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一種pH敏感型藥物微球的制備方法及由該方法制備的pH敏感型藥物微球的制作方法

文檔序號(hào):10600878閱讀:319來源:國知局
一種pH敏感型藥物微球的制備方法及由該方法制備的pH敏感型藥物微球的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備海藻酸鈉(SA)/羥丙基甲基纖維素(HPMC)/膨潤土pH敏感型藥物緩釋微球的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法通過先將海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素聚合改性,然后再與雙氯芬酸結(jié)合了制備pH敏感型藥物緩釋微球。本發(fā)明制備的pH敏感型藥物緩釋微球成球性較好,對(duì)藥物釋放媒介有明顯的選擇性,特別是在酸性環(huán)境中藥物累積釋放量不足1%,能保護(hù)治療腸道疾病的藥物不被胃吸收或被胃酶所破壞,延長(zhǎng)療效,提高藥物的穩(wěn)定性,在醫(yī)藥工程領(lǐng)域及生物基材料方面具有廣泛的應(yīng)用前景與優(yōu)勢(shì)。
【專利說明】
一種pH敏感型藥物微球的制備方法及由該方法制備的pH敏感 型藥物微球
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥材料制備領(lǐng)域,具體而言,涉及一種制備海藻酸鈉(SA)/羥丙基甲 基纖維素(HPMC)/膨潤土 pH敏感型藥物緩釋微球的方法及由該方法制備的pH敏感型藥物微 球。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著醫(yī)藥工業(yè)水平的發(fā)展,天然化合物以其良好的生物相容性和生物可降解性越 來越受到人們的重視,應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生制品及食品添加劑的各個(gè)領(lǐng)域。而在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā) 展過程中,研究開發(fā)新型藥用輔料,將天然聚合物應(yīng)用于處方設(shè)計(jì)中是一個(gè)很重要領(lǐng)域。藥 用輔料的發(fā)展在整個(gè)制劑技術(shù)發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的作用。同時(shí)由于臨床需求的不斷提 高,對(duì)緩控釋制劑的需求量也在與日倶增。但緩控釋材料的局限使得目前能夠廣泛應(yīng)用于 臨床的緩控釋制劑的數(shù)量還不夠理想。
[0003] 海藻酸鈉是天然多糖類化合物,生物相容性好、毒性低,在長(zhǎng)期的食品工業(yè)生產(chǎn)中 已得到廣泛的應(yīng)用,如今在藥學(xué)領(lǐng)域也展現(xiàn)出很高的應(yīng)用前景,成為藥物研究的又一熱點(diǎn)。 國內(nèi)外將海藻酸鈉應(yīng)用于緩釋制劑的研究報(bào)道有許多:如親水凝膠骨架片、微球、微囊、月旨 質(zhì)體、納米粒等。海藻酸鈉是由I,4-a-D-甘露糖醛酸(M)和I,4-0-L-古羅糖醛酸(G)結(jié)構(gòu)單 元組成的線性聚合物,是包括GG以及MM形成的均聚物以及GM形成的交替共聚物。海藻酸鈉 的分子結(jié)構(gòu)通式式為(C6H7〇6Na)m,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
[0004]
[0005] 相對(duì)分子量在32000-200000范圍內(nèi)。目前,海藻酸鈉作為生物醫(yī)藥材料可以和不 同的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)而制備出具有一定結(jié)構(gòu)和功能性的水凝膠,尤其是以鈣離子交聯(lián)形成 的水凝膠最為常見。這類水凝膠雖然快速方便,但由離子鍵交聯(lián)形成的水凝膠在酸性環(huán)境 和緩沖溶液中不穩(wěn)定,作為藥物載體時(shí)容易發(fā)生突釋現(xiàn)象,并且海藻酸鈉的親水性本身就 極強(qiáng),也是藥物突釋的一個(gè)重要原因?,F(xiàn)有技術(shù)中藥物微球還往往含有重金屬離子,如Pb 2+、 Cd2+、Cu2+等,其對(duì)人體健康不利。
[0006] 因此需要開發(fā)一種能夠克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題,對(duì)pH敏感且不含重金屬離子的 新型的pH敏感型藥物緩釋微球的新的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型且簡(jiǎn)單的pH敏感型藥 物緩釋微球制備方法,所述方法包括以下步驟:
[0008] (1)將海藻酸鈉加入到蒸餾水中,攪拌、溶解形成質(zhì)量百分比濃度為0.1至lwt%海 藻酸鈉溶液。
[0009] (2)將羥丙基甲基纖維素加入到步驟(1)的海藻酸鈉溶液中,繼續(xù)攪拌、溶解,使羥 丙基甲基纖維素的質(zhì)量百分比濃度為〇. 1至lwt%。
[0010] (3)室溫至60 °C的溫度下向(2)中配制的海藻酸鈉/羥丙基甲基纖維素加入酸催化 劑,將溶液的pH值調(diào)到3左右,攪拌進(jìn)行反應(yīng)4至8小時(shí)。
[0011] (4)將雙氯芬酸鈉加入步驟(3)得到的反應(yīng)混合溶液中攪拌4至8小時(shí)直到雙氯芬 酸充分溶解,其中所述雙氯芬酸鈉與所述海藻酸鈉溶液和羥丙基甲基纖維素兩者的總質(zhì)量 比例為2:1至1:2。
[0012] (5)然后向步驟(4)得到的反應(yīng)混合溶液中加入分散好的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈣基膨 潤土懸濁液,繼續(xù)攪拌至形成均一的溶液。
[0013] (6)將步驟(5)中得到的反應(yīng)混合溶液逐滴滴入到質(zhì)量百分比濃度為5%的氯化鈣 溶液中,形成微球。
[0014] (7)將步驟(6)中得到的微球用蒸餾水洗滌3-5次,去除殘留在微球表面的離子。
[0015] (8)將步驟(7)中洗滌后的微球先用液氮冷凍處理,待微球完全冷凍后放入冷凍干 燥機(jī),進(jìn)行冷凍干燥,制得pH敏感型藥物緩釋微球。
[0016] 優(yōu)選地,步驟(1)中所述海藻酸鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為0.4至0. Swt %。
[0017] 優(yōu)選地,步驟(2)中溶液中所述羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量百分比濃度為0.4至 0.8wt% 〇
[0018] 優(yōu)選地,步驟(2)中所述混合溶液中所述海藻酸鈉和所述羥丙基甲基纖維素干重 比例為2:1至1:2,例如為2:1、1: 1、1:2,優(yōu)選為1: 1。
[0019] 優(yōu)選地,步驟(3)中反應(yīng)為6小時(shí);攪拌速度為400-600rpm/min,優(yōu)選為500rpm/ min〇
[0020] 優(yōu)選地,步驟(3)中所述酸催化劑為選自鹽酸、硫酸和硝酸,優(yōu)選為硫酸,
[0021] 優(yōu)選地,步驟(3)中反應(yīng)溫度為40°C。
[0022] 優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的制備方法中僅用水作為溶劑,全程不采用任何有機(jī)溶劑。 [0023]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型且簡(jiǎn)單的pH敏感型 藥物緩釋微球制備方法,所述方法包括以下步驟:
[0024] 1、海藻酸鈉/羥丙基甲基纖維素溶液配制
[0025]將2g粉末狀的海藻酸鈉溶解在250ml的蒸餾水中,于室溫、常壓下采用磁力攪拌 器,進(jìn)行攪拌處理,待完全溶解后將Ig羥丙基甲基纖維素加入上述溶液中,繼續(xù)攪拌直至完 全溶解,制得透明粘稠的混合溶液,其中,攪拌時(shí)間為6h,攪拌速度為500rpm/min。
[0026] 2、化學(xué)改性
[0027]用質(zhì)量百分比為95%-98%、濃度為18.4mol/L的硫酸調(diào)節(jié)上述混合溶液的pH值為 3,然后將燒杯置于恒溫水浴鍋內(nèi),在常壓下,采用磁力攪拌器攪拌,進(jìn)行海藻酸鈉的化學(xué)改 性處理,其中改性處理溫度為40°C,攪拌速度為500rpm/min,改性處理時(shí)間為6小時(shí),靜置冷 卻至室溫以備用。
[0028] 3、微球形成
[0029] 將上述酯化反應(yīng)的溶液取20ml置于燒杯中,精確稱取0.2g的雙氯芬酸鈉倒入燒 杯,攪拌6h直到雙氯芬酸充分溶解,然后再加入已配好的2ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈣基膨潤土 溶液,繼續(xù)攪拌至形成均一的溶液。之后用一次性注射器將混合溶液逐滴滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5 %的500ml氯化鈣溶液中,形成的微球在氯化鈣溶液中保留30min后,過濾并用蒸餾水洗滌 3次,去除殘留在微球表面的離子。
[0030] 4、干燥處理
[0031]將得到的微球轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿中,先用液氮對(duì)其冷凍處理,待微球完全冷凍后放入 冷凍干燥機(jī),進(jìn)行冷凍干燥,制得pH敏感型藥物緩釋微球。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型pH敏感型藥物緩釋 微球,所述pH敏感型藥物緩釋微球由根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備。
[0033] 有益效果
[0034] 1、本發(fā)明制備的pH敏感型藥物緩釋微球成球性較好,對(duì)藥物釋放媒介有明顯的選 擇性,特別是在酸性環(huán)境中藥物累積釋放量不足1%,能保護(hù)治療腸道疾病的藥物不被胃吸 收或被胃酶所破壞,延長(zhǎng)療效,提高藥物的穩(wěn)定性,在醫(yī)藥工程領(lǐng)域及生物基材料方面具有 廣泛的應(yīng)用前景與優(yōu)勢(shì)。
[0035] 2、本發(fā)明中采用蒸餾水作為溶解體系,僅需l_2h即可達(dá)到完全溶解,并且提供海 藻酸鈉化學(xué)改性均勻的反應(yīng)介質(zhì),無需復(fù)雜昂貴的設(shè)備,成本、能耗低。
[0036] 3、本發(fā)明中海藻酸鈉的化學(xué)改性處理在均相體系中進(jìn)行,反應(yīng)效率高;本發(fā)明使 用5%的氯化鈣溶液對(duì)改性后的混合物進(jìn)行處理,使得改性后的海藻酸鈉以微球的形式再 生,雜質(zhì)含量少,產(chǎn)物純化及處理步驟減少。
[0037] 4、本發(fā)明制備pH敏感型藥物緩釋微球的方法工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、工藝條件 容易控制、方便易行、反應(yīng)效率高、反應(yīng)過程清潔,后處理簡(jiǎn)便,整個(gè)過程綠色無污染等優(yōu) 點(diǎn),而且制備過程中不需要復(fù)雜昂貴的設(shè)備,生產(chǎn)成本低。
【附圖說明】
[0038] 圖1為根據(jù)本發(fā)明的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法的流程示意圖。
[0039] 圖2為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例制備pH敏感型藥物緩釋微球的掃描電子顯微鏡圖像;其 中,照片a和照片d分別為實(shí)施例1的微球的表面及截面圖像;照片b和照片e分別為實(shí)施例2 的微球的表面及截面圖像;照片c和照片f分別為實(shí)施例3微球的表面及截面圖像。
[0040] 圖3為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例制備pH敏感型藥物緩釋微球的紅外光譜圖;其中,曲線 a為海藻酸鈉的紅外光譜圖;曲線b為羥丙基甲基纖維素的紅外光譜圖;曲線c為實(shí)施例1 (SH-I)微球的紅外光譜圖;曲線d為實(shí)施例2(SH-2)的微球的紅外光譜圖;曲線e為實(shí)施例3 (SH-3)的微球的紅外光譜圖。
[0041] 圖4為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例制備pH敏感型藥物緩釋微球的熱重量分析圖;其中,圖 4a中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的樣品微球的熱重量分析 圖;圖4b中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的樣品微球的微分熱 重分析圖。
[0042] 圖5為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例和對(duì)照例制備pH敏感型藥物緩釋微球在不同介質(zhì)中雙氯 芬酸鈉的累積釋放量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖;其中,圖5a中曲線SH-l'、SH-2'和SH-3'分別為 對(duì)照例I、對(duì)照例2和對(duì)照例3的未改性微球在不同介質(zhì)中雙氯芬酸鈉的累積釋放量與時(shí)間 的函數(shù)關(guān)系圖;圖5b中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的改性微 球在不同介質(zhì)中雙氯芬酸鈉的累積釋放量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖。
[0043]圖6為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、2和3制備pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲 線圖。其中:
[0044]圖6a為零階方程擬合曲線,其中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和 實(shí)施例3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲線;
[0045]圖6b為一階方程擬合曲線,其中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和 實(shí)施例3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲線;
[0046]圖6c為Higuchi方程擬合曲線,其中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例 2和實(shí)施例3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲線;
[0047]圖6d為Peppas方程擬合曲線,其中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2 和實(shí)施例3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲線。
[0048]圖7為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例和對(duì)照例制備的pH敏感型藥物緩釋微球的銅離子吸附 率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖,其中,圖7a中曲線SH-I、SH-2和SH-3分別為實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí) 施例3制備的添加了膨潤土的pH敏感型藥物緩釋微球的銅離子吸附率與時(shí)間的函數(shù)曲線; 圖7b中曲線SH-l"、SH-2"和SH-3"分別為對(duì)照例4、對(duì)照例5和對(duì)照例6制備的不添加了膨潤 土的pH敏感型藥物緩釋微球的銅離子吸附率與時(shí)間的函數(shù)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0049]此外,隨著環(huán)境污染的加劇,一些有毒重金屬離子(如Pb2+Cd2+, Cu2+等)存在于水生 環(huán)境中,嚴(yán)重威脅著人類的健康。這些有毒重金屬半衰期較長(zhǎng),容易在人體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間的累 積。而膨潤土因其具有高的比表面積、粒徑小、高孔隙度和比較強(qiáng)的陽離子交換能力而被廣 泛用作吸附材料。不僅如此,膨潤土也有著良好的藥用價(jià)值,可以用來幫助緩解腹脹和便秘 癥狀,腸易激綜合征患者口服鈣基膨潤土可以緩解不適和疼痛相關(guān)的癥狀。因此,在藥物載 體材料中加入適量的膨潤土可以吸附聚集在人體內(nèi)的重金屬離子達(dá)到排毒的效果。
[0050] 通過引入一種水溶性纖維素一羥丙基甲基纖維素與海藻酸鈉在酸性條件下進(jìn)行 酯化反應(yīng),使兩者之間形成較離子鍵更為穩(wěn)定的共價(jià)鍵。而在共價(jià)鍵交聯(lián)過程中能夠形成 具有多孔三維網(wǎng)絡(luò)空間結(jié)構(gòu),不僅大大提高了微球負(fù)載藥物的能力和微球載體材料的穩(wěn)定 性,而且能夠?qū)崿F(xiàn)pH敏感藥物釋放。
[0051] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中,所述海藻酸鈉與羥丙基甲基纖維素的干重比例為2: 1至1: 2,例如為2:1、I: I、1: 2,優(yōu)選為1:1,所述干重比例在2:1至1: 2的范圍內(nèi)時(shí),能夠保證 海藻酸鈉與羥丙基甲基纖維素充分發(fā)生酯化反應(yīng),同時(shí)又能保證在后期的微球形成步驟 中,將反應(yīng)液滴加入氯化鈣溶液中時(shí)很好地形成微球結(jié)構(gòu)。如果羥丙基甲基纖維素過量或 者過少時(shí),則反應(yīng)溶液粘度變大或者變小,這一方面不利于充分的酯化反應(yīng),即酯化反應(yīng)不 充分,另一方面在后續(xù)過程中不利于微球的形成,形成的微球往往形貌不規(guī)整或容易破碎。 [0052]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中,雙氯芬酸鈉是一種常用的治療關(guān)節(jié)炎癥的強(qiáng)效非甾 體抗炎藥,除了可以治療急慢性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎癥,還可以用于緩解各種術(shù)后和創(chuàng)傷 后疼痛,此外亦有解熱作用。雙氯芬酸鈉的消炎鎮(zhèn)痛及解熱作用是乙酰水楊酸的26-50倍, 吲哚美辛的210-215倍,因此目前的應(yīng)用范圍比較廣泛。對(duì)于雙氯芬酸鈉作為藥物活性成分 來說,其口服吸收迅速完全,長(zhǎng)期應(yīng)用無蓄積作用。
[0053] 但鑒于其自身又有許多缺點(diǎn)不適宜制備成傳統(tǒng)劑型,如雙氯芬酸鈉的半衰期很 短,大約為2小時(shí),并且有較明顯的胃腸道刺激反應(yīng),嚴(yán)重者可導(dǎo)致胃穿孔。為了減少給藥次 數(shù)、減輕不良反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生和提高患者順應(yīng)性,雙氯芬酸鈉緩控釋制劑的研究有相當(dāng)?shù)?發(fā)展前景,不僅可以為患者提供更簡(jiǎn)單方便、安全有效的治療體驗(yàn),還能為臨床提供更加豐 富的藥物劑型以達(dá)到完善該藥品的劑型庫的目的。
[0054] 本發(fā)明的發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn),通過海藻酸鈉與羥丙基甲基纖維素酯化反應(yīng)后,再 與雙氯芬酸鈉復(fù)合形成的PH敏感型微球,藥物緩釋效果明顯,且緩釋效果可根據(jù)體內(nèi)pH的 變化而改變,提高藥物的穩(wěn)定性,緩釋效果可控。
[0055] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中,鈣基膨潤土作為主要輔料成分,由于其獨(dú)特的化學(xué) 組成和礦物晶體結(jié)構(gòu),能起到其他化學(xué)合成藥劑輔料所不能替代的作用。其可以降低藥物 的毒副作用,減少用藥劑量,增強(qiáng)藥物的藥理活性,調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的釋放速度,減少刺激 性藥物對(duì)胃腸道的副作用等。不僅如此,由于鈣基膨潤土的主要成分是蒙脫石,而蒙脫石具 有層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電性分布,能對(duì)消化道內(nèi)的一些病毒、病菌及毒素產(chǎn)生較強(qiáng)的選 擇性吸附作用,還可用于清除體內(nèi)的重金屬及放射性同位素。
[0056] 本發(fā)明選用蒸餾水作為溶解體系,是由于海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素在蒸餾水 中都能夠很好得分散、溶解,形成均相體系,有利于酯化反應(yīng)的進(jìn)行,而且蒸餾水不參與任 何的化學(xué)反應(yīng),可有效防止反應(yīng)體系中發(fā)生副反應(yīng),對(duì)改性反應(yīng)造成不良影響。
[0057] 以下,將詳細(xì)地描述本發(fā)明。在進(jìn)行描述之前,應(yīng)當(dāng)理解的是,在本說明書和所附 的權(quán)利要求書中使用的術(shù)語不應(yīng)解釋為限制于一般含義和字典含義,而應(yīng)當(dāng)在允許發(fā)明人 適當(dāng)定義術(shù)語以進(jìn)行最佳解釋的原則的基礎(chǔ)上,根據(jù)與本發(fā)明的技術(shù)方面相應(yīng)的含義和概 念進(jìn)行解釋。因此,這里提出的描述僅僅是出于舉例說明目的的優(yōu)選實(shí)例,并非意圖限制本 發(fā)明的范圍,從而應(yīng)當(dāng)理解的是,在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下,可以由其獲得其 他等價(jià)方式或改進(jìn)方式。
[0058] 以下實(shí)施例僅是作為本發(fā)明的實(shí)施方案的例子列舉,并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限 制,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和構(gòu)思的范圍內(nèi)的修改均落入本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 1、海藻酸鈉/羥丙基甲基纖維素溶液配制
[0061]將2g粉末狀的海藻酸鈉溶解在250ml的蒸餾水中,于室溫、常壓下采用磁力攪拌 器,進(jìn)行攪拌處理,待完全溶解后將Ig羥丙基甲基纖維素加入上述溶液中,繼續(xù)攪拌直至完 全溶解,制得透明粘稠的混合溶液,其中,攪拌時(shí)間為6h,攪拌速度為500rpm/min。
[0062] 2、化學(xué)改性
[0063]用質(zhì)量百分比為95%-98%、濃度為18.4mol/L的硫酸調(diào)節(jié)上述混合溶液的pH值為 3,然后將燒杯置于恒溫水浴鍋內(nèi),在常壓下,采用磁力攪拌器攪拌,進(jìn)行海藻酸鈉的化學(xué)改 性處理,其中改性處理溫度為40°C,攪拌速度為500rpm/min,改性處理時(shí)間為6小時(shí),靜置冷 卻至室溫以備用。
[0064] 3、微球形成
[0065] 將上述酯化反應(yīng)的溶液取20ml置于燒杯中,精確稱取0.2g的雙氯芬酸鈉倒入燒 杯,攪拌6h直到雙氯芬酸充分溶解,然后再加入已配好的2ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈣基膨潤土 溶液,繼續(xù)攪拌至形成均一的溶液。之后用一次性注射器將混合溶液逐滴滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5 %的500ml氯化鈣溶液中,形成的微球在氯化鈣溶液中保留30min后,過濾并用蒸餾水洗滌 3次,去除殘留在微球表面的離子。
[0066] 4、干燥處理
[0067]將得到的微球轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿中,先用液氮對(duì)其冷凍處理,待微球完全冷凍后放入 冷凍干燥機(jī),進(jìn)行冷凍干燥,制得pH敏感型藥物緩釋微球。
[0068] 實(shí)施例2
[0069]除了海藻酸鈉的用量為1.5g和羥丙基甲基纖維素的用量為1.5g以外,其他條件和 操作均和實(shí)施例1相同。
[0070] 實(shí)施例3
[0071] 除了海藻酸鈉的用量為Ig和羥丙基甲基纖維素的用量為2g以外,其他條件和操作 均和實(shí)施例1相同。
[0072] 對(duì)照例1
[0073] 在制備微球過程中,除了沒有進(jìn)行化學(xué)改性步驟以外,其他條件和操作均和實(shí)施 例1相同。
[0074] 對(duì)照例2
[0075] 在制備微球過程中,除了沒有進(jìn)行化學(xué)改性步驟以外,其他條件和操作均和實(shí)施 例2相同。
[0076] 對(duì)照例3
[0077] 在制備微球過程中,除了沒有進(jìn)行化學(xué)改性步驟以外,其他條件和操作均和實(shí)施 例3相同。
[0078] 對(duì)照例4
[0079] 微球形成步驟中,除了不加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 %的膨潤土溶液,其他條件和操作均和 實(shí)施例1相同。
[0080] 對(duì)照例5
[0081 ]微球形成步驟中,除了不加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5 %的膨潤土溶液,其他條件和操作均和 實(shí)施例2相同。
[0082] 對(duì)照例6
[0083] 微球形成步驟中,除了不加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的膨潤土溶液,其他條件和操作均和 實(shí)施例3相同。
[0084]試驗(yàn)例1:電子顯微鏡掃描
[0085]取本發(fā)明實(shí)施例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球進(jìn)行電子顯微鏡掃描,如圖2 所示。從樣品表面SEM圖像中照片a至c可以看到,樣品都能夠很好維持球形的形態(tài),而在樣 品微球的部分表面區(qū)域存在一些微小顆粒。這些微小顆粒應(yīng)該是所加入的鈣基膨潤土混合 不均勻造成的。微球的平均尺寸一般在2mm左右。隨著羥丙基甲基纖維素量的增加,微球的 尺寸也隨之增加,這是由于溶液粘度的增大導(dǎo)致液滴平均尺寸的變大。此外,微球表面也隨 纖維素的增加而變得更加平滑,尤其是海藻酸鈉與纖維素比例為2:1。但截面SEM圖像照片d 至f)卻有顯著的差異,實(shí)施例1和實(shí)施例2的樣品呈現(xiàn)出均一的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),這主要是因 為在酯化反應(yīng)中海藻酸鈉分子鏈與纖維素分子鏈通過酯鍵交聯(lián)成三維的網(wǎng)絡(luò)空間結(jié)構(gòu)。 [0086] 試驗(yàn)例2:紅外光譜檢測(cè)
[0087]取本發(fā)明實(shí)施例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球進(jìn)行紅外光譜檢測(cè)。采用德 國TENS0R27傅立葉變換紅外光譜儀進(jìn)行紅外光譜檢測(cè),掃描范圍是400-4000(^-1,并且分辨 率速率為2CHT 1。
[0088]本發(fā)明實(shí)施例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的紅外光譜圖見圖3,由圖3的 檢測(cè)結(jié)果表明:在波數(shù)3456〇11^(-0!1伸縮振動(dòng))處實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3的吸收峰有所 減弱,而在波數(shù)1732〇1^(酯鍵中C = O伸縮振動(dòng))處都出現(xiàn)了明顯的吸收峰。這充分說明了在 40°C、酸催化的條件下,海藻酸鈉與羥丙基甲基纖維素發(fā)生了酯化反應(yīng)。而在波數(shù)1025至 1033CHT 1區(qū)域出現(xiàn)了新的吸收峰,這是由于海藻酸鈉與鈣離子通過離子鍵交聯(lián)引起-αχτ1 向更高的波數(shù)偏移,同時(shí)樣品微球譜圖中在995(-(1)0-1伸縮振動(dòng))處峰值強(qiáng)度有所下降。 [0089]試驗(yàn)例3:熱重分析檢測(cè)
[0090] 取本發(fā)明實(shí)施例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球進(jìn)行紅外光譜檢測(cè)。精確稱 取樣品微球3_5mg放入天平槽內(nèi),設(shè)置好升溫程序:在氮?dú)鈼l件下從室溫逐漸升溫至600°C, 升溫速率為I (TC/min。
[0091] 本發(fā)明實(shí)施例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的熱重分析圖見圖4a和圖4b, 由質(zhì)量百分率和溫度的函數(shù)關(guān)系圖可知,樣品微球熱降解過程主要分為三個(gè)階段:27至100 °(:,200至350°(:和350至600°(:。第一階段的質(zhì)量損失主要是由于水分的存在,而第二階段才 是最主要的熱降解過程。在這個(gè)階段,質(zhì)量損失主要是歸因于酯類聚合物的降解,也有可能 是未參與酯化反應(yīng)的海藻酸鈉和纖維素的降解。而第三階段質(zhì)量損失趨于平衡,也就是說 此時(shí)微球中的主要成分是鈣基膨潤土。此外,隨著纖維素量的增加,最終的質(zhì)量損失百分率 也隨之增大,但質(zhì)量損失率最大時(shí)的溫度卻越來越高(實(shí)施例1〈實(shí)施例2〈實(shí)施例3),這能夠 在圖得到清晰的反映。這足以證明樣品的熱穩(wěn)定性隨著纖維素量的增加而提高。綜上所述, 該聚合材料的熱穩(wěn)定性相對(duì)較好,能夠作為藥物載體而廣泛使用。
[0092]試驗(yàn)例4:雙氯芬酸鈉釋放試驗(yàn)
[0093]取本發(fā)明實(shí)施例1、2、3和對(duì)照例1、2、3制備的pH敏感型藥物緩釋微球進(jìn)行目標(biāo)藥 物雙氯芬酸鈉的釋放實(shí)驗(yàn)。稱取一定量的樣品微球置于錐形瓶瓶中,先加入適量由HCl/ NaCl配制而成的pH=2酸性介質(zhì)(模擬胃液環(huán)境),之后將錐形瓶瓶放入搖床中,設(shè)置搖床溫 度為37±1°C,轉(zhuǎn)速為100rpm/miru2h后將酸性介質(zhì)換成由Na 2HP〇4/NaH2P〇4/NaCl配制而成 的pH=6.8緩沖溶液(模擬腸液環(huán)境),繼續(xù)放入搖床。在此期間,每隔半小時(shí)取出3ml上清液 并加入相同體積的新鮮介質(zhì),上清液經(jīng)0.22μπι過濾頭過濾,并用紫外分光光度儀測(cè)定濾液 在最大吸收波長(zhǎng)275nm處的吸光度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線法最終將藥物的吸光度轉(zhuǎn)算成其累積釋 放百分率。
[0094]圖5為不同pH條件下雙氯芬酸鈉累積釋放量與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖。從圖5b中可以 看出,在酸性環(huán)境的2h內(nèi),雙氯芬酸鈉的累積釋放量還不足1%,這表明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例 1、2、3制備的樣品微球在酸性介質(zhì)中幾乎不膨脹,有效地保護(hù)了酸敏感藥物免受胃液的侵 蝕。在磷酸緩沖液中,雙氯芬酸鈉逐漸從樣品微球中釋放出來,直到累積釋放量接近100%。 這是由于海藻酸鈉分子中的羧基與鈣離子在較高的PH值緩沖液中變得不穩(wěn)定,并且磷酸鹽 離子的絡(luò)合作用要高于海藻酸鈣。而不同比例海藻酸鈉和纖維素制備出的微球釋放速率不 一樣,尤其當(dāng)二者比例為1:1時(shí)釋放速率是最慢的。從圖5a中可以看出,由對(duì)照例1、2、3制備 的未改性的微球在酸性環(huán)境中的累積釋放率分別達(dá)到了3.41% (對(duì)照例1)、13.16% (對(duì)照 例2)、10.29% (對(duì)照例3),pH敏感性明顯不如根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的經(jīng)過改性處理 的微球,并且在磷酸緩沖液中,未改性的微球在很短的時(shí)間內(nèi)藥物釋放率就達(dá)到了80%,并 沒有起到很好的緩釋效果。從以上結(jié)果分析中可知,酯化反應(yīng)形成的海藻酸鈉和羥丙甲纖 維素微球具有pH敏感特性,對(duì)藥物釋放媒介有一定的選擇性。
[0095]下表1中列出了藥物釋放試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[0096]表1:藥物釋放試驗(yàn)數(shù)據(jù)
[0098]試驗(yàn)例5:藥物釋放動(dòng)力學(xué)
[0099] 藥物的溶出是一個(gè)比較復(fù)雜的過程,盡管很難用一種固定的數(shù)學(xué)模型對(duì)所有的溶 出數(shù)據(jù)都能進(jìn)行很好的擬合,但就目前而言,研發(fā)人員還是傾向于用一些經(jīng)典的數(shù)學(xué)模型 去預(yù)測(cè)其釋放規(guī)律,可用以下4種常用數(shù)學(xué)模型擬合即:
[0100] a)零級(jí)擬合方程=kt
[0101 ] b)一級(jí)擬合方程:Ln(l-Mt/M°°) =_kt
[0102] c)Higuchi 擬合方程:=kt1/2
[0103] d)Peppas 擬合方程:=ktn
[0104] 以上動(dòng)力學(xué)方程中Mt為t時(shí)間的累積釋放量,Mm為m時(shí)間的累積釋放量,k、n為系 數(shù),釋放指數(shù)η是表征釋放機(jī)制的參數(shù)。對(duì)于Peppas方程釋藥曲線中釋藥特征指數(shù)η值討論: (1)當(dāng)η彡0.45,藥物的釋放機(jī)制為Fick擴(kuò)散;(2)當(dāng)0.45<n<0.89,藥物釋放機(jī)制為non-Fick擴(kuò)散(Anomalous Transport),即藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的共同作用;(3)當(dāng)nX).89,藥 物釋放機(jī)制為骨架溶蝕。
[0105] 由于雙氯芬酸鈉在酸性介質(zhì)中累積釋放率很低(不足I % ),故在酸性介質(zhì)中的釋 放不做深入研究。在磷酸緩沖溶液中,根據(jù)藥物釋放動(dòng)力學(xué)方程擬合出雙氯芬酸鈉的釋放 曲線,圖6為根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、2和3制備的pH敏感型藥物緩釋微球的釋放動(dòng)力學(xué)擬合曲 線圖。如圖6所示,根據(jù)擬合曲線得出雙氯芬酸鈉在磷酸緩沖液中釋放的相關(guān)參數(shù),如表1所 示。相關(guān)系數(shù)(R 2)是用來評(píng)價(jià)擬合曲線的準(zhǔn)確性。通過比較表中R2系數(shù)的值,零階擬合曲線 中實(shí)施例1、2和3的R 2值分別為0.7301、0.7572、0.5341,要遠(yuǎn)低于一階擬合曲線中實(shí)施例1、 2和3的R2值,其分別為0.9067、0.911、0.9454,故雙氯芬酸鈉從微球中釋放更符合一階擬合 方程模型。為了獲得更清晰的釋放機(jī)制可以用P eppas擬合方程來評(píng)價(jià)。由表1中η值可知:實(shí) 施例1的樣品微球和實(shí)施例3的樣品微球的藥物釋放機(jī)制遵循Fick擴(kuò)散,其擴(kuò)散速率主要取 決于載體材料中藥物的濃度,而樣品實(shí)施例2的樣品微球的藥物釋放機(jī)制則是第二類傳質(zhì) 的疊加(異常釋放),也就是說,藥物釋放是由藥物的擴(kuò)散和載體材料的溶蝕共同決定的。
[0106] 表2
[0108] 試驗(yàn)例6:銅離子吸附試驗(yàn)
[0109] 吸附試驗(yàn)是為了表征該樣品微球?qū)θ梭w環(huán)境中重金屬離子的吸附能力,以Cu2+為 例。稱取等量的微球置于不同錐形瓶中,向瓶中加入一定量濃度為20mg/L的硫酸銅溶液,之 后將錐形瓶用硅膠塞密封以減少水分的蒸發(fā)并把錐形瓶放入搖床內(nèi),設(shè)置搖床溫度為37± TC,轉(zhuǎn)速為100rpm/min。分別在不同的時(shí)刻測(cè)定銅離子的濃度,由方程Q= 100*(Co-Ct)/Co 計(jì)算出銅離子的去除率,繪制出去除率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。方程中Q為銅離子的去除率,C0 為銅離子的初始濃度,Ct為t時(shí)刻時(shí)銅離子的濃度。
[0110]以銅離子的去除率為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制出兩者之間的函數(shù)關(guān)系圖,如圖 7所示。由圖7a中吸附曲線可知,分別由實(shí)施例1、2和3制備的不同質(zhì)量比例所形成的樣品微 球在200min內(nèi)吸附銅離子的趨勢(shì)基本保持一致,尤其是在初始階段銅離子的去除率急劇上 升,并在120min左右接近吸附平衡。一般來說,吸附劑的吸附能力主要取決于吸附劑的比表 面積。通過微孔全分析得到了分別由實(shí)施例1、2和3制備三種樣品的比表面積分別為: 48.97111 2/^,36.121112/^和33.851112/^。相比之下,實(shí)施例1樣品微球的吸附能力略高于實(shí)施例2 的微球,是因?yàn)閷?shí)施例1樣品的比表面積較大。但實(shí)施例3微球的吸附能力卻是最大,這可能 是由于實(shí)施例3樣品負(fù)載的鈣基膨潤土的量較多。而由圖圖7b中對(duì)照例4、5和6制備的對(duì)照 組吸附曲線可知,不加膨潤土的微球在一定時(shí)間內(nèi)銅離子去除率也能達(dá)到60-70%,但隨著 時(shí)間的延長(zhǎng),銅離子的去除率又會(huì)有所下降,主要是由于吸附在微球上的銅離子再次釋放 回到溶液中所致。因此,根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備得到的樣品微球的吸附能力不僅與比 表面積有關(guān),而且與復(fù)合材料所負(fù)載的膨潤土的量有著密切聯(lián)系。下表3中列出了銅離子吸 附試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[0111]表3:銅離子吸附試驗(yàn)數(shù)據(jù)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,所述方法包括以下步驟: (1) 將海藻酸鈉加入到蒸餾水中,攪拌、溶解形成質(zhì)量百分比濃度為0.1至lwt%海藻酸 鈉溶液; (2) 將羥丙基甲基纖維素加入到步驟(1)的海藻酸鈉溶液中,繼續(xù)攪拌、溶解,使羥丙基 甲基纖維素的質(zhì)量百分比濃度為〇. 1至lwt% ; (3) 室溫至60°C的溫度下向(2)中配制的海藻酸鈉/羥丙基甲基纖維素加入酸催化劑, 將溶液的pH值調(diào)到3左右,攪拌進(jìn)行反應(yīng)4至8小時(shí); (4) 將雙氯芬酸鈉加入步驟(3)得到的反應(yīng)混合溶液中攪拌4至8小時(shí)直到雙氯芬酸充 分溶解,其中所述雙氯芬酸鈉與所述海藻酸鈉溶液和羥丙基甲基纖維素兩者的總質(zhì)量比例 為2:1至1:2; (5) 然后向步驟(4)得到的反應(yīng)混合溶液中加入分散好的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈣基膨潤土 懸池液,繼續(xù)攪拌至形成均一的溶液; (6) 將步驟(5)中得到的反應(yīng)混合溶液逐滴滴入到質(zhì)量百分比濃度為5%的氯化鈣溶液 中,形成微球; (7) 將步驟(6)中得到的微球用蒸餾水洗滌3-5次,去除殘留在微球表面的離子; (8) 將步驟(7)中洗滌后的微球先用液氮冷凍處理,待微球完全冷凍后放入冷凍干燥 機(jī),進(jìn)行冷凍干燥,制得pH敏感型藥物緩釋微球。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,步驟(1)中所 述海藻酸鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為〇. 4至0.8wt %。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,步驟(2)的溶 液中所述羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量百分比濃度為0.4至0.8wt%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,步驟(2)中所 述混合溶液中所述海藻酸鈉和所述羥丙基甲基纖維素干重比例為2:1至1:2,例如為2:1、1: 1、1:2,優(yōu)選為1: 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,步驟(3)中反 應(yīng)時(shí)間為6小時(shí);攪拌速度為400-600rpm/min,優(yōu)選為500rpm/min,反應(yīng)溫度為40°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,步驟(3)中所 述酸催化劑為選自鹽酸、硫酸和硝酸,優(yōu)選為硫酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,其特征在于,所述制備方法 中僅用水作為溶劑,全程不采用任何有機(jī)溶劑。8. -種pH敏感型藥物緩釋微球制備方法,所述方法包括以下步驟: 1、 海藻酸鈉/羥丙基甲基纖維素溶液配制 將2g粉末狀的海藻酸鈉溶解在250ml的蒸餾水中,于室溫、常壓下采用磁力攪拌器,進(jìn) 行攪拌處理,待完全溶解后將lg羥丙基甲基纖維素加入上述溶液中,繼續(xù)攪拌直至完全溶 解,制得透明粘稠的混合溶液,其中,攪拌時(shí)間為6h,攪拌速度為500rpm/min; 2、 化學(xué)改性 用質(zhì)量百分比為95%-98%、濃度為18.4mol/L的硫酸調(diào)節(jié)上述混合溶液的pH值為3,然 后將燒杯置于恒溫水浴鍋內(nèi),在常壓下,采用磁力攪拌器攪拌,進(jìn)行海藻酸鈉的化學(xué)改性處 理,其中改性處理溫度為40°C,攪拌速度為500rpm/min,改性處理時(shí)間為6小時(shí),靜置冷卻至 室溫以備用; 3、 微球形成 將上述酯化反應(yīng)的溶液取20ml置于燒杯中,精確稱取0.2g的雙氯芬酸鈉倒入燒杯,攪 拌6h直到雙氯芬酸充分溶解,然后再加入已配好的2ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈣基膨潤土溶液, 繼續(xù)攪拌至形成均一的溶液,之后用一次性注射器將混合溶液逐滴滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的 500ml氯化鈣溶液中,形成的微球在氯化鈣溶液中保留30min后,過濾并用蒸餾水洗滌3次, 去除殘留在微球表面的離子; 4、 干燥處理 將得到的微球轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿中,先用液氮對(duì)其冷凍處理,待微球完全冷凍后放入冷凍 干燥機(jī),進(jìn)行冷凍干燥,制得pH敏感型藥物緩釋微球。9. 一種pH敏感型藥物緩釋微球,所述pH敏感型藥物緩釋微球由根據(jù)權(quán)利要求1至8中任 意一項(xiàng)所述的制備方法制備。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK105963260SQ201610482592
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年6月27日
【發(fā)明人】張學(xué)銘, 閆中亞, 逄錦慧, 吳苗, 李因亮, 劉昕
【申請(qǐng)人】北京林業(yè)大學(xué)
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