專利名稱：：維生素B₆衍生物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及式I所示的維生素Bs衍生物，以及含有該化合物的組合物。
背景技術(shù)：
：維生素B6是人體中必需的有機(jī)小分子化合物之一。在人體細(xì)胞內(nèi)，它的濃度約為20到50^M[1]。維生素B6參與許多重要的生物代謝過(guò)程，是很多代謝酶的輔酶。這些維生素B6依賴的代謝酶是許多生物代謝途徑的關(guān)鍵步驟并參與許多生物活性分子的合成。例如，鳥氨^羧酶參與多胺的合成，組氨酸脫羧酶參與組胺的合成，等等[2]。因此，這些維生素B6依賴的酶被認(rèn)為是潛在的藥物靶點(diǎn)，例如，人的鳥氨酸脫羧酶被認(rèn)為是潛在的抗癌藥物的粑點(diǎn)[2—4]。在維生素B6母體結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造和合成的新型衍生物已經(jīng)被證實(shí)是一個(gè)有效的方法去t艮具有生物活性和功能的分子5]。為了M新型的生物可利用的維生素B6依賴酶的抑制刑以達(dá)到其對(duì)應(yīng)疾病的治療，我們發(fā)明了一類基于維生素86母體的具有生物活性的有機(jī)小分子。此類新型的化發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類生物可利用的新型分子，這類分子和鳥氨酸脫羧酶具有較高的親和力并能抑制細(xì)胞胞內(nèi)的鳥氨酸脫羧酶活性，因此是此酶的生物可利用的抑制劑。本發(fā)明的第一方面提供了一種式I的化合物其中Id選自0H、-SO"-PO,、-CH肌-CH2OS02、-CH2OP032—、鹵素原子F、Cl、Br、I;R2選自羧甲基烷基酯-C(-o)-OR，其中R基團(tuán)為d-C6的烷基鏈；和-C0R，其中R基團(tuán)為H或d-C6的烷基鏈；R3選自(C「C9)環(huán)烷基、(Cl-C》雜環(huán)烷基、(C廣C,)芳基、(C「C9)雜芳基、(C「C9)芳基(d-C9)芳基、(C「C9)雜芳基(C「W雜芳基、(C「C9)芳基(d-C》雜芳基、叔丁氧羰基。并且任選地,皮一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的選自以下的基團(tuán)所取代鹵素原子、羥基、氨基、(d-Ce)的烷基、(d-C6)的烷基氮基；其中R3基團(tuán)可與C4，位^f、子以飽和鍵或不飽和鍵連接。在第二方面，本發(fā)明提供了式II化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>II其中R3選自疏水性常見氨基酸和特殊氨基酸的疏水性側(cè)鏈，例如苯丙,酸、色氨酸、酪氨酸、叔丁氧羰基Ns鳥氨酸甲酯的側(cè)鏈；其中R3基團(tuán)可與C4，位碳原子以飽和鍵或不飽和鍵連接。在第三方面，本發(fā)明提供了式III化合物:其中R3選自疏水性常見氨基酸和特殊氨基酸的疏水性側(cè)鏈，例如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、叔丁氧羰基Ne鳥氨酸甲酯的側(cè)鏈、D-3-嘧啶-丙氨酸甲酯的側(cè)鏈；其中Rs基團(tuán)可與C4，位^^子以飽和鍵或不飽和鍵連接。在第四方面，本發(fā)明提供了選自下列的化合物式A所示的化合物式B所示的化合物本發(fā)明的化合物可以通過(guò)圖1所示的兩步有機(jī)反應(yīng)方便的制備[6]。在第五方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制鳥氨酸脫羧酶的活性。在第六方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療腫瘤。在第七方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療非洲昏睡病(Africantrypanosomiasis)西非類型。本發(fā)明第八方面涉及本發(fā)明化合物在制備女性面部的除毛劑中的用途。本發(fā)明的此類化合物具有抗癌特性，及可以抑制多種癌細(xì)胞的體外增值.并因此提供了一種組合物。該組合物包含上述本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的栽體.發(fā)明詳述鳥氨酸脫羧酶(ornithinedecarboxylase,ODC)是多胺代謝中的關(guān)鍵酶，廣泛存在于人體和動(dòng)物各組織細(xì)胞內(nèi)，其中對(duì)腸細(xì)胞的增生、移行和分化起重要作用"'7'8]。機(jī)體調(diào)節(jié)因素比較復(fù)雜。在祐膜損傷性疾病及某些癌前病變細(xì)胞的大量增生的病理情況下ODC的表i^生改變，可以作為這些疾病分期、預(yù)后及藥物作用靶點(diǎn)或療效的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)證明過(guò)量地抑制細(xì)胞內(nèi)的鳥氨自羧酶就可以阻止腫瘤的a，因此尋找對(duì)0DC有作用的藥物對(duì)于治療其相關(guān)疾病是非常有意義的[4]。人的鳥氨酸脫羧酶(ODC)是一個(gè)維生素B6依賴的脫羧酶，hODC蛋白是由兩個(gè)分子量各為50000左右的亞基組成的二聚體[9]?；钚晕稽c(diǎn)包括氨基酸Lys69、Cys360、Hisl97、Asp361、Tyr331，Tyr323,Tyr389和Phe397等[9,10]人鳥氨酸脫羧酶(hODC)的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被成功解析(1D7K[9')。它利用輔酶磷酸吡哆醛(維生素Be的一種)在其活性位點(diǎn)催化底物鳥氨酸成為產(chǎn)物腐胺(putrescine)。我們利用分子模擬方法對(duì)其晶體進(jìn)行了多年的研究，發(fā)現(xiàn)鳥氨酸脫羧酶的底物鳥氨酸的e-N端對(duì)應(yīng)的活性位點(diǎn)有一個(gè)相對(duì)比較大的疏水空間，由四個(gè)疏水性的酪氨酸或苯丙氨酸的側(cè)鏈殘基組成(單體A的Tyr389、Tyr331和單體B的Phe397和Tyr323)。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和酶催化機(jī)制,我們?cè)O(shè)計(jì)出一類基于維生素Bs核心結(jié)構(gòu)的式I化合物。ii<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,選自0H、-SO"-P0廣、-C,、一CH2OS02、-CH2OP032_、鹵素原子F、Cl、Br、I;R2選自羧甲基烷基酯-C(-o)-0R，其中R基團(tuán)為d-Ce的烷基鏈；和脂肪醚-COR，其中R基團(tuán)為H或d-C6的烷基鏈；R3選自(d-C》環(huán)烷基、(C1-C》雜環(huán)烷基、(d-C》芳基、(C「C》雜芳基、(d-C9)芳基(C廣C》芳基、(d-C9)雜芳基(C「C》雜芳基、(C「C》芳基(d-C》雜芳基、叔丁氧羰基。并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的選自以下的基團(tuán)所取代鹵素原子、羥基、M、(d-C6)的烷基、(C「C6)的烷基氨基；其中R3基團(tuán)可與C4，位碳原子以飽和鍵或不飽和鍵連接。分子模擬技術(shù)揭示當(dāng)R3基團(tuán)為疏水基團(tuán)(ClogPra大于l)的化合物，例如環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、環(huán)芳基、叔丁氧羰基時(shí)，式I化合物可與鳥氨酸脫羧酶活性位點(diǎn)的有四個(gè)疏水性的酪氨酸或苯丙氨酸的側(cè)鏈殘基(單體A的Tyr389、Tyr331殘基和單體B的Phe397、Tyr323殘基)組成的疏水口袋發(fā)生有利于結(jié)合的疏7jc相互作用，從而增強(qiáng)了其與人鳥氨酸脫羧酶(hODC)的親和結(jié)合力。因此能高效的抑制人鳥氨酸脫羧酶(hODC)的活性。具有疏水特性的式I化合物能有效地被細(xì)胞吸收，并且能高效抑制腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)的鳥氨酸脫羧酶的活性，從而明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。優(yōu)選的，Ri基團(tuán)為-C00CH3，112基團(tuán)為-CH20H或-CH2OP032—，113基團(tuán)為具有疏水性質(zhì)的基團(tuán)，例如色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、叔丁氧羰基(B0C)保護(hù)的鳥氨酸甲酯、D-3-嘧咬-丙氨酸曱酯的側(cè)鏈。依氟鳥氨酸(eflornithine,DFM0)是一個(gè)已知的鳥氨酸脫羧酶的特異的不可逆型抑制劑，它在制藥中有多方面的用途m。它最初是為了治療癌癥而發(fā)展出來(lái)，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)其可用來(lái)對(duì)抗由布氏岡比亞錐蟲(7>/;^/70^^6ryce/^邊6/e/7se)所虧K的非洲昏睡病(Africantrypanosomiasis)西非類型[13]。依氟鳥氨酸最近又被美國(guó)批準(zhǔn)用來(lái)治療面部毛發(fā)生長(zhǎng)的抑制劑。這是第一個(gè)，也是第一次在世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)地用于減少婦女多余毛發(fā)的局部用藥的藥物。治療昏睡病的依氟鳥氨酸，是以O(shè)rnidyl(&作為商標(biāo)名稱；除毛骨則是以Vaniqa您為名販?zhǔn)踭l4]。依氟鳥氨酸的以上用途，都是通過(guò)其抑制細(xì)胞胞內(nèi)鳥氨自羧酶活性達(dá)到的[7我們發(fā)現(xiàn)的式I化合物能有效抑制多種具有臨床意義的胂瘤細(xì)胞的增殖及其胞內(nèi)的鳥氨酸脫羧酶(h0DC)的活性，例如神經(jīng)M瘤細(xì)胞系LN229和LN18，骨髄瘤細(xì)胞系Myeloma，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系SW-2，血癌細(xì)胞系Jurkat。在所測(cè)試的癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中其抗癌細(xì)胞增殖效果明顯好于已知同類藥物依氟鳥氨酸(DFM0)。并且，其對(duì)人體動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞沒有明顯抑制效果或毒副作用。因此，式I作為生物可利用的廣謙抑制劑在癌癥中得到廣泛應(yīng)用。此類基于維生素B6骨架結(jié)構(gòu)的式I化合物是一類容易獲得，對(duì)人體毒副作用較小的小分子化合物，其可以高效的抑制細(xì)胞胞內(nèi)鳥氨酸脫羧酶。由于已知藥物依氟鳥氨酸(DFMO)也被認(rèn)為是通過(guò)抑制此維生素B6依賴的酶達(dá)到治療非洲昏睡病和多毛癥的效果，因此式I化合物可以作為依氟鳥氨酸藥物的替代物在上述適應(yīng)癥中達(dá)到應(yīng)用?？傊?，此類安全的，容易制備的，生物可利用的式I化合物或其藥學(xué)組合物可以在制藥中得到廣泛的應(yīng)用。附圖概述圖1顯示本發(fā)明式I化合物的兩步合成方案。圖2J活性，其中縱軸為抑制率，橫軸為式A化合物的濃度。圖3顯示式C化合物抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229的增殖，縱軸為抑制率，橫軸為式C化合物的濃度。曲線(國(guó))表示加入化合物C，曲線(口)表示加入依氟鳥氨酸。圖4顯示式C化合物抑制骨髓瘤細(xì)胞系Myeloma的增殖，縱軸為摻入Myeloma細(xì)胞的[3H]ciThd的量，橫軸為式C化合物的濃度。實(shí)施例以下實(shí)施例僅用于示例性說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明。實(shí)施例1式A所示化合物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>此化合物中Ri基團(tuán)為CH2OP032-，R2基團(tuán)為C00CH3，&基團(tuán)為色氨酸的側(cè)鏈。其中R3基團(tuán)與由四個(gè)疏水性的酪氨酸或苯丙氨酸的側(cè)鏈殘基(單體A的Tyr389、Tyr331殘基和單體B的Phe397、Tyr323組成的疏水口袋發(fā)生作用。此化合物按圖一所示的方法合成。將礴酸吡噴醛(維生素B6的一種)(購(gòu)自bachemAG，瑞士)lmmol和色氨酸曱酯(購(gòu)自bachemAG，瑞士)lmmol溶于20ml甲醇中，然后加入3mmol的碳酸鈉，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于4lC加入150mg硼氫化鈉(購(gòu)自Sigma,美國(guó))，反應(yīng)2小時(shí)。之后用冰醋酸(pH=5)中止反應(yīng)6。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至閨體，加入少量蒸餾水溶解，然后注射到高效色i糾器中通過(guò)反相色謙C!8柱提純。質(zhì)譜分析所得化合物A:理論值449.14。ESI邁/z449.91[M+H]+.實(shí)施例2式B所示化合物的合成,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>此化合物中&基團(tuán)為CH20H，R2基團(tuán)為C00CH3，R3基團(tuán)為笨丙氨酸的側(cè)鏈。其中R3基團(tuán)與由四個(gè)疏水性的酪氨酸或苯丙氨酸的側(cè)鏈殘基(單體A的Tyr389、Tyr331殘基和單體B的Phe397、Tyr323殘基)組成的疏水口M生作用。。此化合物按圖一所示的方法合成。將吡噴醛(維生素B6的一種)1鵬ol和苯丙氨酸甲酯(購(gòu)自bachemAG，瑞士)1mmol溶于20ml甲醇中，然后加入3mmol的碳酸鈉，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于4匸加入150mg硼氬化鈉，反應(yīng)2小時(shí)。之后用水醋酸(pH-5)中止反應(yīng)[6]。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至固體，加入少量蒸餾水溶解，然后注射到高效色語(yǔ)儀器中通過(guò)反相色鐠d8柱提純。16質(zhì)i普分析所得式B化合物理論值330.15，ESI邊/z331.14[M+H〗+.實(shí)施例3式C所示化合物的合成。-C。OCH3C此化合物中l(wèi)基團(tuán)為CH20H，R2基團(tuán)為C00CH3，113基團(tuán)為叔丁氧羰基(B0C)保護(hù)的鳥氨酸甲酯的側(cè)鏈。其中R3基團(tuán)與由四個(gè)疏水性的酪氨酸或苯丙氨酸的側(cè)鏈殘基(單體A的Tyr389、Tyr331殘基和單體B的Phe397、Tyr323殘基)組成的疏水口fu良生作用。此化合物按圖一所示的方法合成。將吡哆醛(維生素B6的一種)1咖ol和叔丁氧羰基(B0C)保護(hù)的鳥氨酸甲酯(購(gòu)自bachemAG,瑞士)1mmol溶于20ml甲醇中，然后加入3mmol的氫氧化鉀。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，然后于4C加入150mg硼氬化鈉，反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。之后用水醋酸(pH-5)中止反應(yīng)[6。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至固體，加入少量蒸餾水溶解，后注射到高效色鐠儀器中通過(guò)反相色譜Ci8柱提純。質(zhì)譜分析所得化合物C:理論值397.22，ESI邊/z398.22[M+H]+。實(shí)施例4式A，B，C所示化合物抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229胞內(nèi)的鳥氨酸脫羧酶(hODC)的活性取6孔培養(yǎng)板，向每孔中加入2ml含l乂105個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞細(xì)胞LN229的培養(yǎng)液(DMEM，購(gòu)自Invitrogen，和5%胎牛血清)，在37。CC02培養(yǎng)過(guò)夜后，加入化合物A，或者化合物B，或者化合物C(IOOpM)并孵育三天，對(duì)照組不加化合物。之后，培養(yǎng)板更換新鮮的培養(yǎng)液(含10%FCS)，細(xì)胞與其再孵育6小時(shí)。之后細(xì)胞被收集，裂解。鳥氨酸脫羧酶的活性按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法測(cè)量[15。結(jié)果見表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例5式A所示化合物抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229的增殖取24孔培養(yǎng)板，向每孔中加入500pL含24Xl(T個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤LN229細(xì)胞的培養(yǎng)液，在37°CC02培養(yǎng)箱中過(guò)夜培養(yǎng)后，加入不同濃度(6.25、12.5、25、50、100jiM)的化合物A與其共孵育三天，對(duì)照不加化合物A。之后用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀對(duì)LN229細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)[16](對(duì)照組抑制率為0%，結(jié)果見圖2)。實(shí)施例6式B所示化合物抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229的增殖取24孔培養(yǎng)板，向每孔中加入500liL含24X104個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)液，在37。Cc02培養(yǎng)箱中過(guò)夜培養(yǎng)后，加入式B化合物100jjM并孵育三天，對(duì)照組不加化合物B。之后，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)算LN229細(xì)胞數(shù)量[16]。結(jié)果見下面表2。表2抑制率(％)對(duì)照組o給藥組(10。IJM)_23%實(shí)施例7式C所示化合物抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞LN229的增殖取24孔培養(yǎng)板，向每孔中加入500jnL含24Xl()4個(gè)神經(jīng)^t瘤細(xì)胞LN229的培養(yǎng)液。培養(yǎng)一天之后，加入不同濃度(O、10、25、50、100、200、500jLiM)的化合物C(■)或依氟鳥氨酸DFMO(□)與其共孵育五天。之后用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀對(duì)LN229細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)(對(duì)照組抑制率為0%，結(jié)果見圖3)。實(shí)施例8式C所示化合物抑制骨髓瘤細(xì)胞系Myeloma的增殖取24孔培養(yǎng)板，向每孔中加入500jiL含24xl()4個(gè)骨髓瘤細(xì)胞Myeloma細(xì)胞的培養(yǎng)液。培養(yǎng)一天之后，加入不同濃度(O，50、100、200MM)的化合物C與其共孵育一天。之后加入氚標(biāo)記胸苷[3H]dThd并孵育15小時(shí)。之后，摻入Myeloma細(xì)胞的[3H]dThd按照?qǐng)?bào)道的方法測(cè)量[17](結(jié)果見圖4)。實(shí)施例9式C所示化合物對(duì)人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的影響效果取24孔培養(yǎng)板，向每孔中加入500pL含24Xl(T個(gè)人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)液，在37。CC02培養(yǎng)箱中過(guò)夜培養(yǎng)后，加入式B化合物100pM并孵育三天，對(duì)照不加式B化合物。之后，用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)算人平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量(結(jié)果見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>參考文獻(xiàn)1.Rob'sonLC，andSchwarz，MR.inVitaminB6MetabolismandRoleinGrowth.GPTryfiates，editor.WestportConn:FoodandNutritionPress;1980.p.205.2.EliotAC,KirschJF.Pyridoxalphosphateenzymes:mechanistic,structural,andevolutionaryconsiderations.AmiuRevBiochem2004;73:383-415.3.ChristenP，MehtaPK.Fromcofactortoenzymes.Themolecularevolutionofpyridoxal-5'-phosphate-dependentenzymes.ChemRec2001;1:436-47.4.PeggAE.Regulationofornithinedecarboxylase.JBiolChem2006.5.RelimpioA,SlebeJC，Martinez-CarrionM.Fluorinatedaminoacidsandphosphopyridoxylf'luoraminoacidsasreversibleactivesitedirectedinhibitorsofaspartatetransaminase-l.BiochemBiophysResCo隱n1975;63:625-34.6.HellerJSCE，BussoloUiDL,CowardJLPotentinhibitionofornithinedecarboxylasebyN-(5'-phosphopyridoxyl)-ornithine.BiochimBiophysActa1975;403:197-207.7.SeilerN.Thirtyyearsofpolyamine-relatedapproachestocancertherapy.Retrospectandprospect.Part1.Selectiveenzymeinhibitors.CurrDrugTargets2003;4:537-64.8.AuvinenM，PaasinenA，AnderssonLC，HolttaE.Ornithinedecarboxylaseactivityiscriticalforcelltransformation.Nature1992;360:355-8.9.AlmrudJJ，OliveiraMA，KernAD，etal.Crystalstructureofhumanornithinedecarboxylaseat2.1Aresolution:structuralinsightstoantizymebinding.JMolBiol2000;295:7-16.10.GrishinNV,0ste簡(jiǎn)nAL，BrooksHB，PhillipsMA，GoldsmithEJ.X-raystructureofornithinedecarboxylasefromTrypanosomabrucei:thenativestructureandthestructureincomplexwithalpha-difluoromethylornithine.Biochemistry1999j38:15174-84.11.JacksonLK，BrooksHB，0stermanAL，GoldsmithEJ，PhillipsMA.Alteringthereactionspecificityofeukaryoticornithinedecarboxylase.Biochemistry2000;39:11247-57.12.EugeneKelloggG,AbrahamDLHydrophobicity:isLogP(o/w)morethanthesumofitspartsEurJMedChem2000;35:651-61.13.PepinJ,MilordF，GuernC，SchechterPJ.Difluoromethylornithineforarseno-resistantTrypanosomabruceigambiensesleepingsickness.Lancet1987;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