛酰胺等。作為具有毛囊激活作用的藥劑，可以使用日柏醇、胎盤濃縮物、感光素、泛酸及其衍生物等。具有抗男性激素作用的藥劑有雌二醇、雌酮。具有抗脂溢作用的藥劑有硫磺、チォキソロン、維生素B6等。
此外，為了防止頭皮屑發(fā)生，可配合具有角質(zhì)溶解作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等；為了防止頭皮炎癥可配合甘草甜味素酸、薄荷酸等；更進(jìn)一步，為了往毛囊補(bǔ)給營養(yǎng)、激活酶活性可配合氨基酸、維生素、中藥濃縮物。
另一方面，在最近的專利中，例如已公開了作為具有生發(fā)效果，長發(fā)效果和預(yù)防脫毛效果等作用的D(L)-泛解(酸)內(nèi)酯(日本專利公開平8-26942),2(1H)-吡啶酮衍生物(日本專利公開平8-20521),NG-硝基-L-精氨酸等(日本專利公開平7-316023),3-亞甲基異吲哚滿-1-酮衍生物(日本專利公開平7-316022)，吲哚衍生物(日本專利公開7-304736)等。
然而，盡管可以配合這樣的藥劑，但是以往的養(yǎng)發(fā)劑的生發(fā)促進(jìn)效果等不一定十分好。
本發(fā)明可以解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，其目的在于提供對人類頭發(fā)有生發(fā)促進(jìn)等養(yǎng)發(fā)效果的優(yōu)良的化合物以及將該化合物作為有效成份的養(yǎng)發(fā)劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明者們進(jìn)行了精心研究，發(fā)現(xiàn)了某些喹唑啉衍生物及其鹽具有優(yōu)良的生發(fā)促進(jìn)效果、長發(fā)效果，從而完成了本發(fā)明。
即，在本發(fā)明中的這種喹唑啉衍生物及其鹽，其特征在于用以下式(Ⅰ)表示。
(在上式(Ⅰ)中，A、B中任何一個，可以是以R1表示的C10-30的烴基，也可以是以-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)。
R2、R3是氫原子、低級烷基、苯基、芐基、或者R2和R3一起形成3-7元雜環(huán)。
R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、氨基、低級烷氧羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級酰氧基、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲?；?、低級酰基氨基。
n表示1-5的整數(shù)。)本發(fā)明所述養(yǎng)發(fā)劑，其特征，是以上述記載的任何喹唑啉衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成份。
另外，在本發(fā)明中所述皮膚外用劑，其特征在于配合上述記載的任何喹唑啉衍生物或其藥理上可接受的鹽。
還有，本發(fā)明所述養(yǎng)發(fā)方法，其特征是將有效量的上述記載的任何喹唑啉衍生物或其藥理上可接受的鹽涂覆于哺乳動物的皮膚上，特別是涂覆于人的頭皮上。

圖1-4和7-10是表示在本發(fā)明中所述喹唑啉衍生物的制造方法的示例。
圖5-6和11-13是表示在本發(fā)明中所述喹唑啉衍生物的原料化合物制造方法的示例。在本發(fā)明化合物中，用R1表示的C10-30烴基是指碳原子數(shù)為10-30的直鏈或支鏈烷基、碳原子數(shù)為10-30直鏈或支鏈的鏈烯基、碳原子數(shù)為10-30直鏈或支鏈的炔基，在R1中也可以有飽和環(huán)或芳香環(huán)。
作為上述直鏈烷基，可列舉出例如，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
作為支鏈烷烴；可列舉出例如，6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-壬基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
作為碳原子數(shù)為10-30的直鏈或支鏈的鏈烯基，碳原子數(shù)為10-30直鏈或支鏈的炔基，可列舉出例如，4-癸烯、7-十二碳烯、9-十八碳烯、3-十二碳炔(3-ドデシニル)等與上述烷基相應(yīng)的烯基、炔基等。
另外，作為在R1中也可以是具有飽和環(huán)或芳香環(huán)的烴基，可列舉出例如，12-環(huán)己基十二烷基、4-丁基苯基、8-苯基辛基、聯(lián)苯基等。
其中，R1優(yōu)選為碳原子數(shù)為10-30直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為碳原子數(shù)為10-25直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選為碳原子數(shù)為13-21直鏈烷基。如果R1的碳原子數(shù)過于小，養(yǎng)發(fā)效果就有降低的傾向。
R2、R3可以相同或不同，可以是氫原子、低級烷基、苯基、芐基；或者R2和R3可一起形成3-7元的雜環(huán)。
在R2和R3中，低級烷基是碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、異戊基、己基等。優(yōu)選為甲基、乙基，只要在本發(fā)明中沒有特殊說明，低級烷基的定義即如上述。
在R2和R3中，也可以用各種鹵素原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級酰氧基取代苯基、芐基。這里所說的各種取代基如下。
鹵素原子為氯、溴、碘、氟。
低級烷基的定義如前所述，優(yōu)選為甲基、乙基。
低級?；翘荚訑?shù)為2-7的直鏈或支鏈?；?，可列舉例如，乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑷谆阴５?，或者苯甲酰基等。
低級烷氧羰基是指其氫原子被低級烷基取代的羧基。
優(yōu)選低級烷氧羰基是甲氧羰基、乙氧羰基。
低級烷基氨基是指其氫原子被1至2個相同或不同的低級烷基取代的氨基。優(yōu)選的低級烷胺基是甲氨基、二甲氨基。
低級烷氧基是指其氫原子被低基烷基取代的羥基，優(yōu)選低級烷氧基是甲氧基、乙氧基。
低級酰氧基是指其氫原子被低級?；〈牧u基。這里所說的低級?；缜八觥?yōu)選的低級酰氧基是乙酰氧基、丙酰氧基。
在R2和R3中，R2和R3一起形成的3-7元雜環(huán)是指含有R2、R3結(jié)合的氮原子形成飽和或不飽和的3-7元雜環(huán)，除該氮原子以外，在其環(huán)中也可以包含其它氮原子，氧原子等雜原子。例如，氮雜環(huán)丙烷環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、1-哌啶環(huán)、高哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)等。其中，優(yōu)選是吡咯烷環(huán)、1-哌啶基環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)。雜環(huán)可被1個或2個相同或不同的取代基取代，該取代基可選自低級烷基、低級烷氧基、低級酰基、硝基。這里所述低級烷基，優(yōu)選是甲基、乙基。另外，低級烷氧基優(yōu)選是甲氧基、乙氧基。低級?；鶅?yōu)選是乙酰基、丙?；?、丁酰基。
在這些當(dāng)中，R2、R3優(yōu)選是低級烷基或3-7元雜環(huán)。
在R4方面，鹵素原子、低級烷基、低級?；?、低級烷氧羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基和低級酰氧基與在上述R2和R3的定義相同。
在R4中，低級烷基氨基甲?；侵赴被柞Ｉ系?個或2個氫原子被低級烷基取代，優(yōu)選可列舉出甲基氨基甲?；⒁一被柞；鳛榈图壨榛被柞；?。
在R4中，低級酰氨基是指氨基上的1個或2個氫原子被低級?；〈?。此處所述的低級?；缜笆?。優(yōu)選可列舉出乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基作為低級酰氨基。
R4優(yōu)選是氫原子。
另外，n為1-5的整數(shù)，優(yōu)選是2或3。
在本發(fā)明一般式(Ⅰ)中，A、B中任何一個，一方面可以是R1，另一方面也可以是-(CH2)n-NR2R3，從制造觀點(diǎn)出發(fā)，A優(yōu)選是R1。
還有，在用一般式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物中，有時以R1、R2、R3、R4基團(tuán)中的任何一種基團(tuán)存在不對稱碳。本發(fā)明除了可以包括基于這樣的不對稱碳的各種光學(xué)異構(gòu)體以外，還可包括幾何異構(gòu)體、配位異構(gòu)體等其他異構(gòu)體，以及它們的混合物。
在本發(fā)明中所提供的化合物(Ⅰ)可用公知反應(yīng)制造。以下表示具有代表性的合成例。但很明顯本發(fā)明不被這些限制。在以下制造方法中，只要沒有特別說明，R1、R2、R3、R4和n的定義如在上述一般式(Ⅰ)中所述。本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3)
如圖1中反應(yīng)式AA所示，本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)可將酰胺羧酸(Ⅱ)進(jìn)行其分子內(nèi)縮合得到化合物(Ⅲ)，隨后使它與胺(Ⅳ)反應(yīng)，經(jīng)過化合物(Ⅴ)，使進(jìn)行分子內(nèi)縮合的方法合成；作為第一階段的反應(yīng)，例如可列舉出經(jīng)由作為化合物(Ⅱ)羧酸基反應(yīng)性衍生物的酰鹵化合物，混合酸酐等的方法。
在經(jīng)由酰鹵化物時，例如，使用五氯化磷、三氯化磷、氯化亞硫酰等，把酰胺羧酸(Ⅱ)轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的酰鹵化物。作為添加劑，例如可使用三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等的有機(jī)堿等。作為溶劑，例如可使用二氯甲烷，氯仿等鹵代烴；苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族化合物；二乙醚、四氫呋喃，二噁烷等醚類；N,N-二甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等的酰胺類、二甲基亞砜等的亞砜等，或者它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物而變化，通?？稍?℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在經(jīng)由混合酸酐時，作為活化劑，例如使用氯代碳酸乙酯、氯代碳酸異丁基酯、三甲基乙酰氯、二苯基膦-氯化物(ジフェニルホスフィニツククロリド)、氧氯化磷等；使酰胺羧酸(Ⅱ)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的混合酸酐。作為添加劑，例如可使用有機(jī)堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。作為溶劑，例如可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；苯，甲苯，二甲苯，吡啶等芳香族類；四氫膚喃，二噁烷等醚類；N,N’-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可以根據(jù)所用的原料化合物相應(yīng)變化，通常可以在-15℃到溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在反應(yīng)式AA中的第2階段中的化合物(Ⅲ)與胺(Ⅳ)的反應(yīng)，可以在無溶劑或在有溶劑存在下進(jìn)行，進(jìn)一步作為第3階段，可用繼續(xù)加熱化合物(Ⅴ)的方法使此物在分子內(nèi)縮合。作為溶劑，例如可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族類；四氫呋喃、二噁烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類?？稍谑覝刂?50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在無溶劑下室溫至100℃時生成化合物(Ⅴ)，更進(jìn)一步由在100℃至150℃下通過分子內(nèi)縮合的方法可得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)。
同時，如圖2中反應(yīng)式AB所示，本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)也可用從化合物(Ⅲ)和胺(Ⅵ)經(jīng)由化合物(Ⅶ)合成化合物(Ⅷ)，并使其與胺(Ⅸ)反應(yīng)的方法合成。L1代表容易與氮置換的原子或基團(tuán)，可列舉例如鹵原子、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。L1的定義即使在下文中也是相同的。
反應(yīng)式AB中的第1和第2階段可參照反應(yīng)式AA中的第2和第3階段中的反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式AB中第3階段的反應(yīng)可在堿存在條件下進(jìn)行。作為堿可使用例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機(jī)堿；三乙胺、吡啶等有機(jī)堿。作為溶劑，可使用例如甲苯、乙醚、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等。具體地說，例如使用碳酸鉀作為堿，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)可達(dá)到目的。
另外，如圖3所示的反應(yīng)式AC，在本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)中，R2、R3為氫原子的化合物(Ⅰ-1a)，也可用從化合物(Ⅲ)和胺(Ⅹ)經(jīng)由化合物(Ⅺ)合成化合物(Ⅻ)，再使其經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)的方法合成。另外，在反應(yīng)式AC中，L3、L4表示氨基保護(hù)基，只要不與本反應(yīng)式目的相反，可以使用任何保護(hù)基。例如，可列舉出其中任何一個一方面是叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基等的尿烷型保護(hù)基、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基等的磺?；捅Ｗo(hù)基；2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙烷亞磺?；鹊膩喕酋Ｐ捅Ｗo(hù)基；芐基、三苯甲基、9-苯基芴基等的烷基型保護(hù)基等的氨保護(hù)基；另一方面是氫原子，或者與L3、L4一起形成酞酰亞胺基型氨保護(hù)基。L3、L4的定義在下面是相同的。
反應(yīng)式AC中的第1、第2階段可參照上述反應(yīng)式AA中的第2、第3階段的反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式AC中的第3階段的脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)氨保護(hù)基L3、L4的種類使用公知的各種方法。具體地說，例如，在L3是叔丁氧羰基，L4是氫原子的時候，在冰醋酸溶劑中，使用氟化氫，在室溫至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)可達(dá)到目的。還有，在L3、L4一起形成的酞酰亞胺基型氨基保護(hù)基的時候，使用肼作為脫保護(hù)劑，在乙醇中在室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，可達(dá)到目的。
如圖4所示的反應(yīng)式AD，本化合物(Ⅰ-1a)可使其在堿存在下，與約1當(dāng)量的鹵化物(ⅩⅢ)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1b)，進(jìn)一步地使化合物(Ⅰ-1b)同樣地與鹵化物(ⅩⅣ)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)。X表示鹵原子，X的定義在下文中是相同的。
本反應(yīng)在R2、R3為低級烷基、苯基、芐基的時候，作為堿可使用例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機(jī)堿；三乙胺、吡啶等有機(jī)減。具體地說，使用碳酸鉀作為堿，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，可以達(dá)到目的。
另外，與本反應(yīng)式AD相同，使本發(fā)明化合物(Ⅰ-1a)與約2當(dāng)量的鹵化物(ⅩⅢ)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到一般式(Ⅰ-1)中R2和R3相同的本發(fā)明化合物。同時，使化合物(Ⅰ-1a)與相應(yīng)的二鹵化物反應(yīng)，就得到在一般式(Ⅰ-1)中R2和R3一起形成3-7元雜環(huán)的本發(fā)明化合物。
作為反應(yīng)式AA中的原料化合物酰胺羧酸(Ⅱ)，如圖5中的反應(yīng)AE那樣，將羧酸(ⅩⅤ)按照反應(yīng)式AA中的第1階段方法，轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物和混合酸酐以后，使其與化合物(ⅩⅥ)反應(yīng)的方法合成。
另外，酰胺羧酸(Ⅱ)，如圖6所示的反應(yīng)式AF那樣，也可用胺(ⅩⅦ)與相應(yīng)的羧酸(ⅩⅤ)作為原料，采用公知的酰胺形成反應(yīng)的方法合成酰胺(ⅩⅧ)，再將其進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的方法進(jìn)行合成。L2表示羧基保護(hù)基，只要在以后的反應(yīng)中不引起問題，就可使用甲基、乙基、叔丁基等低級烷基、苯甲酰甲基或者三氯乙基等。L2的定義在下文中是相同。
作為反應(yīng)式AF中第1階段的酰胺形成反應(yīng)，無特殊限制，可以使用混合酸酐法、酰氯法、DCC法、CDI法或疊氮化物法等公知方法。
混合酸酐法、酰氯法可參照上述反應(yīng)式AA第1階段中的反應(yīng)進(jìn)行。
采用DCC法時，作為縮合劑，例如可使用N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI)等。作為溶劑，例如可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二噁烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類等。本反應(yīng)根據(jù)需要可以添加1-羥基苯并三唑(HOBt)和N-羥基琥珀酰亞胺基(HOSu)。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物變化，通?？稍?℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
采用CDI法時，使用例如N,N’-羰基二咪唑等作活化劑，使羧羰(ⅩⅤ)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的N-?；苌?，再與胺(ⅩⅦ)反應(yīng)。作為添加劑，可使用例如有機(jī)堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等，無機(jī)堿氫氧化鈉、氫氧化鉀等。作為溶劑可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；苯、甲苯、二甲苯等芳烴；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類；N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物變化，通?？稍?℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
采用疊氮化物法時，作為活化劑，使用例如二苯基磷酰疊氮化物等，使羧酸(ⅩⅤ)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的疊氮化物，再與胺(ⅩⅦ)反應(yīng)?？墒褂糜袡C(jī)堿三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等作為添加劑。作為溶劑，可使用例如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；苯、甲苯、二甲苯等芳烴；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類等。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物變化，通常可在0℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)式AF第2個階段的脫保護(hù)反應(yīng)，可用在酸或堿存在下加水分解法進(jìn)行?？墒褂名}酸、硫酸、對甲苯磺酸等作為酸；氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀等作為堿?？墒褂眉状肌⒁掖嫉却碱?，水或者它們的混合溶劑等作為溶劑。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物變化，通常可在0℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1)
本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)，如圖7中的反應(yīng)式BA那樣，可從胺(ⅩⅨ)和羧酸(ⅩⅩ)經(jīng)由化合物(ⅩⅪ)合成。本反應(yīng)中第1階段像上述反應(yīng)AF第1階段那樣，可用公知的酰胺形成反應(yīng)。第2階段的反應(yīng)可參照反應(yīng)式AA中的第3階段中的分子內(nèi)縮合反應(yīng)進(jìn)行。
另外，本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)也可如圖8中的反應(yīng)式BB那樣合成。在反應(yīng)式BB中，首先將酰胺羧酸(ⅩⅫ)轉(zhuǎn)變?yōu)槠浞肿觾?nèi)縮合化合物(ⅩⅩⅢ)。隨后使其與胺(ⅩⅩⅣ)反應(yīng)，再使所生成的化合物(ⅩⅩⅤ)進(jìn)行分子內(nèi)縮合，得到化合物(ⅩⅩⅥ)。使此化合物(ⅩⅩⅥ)與胺(Ⅸ)反應(yīng)，就能得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)。
反應(yīng)式BB中的第1-3階段的反應(yīng)可參照反應(yīng)式AA進(jìn)行。
反應(yīng)式BB中第4階段的反應(yīng)，可參照反應(yīng)式AB中第3階段的反應(yīng)進(jìn)行。
另外，在本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)中，R2、R3為氫原子的化合物(Ⅰ-2a)，如圖9所示的反應(yīng)式BC那樣，可從胺(ⅩⅨ)與羧酸(ⅩⅩⅦ)經(jīng)由化合物(ⅩⅩⅧ)合成化合物(ⅩⅩⅨ)，使其經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)合成。
反應(yīng)式BC中的第1階段，如反應(yīng)式AF中的第1階段那樣，采用公知的酰胺形成反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式BC中的第2階段可參照反應(yīng)式AA中的第3階段反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式BC中的第3階段的脫保護(hù)反應(yīng)，可參照反應(yīng)式AC中的第3階段反應(yīng)進(jìn)行。
如圖10所示的反應(yīng)式BD那樣，化合物(Ⅰ-2a)在堿存在下，使和約1當(dāng)量的鹵化物(ⅩⅢ)反應(yīng)的方法，就能得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-2b)。更進(jìn)一步可用化合物(Ⅰ-2b)同樣與鹵化物(ⅩⅣ)反應(yīng)的方法，就能得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)。本反應(yīng)可參照反應(yīng)式AD進(jìn)行。
另外，與反應(yīng)式BD同樣，通過使本發(fā)明化合物(Ⅰ-2a)與約2當(dāng)量的鹵化物(ⅩⅢ)在堿存在下反應(yīng)的方法，就能得到在一般式(Ⅰ-2)中R2和R3相同的本發(fā)明化合物。通過使化合物(Ⅰ-2a)與相應(yīng)的二鹵化物反應(yīng)的方法，就能得到在一般式(Ⅰ-2)中R2、R3一起形成3-7元雜環(huán)的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)式BA、BC中的原料化合物胺(ⅩⅨ)，如圖11所示的反應(yīng)式BE那樣，可從羧酸(ⅩⅩⅩ)和胺(ⅩⅩⅣ)合成酰胺(ⅩⅩⅪ)，并使其經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)就能得到。本反應(yīng)的第1階段，可參照反應(yīng)式AF第1階段的方法進(jìn)行，另外第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)可參照反應(yīng)式AC中的第3階段方法進(jìn)行。
反應(yīng)式BB中的原料化合物為羧酸(ⅩⅫ)，如圖12所示反應(yīng)式BF那樣，可從羧酸(ⅩⅩⅫ)和化合物(ⅩⅥ)合成。本反應(yīng)可參照反應(yīng)式AE的方法為進(jìn)行。
另外，羧酸(ⅩⅫ)，如圖13所示的反應(yīng)式BG那樣，從羧酸(ⅩⅩⅫ)和化合物(ⅩⅦ)合成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)，再使其經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)合成。本反應(yīng)可參照反應(yīng)式AF的方法進(jìn)行。
在上述各反應(yīng)式中所用的原料化合物中，前面沒有說明的化合物可從市場購買，或者可以容易地用公知方法從相應(yīng)原料合成。
在本發(fā)明中所提供的喹唑啉衍生物(Ⅰ)，根據(jù)需要可得到酸加成鹽。作為酸加成鹽，可舉出例如鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸等的無機(jī)酸的鹽；醋酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、灑石酸、甲磺酸等的有機(jī)酸的鹽。這些鹽可容易地用通常方法制造。
在本發(fā)明中這種喹唑衍生物雖然其作用機(jī)理不明確，但具有優(yōu)良的促進(jìn)生發(fā)效果，長發(fā)效果。因而，將此物涂覆在頭皮上，可以治療及改善脫發(fā)和預(yù)防脫發(fā)。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物除了可適用于所謂男性型脫發(fā)癥和男性激素性脫發(fā)和所謂的頭發(fā)稀疏脫發(fā)以外，也適用于圓形脫發(fā)癥、鱗屑性脫發(fā)癥、脂溢性脫發(fā)癥等疾病的脫發(fā)癥。本發(fā)明的喹唑啉衍生物的使用量，應(yīng)當(dāng)根據(jù)性別、年齡、脫發(fā)和頭發(fā)稀疏等癥狀的程度適宜決定，通常成人每人每日用量為0.01-20mg/cm2，一次或分?jǐn)?shù)次涂于頭皮上。
在將本發(fā)明喹唑啉衍生物用于以促進(jìn)生發(fā)、促進(jìn)長發(fā)、預(yù)防脫發(fā)等的養(yǎng)發(fā)效果為目的的醫(yī)藥品，醫(yī)藥以外用品或化妝品的時候，它的劑型可任意選擇能發(fā)揮本發(fā)明效果的劑型，例如可列舉養(yǎng)發(fā)劑、洗滌劑、乳液、膏狀物、軟膏、ジェル噴霧劑、奶油凍等。
而且，在這些制劑中除本發(fā)明喹唑啉衍生物以外，可以配合能在醫(yī)藥品、醫(yī)藥以外用品、化妝品領(lǐng)域中常用養(yǎng)發(fā)劑中所用的成份。例如作為藥效成份，作為具有血運(yùn)促進(jìn)作用的藥劑，可列舉出日本當(dāng)藥濃縮物、維生素E及其衍生物、煙酸芐基酯等的煙酸酯類等。還可列舉出由于局部刺激作用，作為促進(jìn)血液循環(huán)藥劑的辣椒酊、斑蝥酊，精制樟腦液，壬酸香蘭醛酰胺等?？闪信e出作為具有毛囊激活作用的藥劑有日柏醇、胎盤濃縮物、感光素、泛酸及其衍生物等。可列舉出作為具有抗男性激素作用的藥劑有雌二醇、此酮等激素劑等?？闪信e出具有抗脂溢作用的藥劑有硫磺、チォキソロン、維生素B6等。
此外，為了防止頭皮發(fā)生，可列舉出具有角質(zhì)溶解作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等；為了防止頭發(fā)炎癥可列舉出甘草甜味素酸及其衍生物、薄荷醇等；更進(jìn)一步為了對毛囊補(bǔ)給營養(yǎng)、激活酶活性可列舉出絲氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸類、維生素H等維生素類，中藥濃縮物等。
還有，也可以配合藥蜀葵、薏苡仁、薄荷、葉基、辣椒、蘆薈、枸杞、艾、水稻、蔓荊子、迷迭香、骨碎補(bǔ)、金雀花、龍膽、丹參、絲瓜、桔梗、松樹、苦參、當(dāng)歸、紅花、小檗屬、檳榔、桉樹、夏枯草、木通、牛膝、柴胡、茶葉、干草、蛇麻草、菊花、茅香、芝麻、川芎、何首烏、葛根、玫瑰花、藏紅花、迷失香、地黃、錦葵等植物提取物。
另外，也可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物，卡普氯銨，乙酰膽堿衍生物等血管擴(kuò)張劑；千金藤素等皮膚機(jī)能增強(qiáng)劑；六氯酚、苯甲甲基毒人參氯化物，溴化十六烷基吡啶鹽酸鹽、十一碳烯酸、三氯N,N’-二苯脲，雙二氯酚硫醚等抗菌劑；鋅及其衍生物；乳酸或其烷基酯；檸檬酸等有機(jī)酸類；止血環(huán)酸等的蛋白酶抑制劑等。
還可以在不損害本發(fā)明效果范圍內(nèi)配合乙醇、異丙醇等醇類；甘油、丙二醇、聚乙烯醇等多元醇類；高級脂肪酸、高級醇、烴油、天然油脂、脂肪油、硅油等油分；表面活性劑；香料；螯合劑；1,3-丁二醇、透明質(zhì)酸及其衍生物、マルチィ一ル亞油酸膠原、乳酸鈉等保濕劑；木瓜粘質(zhì)物、羧基乙烯基聚合物、占噸膠姆等增粘劑；抗氧化劑；紫外線吸引劑；色素；水；穩(wěn)定劑等。以及能配合于通常養(yǎng)發(fā)料中的成份。以下具體舉例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
生發(fā)試驗(yàn)1)試驗(yàn)方法在毛發(fā)周期休止期內(nèi)使用C3H/HeNCrj鼠，采用小川等的方法(ノ一スルアンド アプノ一スルェピダ一スルディフアレンシェ一シヨン,Normal and AbnormalEpidermal Differentation,M.Seiji和I.A.Bemstein編，159-170頁，1982年，東大出版)進(jìn)行生發(fā)試驗(yàn)。
即，將10只鼠為一組，用理發(fā)推子和電動剃刀在鼠背部剃毛3×4cm，然后每日一次，每次用量為0.1ml的乙醇(陰性對照)和各試驗(yàn)化合物的乙醇溶劑涂覆在該剃毛處。測定鼠背部生毛部分的面積，用生毛部分面積與剃毛部分面積的比作為毛再生面積率％來評價各個被試驗(yàn)化合物的生發(fā)效果。
2)結(jié)果下述化合物使用18天后的毛再生面積率由表1所示。
化合物1:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4酮
化合物2:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽
化合物3:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮二鹽酸鹽
化合物4:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
化合物7:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽
表1
正如上述表1中所顯示，與本發(fā)明有關(guān)的喹唑啉及其藥理上可接受的鹽顯示出優(yōu)越的促進(jìn)生發(fā)長發(fā)效果。
以下說明與本發(fā)明有關(guān)的化合物及其配合劑實(shí)施例，但本發(fā)明并不受其限制。
實(shí)施例1-13-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物1)1)、2-(十八烷酰基氨基)苯甲酸乙酯在20ml含2.00g氨茴酸乙酯的二氯甲烷溶液中，加入1.86ml三乙胺和3.67g十八烷酰氯，在室溫下攪拌30分鐘。用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉、水洗凈、用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到5.45g無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.2-1.45(28H,m),1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.75(2H,quintet,J=7.3Hz),2.43(2H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.3Hz),7.06(1H,m),7.53(1H,m),8.04(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.74(1H,d,J=8.3Hz),11.10(1H,brs)。
2)、2-(十八烷?；被?苯甲酸在10ml含1.00g2-(十八烷酰氨基)苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入NaOH為0.14g，水為2ml的氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌4小時。濃縮反應(yīng)液，在所得的殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴ィ来斡孟←}酸、水和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。殘留物用己烷-醋酸乙酯混合液重結(jié)晶，得到0.85g無色結(jié)晶標(biāo)題的化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.76(2H,quintet,J=7.3Hz),2.48(2H,t,J=7.3Hz),7.12(1H,m),7.60(1H,m),8.12(1H,m),8.77(1H,d,J=8.3Hz),10.90(1H,brs)。
3)、3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮在10ml含0.85g2-(十八烷酰氨基)苯甲酸的二氯甲烷懸浮液中，加入0.44ml三乙胺和0.48ml氯化二苯基膦酸。在0℃下攪拌3小時后，加入0.33mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在室溫下攪拌44小時。用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉、水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(20g硅膠、氯仿-甲醇)精制殘留物，得到0.53g無色結(jié)晶的N-[2-(N-(3-(二甲氨基)丙基)氨基甲?；?苯基]十八烷酰胺和0.37g無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
N(2-[N-3(二甲氨基)丙基]氨基甲?；?苯基]十八烷酰胺1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.7-1.85(4H,m),2.30(6H,s),2.40(2H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,t,J=5.6Hz),3.52(2H,m),7.01(1H,m),7.39-7.44(2H,m),8.64(1H,d,J=8.3Hz),8.91(1H,brs),11.58(1H,brs)。
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(26H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,m),1.90(2H,m),2.26(6H,s),2.40(2H,t,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=8.3Hz)。
實(shí)施例1-23-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物1)1)、2-(十八烷酰基氨基)苯甲酸在8.5ml含853mg硬脂酸的二氯甲烷懸浮液中，加入0.46ml三乙胺，隨后用冰冷卻，滴入0.32ml氯代碳酸乙酯。在0℃下攪拌1小時后，滴入含411mg氨茴酸和0.42ml三乙胺的2ml二氯甲烷混合液，在45℃下攪拌16小時。用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用水，飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用己烷-醋酸乙酯混合液重結(jié)晶，得到1.107g無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。本品根據(jù)TLC和1H-NMR的比較，可鑒定同于在實(shí)施例1-1的2)中得到的標(biāo)題化合物。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4酮在5ml含404mg 2-(十八烷酰氨基)苯甲酸的二氯甲烷懸濁液中加入0.14ml三乙胺，隨后用冰冷卻，加入0.19ml氯化二苯基膦酸。在0℃時攪拌3小時后，加入N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺0.14ml，在室溫下攪拌13小時，然后在50℃下攪拌24小時。用醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，依次用水，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜法(硅膠35g，氯仿-甲醇)精制殘留物，得到87mg無色結(jié)晶的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲?；鵠苯基]十八烷酰胺和203mg無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。根據(jù)TLC和1H-NMR的比較，可分別鑒定與實(shí)施例1-1的3)中得到的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲?；鵠苯基]十八烷酰胺和標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例1-33-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物1)
在實(shí)施例1-1的3)或?qū)嵤├?-2的2)中得到的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲?；鵠苯基]十八烷酰胺(211mg)中，加入5ml甲苯，在130℃下回流攪拌23小時。用硅膠柱色譜法(硅膠25g，氯仿-甲醇)精制反應(yīng)液，得到116mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。本品根據(jù)TLC和1H NMR的比較，可鑒定與在實(shí)施例1-1的3)中得到的標(biāo)題化合物相同，同時回收了39mg原料。
實(shí)施例1-43-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物1)1)、2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮在8.5ml含853mg硬脂酸的二氯甲烷懸濁液中加入0.46ml三乙胺，然后用冰冷卻，滴入0.32ml氯碳酸乙酯。在0℃時攪拌1小時以后，滴入含411mg氨茴酸和0.42ml三乙胺的2ml氯甲烷混合液，在45℃時攪拌16小時。用冰冷卻反應(yīng)液后，滴入0.46ml三乙胺和0.32ml氯碳酸乙酯，在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應(yīng)液后，在殘留物中加入醋酸乙酯，用水洗凈。用稀鹽酸中和，然后用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后濃縮，把殘留物用硅膠柱色譜法(35g硅膠，氯仿-甲醇)提純，得到966mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),8.19(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮在385mg2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.14mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下攪拌2小時，然后在130℃下攪拌3小時。把反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(25g硅膠，氯仿-甲醇)提純，得到368mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。本品根據(jù)TLC和1H-NMR的比較，可鑒定與在實(shí)施例1-1的3)中得到的標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例23-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽(化合物2)在3ml含355mg 3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入0.19ml4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下攪拌30分鐘，吸濾析出的結(jié)晶物，用醋酸乙酯洗凈，然后干燥得到336mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.48(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.38(2H,m),2.82(6H,s),2.84(2H,t,J=7.8Hz),3.17(2H,t,J=8.1Hz),4.25(2H,t,J=6.8Hz),7.45(1H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,m),8.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),12.75(1H,brs).
實(shí)施例33-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮二鹽酸(化合物3)在3ml含282mg3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入0.32ml4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，吸濾析出的結(jié)晶物，用醋酸乙酯洗凈，然后干燥得到306mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.2-1.4(26H,m),1.50(2H,m),1.85(2H,m),2.56(2H,m),2.87(3H,s),2.89(3H,s),3.28(4H,m),4.39(2H,t,J=6.7Hz),7.59(1H,m),7.83(1H,m),8.10(1H,brd),8.24(1H,d,J=8.2Hz).
實(shí)施例43-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物4)1)、2-十三烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮在20ml含823mg氨茴酸的二氯甲烷懸濁液中加入1.76ml三乙胺，用冰冷卻后，滴入1.63ml十四烷酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)液2.5小時，用冰冷卻，順次滴入0.92ml三乙按和0.63ml氯碳酸乙酯。在0℃時攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1.5小時，濃縮反應(yīng)液。在殘留物中加入醋酸乙酯，用水洗凈，用稀鹽酸中和，然后用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(硅膠60g，氯仿-己烷)提純，得到1.633g無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(20H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,m),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,m),8.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮在817mg2-十三烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.34mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下攪拌2小時，然后在140℃下攪拌21小時。反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(硅膠35g，氯仿-甲醇)提純，得到746mg無包固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,m),1.90(2H,m),2.25(6H,s),2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=8.1Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)。
實(shí)施例52-十七烷基-3-(3-嗎啉基丙基)-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物5)
在1.500g 2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.63mlN-(3-氨基丙基)嗎啉，在70℃下攪拌2小時，然后在130℃下攪拌21小時。把反應(yīng)混合物用硅膠色譜法(50g硅膠，氯仿-醋酸乙酯)提純，得到1.137g無色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.47(2H,m),1.83(2H,m),1.93(2H,m),2.45(6H,m),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.69(4H,m),4.17(2H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.71(1H,m),8.23(1H,dd,J=8.1,1.0Hz)。
實(shí)施例63-[3-[二甲氨基]丙基]-2-二十一烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物6)
1)、2-二十一烷基-4H-3,1苯并噁嗪-4-酮在35ml含3.51g二十二碳烷酸的二氯甲烷懸濁液中加入1.58ml三乙胺，然后用冰冷卻，滴入1.08ml氯碳酸乙酯。在0℃下攪拌1.5小時后，滴入含1.42g氨茴酸和1.44ml三乙胺的7ml二氯甲烷混合液，在0℃下攪拌3小時后，在室溫下攪拌15小時。用冰冷卻反應(yīng)液后，滴入1.58ml三乙胺和1.08ml氯碳酸乙酯，在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2.5小時。濃縮反應(yīng)液后，在殘留物中加入氯仿，依次用水，飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(100g硅膠，己烷-氯仿)提純，得到3.39g無色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.41(2H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),8.19(1H,dd,J=7.8,1.5Hz).
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮在1.38g2-二十一烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.44mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下攪拌2.5小時，然后在130℃下攪拌20小時。往反應(yīng)混合物中加入醋酸乙酯，用飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(50g硅膠，氯仿-甲醇)提純,得到1.23g淡黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,quintet,J=7.8Hz),1.90(2H,dd,J=7,8,6.8Hz),2.25(6H,s),2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.86(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=7.8Hz)。
實(shí)施例73-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽(化合物7)在11ml含1.10g3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入0.57ml 4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下攪拌20分鐘后，濃縮。用乙醇-醋酸乙酯混合液重結(jié)晶殘留物，得到1.03g無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.48(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.38(2H,dd,J=8.3,7.3Hz),2.83(8H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.25(2H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,m),8.19(1H,m),12.78(1H,brs).
實(shí)施例82-十七烷基-8-甲氧基3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物8)
1)、2-十七烷基-8-甲氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮在30ml含3.00g 2-氨基-3-甲氧基苯甲酸的二氯甲烷懸濁液中加入5.30ml三乙胺，用冰冷卻后，滴入5.44g硬脂酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)液2.5小時以后，用冰冷卻，依次滴入2.80ml三乙胺和1.88ml氯碳酸乙酯。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時后，濃縮反應(yīng)液。在殘留物中加入氯仿，依次用水、飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(150g硅膠，氯仿-己烷)提純，得到3.73g無色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(28H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.74(2H,t,J=7.8Hz),4.01(3H,s),7.27(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.78(1H,dd,J=8.3,1.5Hz).
2)、2-十七烷基-8-甲氧基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮在2.62g 2-十七烷基-8-甲氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.88ml1-(2-氨基乙基)吡咯烷，在130℃下攪拌3小時。在將醋酸乙酯加入反應(yīng)混合物，依次用水，飽和食鹽水洗凈。用無水硫醚鈉干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(75g硅膠，氯仿-甲醇)提純，得到2.92g無色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.45(2H,m),1.7-1.9(6H,m),2.63(4H,m),2.78(2H,t,J=7.8Hz),2.92(2H,t,J=7.8Hz),4.00(3H,s),4.27(2H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.83(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)。
實(shí)施例92-十七烷基-8-甲氧基3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽(化合物9)
在25ml含2.51g 2-十七烷基-8-甲氧基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入1.36ml 4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下攪拌20分鐘后濃縮。用乙醇-醋酸乙酯混合液重結(jié)晶殘留物，得到2.18g無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(26H,m),1.56(2H,quintet,J=7.8Hz),1.84(2H,quintet,J=7.8Hz),2.12(2H,m),2.23(2H,m),2.98(2H,m),3.07(2H,t,J=7.8Hz),3.33(2H,m),3.86(2H,m),4.01(3H,s),4.73(2H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),13.24(1H,brs).
實(shí)施例103-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基7-硝基-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物10)
1)、2-十七烷基-7-硝基-4H-3,1苯并噁嗪-4-酮在30ml含3.00g 4-硝基氨茴酸的二氯甲烷懸濁液中加入4.85ml三乙胺，用冰冷卻后，滴入4.99g硬脂酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)液3.25小時后，用冰冷卻，依次滴入2.55ml三乙胺和1.74ml氯碳酸乙酯。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時后，濃縮反應(yīng)液。往殘留物中加入氯仿，依次用水，飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(200g硅膠，氯仿-己烷)提純，得到3.62g無色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(28H,m),1.84(2H,quintet,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.37(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz).
2)、3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氫化喹唑啉-4-酮在2.60g2-十七烷基-7-硝基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入1.61mlN,N-二異丙基亞乙基二胺，在130℃攪拌18小時。往反應(yīng)混合物中加入醋酸乙酯，依次用水，飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(100g硅膠，氯仿-甲醇)提純，得到2.96g黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.00(12H,d,J=6.4Hz),1.2-1.4(26H,m),1.47(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.76(2H,t,J=6.8Hz),2.95(2H,t,J=7.8Hz),3.04(2H,septet,J=6.4Hz),4.08(2H,t,J=6.8Hz),8.17(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=2.0Hz).
實(shí)施例113-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽(化合物11)
在25ml含2.44g 3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基7-硝基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入1.20ml 4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在室溫下攪拌30分鐘后濃縮。用乙醇醋酸乙酯混合液重結(jié)晶殘留物，得到2.09g淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.4-1.6(8H,m),1.65(6H,d,J=6.8Hz),1.90(2H,quintet,J=7.6Hz),3.03(2H,t,J=7.6Hz),3.23(2H,m),3.77(2H,m),,4.91(2H,m),8.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.36(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.5Hz),12.32(1H,brs).
實(shí)施例127-氫基-3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基]-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物12)
在5ml含500mg 3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，加入105mg10％鈀-碳，在氫氣氛下室溫下攪拌2.5小時。通過ャラィト(商品名)過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到467mg橙色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.03(12H,d,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.44(2H,m),1.63(2H,quintet,J=7.8Hz),2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.04(2H,septet,J=6.8Hz),4.01(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz)。
實(shí)施例137-氨基-3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮-鹽酸鹽(化合物13)
在5ml含455mg7-氨基-3-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷卻下，滴入0.23ml4N鹽酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下攪拌20分鐘后濃縮。用乙醇-醋酸乙酯混合液重結(jié)晶殘留物，得到363mg無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.4-1.6(8H,m),1.63(2H,d,J=6.3Hz),1 85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.91(2H,t,J=7.8Hz),3.20(2H,m),3.74(2H,m),4.27(2H,s),4.79(2H,m),6.75(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),12.10(1H,brs).
實(shí)施例143-癸基-2-[3-(二丁基氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮(化合物14)
1)、2-(3-氯丙基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮在35ml含3.52g氨茴酸的二氯甲烷懸濁液中加入7.60ml三乙胺，用冰冷卻后，滴入3.62g4-氯丁酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)液3小時后，用冰冷卻，依次滴入4,00ml三乙胺和2.70ml氯碳酸乙酯。在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。往反應(yīng)液中加入氯仿，依次用水，飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法(125g硅膠，氯仿-己烷)提純，得到4.00g黃色固體的標(biāo)題化合物。貼P31數(shù)據(jù)12)、2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-癸基苯甲酰胺在0.50g2-(3-氯丙基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.45ml正癸胺，在40℃下攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(50g硅膠，氯仿)提純，得到0.59g淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(14H,m),1.63(2H,m),2.20(2H,dt,J=7.3,6.3Hz),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.43(2H,q,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=6.3Hz),6.22(1H,m),7.07(1H,td,J=7.8,1.0Hz),7.4-7.5(2H,m),8.58(1H,d,J=8.3Hz),11.15(1H,brs).
3)、3-癸基-2-[3-(二丁基氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮在0.29g 2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-癸基苯甲酰胺中加入0.26ml二正丁基胺，在50℃下攪拌1.5小時，然后在70℃下攪拌90小時，再在130℃下攪拌22小時。往反應(yīng)混合物中加入醋酸乙酯，依次用飽和碳酸鈉水溶液，飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮。殘留物用硅膠色譜法(20g硅膠，氯仿-甲醇)提純，得到33mg含標(biāo)題化合物的褐色油。表示標(biāo)題的化合物具有代表性的物理性質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=7.8Hz).
制劑例1長發(fā)養(yǎng)發(fā)劑喹唑啉衍生物(化合物4) 0.5重量％二辛酸維生素B60.1泛酰乙酯醚 0.2日柏醇 0.05聚氧化乙烯(12)聚氧化丙烯(6)癸基十四烷基醚 1.01-薄荷醇 0.1殺菌劑 適量1,3-丁二醇 3.0乙醇70.0精制水 余量<調(diào)制方法>
在常溫下邊攪拌邊往乙醇中加入乙醇可溶成份，使溶解，水溶性成份在精制水中溶解，將水溶液加入乙醇溶液中，混均后進(jìn)行過濾。
制劑例2促進(jìn)生發(fā)用液劑喹唑啉衍生物(化合物1) 0.2重量％卡普氯銨1.0泛酰乙醚0.5鹽酸苯海拉明0.1日柏醇 0.1醋酸dl-α-生育酚0.1水楊酸 0.21-薄荷醇0.2甘草亭酸0.1dl-吡咯烷酮羧酸鈉液 1.0乙醇70.0精制水 余量<調(diào)制方法>
在常溫下，邊攪拌邊將乙醇可溶成份加入到乙醇中使溶解，使水溶性成份溶解在精制水中，把水溶液加入到乙醇溶液中，混合均勻后過濾。
制劑例3生發(fā)藥水喹唑啉衍生物(化合物2) 0.1重量％芍藥提取物(1,3-丁二醇提取液)0.01日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2胡黃連濃縮物1.0水楊酸 0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明質(zhì)酸鈉 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<調(diào)制方法>
將各種成份依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得生發(fā)藥水。
制劑例4生發(fā)藥水牡丹皮提取物(乙醇提取液) 5.0重量％喹唑啉衍生物(化合物2)0.05喹唑啉衍生物(化合物7)0.05日柏醇 1.0維生素B6 0.2維生素E醋酸酯0.02薄荷醇 0.2水楊酸 0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明質(zhì)酸鈉 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<調(diào)制方法>
將各種成份依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得到生發(fā)藥水。
制劑例5生發(fā)藥水喹唑啉衍生物(化合物1) 0.05重量％95％乙醇50.0甘草亭酸銨 0.05牡丹皮提取物(乙醇提取液)0.05芍藥提取物(1,3-丁二醇溶液) 0.02藏紅花提取物(乙醇提取液) 0.02迷迭香提取物(乙醇提取液) 0.02薄荷提取物(乙醇提取液)0.02當(dāng)歸提取物(乙醇提取液)0.02藥蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02地黃提取物(乙醇提取液)0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02月桂基硫酸鈉 0.1N,N-二甲基-2-葵基十四癸基銨氧化物 0.5硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5琥珀酸適量香料和色素適量精制水余量<調(diào)制方法>
按照制劑例1調(diào)制生發(fā)藥水。
制劑例6洗發(fā)劑95％乙醇 90.0重量％維生素E醋酸酯 0.05喹唑啉衍生物(化合物2) 0.01月桂基硫酸鈉 0.06丙二醇0.1硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5乳酸 適量乳酸鈉適量香料和色素適量精制水余量<調(diào)制方法>
使硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物和香料溶解在95％乙醇中，在其中加入精制水以后，添加其他成份，攪拌溶解，得到透明液狀洗發(fā)劑。
制劑例7生發(fā)藥水喹唑啉衍生物(化合物7) 0.1重量％日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2胡黃連濃縮物1.0水楊酸 0.1丙二醇 2.0聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇余量<調(diào)制方法>
在75％乙醇中，依次加入各種成份，攪拌溶解，得到生發(fā)藥水。
制劑例8生發(fā)藥水喹唑啉衍生物(化合物2) 0.5重量％喹唑啉衍生物(化合物7) 0.1日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E 0.02薄荷醇 0.2水楊酸 0.1丙二醇 2.0透明質(zhì)酸鈉 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.070％乙醇余量<調(diào)制方法>
在70％乙醇中依次加入各種成份，攪拌溶解制得生發(fā)藥水。
制劑例9 O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩爾)加固化蓖麻油2.0重量％甘油 10.0一縮丙二醇10.01,3-丁二醇4.0喹唑啉衍生物(化合物1) 0.1聚乙二醇1500 5.0(B相)辛烷酸異十六烷基酯 10.0三十碳烷 5.0凡士林2.0丙基對羥基苯甲酸 2.0(C相)羧基乙烯基聚合物1％水溶液 30.0六偏磷酸鈉 0.03離子交換水 8.35(D相)離子交換水4.5(E相)氫氧化鉀 0.12離子交換水余量<調(diào)制方法>
將A相和B相分別在60℃下加熱溶解，混合，用高速攪拌機(jī)處理，調(diào)制成凝膠。往此凝膠中緩慢加入D相，用高速攪拌機(jī)使基分散。然后在此凝膠分散物中加入預(yù)先已溶解的C相，進(jìn)一步加入預(yù)先已溶解了的E相，用高速攪拌機(jī)乳化，得到O/W型乳液。
制劑例10膏霜(A相)N,N-二甲基-2-十四癸基銨氧化物2.5重量％液體石蠟 5.0十八醇十六醇混合物 5.5甘油基單硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩爾)2-辛基月桂基醚 3.0丙基對羥基苯甲酸0.3香料0.1(B相)喹唑啉衍生物(化合物2) 1.0甘油8.0一縮丙二醇 20.0聚乙二醇40005.0六偏磷酸鈉 0.005離子交換水 余量<調(diào)制方法>
分別加熱溶解A相和B相，然后混合，用高速攪拌機(jī)乳化得膏霜。
制劑例11噴霧劑(原液處方)95％乙醇50.0重量％甘草亭酸0.1喹唑啉衍生物(化合物7) 0.5胡黃連濃縮物0.1十二烷基硫酸鈉 0.1硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物0.5乳酸適量乳酸鈉 適量香料適量離子交換水 余量(充填處方)原液50.0液化石油氣 50.0<調(diào)制方法>
將原液成份溶解，調(diào)制原液。把原液充填到罐中，裝上閥門后，充填氣體，就得到噴霧劑。
制劑例12香波(1)ユユィル甲基氨基乙磺酸鈉 2.0重量％(2)聚氧乙烯(8摩爾)油醇醚2.0(3)十二烷酸二羥乙基酰胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)喹唑啉衍生物(化合物1)0.1(8)依地酸二鈉 0.1(9)香料 適量(10)精制水 余量<調(diào)制方法>
加熱成份(10)到70℃，往(10)中依次加入(1)-(9)成份，攪拌混合溶解后，冷卻就制得香波。
制劑例13染發(fā)液(1)硬脂酰三甲基氯化銨 1.5重量％(2)二甲基聚硅氧烷(20cs) 3.0(3)聚氧化乙烯(10摩爾)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)喹唑啉衍生物(化合物2 0.5(6)4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷 適量(7)紫外線吸引劑 適量(8)精制水 余量<調(diào)制方法>
在(8)中加入(1)、(3)和(4)，加熱到70℃，成為水相。加熱溶解其他成份，然后加熱到70℃，成為油相。把油相加入到水相中，用乳化機(jī)攪拌混合后，冷卻，制得染發(fā)液。
制劑例14頭皮治療液(原液處方)(1)液體石蠟 27.0重量％(2)硬脂酸 5.0(3)十六烷醇 5.0(4)山梨聚糖單油酸酯 2.0(5)聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 3.0(6)喹唑啉衍生物(化合物7)0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐劑 適量(9)精制水 余量(充填處方)原液50.0液化石油氣 50.0<調(diào)制方法>
將成份(5)-(6)溶解在成份(1)-(4)中，加熱到80℃均勻溶解后，冷卻到30℃。將此調(diào)制物加入到處于30℃溫度的成份(7)-(9)的混合液中，攪拌混合，調(diào)制原液。將此原液與噴射劑一起充填到罐內(nèi)，制得頭皮治療液。
制劑例15頭皮治療液(原液處方)(1)日柏醇 0.1重量％(2)胡黃連濃縮物 1.0(3)維生素B60.1(4)維生素E 0.01(5)薄荷醇 0.1(6)水楊酸 0.001(7)喹唑啉衍生物(化合物2)0.1(8)聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 0.1(9)丙二醇 2.0(10)75％乙醇余量(充填處方)原液50.0二甲醚 50.0
<調(diào)制方法>
與制劑例14的制法相同，制得頭皮治療液。
下面，舉例說明本發(fā)明化合物及其制造方法。
化合物153-[2-(二甲氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用N,N-二甲基乙二胺代替在實(shí)施例1-4的2)中所用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物162-十七烷基-3-(3-哌啶基丙基)-3-氫化喹唑啉-4-酮
用3-哌啶基丙胺代替在實(shí)施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得標(biāo)題的化合物。
化合物173-[3-(二乙氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替在實(shí)施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物183-[3-(氨基丙基)-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮二鹽酸
用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯代替在實(shí)施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得3-{3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]}-2-十七烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮。
將上述化合物放入醋酸乙酯中，使用氯化氫-醋酸乙酯溶液，在室溫下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
化合物193-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-8-甲基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替實(shí)施例1-4的1)中所使用的氨茴酸，制得2-十七烷基-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
用和實(shí)施例1-4中的2)相同的方法，從2-十七烷基-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮和N,N-二甲基-1,3-丙二胺得到標(biāo)題化合物。
化合物207-氯-3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氫化喹咐啉-4-酮
用2-氨基-4-氯苯甲酸代替在實(shí)施例1-4的1)中所使用的氨茴酸，制得7-氯-2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
用與實(shí)施例1-4的2)相同的方法，從7-氯-2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮和N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物213-[2-(二甲氨基)乙基]-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用N,N-二甲基乙二胺代替實(shí)施例42)中使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物223-(3-哌啶基丙基)-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用3-哌啶基丙基胺代替在實(shí)施例4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，制得標(biāo)的化合物。
化合物233-(3-氨基丙基)-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮二鹽酸鹽
用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯代替在實(shí)施例4的2)中使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得3-{3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-十三烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮。
將上述本化合物放入醋酸乙酯中，用氯化氫-醋酸乙酯溶液在室溫下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的方法，制得標(biāo)題化合物。
化合物242-[3-(二甲氨基)丙基]-3-十八烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用1-十八烷基胺代替在實(shí)施例14的2)中所使用的正癸胺，制得2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺。
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和二甲胺，制得標(biāo)題的化合物。
化合物253-十八烷基-2-(3-哌啶基丙基)-3-氫化喹唑啉-4-酮
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[4-氯丁酰]氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和哌啶，制得標(biāo)題化合物。
化合物262-(3-嗎啉代丙基)-3-十八烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[(4-氯丁酰)氯基]-N-十八烷基苯甲酰胺和嗎啉，制得標(biāo)題化合物。
化合物272-[3-(二乙氨基)丙基]-3-十八烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和二乙胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物282-(3-氨基丙基)-3-十八烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
使2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和鄰苯二甲酰亞胺鉀在DMF中，在80℃下反應(yīng)，制得2-{[4-(鄰苯二甲酰亞氨基)丁?；鵠氨基}-N-十八烷基苯甲酰胺。
采用與實(shí)施1-3相同的方法，從2-{[4-(鄰苯二甲酰亞氨基)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺，制得3-十八烷基-2-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮。
使3-十八烷基-2[3-(鄰苯二甲酰亞氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮在乙醇中，在回流溫度下，與肼反應(yīng)的方法，制得標(biāo)題化合物。
化合物29
2-[3-(二甲氨基)丙基-3-十四烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
用1-十四烷胺代替在實(shí)施例14的2)中所使用的正癸胺，制得2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺。
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和二甲胺鹽酸鹽，制得標(biāo)題化合物。
化合物302-[3-(二乙氨基)丙基]-3-十四烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
采用與實(shí)施例14中3)相同的方法，從2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和二乙胺，制得標(biāo)題化合物。
化合物312-(3-氨基丙基)-3-十四烷基-3-氫化喹唑啉-4-酮
使2-[(4-氯丁?；?氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和鄰苯二甲酰亞胺鉀在DMF中，在80℃下反應(yīng)，制得2-{[4-(鄰苯二甲酰亞氨基)丁?；鵠氨基}-N-十四烷基苯甲酰胺。
采用與實(shí)施例1-3相同的方法，從2-{[4-(鄰苯二甲酰亞氨基)丁?；鵠氨基}-N-十四烷基苯甲酰胺，制得3-十四烷基-2-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮。
使3-十四烷基-2-[3-(鄰苯二甲酰亞氨基)丙基]-3-氫化喹唑啉-4-酮在乙醇中，在回流溫度下與肼反應(yīng)的方法，制得標(biāo)題化合物。
另外，以下化合物等也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．用下面一般式(Ⅰ)表示的喹唑啉衍生物及其鹽。
在上面一般式(Ⅰ)中，A、B中的任一個可以是用R1表示的C10-30烴基，也可以是用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)。R2、R3是氫原子、低級烷基、苯基、芐基，或者R2或R3一起形成3-7元雜環(huán)。R4是氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級?；?、硝基、氰基，氨基、低級烷氧羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級酰氧基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；⒌图夣；被表示1-5的整數(shù)。
2．按權(quán)利要求1的喹唑衍生物及其鹽，其特征在于在所述化合物中，A為用R1表示的基團(tuán)，B為用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)。
3．按權(quán)利要求1或2的喹唑啉衍生物及其鹽，其特征在于在所述化合物中R1為C10-30烷基。
4．按權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物及其鹽，其特征在于在所述的化合物中n為2或3。
5．按權(quán)利要求1中的喹唑啉衍生物及其鹽，其特征在于在所述化合物中A是以-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)，B是以R1表示的基團(tuán)。
6．將權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成份的養(yǎng)毛劑。
7．含有權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中的喹唑啉衍生物或其在藥學(xué)上可接受鹽的皮膚外用劑。
8．一種養(yǎng)毛方法，其特征在于將有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中的喹唑啉衍生物或其在藥學(xué)上可接受鹽涂覆于哺乳動物的皮膚上。
9．按權(quán)利要求8的養(yǎng)毛方法，其特征在于所述哺乳動物的皮膚是人的頭皮。
全文摘要
以下面一般式(Ⅰ)為特征的喹唑啉衍生物及其鹽。式中的A、B和R
文檔編號A61Q7/00GK1218048SQ98120339
公開日1999年6月2日 申請日期1998年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月21日
發(fā)明者小林孝次, 福西宏忠, 真柄綱夫 申請人:株式會社資生堂