用于治療痔瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的栓劑形式的藥劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥藥劑，其用于治療痔瘡、直腸炎和其它炎性直腸疾病。所述醫(yī)藥藥劑被制成栓劑形式，并包括0.3至0.65克的地奧司明，0.0135至0.1825克的右泛醇和脂肪酸甘油酯。本發(fā)明提供了復(fù)合的抗炎、抗微生物、局部麻醉、適應(yīng)性和傷口愈合的治療效果，并顯示良好的穿透能力。
【專利說明】用于治療痔瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的栓劑形式的 藥劑
[0001]本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及化療醫(yī)藥工業(yè)和闡明被制成治療痔瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的 直腸栓劑的醫(yī)藥藥劑。所述醫(yī)藥藥劑涉及制劑，所述制劑控制小靜脈張力，提高組織局部營 養(yǎng)機(jī)能和降低組織中的炎癥反應(yīng)。
[0003] 本發(fā)明被提供以用于抗炎，抗微生物，局部麻醉作用，以及良好的穿透力。
[0004] 本發(fā)明的背景
[0005] 在痔瘡，直腸炎和其它直腸疾病的治療中使用的藥物制劑的多樣性證明，一直到 現(xiàn)在，最新的治療仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的未解的難題。為了治療痔瘡，直腸炎和其它直腸疾病，很 多的藥物制劑被使用，包括植物來源的制劑。在組合治療中重要的是高效的，并且最重要的 是安全的具有天然成分的栓劑，所述天然成分表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)活性，其歸功于復(fù)雜的 生物組分。天然成分被廣泛用于官方和民間藥物以預(yù)防和治療各種疾病。
[0006] 作為現(xiàn)有技術(shù)，專利FR 6967M，1969是已知的，其第一次公開了使用地奧司明（7-[[6-0-(-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-?Η)_吡喃葡萄糖基]氧基]-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧 基苯基)-4Η-1-苯并吡喃-4-酮）以及一種藥物組合物治療與毛細(xì)血管脆性有關(guān)的病理病 況的可能性，所述地奧司明由橙皮苷(3'，5,7_三羥基-4'-甲氧基二氫黃酮-7-鼠李葡萄苷） 脫氫得到，所述藥物組合物包含單獨(dú)使用的和與橙皮苷并與檸檬酸黃酮類化合物 (citroflavonoids)組合使用的地奧司明作為活性成分。這種已知的藥物組合物可以被制 成以下各種藥物形式:膠囊劑，片劑，顆粒劑，混懸劑，霜劑，栓劑。該組合物中的地奧司明： 橙皮苷:檸檬酸黃酮類化合物的比率為1:1:〇. 5(質(zhì)量份）。
[0007] 已知發(fā)明的片劑： 地奧司明 IWnig 橙皮苷 100 mg
[0008] 梓檬酸黃酮類化合物 50 mg 大米淀粉 40 mg 滑石 余量。
[0009] 已知發(fā)明的栓劑包括：
[0010] 地奧司明 O.lOOg
[0011] 橙皮苷 0.050g
[0012] 檸檬酸黃酮類化合物0.050g
[0013]半合成甘油酯到3g。
[0014] 地奧司明的藥理作用是通過以下表現(xiàn):通過靜脈張力，毛細(xì)阻力的增加，通過靜脈 充血和毛細(xì)血管通透性的減少以及通過改善的微循環(huán)(俄羅斯藥品注冊.藥品百科全書.莫 斯科：RLS-2002,第305頁）（Register of medicines of Russia.Encyclopedia of medicines.Moscow:RLS_2002，p·305)。
[0015] 與橙皮苷組合的地奧司明-生物類黃酮提供靜脈張力增加和血管性保護(hù)作用，增 加張力，減少靜脈彈性，這有利于降低靜脈充血，降低毛細(xì)血管的通透性，并增加其阻力，連 同改善的微循環(huán)和淋巴引流。地奧司明與橙皮苷的組合提供了相當(dāng)高的藥理學(xué)作用。盡管 如此，根據(jù)該通知，橙皮苷可引起消化紊亂，其表現(xiàn)為噯氣，胃灼熱和在胃內(nèi)壓力的感覺，以 及植物神經(jīng)失調(diào)癥狀。在痔瘡加重的情況下，含有橙皮苷的制劑的使用并沒有取代其他肛 門疾病的特定治療。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)引用了發(fā)明專利CN 1823807,其公開于2006年8月30日。該發(fā)明涉及被制 作為栓劑和含有微粉化地奧司明和橙皮苷的藥物組合物。一個〇. 5-5克重栓劑的組分為，以 克計(jì)：
[0017] 地奧司明 0.002-4.8
[0018] 橙皮苷 0.0005-1
[0019] 栓劑基質(zhì) 0.01-5
[0020] 其他試劑 0-3
[0021] 栓劑基質(zhì)包含:單獨(dú)使用的可可油，脂肪酸的半合成甘油酯，甘油明膠，聚乙二醇， 或聚氧乙烯單硬脂酸酯，或任何它們的混合物。
[0022] 作為其它試劑，使用了單獨(dú)使用的硬化劑，增稠劑，吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，防腐 劑，或任何它們的混合物。
[0023] 發(fā)明概述
[0024] 通過本發(fā)明解決的任務(wù)包括擴(kuò)大用于制造藥物的原料基質(zhì)，所述藥物制成栓劑并 含有地奧司明和其它物質(zhì)以治療痔瘡，直腸炎或其它炎性直腸疾病，采用便于使用的醫(yī)藥 形式，另外使用植物性成分。
[0025] 實(shí)施本發(fā)明而獲得的技術(shù)結(jié)果包括，通過停止組織中的炎癥過程，水腫的現(xiàn)象，瘙 癢，燒灼感和緩解期增加，提高直腸疾病治療的治療效率。該醫(yī)藥藥劑恢復(fù)在肛門直腸區(qū)域 組織的正常狀態(tài)，并提供高效而沒有任何副作用或并發(fā)癥;活性成分地奧司明與活性天然 添加劑的組合提供了肛門直腸區(qū)域的所有器官的組合效果，并且，作為結(jié)果，提供了靜脈流 出的改善和穩(wěn)定的醫(yī)療效果。
[0026]所述技術(shù)結(jié)果的實(shí)現(xiàn)歸功于這樣的事實(shí)，即所述醫(yī)藥藥劑制成栓劑以治療痔瘡， 直腸炎和其它炎性直腸疾病，所述醫(yī)藥藥劑包括地奧司明，綠茶提取物和右泛醇作為活性 劑，并且包括乳化劑和脂肪酸甘油酯作為另外物質(zhì)，具有1.35至3.65克的栓劑總質(zhì)量，前述 成分具有下述成分的比率，以克計(jì)： 地奧司明 0,3-0,65 右泛醇 0,05-0.2
[0027] 綠荼提取物 0.05-0.2 乳化劑 0.0135-0.1825
[0028]脂肪酸甘油酯 余量。
[0029]直腸栓劑含有固體脂肪和witepsol或supposyr作為脂肪酸甘油酯。
[0030] 在這種情況下，所獲得的栓劑具有下列物理化學(xué)特性：
[0031] 顏色-淺黃色。
[0032] 栓劑形狀:魚雷狀，具有光滑蠟樣表面。
[0033] 熔點(diǎn)：不高于35Γ。
[0034] 完全變形時間：不超過15分鐘。
[0035]該制劑涉及一類物質(zhì)，所述物質(zhì)控制微靜脈張力，改善組織局部營養(yǎng)機(jī)能和減少 組織炎癥反應(yīng)。
[0036]所述制劑的醫(yī)藥效果的機(jī)理涉及血液微循環(huán)通道中的細(xì)胞膜的穩(wěn)定，在肛門-直 腸區(qū)域中的毛細(xì)血管區(qū)域的流變性質(zhì)的改善和在痔瘡節(jié)點(diǎn)區(qū)域炎癥反應(yīng)的阻斷，這最終導(dǎo) 致肛門直腸區(qū)域病理過程的中斷，組織代謝的正?；筒±磉^程的逆發(fā)展。
[0037] 所述制劑具有對組織的復(fù)合的治療效果，并提供了抗微生物，局部麻醉劑，抗炎， 傷口愈合，能適應(yīng)，抗腫瘤效果。
[0038] 用于本發(fā)明醫(yī)藥形式的添加劑和藥學(xué)上可容許的基質(zhì)通過實(shí)驗(yàn)被選擇。
[0039] 已經(jīng)確定的是，使用脂肪酸甘油酯作為栓劑基質(zhì)獲得了涉及活性劑與栓劑基質(zhì)的 相容性和醫(yī)療效果的高效。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，栓劑可以含有作為栓劑基質(zhì)的脂 肪酸甘油酯如固體脂肪。根據(jù)另一個實(shí)施方案，witepsol或supposir被用作栓劑基質(zhì)。
[0040] 有必要注意，在本組合中使用的藥物制劑的各成分的藥理學(xué)性質(zhì)實(shí)現(xiàn)了很高的治 療效果，這是由所述制劑的臨床前試驗(yàn)所證實(shí)的。
[0041] 將地奧司明加入治療痔瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的制劑，有利于增加靜脈 張力，減少靜脈性充血和靜脈淤滯量。此外，具有所述劑量的制劑的所述內(nèi)容物對靜脈有血 管收縮作用，并顯示了劑量依賴性屬性;這一事實(shí)提供了，毛細(xì)血管的高的阻力，毛細(xì)血管 的滲透性降低，以及組織的微循環(huán)得到了改善。地奧司明顯示血管保護(hù)效應(yīng)，這導(dǎo)致更高的 血管阻力，手術(shù)后期間內(nèi)體位性高血壓的情況下的更高的收縮壓和舒張壓，并導(dǎo)致血管的 淋巴引流的改善。
[0042]使用右泛醇作為所述制劑的添加劑，刺激皮膚和粘膜的再生，正?；?xì)胞代謝，促 進(jìn)有絲分裂，并增加了膠原纖維的強(qiáng)度，以及產(chǎn)生再生，新陳代謝和輕微消炎作用。
[0043]將綠茶提取物（山茶苷）、活性天然抗氧化劑添加至栓劑組合物，防止自由基導(dǎo)致 的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的任何損傷，它產(chǎn)生抗炎和抗氧化作用。該山茶苷物質(zhì)是從來自山茶科的中國 茶（山茶)葉獲得的干燥的綠茶提取物產(chǎn)生的；關(guān)于它的外觀，它是細(xì)碎的粉末，顏色為綠黃 色至深棕色，具有輕微特定氣味。在它的組成中，山茶苷包含比例為至少75%的具有它們的 主要結(jié)構(gòu)C6-C3-C6的天然多酚化合物。主要物質(zhì)是黃烷-3-醇的衍生物并且通過以下代表： 表兒茶素，兒茶素沒食子酸酯，表兒茶素沒食子酸酯，掊兒茶酸(gallocathechin)沒食子酸 酯，和黃烷酮-3-醇的衍生物，例如槲皮素，二氫槲皮素。
[0044]所述多酚量的定量含量的識別和確定基于酚基所提供的氧化還原反應(yīng)?？寡趸?能是由綠茶兒茶素的結(jié)構(gòu)中存在的大量的酚基確定的，所述酚基代表自由基的"陷阱"（NK Zenkov，N · V · Kandal intseva，V · Z · Lankin，E · B · Menshikova，A · E · Prosenko 酸酸生物抗氧化 劑-新西伯利亞，2003年）。關(guān)于藥理作用，山茶苷物質(zhì)的多酚類物質(zhì)是強(qiáng)大的天然抗氧化 劑，其呈現(xiàn)出多元化的生物活性。
[0045]在所述制劑中使用乳化劑提供生產(chǎn)高品質(zhì)的醫(yī)藥形式的可能性，它使得可以在人 類的直腸實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥物質(zhì)均勻分布，它減少了基質(zhì)脆性和實(shí)現(xiàn)了對醫(yī)藥物質(zhì)釋放速率的影 響，同時延長這些物質(zhì)對生物體的效果。在0.0135至0.1825克范圍內(nèi)的定量乳化劑指數(shù)對 于獲得質(zhì)量為1.35至3.65克的醫(yī)藥形式的高質(zhì)量而言是充分的和必要的。
[0046]本發(fā)明的實(shí)施方案 [0047]制造栓劑的技術(shù)包括以下。
[0048]制備的成分被裝入容量(capac i ty)以制備用于栓劑的團(tuán)塊，其中各成分被恪化并 攪拌。
[0049]栓劑基質(zhì)是固體脂肪或witepsol，或supposir，并且它與乳化劑在60-65°C的溫度 下一起熔化，將混合物攪拌并冷卻至溫度42-43Γ?；钚运幬镂镔|(zhì)(APS):地奧司明，右泛醇， 綠茶提取物（山茶苷)被裝載到準(zhǔn)備好的基質(zhì)和被均質(zhì)化，直到獲得均勻的團(tuán)塊。
[0050]所獲得的栓劑基質(zhì)填充入聚氯乙烯膜(EP-73型）的蜂窩包。栓劑團(tuán)塊的溫度是42-45 °C。栓劑的平均質(zhì)量為2.0克。
[0051]所獲得的栓劑具有棕色顏色，具有可允許的顏色非均勻性，并具有魚雷狀。熔點(diǎn)不 高于37°C。
[0052] 實(shí)施例1
[0053]具有1.8克的質(zhì)量的1個栓劑的組分：
[0054] 地奧司明 0.3
[0055] 右泛醇 0.2
[0056] 綠茶提取物0.1 [0057]栓劑基質(zhì)：
[0058]乳化劑 0.12
[0059]固體脂肪(余量）
[0060] 實(shí)施例2
[0061 ]具有2.0克的質(zhì)量的1個栓劑的組分：
[0062] 地奧司明 0.4
[0063] 右泛醇 〇.1
[0064] 綠茶提取物0.2
[0065] 栓劑基質(zhì)：
[0066] 乳化劑 0.1
[0067] Witepsol(余量）
[0068] 實(shí)施例3
[0069]具有3.5克的質(zhì)量的1個栓劑的組成：
[0070] 地奧司明 0.65
[0071] 右泛醇 〇.〇5
[0072] 綠茶提取物0.2 [0073]栓劑基質(zhì)：
[0074] 乳化劑 0.05
[0075] Supposir(余量）
[0076]直腸栓劑通過了在測試實(shí)驗(yàn)室的"OLFARM"，LLC的臨床前檢驗(yàn)，2009年10月09日的 鑒定證書編號POCC RU.0001.21FL 10,所述測試實(shí)驗(yàn)室被技術(shù)法規(guī)和計(jì)量聯(lián)邦機(jī)構(gòu)認(rèn)可作 為有技術(shù)能力和獨(dú)立的測試實(shí)驗(yàn)室。
[0077]針對第3-4個致病組的微生物進(jìn)行的工作的許可證是2009年4月30日的 No·77·01·13·001·L.000142·04·09。
[0078]制劑的臨床前試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)論要求：
[0079] 1.調(diào)查和評估了 "Altfarm"有限責(zé)任公司（俄羅斯）公司生產(chǎn)的"Gemodan直腸栓 劑"的急性和亞慢性毒性，后效和局部刺激作用，致敏性和比活性。
[0080] 2.對3種實(shí)驗(yàn)室動物進(jìn)行了研究:無品種(no breed)雄雌的白大鼠，總數(shù)為196(98 雌性+98雄性），兩種性別的兔和豚鼠。
[0081 ] 3.被研究的制劑"Gemodan直腸栓齊If對直腸給藥的白色大鼠的急性毒性的研究不 能被提供用于測定〇)50。4000毫克/千克的最大可行劑量被完全耐受，并且在施用后立即或 在14天的觀察中不會導(dǎo)致任何中毒跡象。
[0082] 4.對兩種性別的兔子測定亞慢性毒性。采用3個劑量每天直腸給藥一次被研究的 制劑，持續(xù)30天：13毫克/千克(單劑量），65毫克/千克(五倍劑量)和130毫克/千克(十倍用 量)。
[0083] 5.在直腸給藥被研究的制劑的情況下，針對所有3個劑量沒有致死病例被記錄。在 內(nèi)部器官的相對質(zhì)量中沒有觀察到可信的變化:肝，腎，腎上腺，脾，胸腺，胃，胰腺，心臟， 肺，腦。沒有報(bào)告中毒的明顯跡象。接收所有3個劑量的制劑的動物的體重增加或溫度沒有 不同于接受安慰劑的對照動物的各指數(shù)。
[0084] 6.結(jié)果表明，直腸給藥所有3個劑量的被研究的制劑30天，沒有引起生化和血液學(xué) 參數(shù)的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異，所述生化和血液學(xué)參數(shù)例如總蛋白、葡萄糖、尿素、肌酸酐 的含量，ALT、AsT酶的活性和堿性磷酸酶的活性，血紅蛋白濃度，血細(xì)胞比容，白細(xì)胞、網(wǎng)織 紅細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞的含量，，以及白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的參數(shù)。
[0085] 7.30天的直腸給藥結(jié)束后兩周進(jìn)行了被研究的制劑的后效的研究，所述研究表 明，針對接受13，65和130毫克/千克的劑量的被研究的制劑的動物研究的所有指數(shù)在各給 藥期間結(jié)束后2周后沒有不同于安慰劑組動物的各指數(shù)。
[0086] 8.尸檢的結(jié)果表明，用于確定亞慢性毒性的實(shí)驗(yàn)并沒有表現(xiàn)出在肝臟，腎臟，腎上 腺，脾臟，胸腺，胃，胰腺，心臟，肺，卵巢，睪丸中或腦組織中由于被研究的制劑的效果導(dǎo)致 的任何形態(tài)變化。
[0087] 9.比較組織學(xué)研究表明，在研究的內(nèi)部器官或組織中沒有觀察到，被研究的制劑 的效果所導(dǎo)致的細(xì)胞學(xué)變化的發(fā)展。
[0088] 10.對兩種性別的兔進(jìn)行局部刺激作用的研究表明，直腸栓劑"Gemodan"30天的給 藥不會對直腸黏膜產(chǎn)生任何刺激作用。
[0089] 11.通過對皮膚過敏反應(yīng)的評價和對豚鼠的結(jié)膜測試進(jìn)行制劑"直腸栓劑 Gemodan"的變應(yīng)原性性質(zhì)的研究，所述研究表明，被研究的制劑沒有表現(xiàn)出任何致過敏效 果。
[0090] 12.由Ames試驗(yàn)(評估在鼠傷寒沙門氏菌細(xì)菌中回復(fù)突變的方法)分析突變和前突 變活性的結(jié)果表明，物質(zhì)山茶苷，地奧司明，右泛醇的樣品在每盤0.125-10毫克的劑量不引 起指示菌株TA98, T A 1〇〇, T A 102, T A 1535, T A 1537的回復(fù)突變。6-50毫克每盤劑量的 醫(yī)藥藥劑"Gemodan直腸栓劑"的樣品沒有造成任何致突變作用。
[0091] 13 .抗微生物作用研究表明，制劑"直腸栓劑Gemodan"（系列010613，制造商 "ALTFARM"有限責(zé)任公司，俄羅斯）和物質(zhì)山茶苷干燥萃取物（系列010613,制造商 "ALTFARM"有限責(zé)任公司，俄羅斯)對細(xì)菌培養(yǎng)物表現(xiàn)出抗微生物活性，并對念珠菌菌種具 有低活性。構(gòu)成制劑的活性成分，如地奧司明和山茶苷的最小抑制濃度(MIC)的值，是它們 在此醫(yī)藥形式中的內(nèi)容物的100至2000分之一。
[0092] 14.在根據(jù)Renier方法對兔眼角膜的局部麻醉活性的研究中，得到的是，被研究的 制劑Renier指數(shù)的平均值是190± 14。因此，顯示的是，存在Gemodan制劑的輕微局部麻醉活 性。同樣的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了，被研究的制劑對兔眼角膜沒有局部麻醉作用。
[0093] 15.借助急性滲出性炎癥模型，例如大鼠爪的福爾馬林誘導(dǎo)的水腫，研究了制劑的 抗炎活性。結(jié)果表明，制劑"直腸栓劑Gemodan"顯示了 ：顯著抗炎活性，降低由福爾馬林注射 引起的大鼠爪水腫。
[0094] 基于通過使用研究的生化、血液和組織學(xué)方法獲得的，評價被研究的制劑"直腸栓 劑Gemodan"的急性和亞慢性毒性、后效和局部刺激作用，以及過敏性，突變活性和具體的藥 理活性(抗微生物，局部麻醉劑和抗炎）的結(jié)果，所考慮的制劑可被建議開展俄羅斯聯(lián)邦臨 床研究。
[0095] 本發(fā)明的栓劑可被推薦以用于治療其他炎性直腸疾病，所述其他炎性直腸疾病與 直腸組織的炎癥相關(guān)，并且與來自所述組織的靜脈流出相關(guān)(例如，肛裂，內(nèi)痔的表面上的 侵蝕，痔瘡的血栓形成，急性直腸周炎）。
[0096] 該研究的結(jié)果使人們得出結(jié)論的是，本發(fā)明的栓劑表現(xiàn)出抗炎和再生特性。以栓 劑形式呈現(xiàn)的醫(yī)藥藥劑提供了活性劑緩釋進(jìn)入人體的腔，并在長時間期間內(nèi)提供了效果。
[0097] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其成分的活性組合導(dǎo)致的對肛門直腸區(qū)域的組合效果，在于靜 脈流出的改善，在于實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的治愈效果，以及減小的提供必要的制劑的腸內(nèi)和胃腸外給 藥的需求，所述減小的需求是由本發(fā)明對組織的局部效果所導(dǎo)致的。栓劑不引起副作用。獨(dú) 立施用這種作為栓劑的藥物的形式便于治療處于非臥床條件中的患者。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療持瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的制成直腸栓劑的醫(yī)藥藥劑，其含有地 奧司明作為活性成分，并且含有乳化劑和脂肪酸甘油醋作為輔助物質(zhì)，其特征在于它另外 含有綠茶提取物和右泛醇作為活性成分，栓劑總質(zhì)量為1.35至3.65g，并具有W下成分比， Wg計(jì)： 地奧司明 0.3-0.65 右泛醇 0.05-0.2 綠茶提取物 0.05-0.2 乳化劑 0.0135-0.1825 脂肪酸甘油難 余量。2. 權(quán)利要求1的用于治療持瘡，直腸炎和其它炎性直腸疾病的制成直腸栓劑的醫(yī)藥藥 劑，其特征在于，使用固體脂肪、witepsol或supposir作為脂肪酸甘油醋進(jìn)行制備。
【文檔編號】A61K31/164GK105939719SQ201380079398
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2013年11月8日
【發(fā)明人】D·V·弗羅洛夫
【申請人】格摩丹有限責(zé)任公司