專利名稱：清涼組合物的制作方法
清涼組合物
本公開涉及用于實用制劑中的清涼化合物的混合物。
清涼化合物就是向皮膚或身體粘膜賦予清涼感覺的化合物，其是公知和廣泛使用 的。成功化合物的例子包括(1R，2S，5R)-N-乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺和2-異 丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺，其分別商業(yè)化為WS-3 和WS-23 。近來，特別有效的清涼化合 物是(1R，2S，5R) -N- (4-(氰基甲基)苯基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷-甲酰胺，Evercool 180。
清涼化合物的一個問題是如何實現(xiàn)其最大效果。一些清涼化合物在溶劑中溶解性 不好，這就意味著其在一些用品中所能加入的量，以及由此而來的能夠觀察到的效果受到 了限制。人們認(rèn)為借助封裝技術(shù)控制釋放是一種改善這種狀況的方式，但是其同樣引起了 在所用封裝溶劑中的溶解性的問題。此外，還有所述化合物的結(jié)晶問題。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以大大提高可溶解的以及由此而來的可用在用品中的量。因此，提供 一種液體清涼組合物，其為至少一種主要清涼化合物、至少一種不同的次要清涼化合物和 至少一種用于主要清涼化合物的可攝入的非極性溶劑的混合物，主要清涼化合物次要清 涼化合物溶劑的重量比為1 1.5-2.25 1.75-4.4。
此外，還提供一種將至少一種主要清涼化合物結(jié)合在用品中的方法，所述方法包 括將所述主要清涼化合物與至少一種不同的次要清涼化合物和至少一種用于主要清涼化 合物的可攝入的非極性溶劑混合，并將所得混合物加入到所述用品中。
“液體”意指組合物形成時為液體并保持如此，至少直至結(jié)合至終產(chǎn)品或結(jié)合至捕 集形式中時。組合物的一個特征為，其在室溫下可以在幾小時至幾周的相當(dāng)長的時間內(nèi)保 持為液體。在一些情況下，組合物在升高的溫度下可以保持為液體直至加工時。雖然在任 何情況下都不希望發(fā)生結(jié)晶，但是當(dāng)其發(fā)生在所述組合物結(jié)合至終產(chǎn)品或捕集形式中時是 可以接受的。
所述組合物具有兩種不同類型的清涼化合物，稱為主要清涼化合物和次要清涼化 合物?！爸饕鼻鍥龌衔镆庵溉埸c為至少75°的清涼化合物，而次要清涼化合物的熔點為 低于90°C。
一些清涼化合物，例如(1R，2S，5R)_2-異丙基-5-甲基_N_ (吡啶_2_基)乙 基)環(huán)己烷甲酰胺(Evercool 190)的熔點允許其可以作為主要或次要清涼化合物。在這 種情況下，將所述化合物選擇為主要或次要清涼化合物，并且選擇不同的次要或主要清涼 化合物與其混合。
主要清涼化合物的典型例子包括(1R，2S，5R)-N_乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán) 己烷甲酰胺、(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180)、(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲 酰胺(Evercool 190)。
次要清涼化合物的典型例子包括乳酸薄荷酯、2-異丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺 (WS-23 )、(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-Q-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 190)。
本申請中使用的非極性溶劑為可攝入液體，即其為可以用在食物、飲料和口服可 接受的藥物產(chǎn)品中的溶劑。其至少能夠在一些程度上溶解主要清涼化合物，優(yōu)選溶解程度 為至少 0. 0005g/mL。
這種溶劑的典型例子包括Mygliol (MCT)、薄荷油、留蘭香油、甘油三乙酸酯、橙油、 檸檬油、白檸檬油、液體調(diào)味劑和薄荷醇。
特殊的組合物包括
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_異丙基_5_甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180)/ 乳酸薄荷酯/Mygliol ；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_異丙基_5_甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_異丙基_5_甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180)/2-異丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺(WS-23 )/Mygliol ；
(1R，2S，5R)_2-異丙基-5-甲基-N42-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 190)/ 乳酸薄荷酯/Mygliol ；
(1R，2S，5R)_2-異丙基-5-甲基-N42-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 190)/2-異丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺(WS-23 )/Mygliol ；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_異丙基_5_甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180)/乳酸薄荷酯/薄荷油；
(1R，2S，5R)-N44_(氰基甲基)苯基)_2_異丙基_5_甲基環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 180) / (1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲 酰胺(Evercool 190)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯。
在特殊的實施方案中，主要清涼化合物次要清涼化合物溶劑的比例為 1 1. 8-2. 2 2. 5-3. 5。
本公開的液體組合物特別穩(wěn)固，其中的一些格外如此，具有良好的貯存穩(wěn)定性并 且很少或者沒有沉淀，甚至在易變的溫度和濕度下。其可以很容易地結(jié)合至所有類型的食 物、飲料和口服可接受的藥物產(chǎn)品中。
這些組合物可以用在可施用于粘膜，例如口腔粘膜，或皮膚上以賦予清涼感覺的 產(chǎn)品中。“施用”是指任何形式的接觸，例如口服攝入、局部施用，或者對于煙草制品而言是 指吸入。當(dāng)施用于皮膚時，可以例如在乳霜或藥膏中包含該化合物。因此，還提供一種向粘 膜或皮膚提供清涼感覺的方法向其施用包含有效量的上述清涼組合物的產(chǎn)品。
施用于口腔粘膜的產(chǎn)品包括但不限于經(jīng)口攝入和吞咽的食物和飲料，以及攝入原 因不在于其營養(yǎng)價值的產(chǎn)品，例如片劑、錠劑、漱口水、噴喉劑、牙粉和口香糖，其可以是為 了清潔、清新、治療和/或除臭的目的而施用于口腔粘膜。
施用于皮膚的產(chǎn)品包括但不限于香水、化妝用品、化妝品，例如乳液、油、軟膏和洗 浴試劑，其可以出于醫(yī)療或其它原因而施用于人體的皮膚上。
食物和飲料的特殊例子包括冷凍糖果，例如冰激凌和果汁冰水；甜點心，例如果凍 和布丁 ；糖果，例如蛋糕、餅干、巧克力和口香糖；果醬；糖；面包；茶飲料，例如綠茶、紅茶、 甘菊茶、桑葉茶、南非茶、薄荷茶；湯；調(diào)味品；速溶飲料；點心等。
局部施用的產(chǎn)品的其它例子可包括但不限于皮膚護(hù)理化妝品，例如清潔紙巾、爽身粉、面霜、乳液、強(qiáng)壯劑(tonics)和凝膠；護(hù)手霜、手和身體用乳液、去脂肪/纖體霜和乳 液、乳液、香膏、凝膠、噴霧劑和乳霜；曬斑化妝品，包括防曬液、香膏、凝膠、噴霧劑和乳霜； 曬后液、噴霧劑和乳霜；肥皂、牙簽、唇膏、洗浴用試劑、除臭劑和止汗藥、潔面霜、按摩霜等。
施用于口腔粘膜的產(chǎn)品的其它例子可以包括但不限于口腔護(hù)理產(chǎn)品，例如牙膏、 牙凝膠、牙粉、牙增白產(chǎn)品、牙線、抗牙菌斑和抗牙齦炎組合物、用于治療鼻部癥狀的組合物寸。
因此，還提供一種選自下組的終產(chǎn)品施用于口腔粘膜的產(chǎn)品和施用于皮膚的產(chǎn) 品，例如局部施用產(chǎn)品、口腔護(hù)理產(chǎn)品、鼻部護(hù)理產(chǎn)品、化妝用品、可攝入產(chǎn)品和口香糖等， 其包含產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的至少一種如上定義的清涼組合物。
上述清涼組合物還可以與已知的天然感覺化合物混合物，所述化合物例如為水 蓊(Jambu)、高良姜、高良姜乙酸酯、山椒醇、capscacian、胡椒和生姜，或者所屬領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員公知的其它調(diào)味劑和香料。調(diào)味劑和香料成分的適當(dāng)?shù)睦影ù?、醛、酮、酯?醚、乙酸酯、腈、萜烯烴、含氮或含硫的雜環(huán)化合物。調(diào)味劑和香料成分可以為天然或合成 來源。許多的這些物質(zhì)都列在參考文獻(xiàn)，例如S. Arctander的書籍，Perfume and Flavor Chemicals,1969, Montclair, New Jersey, USA 中。
簡單地通過將組合物與產(chǎn)品直接混合就可以將所述清涼組合物用在所述產(chǎn)品中， 或者可以在之前的步驟中在適當(dāng)?shù)牟都镔|(zhì)中對其進(jìn)行捕集。適當(dāng)?shù)牟都镔|(zhì)和方式包括 但不限于聚合物熔體或水凝膠、膠囊、微膠囊和納米膠囊、脂質(zhì)體、成膜劑和吸收劑，例如環(huán) 狀低聚糖(例如，環(huán)糊精)?？蛇x地，可以使用乳化劑或分散穩(wěn)定劑，例如天然樹膠(例如， 阿拉伯樹膠)或低分子量表面活性劑，例如甘油脂肪酸酯和糖類脂肪酸酯，將其作為溶液 或乳液加入到適當(dāng)?shù)囊后w中，這種液體包括醇或多元醇(例如，甘油、丙二醇)甘油三乙酸 酯和 Mygliol。
可以按照任何方便的方法提供所述膠囊，例如芯-殼復(fù)合凝聚膠囊、基質(zhì)型水凝 膠膠囊和涂覆的膠囊?？梢耘c這些組合物一起使用的可商購獲得的捕集物質(zhì)的例子包括 Givaudan Flavors Corp.的 ULTRASEAL 、GRANUSEAL 和 QPEARL 產(chǎn)品，但是還可以使用任 何類似的其它技術(shù)。
在特殊的實施方案中，所述組合物以噴霧干燥形式使用。噴霧干燥是一種所屬領(lǐng) 域公知的技術(shù)。通常，其包括在適當(dāng)?shù)娜榛瘎┐嬖谙?，將所述組合物乳化至水中，然后將所 述乳液噴霧至加熱的空氣流中。結(jié)果得到精細(xì)的顆粒物質(zhì)。所述乳化劑可以為所屬領(lǐng)域已 知的任何適當(dāng)?shù)娜榛瘎湫偷睦影ò⒗畼淠z、食物改性淀粉、麥芽糖糊精、印度樹 膠、明膠、酪蛋白酸鈉、乳清蛋白、牛乳蛋白、藻酸鈉和柑橘果膠。
因此，提供一種如上定義的、噴霧干燥形式的組合物。
如果將捕集組合物用在產(chǎn)品中，則其可以為清涼化合物的唯一來源，或者其中可 以添加現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它清涼化合物，例如薄荷醇、薄荷酮、異胡薄荷醇、N-乙基對薄 荷烷甲酰胺(WS-3 )、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(WS-23 )、2-(2-異丙基-5甲基環(huán) 己烷甲酰胺基)_乙酸乙酯(WS-5 )、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油縮醛(FresC0lat MGA)、琥 珀酸單薄荷酯(^^8(001 )、戊二酸單薄荷酯、0-薄荷基甘油(CoolAct 10)和2-仲丁 基環(huán)己酮(Freskomenthe )、薄荷烷、樟腦、胡薄荷醇、桉油醇、薄荷油(mint oil)、薄荷油 (peppermint oil)、留蘭香油、桉樹油、3_1_薄荷氧基丙-1，2-二醇、3_1_薄荷氧基-2-甲基丙-1，2- 二醇、對薄荷烷_3，8- 二醇、2-1-薄荷氧基乙-1-醇、3-1-薄荷氧基丙-1-醇、 4-1-薄荷氧基丁-1-醇和以商品名Questice 出售的薄荷基吡咯烷酮羧酸化合物。清涼 化合物的其它例子可以在例如下述文獻(xiàn)中找到W0 2005/049553(例如，2-異丙基-5-甲 基-環(huán)己酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺和2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酸(4-氰基-苯 基)-酰胺)、WO 2006/125334 (例如，4- [ (2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-苯 甲酰胺、3-[(2_異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]苯甲酰胺，和(2-異丙基-5-甲 基-N-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)環(huán)己烷甲酰胺)，和WO 2007/019719(例如，2-異丙 基-5-甲基-環(huán)己酸吡啶-2-基酰胺，和2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酸O-吡啶-2-基-乙 基)_酰胺)，所述專利申請結(jié)合入本文作為參考。這些物質(zhì)可以方便地以所屬領(lǐng)域已知的 量加入。
現(xiàn)在參考下列非限制性實施例進(jìn)一步描述所述組合物和方法，所述實施例描述了 特殊的實施方案。
實施例1
確定適當(dāng)?shù)闹饕鍥鰟?Evercool 180)、次要清涼劑(WS-23 )和溶劑 (Mygliol)的重量比。
制備溶液的一般步驟
將主要清涼劑溶解在熔融的次要清涼劑中，然后用溶劑稀釋。使所述溶液冷卻至 室溫。
主要次要溶劑可溶溶液室溫下攪拌的時間清涼劑清涼劑熱的在RT下Evercool放置180WS-23Mygliol30min30min60min90minISOmin0. 25g0.25g0.5g是是結(jié)晶結(jié)品結(jié)晶結(jié)晶0. 25g0.25g0.6g是是結(jié)晶結(jié)晶結(jié)晶0. 2Sg0. 25g0. 7g是是結(jié)曰％結(jié)晶結(jié)晶結(jié)晶0, 25g0. 25g0. 8g是是結(jié)晶結(jié)晶結(jié)晶結(jié)晶0. 25g0. 25g0.9g是是結(jié)晶結(jié)晶結(jié)晶·結(jié)晶0.25g0.25g1. Og是是結(jié)晶結(jié)晶結(jié)品結(jié)晶0. 28g0. 42g0.5g是是溶液溶液輕微渾濁結(jié)品0.28g0.42g0. 6g是是溶液溶液輕微渾濁結(jié)晶0,28g0.42g0. 7g是是溶液溶液輕微渾濁結(jié)晶
權(quán)利要求
1.液體清涼組合物，其為至少一種主要清涼化合物、至少一種不同的次要清涼化合物 和至少一種用于主要清涼化合物的可攝入的非極性溶劑的混合物，主要清涼化合物次要 清涼化合物溶劑的重量比為1 1.5-2.25 1.75-4.4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中主要清涼化合物次要清涼化合物溶劑的重量比 為 1 1. 8-2. 2 2. 5-3. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述主要清涼化合物選自下組(1R，2S，5R)-N-乙 基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺、(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_異丙 基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺和(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N- -(吡啶-2-基)乙基) 環(huán)己烷甲酰胺及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的混合物，其中所述次要清涼化合物選自下組乳酸薄荷酯、2-異丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺和(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基_N_ (吡啶-2-基)乙基) 環(huán)己烷甲酰胺及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述非極性溶劑能夠溶解所述主要清涼化合物的程 度為至少0. 0005g/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述主要清涼化合物/次要清涼化合物/溶劑的組 合選自下組(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /Mygliol ；(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /甘油三乙酸酯；(1R，2S，5R)-N44-(氰基甲基)苯基)-2_異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺/2-異丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺/Mygliol ；(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基_N_(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺/乳酸薄 荷酯 /Mygliol ；(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基_N_(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺/2-異丙 基-N，2，3-三甲基丁酰胺/Mygliol ；(1R，2S，5R) -N- (氰基甲基)苯基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺/乳酸薄荷酯 /薄荷油；和(1R，2S，5R)-N-G-(氰基甲基)苯基)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺(Evercool 180)/(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺 (Evercool 190)/乳酸薄荷酯/甘油三乙酸酯。
7.適合用于口腔粘膜和皮膚中的至少一種的產(chǎn)品，其包含產(chǎn)品基質(zhì)和有效量的至少一 種根據(jù)權(quán)利要求1的清涼組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中所述清涼組合物以捕集形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中所述捕集形式選自下組聚合物熔體或水凝膠、膠囊、 微膠囊和納米膠囊、脂質(zhì)體、成膜劑和吸收劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中所述捕集形式為噴霧干燥的顆粒。
11.將至少一種主要清涼化合物結(jié)合在產(chǎn)品中的方法，所述方法包括使所述主要清涼 化合物與至少一種不同的次要清涼化合物和至少一種用于主要清涼化合物的可攝入的非極性溶劑混合，并將所得混合物加入到所述產(chǎn)品中。
全文摘要
一種液體清涼組合物，其為至少一種主要清涼化合物、至少一種不同的次要清涼化合物和至少一種用于主要清涼化合物的可攝入的非極性溶劑的混合物，主要清涼化合物∶次要清涼化合物∶溶劑的重量比為1∶1.5-2.25∶2-4.4。
文檔編號A61Q11/00GK102036716SQ200980118611
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者A·L·多恩, F·坎帕尼爾, J·A·哈根, K·A·拜爾, S·M·弗爾勒 申請人:奇華頓股份有限公司