專利名稱：作為活性溶脂成分的氨基甲酸環(huán)己酯化合物的制作方法
作為活性溶脂成分的氨基甲酸環(huán)己酯化合物
本發(fā)明涉及下文所給出的式(I)的某些氨基甲酸環(huán)己酯化合物優(yōu)選作為溶脂活性物(ant1-cellulite)的美容用、皮膚用或治療用途。本發(fā)明還涉及包含優(yōu)選適用于預(yù)防和美容治療(對(duì)抗)人類脂肪團(tuán)的這樣的式(I)化合物的組合物和美容用、皮膚用或治療用產(chǎn)品、相應(yīng)的方法以及新的式(I)化合物。
脂肪團(tuán)(cellulite)也被認(rèn)為是前突皮膚(protrusio cutis)的同義詞,通俗地稱為橘皮皮膚。這是美容-美學(xué)問(wèn)題，其通常伴隨皮膚淺凹和凹陷的形成以及皮下脂肪組織的小結(jié)形成。脂肪團(tuán)可發(fā)生在人體的任何部分，但是大腿的外側(cè)和后部以及臀部是最頻繁受影響的。胸部、下腹部、上臂或頸部也有時(shí)受脂肪團(tuán)影響。
脂肪團(tuán)可有規(guī)律地發(fā)現(xiàn)于具有過(guò)多脂肪沉積的人體部分，但是超重并不是其發(fā)生的先決條件。苗條的女性也愈來(lái)愈多地具有明顯的脂肪團(tuán)癥狀。然而，脂肪團(tuán)的嚴(yán)重程度和組織中脂肪的百分比之間可能有相關(guān)性。
人類(人)皮膚的性別特異性解剖結(jié)構(gòu)對(duì)脂肪團(tuán)的形成具有重大影響。因此，例如可能僅很少地在男性中觀察到脂肪團(tuán)，而另一方面，所有女性中的80%至90% (尤其是白種人女性)受到影響。真皮的結(jié)構(gòu)尤其對(duì)皮膚舒緩具有影響。因此，當(dāng)皮膚被擠壓在一起時(shí)，男性的脂肪腔(fatchamber)通過(guò)結(jié)締組織隔膜和與其連接的脂肪細(xì)胞之夾具樣圍繞物(enclosure)的交叉而收緊。另一方面，在女性中，脂肪腔以管狀方式彼此分開(kāi)，其被放射狀延伸的結(jié)締組織隔膜所圍繞，當(dāng)擠壓在一起時(shí)而凸起。
另外，脂肪團(tuán)的可見(jiàn)圖案基于皮下組織中脂肪墊(fat cushion)的增加以及血管和淋巴管中循環(huán)狀況的下降。因此，除遺傳因素之外，原因部分是結(jié)締組織的預(yù)先弱化，同時(shí)隨著壓力、體育活動(dòng)、吸煙、懷孕和雌性激素(雌激素和孕酮)而增大脂肪細(xì)胞腔的發(fā)生起一定的作用。
蜂窩織炎明顯與脂肪團(tuán)的美容現(xiàn)象分隔開(kāi)并且不同于該現(xiàn)象。蜂窩織炎是皮下組織的細(xì)菌感染，在許多情況 下可能是嚴(yán)重的疾病，與脂肪團(tuán)相比，其不得不進(jìn)行治療處理。
如上述，甚至健康的女性也受到脂肪團(tuán)的影響。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，脂肪團(tuán)自身不是疾病，因此其處理不被認(rèn)為是治療。輕度或中度脂肪團(tuán)被認(rèn)為是健康皮膚，而不是需要藥物治療的病癥或缺陷，并且不被認(rèn)為是病理狀態(tài)。與此相反，重度脂肪團(tuán)可伴隨副作用或后效應(yīng)(像疼痛或其他醫(yī)學(xué)癥狀)。醫(yī)學(xué)專家可清楚地區(qū)分輕度或中度脂肪團(tuán)和重度脂肪團(tuán)，并且醫(yī)學(xué)專家還決定在醫(yī)學(xué)上治療脂肪團(tuán)是否可取或需要。
在本發(fā)明的上下文中，美容用途或美容方法沒(méi)有任何治療性(副)作用。
在本發(fā)明的上下文中，治療或藥用的用途或方法被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)處理，任選地具有美容性(副)作用。
脂肪團(tuán)的常規(guī)治療方法例如通過(guò)按摩、淋巴引流(lymph drainage)、飲食、運(yùn)動(dòng)、 磁場(chǎng)或抽脂術(shù)(通過(guò)抽吸移除脂肪)試圖促進(jìn)相關(guān)皮膚部分的血液循環(huán)并且試圖積極地影響結(jié)締組織結(jié)構(gòu)。
在文獻(xiàn)中，描述使用數(shù)個(gè)美容產(chǎn)品用于預(yù)防和治療脂肪團(tuán)。但是其效果常常非常有限，這是因?yàn)橹炯?xì)胞代謝的機(jī)制非常復(fù)雜。集中于涉及脂肪組織中脂質(zhì)儲(chǔ)存的一種機(jī)制是不夠的。
為了減少儲(chǔ)存的脂質(zhì)的量，人脂肪組織中的脂肪代謝可主要通過(guò)以下三種途徑調(diào)節(jié)
途徑(i):抑制前脂肪細(xì)胞的分化
可抑制脂肪細(xì)胞之前體細(xì)胞(稱作前脂肪細(xì)胞(preadipocytes))分化成真正的脂肪細(xì)胞(稱作脂肪細(xì)胞(adipocyte)，可儲(chǔ)存甘油三酯)。更簡(jiǎn)單地說(shuō)，途徑(i)的抑制阻止建立脂肪團(tuán)，因?yàn)橹炯?xì)胞的數(shù)目沒(méi)有增加。由前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的過(guò)程稱為脂肪形成。
途徑(ii):抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的生成
可阻止或抑制甘油三酯在脂肪細(xì)胞中的儲(chǔ)存(也稱為脂肪生成)。更簡(jiǎn)單地說(shuō)，途徑(ii)的抑制阻止更多的甘油三酯(脂肪)在細(xì)胞中的儲(chǔ)存并且現(xiàn)有的脂肪細(xì)胞不會(huì)儲(chǔ)存任何新的脂肪。由于自然的脂肪代謝，當(dāng)抑制途徑(ii)時(shí)，細(xì)胞中的脂肪含量減少。
途徑(iii):刺激脂肪細(xì)胞中的脂解
通過(guò)靶向刺激可提高/增加脂肪細(xì)胞中已經(jīng)儲(chǔ)存之脂質(zhì)的水解(也稱為脂解)。 更簡(jiǎn)單地說(shuō)，途徑(iii)的刺激增加已經(jīng)存在于細(xì)胞中的脂肪的分解，而另一方面，關(guān)于途徑(iii)的抑制(即拮抗性)作用抑制或阻止脂肪分解。
細(xì)胞分化是改變細(xì)胞基因活性的控制，以便通過(guò)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)生物合成的方式在細(xì)胞中提供各種蛋白質(zhì)貯存，并且細(xì)胞根據(jù)外觀和功能而分化。因此，分化后，脂肪細(xì)胞僅表達(dá)對(duì)儲(chǔ)存脂肪必要的酶。在其前體細(xì)胞(未分化的前脂肪細(xì)胞)中，這些酶不表達(dá)或僅在很小的程度上表達(dá)。
以預(yù)防和治療脂肪團(tuán)為目的的美容制品已經(jīng)在文獻(xiàn)中有所提及。它們通過(guò)比活性主要影響脂肪組織或脂肪細(xì)胞。
EP 1234 572描述了至少一種異黃酮苷元(尤其是染料木素和/或黃豆苷元)的美容制品用于治療脂肪團(tuán)。 在這種情況下，所述異黃酮苷元與藻類提取物組合。其中描述的染料木素作為活性成分抑制前體脂肪細(xì)胞的增殖，另外抑制酶(磷酸二酯酶)。
在DE 10 2004 032 837中描述了某些生物醌和異黃酮素(優(yōu)選染料木素)的美容制品用于預(yù)防脂肪團(tuán)。通過(guò)改進(jìn)細(xì)胞代謝進(jìn)行維持該制品的作用。其中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)改進(jìn)了哪一種細(xì)胞代謝的機(jī)制。也不可推測(cè)脂肪組織是否受到美容制品的影響。
包含某些異黃酮的制品也在DE 100 09 423中有所描述，異黃酮被描述為具有抗雌激素作用的物質(zhì)并因?yàn)樵撟饔枚褂?。其中黃豆苷元、染料木素、黃豆黃素、芒柄花黃素等是優(yōu)選的異黃酮。
WO 2006/063714教導(dǎo)的組合物用于局部施用，其包含TOE3抑制劑作為活性成分用于治療脂肪團(tuán)，并且建議藥物組合物包含藥物，如阿那格雷、西洛他唑、匹莫苯、米力農(nóng)、 氨力農(nóng)、奧普力農(nóng)、伊諾昔酮、西洛酰胺、維司力農(nóng)和曲喹辛。
到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)所建議的物質(zhì)的效力非常有限。
脂肪團(tuán)和脂肪細(xì)胞代謝是非常復(fù)雜的機(jī)制，其需要改變脂肪代謝中的不同途徑以起作用。僅影響不同途徑中的一個(gè)通常在人體中不是有效的，因?yàn)槠叫械钠渌緩睫D(zhuǎn)而影響導(dǎo)致儲(chǔ)存的脂質(zhì)的量增加，從而導(dǎo)致不利影響。
因此，本發(fā)明的目的是公開(kāi)活性成分和相應(yīng)的制品，其對(duì)于預(yù)防或治療脂肪團(tuán)顯示(優(yōu)選改進(jìn)的)活性。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)使用式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的
(i)用于美容預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)，
和/ 或
(ii)用于美容(非治療)
-減少在皮下脂肪組織中包含的脂質(zhì)的量，和/或
-刺激脂肪細(xì)胞中的脂解，和/或
-抑制前脂肪細(xì)胞的分化，和/或
-抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪生成，
和/ 或
(iii)作為美容溶脂活性物，
⑴
其中
A 表示
XY—-Z
其中X、Y和Z彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基，
其中，任選地，基團(tuán)X、Y和Z中的兩個(gè)在雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的形成下彼此共價(jià)鍵合，在這種雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中，基團(tuán)X、Y和Z中的兩個(gè)一起優(yōu)選地形成具有I至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選具有I至3個(gè)碳原子的烴基，
B 表示 NR1R2,其中
R1表示氫或具有I至14個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，
R2表示具有I至14個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，
并且
其中，任選地，R1和R2彼此共價(jià)鍵合，優(yōu)選使得B為3至8元環(huán)。
因此，式(I)化合物為氨基甲酸環(huán)己酯(Carb-1)
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或式(I)化合物可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物的用途， (i)用于美容預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)， 和/或 (ii)用于美容(非治療)地 -減少在皮下脂肪組織中包含的脂質(zhì)的量，和/或 -刺激脂肪細(xì)胞中的脂解，和/或 -抑制前脂肪細(xì)胞的分化，和/或 -抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪生成， 和/或 (iii)作為美容溶脂活性物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R1表示氫和/或其中A表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中R2表示具有I至12個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選具有I至10個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，更優(yōu)選具有I至8個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中A表示
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中X和Y彼此獨(dú)立地表示甲基、異丙基或叔丁基，并且其中優(yōu)選地A表示
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中A表示 J
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中X表示甲基、異丙基或叔丁基，并且其中優(yōu)選地A表示
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中A表示
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中X、Y和Z彼此獨(dú)立地表示甲基、異丙基或叔丁基，優(yōu)選X、Y和Z各自表示甲基，并且其中優(yōu)選地A表示
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中X、Y和Z各自表示氫。
11.用于預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)的美容或藥物組合物優(yōu)選局部組合物，其包含 (a)有效量的一種、兩種或更多種如權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物和/或其可美容用或藥用鹽 -以減少在皮下脂肪組織中包含的脂質(zhì)的量，和/或 -以刺激脂肪細(xì)胞中的脂解，和/或 -以抑制前脂肪細(xì)胞的分化，和/或 -以抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪生成， 以及一種或更多種選自組(b)和/或組(c)的化合物 (b)一種或更多種脂解刺激劑，優(yōu)選地選自 (b-1)磷酸二酯酶的抑制劑， 和/或 (b-1i) ^ -腎上腺素能受體的激動(dòng)劑； 和/或 (c)一種或更多種運(yùn)送或氧化游離脂肪酸的刺激劑，優(yōu)選地選自 (c-1)線粒體中運(yùn)送游離脂肪酸的促進(jìn)劑，優(yōu)選是輔酶A， 和/或(c_ii) ^氧化的刺激劑，優(yōu)選是L-肉喊。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中一種、多種或全部組分(b)的所述脂解刺激劑是 -式(Xa)化合物或該類型化合物的可美容用鹽，屬于(b-1)，
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的組合物，其中一種、多種或全部式(PhEA)化合物是式(PhEA-1)化合物及其可美容用鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)的組合物，還包含 -一種或更多種刺激C神經(jīng)纖維和/或使其去極化的試劑，優(yōu)選選自辣椒素或香草基壬酰胺及其衍生物或者包含一種或更多種這些物質(zhì)的提取物如可從各種辣椒屬物種(優(yōu)選辣椒(Capsicum annum))獲得的提取物， 和/或-一種或更多種刺激微循環(huán)或排干的試劑，優(yōu)選地選自假葉樹(shù)根提取物或其活性組分羅斯考皂苷元、馬栗樹(shù)提取物或其活性組分七葉素、常春藤提取物和/或菠蘿提取物， 和/或 -一種或更多種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑， 和/或 -一種或更多種膠原合成刺激劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)的組合物，其中 在基于所述組合物的總重量的每種情況下， -所述式(I)化合物的總量為按重量計(jì)0. OOl至10%，優(yōu)選按重量計(jì)0. 005至5%，尤其優(yōu)選按重量計(jì)0. 01至2%并且最優(yōu)選按重量計(jì)0. 05至1%， 和/或 -所述磷酸二酯酶抑制劑(b-1)優(yōu)選式(Xa)化合物的總量為按重量計(jì)0. 005至10%，優(yōu)選按重量計(jì)0. 05至5%和更優(yōu)選按重量計(jì)0. 5至2. 5%， 和/或 -所述￠-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(b-1i)的總量為按重量計(jì)0.0001至0. 10%，優(yōu)選按重量計(jì)0. 001至0. 05%和更優(yōu)選按重量計(jì)0. 002至0. 02%。
16.根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)的組合物，其中 式(I)化合物的總量與磷酸二酯酶抑制劑(b-1)優(yōu)選式(Xa)化合物的總量的重量比為 20 I 至1: 500，優(yōu)選1:1 至1: 50， 和/或 式(I)化合物的總量與￠-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(b-1i)的總量的重量比為1000 I至1: 5，更優(yōu)選500 I至1:1。
17.式(Carb-11-RlH)化合物或其可美容用鹽，
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，前體條件是排除以下化合物 式(Carb-11-RlH)化合物，其中X、Y和Z各自表示氫， 式(Carb-11-RlH)化合物，其中R2為苯基、3-甲基-苯基、萘基、聯(lián)苯基、對(duì)羥苯基、對(duì)羧苯基、甲基， 和 式(Carb-11-RlH)化合物，其中R2包含一個(gè)、數(shù)個(gè)或全部以下基團(tuán) N的a -位上的-C00H， =CH2, 碳碳三鍵， N的a -位或0 -位上的-C00R，其中R為C1-C4烷基基團(tuán)， N 的 a -位上的-O(CO)-Ph。
19.如權(quán)利要求17或18中定義的化合物或其可美容用鹽，其在以下途徑中的至少2條中展現(xiàn)溶脂活性，優(yōu)選在途徑(iii)中展現(xiàn)活性，更優(yōu)選在全部三條以下途徑中展現(xiàn)活性 -途徑(i):抑制前脂肪細(xì)胞的分化， -途徑(ii):抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的生成， -途徑(iii):刺激脂肪細(xì)胞中的脂解。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的化合物或其可美容用鹽，選自
21. —種方法，用于美容性質(zhì)地 (i)預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)，和/或 (ii) -減少在皮下脂肪組織中包含的脂質(zhì)的量，和/或 -刺激脂肪細(xì)胞中的脂解，和/或 -抑制前脂肪細(xì)胞的分化，和/或 -抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪生成， 所述方法包括以下步驟 -施用美容有效量的如權(quán)利要求1至10或17至20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物或者如權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)所定義的美容組合物。
22.如權(quán)利要求1至10或17至20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物的用途 -其用于制備用于預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)的藥物組合物。
23.如權(quán)利要求1至10或17至20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物，作為藥物，尤其 (i)作為活性物用于預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)， 和/或 (ii) -用于減少在皮下脂肪組織中包含的脂質(zhì)的量，和/或 -用于刺激脂肪細(xì)胞中的脂解，和/或 -用于抑制前脂肪細(xì)胞的分化，和/或 -用于抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪生成。
24.包含藥物活性量的一種或更多種如權(quán)利要求1至10或17至20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的藥物組合物，優(yōu)選用于預(yù)防、治療或減少脂肪團(tuán)。
25.治療脂肪團(tuán)的方法，其包括以下步驟 -施用藥物有效量的如權(quán)利要求1至10或17至20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用鹽或者包含兩種或更多種這些化合物或其鹽的混合物或者如權(quán)利要求11至16或24中任一項(xiàng)所定義的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下所給出的式(I)的某些氨基甲酸環(huán)己酯化合物優(yōu)選作為溶脂活性物的美容、皮膚用或治療用途。本發(fā)明還涉及包含優(yōu)選適用于預(yù)防(防止)和美容治療(對(duì)抗)人類脂肪團(tuán)的這樣的式(I)化合物的組合物和美容用、皮膚用或治療用產(chǎn)品、相應(yīng)的方法以及新的式(I)化合物，其中A表示(II)，其中X、Y和Z彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中，任選地，基團(tuán)X、Y和Z中的兩個(gè)在雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的形成下彼此共價(jià)鍵合，在這種雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中，所述基團(tuán)X、Y和Z中的兩個(gè)一起優(yōu)選形成具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選具有1至3個(gè)碳原子的烴基，B表示NR1R2，其中R1表示氫或具有1至14個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，R2表示具有1至14個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)，并且其中，任選地，R1和R2彼此共價(jià)鍵合，優(yōu)選使得B為3至8元環(huán)。
文檔編號(hào)A61Q19/06GK103002868SQ201080068221
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
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