專利名稱：牙齒敏感治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對牙本質(zhì)具有親和力并可有效封閉開放的牙本質(zhì)小管的牙齒敏感治 療組合物。
背景技術(shù)：
許多人遭受敏感性牙齒的折磨，該癥狀通常被稱為牙本質(zhì)過敏，牙本質(zhì)過敏是成 人群體中的常見問題。它被定義為由暴露的牙本質(zhì)產(chǎn)生的短暫疼痛，通常是響應(yīng)化學(xué)、溫 度、觸覺或滲透刺激的疼痛，這不能通過任何其他牙齒缺陷或病理學(xué)來解釋。牙齒的外表面 (牙釉質(zhì))的腐蝕和/或牙齦萎縮通常導(dǎo)致牙本質(zhì)小管暴露，從而產(chǎn)生口腔和牙髓中的神 經(jīng)纖維之間的通路。在活體內(nèi)已經(jīng)顯示，整個牙本質(zhì)存在壓力梯度，這導(dǎo)致流體向外流動。 這種流體流動響應(yīng)觸覺、溫度(熱或冷)以及滲透刺激(高濃度糖等)而被干擾或增加，這 被認(rèn)為可導(dǎo)致牙髓內(nèi)神經(jīng)纖維的機(jī)械性刺激受體響應(yīng)(被檢測為疼痛)。已將神經(jīng)脫敏劑 和牙本質(zhì)小管封閉劑用于治療牙齒敏感。患有牙本質(zhì)過敏的消費者通常使用含有硝酸鉀和 /或生物玻璃、無定形磷酸鈣等的特殊牙膏。也用于治療牙齒過敏的另一種封閉劑為草酸 鉀。然而，這些封閉劑無一可完全有效緩解牙本質(zhì)敏感，因為對于牙本質(zhì)小管的有效封閉取 決于不同因素。因此，一直需要對于牙本質(zhì)具有改善的親和力并可有效封閉牙本質(zhì)小管的 牙齒敏感治療組合物。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可通過選擇提供牙齒保護(hù)性屏障和/或有效封閉暴露的牙本質(zhì)小管并 由此降低牙齒敏感的特定化合物而實現(xiàn)上述目的。在某些實施例中，本發(fā)明提供了 口腔組 合物，其包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；b)任選地，風(fēng)味劑；C)任選地，甜味劑；d)任選地，pH緩沖劑；以及e)至少一種口腔可接受的溶劑，其中，該口腔組合物具有大于(或至少)2.0(或約2)的pH。在其它實施例中，本發(fā)明的組合物涉及口腔組合物，其包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6二元酸、三元酸和四元酸；并且
b)至少一種口腔可接受的溶劑其中，該組合物基本不含水。在其它實施例中，本發(fā)明涉及口腔組合物，其包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；b)至少一種另外的脫敏劑；以及C)至少一種口腔可接受的溶劑。在另一個實施例中，本發(fā)明的組合物涉及治療敏感性牙齒的方法，該方法包括向 敏感性牙齒施用組合物，至少連續(xù)兩次施用的步驟，所述組合物包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；并且b)至少一種口腔可接受的溶劑其中，所述施用相隔不超過(或少于)12(或約12)小時。在些其它實施例中，本發(fā)明的組合物涉及封閉牙齒的牙本質(zhì)小管的方法，該方法 包括向牙齒施用組合物，至少連續(xù)兩次施用的步驟，所述組合物包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6二元酸、三元酸和四元酸；并且b)使牙齒與所述組合物接觸至少(或超過)10 (或約10)秒其中，所述小管至少(或超過)約5%被封閉。在另外的實施例中，本發(fā)明的組合物涉及封閉牙齒的牙本質(zhì)小管的方法，該方法 包括向牙齒施用組合物，至少連續(xù)兩次施用的步驟，所述組合物包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B 獨立地選自C2-C6二元酸、三元酸和四元酸；并且b)在存在鈣的情況下使牙齒與所述組合物接觸至少20秒其中，在牙齒上或鄰近牙齒處，所述化合物與鈣形成沉淀物，使得至少(或超 過)30% (或約30%)的所形成的沉淀物在超聲處理2 (或約2)分鐘之后仍存留在牙齒上。在其它實施例中，本發(fā)明的組合物涉及在牙齒和/或牙齒的牙本質(zhì)小管上沉積沉 淀物的方法，該方法包括向牙齒施用組合物，至少連續(xù)兩次施用的步驟，所述組合物包含a)至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B
4獨立地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；并且b)在存在鈣的情況下使牙齒與所述組合物接觸至少(或超過)20 (或約20)秒其中，M2以所沉積沉淀物的至少(或超過)5% (或約5% )的濃度存在于所述沉 淀物中。


圖1是用0. 5%草酸鉀制劑處理7次后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡 圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有最少的草酸鹽沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉。圖2是用0. 5%草酸鉀制劑處理14次后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡 圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有最少的草酸鹽沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉。圖3是用0. 5%草酸鉀制劑處理21次后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡 圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有最少的草酸鹽沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉。 圖4是用0. 5 %草酸鉀制劑處理28次后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡 圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有最少的草酸鹽沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉。圖5 是用 0. 5%草酸氧鈦鉀(potassium titanium oxide oxalate)制劑處理 7 次 之后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有顯著 的草酸氧鈦鹽沉淀和/或基本完全的牙本質(zhì)小管封閉。圖6是用0. 5 %草酸氧鈦鉀制劑處理14次之后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子 顯微鏡圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有顯著的草酸氧鈦鹽沉淀和/或基本完全的牙 本質(zhì)小管封閉。圖7是用0. 5%草酸氧鈦鉀制劑處理21次之后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子 顯微鏡圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有顯著的草酸氧鈦鹽沉淀和/或基本完全的牙 本質(zhì)小管封閉。圖8是用0. 5%草酸氧鈦鉀制劑處理28次之后所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子 顯微鏡圖像，顯示在處理后牙本質(zhì)碎片表面有顯著的草酸氧鈦鹽沉淀和/或基本完全的牙 本質(zhì)小管封閉。圖9是用具有與圖1至圖8的處理牙本質(zhì)碎片所用的相同的成分但不含草酸鉀或 草酸氧鈦鉀的制劑處理前，所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡圖像，顯示在處理前 和處理后牙本質(zhì)碎片表面的沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉無改變。圖10是用具有與圖1至圖8的處理牙本質(zhì)碎片所用的相同的成分但不含草酸鉀 或草酸氧鈦鉀的制劑處理28次后，所取的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡圖像，顯示在 處理前和處理后牙本質(zhì)碎片表面的沉淀和/或牙本質(zhì)小管封閉無改變。圖11是已用含有0.5%草酸鉀的制劑(制劑B)處理28次并然后用超聲波儀以正 常脈沖進(jìn)行聲處理2分鐘的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡圖像。圖12是已用含有0.5%草酸鉀的制劑(制劑D)處理28次并然后用超聲波儀以正 常脈沖進(jìn)行聲處理2分鐘的腐蝕牙本質(zhì)碎片的掃描電子顯微鏡圖像。將圖11和12的這些 牙本質(zhì)碎片圖像與它們各自的28天處理后的圖像(如圖4和8中所示)相比，顯示草酸氧 鈦鉀制劑與草酸鉀制劑相比所產(chǎn)生的沉淀物的穩(wěn)定性增加。
具體實施例方式本發(fā)明的組合物可包含、由或基本上由本文所描述的本發(fā)明的基本要素和限制以 及本文所描述的任何額外的或任選的成分、組分或限制組成。以引用方式并入本文的所有文獻(xiàn)僅以它們與該說明書一致的程度全文并入本文。除非另外指明，否則所有百分比、份數(shù)和比率均以本發(fā)明組合物的總重量計。除非 另外指明，否則所有與所列成分相關(guān)的這種重量均基于活性物質(zhì)的含量，因此不包括可能 包含在市售原料中的載體或副產(chǎn)物。本文所使用的術(shù)語“安全有效量”指在技術(shù)人員的合理判斷范圍內(nèi)，諸如局部用或 全身用活性物質(zhì)之類的化合物或組合物的足以顯著誘導(dǎo)積極的有益效果(例如牙齒脫敏) 但低至足以避免嚴(yán)重副作用的量，即提供合理的效險比(benefit to risk ratio)的量。本文所使用的“封閉的”或“封閉”指牙本質(zhì)小管的或通入其內(nèi)的暴露開口部分地、 幾乎完全地或完全地阻塞。本發(fā)明的組合物包含至少一種式I化合物M1-A-M2-B-M3 (I)其中=M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或其金屬氧化物；并且A和 B獨立地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸，任選C2-C4 二元酸或三元酸，任選C2-C3 二元酸 或三元酸，或任選C2 二元酸。合適的單價金屬的例子包括但不限于Na、K和Li，任選Na或K，或任選K。合適的二價金屬的例子包括但不限于Mg、Ca、Sr、Ba和Zn，任選Mg、Ba和Zn，或任 選Mg。合適的多價金屬的例子包括但不限于Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Tc、Re、Os、Ir、 Hg、Ce、Sn、Eu、Yb、Pa 和 U，任選 Ti、Sn、Mn 和 Fe，或任選 Ti。合適的金屬氧化物的例子包括但不限于Ba、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Tc、Re、 Os、Ir、Hg、Ce、Sm、Eu、Yb、Pa 和 U 的對應(yīng)氧化物，任選 Ba、Ti、Sr、Sn、Zr、Mn 和 Fe 的對應(yīng)氧 化物，任選Ba、Ti、Sr、Sn、Zr的對應(yīng)氧化物，或任選Ti的對應(yīng)氧化物。在某些實施例中，M1和/或M3獨立地選自Na、K以及Li。任選地，M1和M3均為K。在某些實施例中，M2選自Ti、Sr、Sn、Mg、Ca、Mn以及&。任選地，M2選自Ti、Sr、 Sn、Mg、Ca、Mn和&的氧化物。在其它實施例中，M2選自Ti或Ti的氧化物。合適的二元酸的例子包括但不限于草酸、琥珀酸、甲基琥珀酸、二羥乙酸、戊二酸 (即 pentanedioic acid)、3，5，5-三甲基戊二酸、己二酸、3，5，5-三甲基己二酸、2，4，4-三 甲基己二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、1，4_環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷-1，4-二乙酸、 馬來酸、檸康酸、衣康酸、富馬酸、草酸、對苯二甲酸、鄰苯二甲酸和間苯二甲酸、羥基琥珀 酸、丙二酸、己二酸、癸二酸以及酒石酸，任選草酸、琥珀酸，或任選草酸。合適的三元酸的例子包括但不限于檸檬酸。合適的四元酸的例子包括但不限于1，1，2，2-乙烷四羧酸；1，1，2，3-丙烷四羧 酸；1，1，4，4_ 丁烷四羧酸；1，2，4，5_苯三羧酸和乙二胺四乙酸，或任選1，1，2，2_乙烷四羧酸。在某些實施例中，式I化合物選自草酸氧鈦鉀(“ΚΤ0”)(也稱為草酸鈦鉀)、檸 檬酸氧鈦鉀、草酸鈦鈣以及草酸鈦鉀鈣，任選草酸氧鈦鉀(“KT0”)、檸檬酸氧鈦鉀，或任選草酸氧鈦鉀(“ΚΤ0”)。以組合物的總重量計，本發(fā)明的組合物包含0.01% (或約0.01%)至10.0% (或 約10.0% )，任選0. (或約0.1%)至7.0% (或約7.0%)，或任選(或約1%)至 5.0% (或約5. 0% )的至少一種式I化合物。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物包含口腔可接受的溶劑?？谇豢山邮艿娜軇┌?括但不限于水；乙醇；正丙醇；或諸如甘油、山梨糖醇和聚乙二醇之類的多元醇；以及它們 的混合物，并且可以約0. 至約99.9%、任選約至約90%，或任選約10%至約75%的 口腔可接受的溶劑濃度存在。在某些其它實施例中，本發(fā)明的組合物基本不合水。對于本文使用的“基本不含，， 是指少于5% (或約5% )，任選少于3% (或約3% )，任選少于1 % (或約1 % )，任選少于 0.5% (或約0. 5% )，任選0(或無水)。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物的pH為至少2 (或約2)，任選2.5 (或約2. 5)至 7. 0 (或約7. 0)，任選3. 5 (或約3. 5)至6. 0 (或約6. 0)，或任選3. 2 (或約3. 2)至4. 5 (或 約 4. 5)。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物的pH可用常規(guī)的酸/鹽系統(tǒng)來緩沖。通用的緩 沖系統(tǒng)包括磷酸和磷酸鈉鹽，或檸檬酸和檸檬酸鈉。適用于本發(fā)明的酸/酸鹽緩沖組合包 括檸檬酸_檸檬酸鈉、磷酸_磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、琥珀酸_琥珀酸鈉、烏頭 酸_烏頭酸鈉和苯甲酸_苯甲酸鈉，其量最多為組合物的約w/w，任選約0. 05% w/w至 約0. 75% w/w,或任選組合物的約0. 1 % w/w至約0. 5% w/w。任選的組分在某些實施例中，本發(fā)明的組合物還另外包含牙齒脫敏劑。另外的牙齒脫敏劑 的例子包括但不限于檸檬酸鉀、氯化鉀、硝酸鉀、檸檬酸、檸檬酸鹽、氯化鍶以及它們的 混合物。也本發(fā)明可用的是如美國專利5735942 ；5891233 ；6086374 ；6244871 ；6338751 和6365132中所描述的生物活性玻璃材料和美國專利5015628 ；5981475 ；6448374 ；和 6780844中描述的磷酸肽，將這些專利每一篇以引用的方式全文并入本文。在某些實施例中，所述另外的牙齒脫敏劑為硝酸鉀。在某些實施例中，以組合物的 重量計，所述另外的牙齒脫敏劑的濃度為0. (或約0.01%)至10% (或約10%)，任選 0. 1% (或約0. )至8% (或約8% )，或任選(或約)至7% (或約7% )。氟離子源被公知可在口腔護(hù)理組合物用作抗齲蝕活性物質(zhì)，并且也可摻入本發(fā)明 的組合物中。許多口腔護(hù)理組合物中含有氟離子源用于該目的，特別是牙膏。公開這種牙 膏的專利包括美國專利 3538230 ；3689637 ；3711604 ；3911104 ；3935306 ；和 4040858，將這 些專利以引用的方式全文并入本文。將氟離子施用至牙釉質(zhì)起到保護(hù)牙齒抗腐蝕的作用。多種產(chǎn)氟離子材料可在本發(fā) 明組合物中用作可溶性氟的來源。合適的產(chǎn)氟離子材料的例子可見Briner等人的于1970 年10月20日公布的美國專利No. 3, 535,421 ；和Widder等人的于1972年7月18日公布 的美國專利No. 3，678，154，將這兩個專利均以引用的方式全文并入本文。在某些實施例中， 用于本發(fā)明的氟離子源包括氟化亞錫、一氟磷酸鹽、氟化鈉、氟化鉀和氟化銨。在其它實施 例中，摻入氟化鈉。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物在接觸牙齒表面的水溶液中提供約 50ppm至10，OOOppm，任選約100至3000ppm的氟離子。
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還可用于本發(fā)明組合物中的是磷酸鹽。磷酸鹽包括焦磷酸鹽、多磷酸鹽、多膦酸 鹽以及它們的混合物。其中焦磷酸鹽是用于牙齒護(hù)理產(chǎn)品中最為人所知的。來源于焦磷 酸鹽的焦磷酸根離子被遞送至牙齒?？捎糜诒景l(fā)明組合物的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿土 金屬鹽、焦磷酸四堿土金屬鹽以及它們的混合物。焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉 (Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)的未水合形式以及水合形式是優(yōu)選的物種。在某些實施例 中，焦磷酸鹽為焦磷酸四鈉鹽。焦磷酸鹽在 Kirk & Othmer，Encyclopedia of Clinical Technology 第三版， 第17卷，Wiley-Interscience Publishers (1982)中進(jìn)行了更詳細(xì)地描述，將該文獻(xiàn)，包括 并入“Kirk & Othmer”中的所有參考文獻(xiàn)以引用的方式全文并入本文。另外的抗牙結(jié)石 的制劑包括在美國專利4590066中公開的焦磷酸鹽或多磷酸鹽；聚丙烯酸鹽和其他聚羧酸 鹽，例如美國專利3429963 ；4304766 ；和4661341中公開的那些；諸如美國專利4846650中 公開的聚環(huán)氧琥珀酸鹽，例如美國專利4846650中公開的那些；如1937年2月15日公布 的英國專利490，384中公開的乙二胺四乙酸；如美國專利3678154中公開的氮川三乙酸及 相關(guān)化合物；如美國專利3737533 ；3988443 ；和4877 603中公開的多膦酸鹽；將所有這些 引用的專利以引用的方式全文并入本文。在某些實施例中，磷酸鹽包括焦磷酸鉀和焦磷酸 鈉；三聚磷酸鈉；二磷酸鹽，例如乙烷-ι-羥基-1，1- 二磷酸鹽、1-氮雜環(huán)庚烷-1，1- 二磷 酸鹽和直鏈烷基二磷酸鹽；磷酸三鈣、直鏈羧酸；檸檬酸鈉鋅以及任何上述磷酸鹽的混合 物。在某些實施例中，磷酸鹽為如于2008年8月7日公布的頒給Karlinsey、R0bert L.的 US20080187500 Al中所描述的磷酸三鈣加月桂基硫酸鈉，將該專利公開以引用的方式全文 并入本文。當(dāng)將磷酸鹽摻入本發(fā)明的組合物時，其鹽可以約0.01%至約10%，任選約0. 1% 至約，以及任選約0. 5%至約5%的濃度存在。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物還包含精油。精油是合成的或通過蒸餾、壓榨或 提取而衍生自植物的揮發(fā)性芳香油。精油通常帶有從中獲得它們的植物的氣味或風(fēng)味。如 果精油用于本發(fā)明的潔齒劑組合物，則其提供抗齦炎活性。這些精油中的一些還充當(dāng)調(diào)味 劑。本發(fā)明的精油包括但不限于百里酚、薄荷醇、水楊酸甲酯(冬青油)和桉油腦。百里酚(也已知化學(xué)式為5-甲基2-(1_甲基乙基)苯酚)是從唇形科(Labiatae) 百里香屬(Thymus vulgaris)和唇形科斑點馬薄荷屬(Monardapunctata)獲得的精油。百 里酚是具有芳香氣味和味道的白色結(jié)晶粉末。百里酚可溶于有機(jī)溶劑，但在去離子水中僅 微溶。薄荷醇主要從野薄荷(Mentha arvensis)的油中分離。薄荷醇的商業(yè)形式為L-薄 荷醇晶體，從涉及使油冷卻的工藝獲得。薄荷油分餾(通常含有約40%至約65%薄荷醇) 為薄荷醇的重要來源。還可利用L-薄荷醇的合成來源。桉油腦來自桉樹。這種精油具有樟腦氣味和清涼味，其常常在糖膏劑中與諸如薄 荷醇之類的其他精油組合來賦予醫(yī)學(xué)效用。薄荷醇和桉油腦的組合被廣泛使用。根據(jù)本發(fā) 明，薄荷醇-桉油腦組合的特別優(yōu)選的用途包括諸如牙膏或牙科凝膠之類的潔齒劑。水楊酸甲酯是許多精油中的主要成分，由約99%的冬青(平鋪白珠樹 (Gaultheria procumbens))和北美甜樺(黑樺(Betula Ienta))的油組成。水楊酸甲酯 (具有特征性的清新芳香)廣泛用于漱口水(mouthwash)、口香糖以及其他口腔制劑和藥物制劑。可用于本發(fā)明的精油的量為0.001% (或約0.001% )至(或約1%)的百里 酚、0.001% (或約0.001% )至(或約)的水楊酸甲酯、0.001% (或約0.001% ) 至15% (或約15% )的薄荷醇和0.001% (或約0.001% )至(或約)的桉油腦， 其中所述量在臨床上可有效抑制齦炎。任選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物含有約0. 064%的百里 酚，約0. 060%的水楊酸甲酯，約0. 042%的薄荷醇和約0. 092%的桉油腦，其中所述量在臨 床上可有效抑制齦炎。作為精油的另一種選擇或除了精油之外，本發(fā)明的組合物可還包含抗微生物有效 量的抗微生物劑，所述抗微生物劑選自多酚類(如三氯生)鋅鹽、氟化亞錫、氯己定、合克替 啶、血根堿、苯扎氯銨、N-水楊酰苯胺、杜滅芬；十六烷氯化吡啶翰、十四烷基氯化吡啶錯 (TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶錯(TDEPC)、癸雙辛胺啶、地莫匹醇、辛哌乙醇以及 其他哌啶衍生物；煙酸制劑；鋅/亞錫離子劑；抗生素，例如沃格孟汀、阿莫西林、四環(huán)素、強(qiáng) 力霉素、米諾環(huán)素和甲硝唑；以及上述物質(zhì)的類似物和鹽；精油，包括丁香酚、香葉醇、香芹 酚、檸檬醛、扁柏酚、兒茶酚；過氧化氫、亞氯酸鹽的金屬鹽；或所有上述物質(zhì)的任何組合。還可使用任何上述制劑的混合物。本發(fā)明的組合物還可含有表面活性劑，所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑、 非離子表面活性劑、兩性表面活性劑、甜菜堿型表面活性劑、陽離子表面活性劑以及它們的 混合物。合適的陰離子表面活性劑包括烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽、磺基丁二酸鹽、羥乙基 磺酸鹽、酰胺類、烷基醚羧酸鹽以及烷基磷酸鹽，其中烷基具有約6個碳原子至約30個碳原 子。合適的陽離子表面活性劑包括十六烷基氯化吡啶錯?；诳偨M合物的總重量，適用于 本發(fā)明組合物的表面活性劑的總量的范圍可為約1 %至約50 %，任選約5 %至約40 %，或任 選約8%至約25%。適用于本發(fā)明組合物的非離子表面活性劑的類型包括脂肪醇酸或酰胺乙氧基化 物、單酸甘油酯乙氧基化物、脫水山梨糖醇酯乙氧基化物以及烷基多聚糖苷?；谒鼋M合 物的總重量，這些非離子表面活性劑可用于本發(fā)明的組合物的量為約0.0%至約30%，例 如約0. 至約20%，以及約0. 至約15%。適用于本發(fā)明組合物的兩性表面活性劑的類型包括烷基亞氨-二丙酸鹽、烷基兩 性甘氨酸鹽(單烷基兩性甘氨酸鹽或二烷基兩性甘氨酸鹽)、烷基兩性丙氨酸鹽(單烷基兩 性丙氨酸鹽或二烷基兩性丙氨酸鹽)、烷基兩性乙酸鹽(單烷基兩性乙酸鹽或二烷基兩性 乙酸鹽)、N-烷基b_氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸鹽，以及磷?；溥蜻；谒鼋M合物的 總重量，這些兩性表面活性劑可用于本發(fā)明組合物的量為約0. 至約20%，例如約0. 1% 至約15%，以及約0. 至約10%。適用于本發(fā)明的烷基甜菜堿類包括烷基甜菜堿、烷氨基甜菜堿、烷基磺基甜菜堿 和烷氨基磺基甜菜堿，其中烷基為約6個碳原子至約30個碳原子，其中約10個至約14個 碳原子為優(yōu)選?；谇鍧嵔M合物的總重量，本發(fā)明組合物中可采用的這些甜菜堿型表面活 性劑的量為約0. 至約15%，例如約0. 至約10%，以及約0. 1%至約8%。適用于本發(fā)明的陽離子表面活性劑的類型包括烷基季鹽(單烷基季鹽、二烷基季 鹽或三烷基季鹽)、芐基季鹽(例如，十六烷基氯化吡啶錯)、酯型季鹽、乙氧基化季鹽、烷基胺，以及它們的混合物，其中烷基具有約6個至約30個碳原子，其中約8個至約22個碳 原子為優(yōu)選的?；诮M合物的總重量，本發(fā)明組合物中可采用的這些陽離子表面活性劑的 量為約0.01%至約20%，任選約0. 05%至約15%，或任選約0. 至約10%。本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種任選的成分，所述成分非排他性地包括增稠 劑、濕潤劑、螯合劑以及諸如香料、防腐劑等之類的添加劑。能夠賦予組合物適當(dāng)粘度的市售增稠劑適用于本發(fā)明。合適的增稠劑的例子非排 他性地包括1)式=HO-(CH2CH2O)zH的聚乙二醇，其中ζ是約3至約200的整數(shù)；和2)含有約 16至約22個碳原子的脂肪酸的單酯和兒酯；乙氧基化多元醇的脂肪酸酯；脂肪酸和丙三醇 的單酯和二酯的乙氧基化衍生物；羥烷基纖維素；烷基纖維素；羥烷基烷基纖維素；以及它 們的混合物。優(yōu)選的增稠劑包括聚乙二醇酯，更優(yōu)選可以商業(yè)名“PEG 6000DS”從St印an Company (Northfield，Illinois)或從 Comiel，S. p. A. (Bologna, Italy)獲得的 PEG-150 二 硬脂酸酯。在某些實施例中，可包含在本發(fā)明的組合物中的增稠劑的濃度為約0.01%至約 10%,優(yōu)選約0. 1 %至約5%，或任選約0.2%至約2.0%。市售濕潤劑除了它們可用作潛在的上述詳細(xì)描述的溶劑外還因其濕潤特性而適 用于本發(fā)明?；诮M合物的總重量，濕潤劑的存在量為約0%至約10%，優(yōu)選約0.5%至 約5%，更優(yōu)選約0. 5%至約3%。合適的濕潤劑的例子非排除性地包括1)水溶性液體多 元醇，選自丙三醇、丙二醇、己二醇、丁二醇、雙丙甘醇以及它們的混合物；2)式H0-(R〃 0) b-H的聚亞烷基二醇，其中R"為具有約2至約3個碳原子的亞烷基，b為約2至約10的整 數(shù)；3)式CH3-C6HltlO5- (OCH2CH2) C-0H的甲基葡萄糖的聚乙二醇醚，其中c為約5至約25的整 數(shù)；4)尿素；以及5)它們的混合物，其中丙三醇為優(yōu)選的濕潤劑。在某些實施例中，濕潤劑可以約0. 至約40%，任選約1. 0%至約30%，或任選 約5 %至約25 %的濃度摻入本發(fā)明的組合物中。在某些實施例中，可將螯合劑摻入本發(fā)明的組合物中。合適的螯合劑的例子包括 能夠保護(hù)和保存本發(fā)明的組合物的那些。任選地，乙二胺四乙酸(“EDTA”)除了其用作式 I化合物的四元酸的潛在用途外還可用作螯合劑。在某些實施例中，螯合劑為EDTA四鈉鹽， 可以商業(yè)名"VersenelOOXL” 從 Dow Chemical Company (Midland, Michigan)商購獲得，基 于組合物的總重量，可以約0%至約0. 5%，并且任選約0. 05%至約0. 25%的量存在。合適的防腐劑包括苯甲酸鈉和聚山梨醇酯，基于組合物的總重量，以約0%至約 0. 2%，并且優(yōu)選約0. 05%至約0. 10%的量存在于組合物中。本發(fā)明的組合物的形式可以為漱口水、口腔清洗劑(mouthrinse)、潔齒劑、諸如 牙膏之類的糊劑、諸如牙粉之類的粉劑、凝膠劑、片劑、錠劑、微膠囊劑、噴霧劑、涂劑或條片 劑(strips)(例如，2007年6月7日公布的頒給Kropt等人的美國專利公布20070128130 中公開的補充礦質(zhì)的條片劑，將該專利以引用的方式全文并入本文，或過氧化物或非過氧 化物牙齒增白條片劑，如2008年1月3日公布的頒給Georgiades等人的美國專利公布 20080003248和2005年9月27日公布的頒給Sagel等人的美國專利6949240中所公開 的，將這兩個專利文獻(xiàn)以引用的方式全文并入本文)、用于這種條片劑的涂層等。如上面間 接提到的，本發(fā)明的組合物還可通過常規(guī)的口腔護(hù)理裝置來施用，包括牙刷、牙簽(dental pics)、牙線、牙噴涂器或噴霧器，以及2008年2月21日公布的頒給Montgomery的美國專
10利公布20080044363中描述的牙筆，以引用的方式全文并入本文。本發(fā)明的組合物還可用作牙科裝置的涂料或用作浸入牙科裝置的浸漬劑，所述牙 科裝置選自牙刷(手動或機(jī)械牙刷)、牙刷毛、牙線、牙簽等。本發(fā)明的組合物還可用作牙齒 復(fù)合材料的涂料或浸漬劑、牙齒填充劑等。使用本發(fā)明組合物的方法本文示例性公開的本發(fā)明可在無本文未具體公開的任何組分、成分或步驟的情況 下實施。在某些實施例中，將本發(fā)明的組合物施用至敏感性牙齒，至少兩次連續(xù)施用，任選 至少(或超過)7(或約7)次連續(xù)施用，或任選14 (或約14)次連續(xù)施用，或任選21 (或約 21)次連續(xù)施用，或任選28 (或約28)次連續(xù)施用。在某些實施例中，當(dāng)將所述組合物施用于敏感性牙齒時，讓其與敏感性牙齒保持 接觸至少(或超過)10 (或約10)秒，任選20 (或約20)秒，任選30 (或約30)秒，任選50 (或 約50)秒，或任選60 (或約60)秒。在某些實施例中，連續(xù)施用之間的時間應(yīng)間隔不超過(或少于)12(或約12)小 時，任選間隔8 (或約8)小時，任選間隔4 (或約4)小時，任選間隔2 (或約2)小時，或任選 間隔1(或約1)小時。在某些實施例中，將本發(fā)明的組合物施用于敏感性牙齒，使得式I化合物在牙齒 上與可利用的鈣形成沉淀沉積物，使得至少(或超過)5% (或約5%)的牙本質(zhì)小管被封 閉，任選25% (或約25%)的牙本質(zhì)小管被封閉，任選40% (或約40%)的牙本質(zhì)小管被 封閉，任選60% (或約60% )的牙本質(zhì)小管被封閉，任選75% (或約75% )的牙本質(zhì)小管 被封閉，任選85% (或約85%)的牙本質(zhì)小管被封閉，或任選95% (或約95%)的牙本質(zhì) 小管被封閉。在某些實施例中，式I的M2在由式I化合物與鈣形成的沉淀沉積物中存在的濃度 為至少(或超過)5% (或5% )，任選10% (或約10% )，任選20% (或約20% )，或任選 35% (或約 35% )。一旦在牙齒上形成，包含式I化合物和鈣的沉淀沉積物的穩(wěn)定性使得至少(或超 過)5% (或約5%)，任選30% (或約30% )，任選35% (或約35 % )，任選50 % (或約 50%)，任選75% (或約75%)，或任選90% (或約90% )在用超聲波儀CD-4800 (Digital Professional UltrasonicCleaner[CD-4800],由 Best And More Electronics[Shenzhen] Co.，Ltd.，China制造)以約42KHz的正常脈沖進(jìn)行超聲處理2 (或約2)分鐘之后仍存留 在牙齒上。使用該脈沖時，超聲波儀總體上提供大于通常用于超聲或手動刷牙的力。本文 所用的短語“沉淀沉積物”是指在施用本專利申請中公開的包含式I化合物的組合物之后， 通過式I化合物與存在于口腔的流體中的鈣沉淀而在牙齒上形成的沉積物和/或封閉牙齒 的小管的沉積物。與式I化合物形成沉淀沉積物還可以通過在添加包含式I化合物的本發(fā) 明組合物之前或之后，獨立地將水溶性鈣鹽形式的鈣添加至口腔來產(chǎn)生或促進(jìn)。合適的水 溶性鈣鹽的例子包括但不限于氯化鈣、硝酸鈣、溴化鈣和磷酸二氫鈣以及它們的混合物。以 摩爾計，水溶性鈣鹽的量應(yīng)超過本發(fā)明的組合物提供的式I化合物的量。下面示出了幾個實例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)和實施本發(fā)明的方式。實例
下列實例中描述的本發(fā)明的組合物示出了本發(fā)明的組合物的具體實施例，但非意 圖對其進(jìn)行限制。在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，技術(shù)人員可進(jìn)行其他修改。漱口水制劑的制備制備液體漱口水制劑，并評價草酸氧鈦鉀(KTO)制劑的牙本質(zhì)封閉功效。制備方 法描述如下向制劑容器中添加水、ΚΤ0、苯甲酸以及泊洛沙姆，混合直至溶解。一旦泊洛沙姆溶 解，添加乙醇、正丙醇、泊洛沙姆以及水，然后添加苯甲酸鈉，然后混合直至溶解。檢測pH，并 確定為約4. 2。向上述制劑混合物添加薄荷醇、百里酚、桉油腦、水楊酸甲酯，并混合至均勻。一旦 形成均勻的溶液，添加糖精鈉和FDC綠#3(1%溶液，調(diào)整過純度)。混合制劑直至均勻。制 劑的最終PH為4. 2。在表1中描述了液體漱口水制劑的組成。表1
成分ABCDE重量％重量％重量％重量％重量％乙醇USP22. 65322. 65322. 65322. 65322. 653薄荷醇(USP)0. 0320. 0320. 0320. 0320. 032百里酚NF0. 0640. 0640. 0640. 0640. 064水楊酸曱酯NF0. 0660. 0660. 0660. 0660. 066桉油腦USP0. 0920. 0920. 0920. 0920. 092正丙醇0. 5000. 5000. 5000. 5000. 500薄荷風(fēng)味N & A0. 0850. 0850. 0850. 0850. 085泊洛沙姆4070. 2500. 2500. 2500. 2500. 250苯甲酸，USP0. 1200. 1200. 1200. 1200. 120笨曱酸納0. 0350. 0350. 0350. 0350. 035草酸鉀(KO)0. 1000. 50. 0000. 0000. 000草酸氧鈦鉀(KTO)0. 0000. 0000. 1000. 5000. 000糖精鈉USP0. 1170. 1170. 1170. 1170. 117FMC 緣#30. 0010. 0010. 0010. 0010. 001山梨糖醇溶液USP20. 00020. 00020. 00020. 00020. 000純化水，USP55. 88555. 48555. 88555. 48555. 985總計100. 000100. 000100. 000100. 000100. 000PH4. 24. 24. 24. 24. 2牙本質(zhì)樣品和人造睡液的制備本發(fā)明的KTO化合物和制劑的牙本質(zhì)小管封閉功效如下證實牙本質(zhì)碎片(拋光的和未腐蝕的)獲得自Dental product testing,Division of Thermametric technologies Inc. (Indianapolis, Indiana,USA)。通過將牙本質(zhì)碎片浸泡 在6%檸檬酸中達(dá)2分鐘，然后在去離子水中清洗和聲處理來腐蝕牙本質(zhì)碎片以完全去除 玷污層(或，通過切割牙本質(zhì)或牙釉質(zhì)而形成的碎屑層)。草酸鉀(KO)獲自Fluka, St. Louis, MO(批號430462/1)。草酸氧鈦鉀(KTO) 二水合物獲自 Sigma, St. Louis MO(批號51740)。使用實驗室方案中常規(guī)使用的設(shè)備和方案以及使用表2示出的組成制備人造唾 液。表2
成分濃度氯化鈉0..381g/L氯化鈣二水合物0.213g/L磷酸二氫鉀0.738g/L氯化鉀1.114g/L胃粘液素2.20g/LpH = 7. 0對比檢測和分析對所有腐蝕牙本質(zhì)碎片樣品(總共10份)進(jìn)行隨機(jī)分組并分成五個處理組。執(zhí) 行掃描電子顯微鏡法和采用電子色散譜(EDS)的表面化學(xué)分析，以監(jiān)測KTO制劑產(chǎn)生的小 管封閉和表面沉積。五個處理組如下組1:用制劑A處理組2:用制劑B處理組3:用制劑C處理組4:用制劑D處理組5 用制劑E處理(即，無KTO也無K0)組1-5的處理方案由下列步驟組成1.用20ml各種處理制劑伴隨搖動處理每組中的碎片樣品30秒。2.用去離子水清洗各組中的碎片樣品1分鐘。3.在處理之間將碎片樣品浸于人造唾液組合物中，并且每天進(jìn)行不超過兩次處理。4.重復(fù)步驟1-3，共28次處理。5.在7、14、21和28次處理后，通過SEM和/或EDS分析牙本質(zhì)樣本。在分析之 前，用去離子水清洗碎片3分鐘，并風(fēng)干以進(jìn)行SEM分析。來自每組2份碎片樣品(碎片1和碎片2)的EDS分析的數(shù)據(jù)總結(jié)于下列表3和 4中。
1權(quán)利要求
1.一種口腔組合物，所述組合物包含a)至少一種式I化合物 m'-a-m'-b-m3 (i)其中舊1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B獨立 地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；和b)至少一種口腔可接受的溶劑 其中所述組合物基本不含水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中M1和M3獨立地為選自Na、K和Li的單價金屬。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中M1和M3為K。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中M2為選自Ti、Sr、Sn、Mg、Ca、Mn和&的多價金屬。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中M2為Ti。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中M2為選自氧化鋇(Ba)、氧化鈦(Ti)、氧化鍶 (Sr)、氧化錫(Sn)和氧化鋯(Zr)的金屬氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中M2為氧化鈦(Ti)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述式I化合物選自草酸氧鈦鉀、草酸鈦鈣、檸 檬酸氧鈦鉀、草酸鈦鈣鉀以及它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述式I化合物為草酸氧鈦鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述式I化合物為檸檬酸氧鈦鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為漱口水、口腔清洗劑、潔齒劑、糊 劑、粉劑、凝膠劑、片劑、錠劑、微膠囊劑、條片劑或條片涂層形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為牙科裝置的涂料或浸漬劑，所述 牙科裝置選自牙刷、牙刷毛、牙線以及牙簽。
13.一種治療敏感性牙齒的方法，所述方法包括使所述敏感性牙齒與根據(jù)權(quán)利要求1 所述的組合物接觸至少約10秒的步驟。
14.一種口腔組合物，所述組合物包含a)至少一種式I化合物 m'-a-m'-b-m3 (i)其中舊1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B獨立 地選自C2-C6 二元酸、三元酸和四元酸；和b)至少一種另外的脫敏劑；以及c)至少一種口腔可接受的溶劑， 其中，該組合物基本不含水。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述另外的脫敏劑選自檸檬酸鉀、氯化鉀、硝 酸鉀、檸檬酸、檸檬酸鹽、氯化鍶、生物活性玻璃材料、磷酸肽以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種牙齒敏感治療組合物。所述組合物包含式I化合物M1-A-M2-B-M3(I)其中M1和M3獨立地是單價或二價金屬，M2是多價金屬或金屬氧化物；并且A和B獨立地選自C2-C6二元酸、三元酸和四元酸。本發(fā)明還公開了用于治療牙齒敏感的方法。
文檔編號A61Q11/00GK101991562SQ20101024869
公開日2011年3月30日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月3日
發(fā)明者D·沙瑪 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司