二氟潑尼酯眼用乳劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醬體皮質(zhì)激素乳劑，尤其是設(shè)及一種二氣潑尼醋乳劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氣潑尼醋（CAS:23674-86-4，difluprednate)分子式如下：
[0004] 二氣潑尼醋是醬體皮質(zhì)激素的一種，由于在分子中引入了 17-下酸醋和21-醋酸 醋，使得二氣潑尼醋的脂溶性更好，從而在外用治療時(shí)能夠達(dá)到更好的療效，因此被用于制 備眼用乳劑，中國(guó)專利申請(qǐng)CN981097723公開(kāi)了一種二氣潑尼醋乳劑，采用將二氣潑尼醋溶 于藍(lán)麻油后再加入溶解了乳化劑等輔料的水中進(jìn)行乳化而成，中國(guó)專利申請(qǐng) CN201110392102.9同樣公開(kāi)了一種二氣潑尼醋乳劑，采用先將油與水混合后加入二氣潑尼 醋溶解，再加入水中制備而成乳化劑。對(duì)于眼用的二氣潑尼醋乳劑來(lái)說(shuō)，制劑的關(guān)鍵在于兩 點(diǎn)，一是制成乳劑的穩(wěn)定性，而是制成乳劑的眼內(nèi)輸布性能，在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，雖然現(xiàn)有 二氣潑尼醋乳劑的眼內(nèi)輸布性能高于同樣活性成分的混懸劑，但一方面其乳劑的穩(wěn)定性較 差，另一方面，由于二氣潑尼醋具有17-下酸醋和21-醋酸醋兩個(gè)醋基，因此穩(wěn)定性較差，雖 然將其溶于油脂在制備并成為乳化劑后穩(wěn)定性有所改善，但同類似的皮質(zhì)激素乳劑相比， 其穩(wěn)定性尚存在著差距，并且我們發(fā)現(xiàn)，二氣潑尼醋乳劑的乳劑穩(wěn)定性與活性成分穩(wěn)定性 存在著正相關(guān)，說(shuō)明二氣潑尼醋在存儲(chǔ)中產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)能夠破壞其乳劑的穩(wěn)定性，因此 提供一種乳劑穩(wěn)定性與活性成分穩(wěn)定性更好，且能夠改善眼內(nèi)輸布性能的二氣潑尼醋乳劑 成為現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的二氣潑尼醋乳劑，在研究中我 們發(fā)現(xiàn)按一定比例加入微量的結(jié)冷膠與殼聚糖，可W顯著的提高制得乳劑的活性成分穩(wěn)定 性和乳劑的穩(wěn)定性，同時(shí)還能夠一定程度上提高其眼內(nèi)輸布性能。
[0006] 本發(fā)明提供了一種二氣潑尼醋眼用乳劑，其特征是所述的眼用乳劑由W下重量百 分比的成分組成：
[0007] 二氣潑尼醋0.0 l %~0.1 %，藍(lán)麻油5 %~10 %，中鏈脂肪酸甘油醋5~10%，結(jié)冷 膠0.15~0.2%，殼聚糖0.1~0.2%，乳化劑3%~8%，將乳劑的滲透壓調(diào)節(jié)至3500sm/kg~ 5500sm/kg的氯化鋼，W及余量的W抑調(diào)節(jié)劑調(diào)抑至5~6.5的水。所述抑調(diào)節(jié)劑選自憐酸鹽 緩沖劑、氨氧化鋼、鹽酸中的至少一種。
[000引所述二氣潑尼醋含量?jī)?yōu)選為0.05%。
[0009] 所述中鏈脂肪酸甘油醋選自辛酸甘油S醋、癸酸甘油S醋、辛酸/癸酸甘油S醋中 的至少一種。優(yōu)選辛酸甘油S醋。
[0010] 所述乳化劑選自聚氧乙締氨化藍(lán)麻油和聚氧乙締失水山梨醇脂肪酸醋中的一種 或幾種，聚氧乙締失水山梨醇脂肪酸醋選自聚氧乙締失水山梨醇單油酸醋（吐溫-80)、聚氧 乙締失水山梨醇單月桂酸醋（吐溫-20)、聚氧乙締失水山梨醇單棟桐酸醋（吐溫-40)和聚氧 乙締失水山梨醇單硬脂酸醋（吐溫-60)的中的一種或幾種，優(yōu)選聚氧乙締氨化藍(lán)麻油
[0011] 所述的二氣潑尼醋眼用乳劑，其特征W下方法制備
[0012] 1)將藍(lán)麻油與中鏈脂肪酸甘油醋混合后加熱至50~70°C，加入二氣潑尼醋后溶解 得到油相；
[0013] 2)將其他組分溶于水得到水相，將水相加熱至50~70°C，在用均混器攬拌水相的 同時(shí)加入油相得到初乳。最后將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)，再經(jīng)過(guò)濾除菌得到二氣潑尼醋眼用乳 劑。
[0014] 本發(fā)明提供的二氣潑尼醋眼用乳劑，改進(jìn)了配方，加入了微量的結(jié)冷膠和殼聚糖， 雖然結(jié)冷膠的加入量低于明顯現(xiàn)有現(xiàn)有技術(shù)中制作眼用凝膠時(shí)的常規(guī)用量，但經(jīng)過(guò)試驗(yàn)我 們驚奇的發(fā)現(xiàn)按一定比例加入的殼聚糖與結(jié)冷膠后，可W在顯著改善二氣潑尼醋的乳劑穩(wěn) 定性與有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性同時(shí)，提高其眼內(nèi)輸布性能，并且我們發(fā)現(xiàn)只有在本發(fā)明優(yōu)選的結(jié) 冷膠與殼聚糖加入比例下得到的二氣潑尼醋乳劑才具有較高的穩(wěn)定性和眼內(nèi)輸布性能，更 高或更低的殼聚糖與結(jié)冷膠加入量都會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。同時(shí)在進(jìn)一步優(yōu)選方案中我們還發(fā) 現(xiàn)，其他輔料的選擇也會(huì)對(duì)上述性能產(chǎn)生比較明顯的影響，在乳化劑選擇中，選用聚氧乙締 氨化藍(lán)麻油與其他類似乳化劑相比可W明顯改善乳劑穩(wěn)定性，而中鏈脂肪酸甘油醋的選擇 中，辛酸甘油=醋與其他類似中鏈脂肪酸甘油醋相比，對(duì)有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性也有明顯的改善 作用。
【具體實(shí)施方式】
[001引本發(fā)明實(shí)施例中的二氣潑尼醋眼用乳劑按照W下方法制備
[0016] 1)將藍(lán)麻油與中鏈脂肪酸甘油醋混合后加熱至50~70°C，加入二氣潑尼醋后溶解 得到油相；
[0017] 2)將其他組分溶于水得到水相，將水相加熱至50~70°C，在用均混器攬拌水相的 同時(shí)加入油相得到初乳。最后將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)，再經(jīng)過(guò)濾除菌得到二氣潑尼醋眼用乳 劑。
[001引所有實(shí)施例中，最終制得的乳劑均用氯化鋼調(diào)節(jié)滲透壓至4500sm/kg，抑調(diào)節(jié)劑均 選用憐酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)抑至6.0~6.5
[0019]所有實(shí)施例與對(duì)比例的配方見(jiàn)下表，其中乳化劑A為聚氧乙締氨化藍(lán)麻油，乳化劑 B為吐溫-20，乳化劑C為吐溫-60，乳化劑D為吐溫-80;MCT E為辛酸甘油S醋、MCT F為癸酸 甘油S醋、MCT G為辛酸/癸酸甘油S醋
[0021] 穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)施例
[0022] 在溫度40°C ±2°C，相對(duì)濕度75% ±5%條件下，將所有實(shí)施例與對(duì)比例的乳劑W Iml/支的規(guī)格分裝，每組取30支，在30d，60d、90d各取10支檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及乳滴平均直徑見(jiàn) 下表：（沿s，:n = l〇)
[0024]
[0025] 上述實(shí)驗(yàn)表明，采用本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)施例1~15的乳劑，其在40°C加速試驗(yàn)的 存儲(chǔ)條件下，經(jīng)過(guò)90d存儲(chǔ)后的有關(guān)物質(zhì)含量顯著低于對(duì)比例1~4的乳劑，且乳滴平均直徑 也顯著小于對(duì)比例，說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案提供的乳劑在存儲(chǔ)時(shí)不論是有效成分的穩(wěn)定性還 是乳劑的穩(wěn)定性都要優(yōu)于現(xiàn)有的二氣潑尼醋乳劑。而在各個(gè)實(shí)施例中，采用了優(yōu)選方案的 實(shí)施例1~5的穩(wěn)定性顯著高于其他實(shí)施例，說(shuō)明優(yōu)選的乳化劑（聚氧乙締氨化藍(lán)麻油）與 MCT(辛酸甘油S醋)可W進(jìn)一步提高乳劑的穩(wěn)定性。
[0026] 眼內(nèi)輸布實(shí)施例
[0027] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使用重約化g，眼無(wú)疾病的雄性日本白化病兔，雌雄不限，每組5只。
[0028] 實(shí)驗(yàn)方法，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雙眼中滴入乳劑（5化L)，一小時(shí)后，用戊己比妥將兔子殺 死。殺死后立即用生理鹽水沖洗前眼部分，取出眼房水。由于二氣潑尼醋在眼房水中21位醋 酸醋被脫醋化代謝為DFB(6a，9a-二氣潑尼松龍-17-下酸醋），用HPLC法測(cè)定DFB，計(jì)作前房 的二氣潑尼醋濃度指數(shù)。
[0029] 分組與給藥情況見(jiàn)下表
[0031]
[0032] 色譜條件：色譜柱，TSK gel ODS-SOTs;流動(dòng)相，10mMNaH2P04(抑7)乙臘= 55/44 (體積比）流速1.3ml/min;進(jìn)樣量，柱溫，40°C ;檢測(cè)波長(zhǎng)，UV240nm。
[0033] 單獨(dú)滴入實(shí)驗(yàn)組合物一小時(shí)后兔子眼前房的0!?濃度如下表所示。(x±s:，n = 10)
[0035]眼內(nèi)輸布實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)驗(yàn)組1~3的乳劑的眼內(nèi)輸布性能明顯優(yōu)于采用對(duì)比例乳劑 的實(shí)驗(yàn)組4~5,說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案可W顯著提高乳劑的眼內(nèi)輸布性能，同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)采用優(yōu)選的乳化劑(聚氧乙締氨化藍(lán)麻油）與MCT(辛酸甘油^醋）時(shí)，得到乳劑的眼內(nèi)輸 布性能可W進(jìn)一步提局。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述的眼用乳劑由以下重量百分比的成分組 成： 二氟潑尼酯0.01 %~0.1 %，蓖麻油5 %~10 %，中鏈脂肪酸甘油酯5~10 %，結(jié)冷膠 0.15~0.2%，殼聚糖0.1~0.2%，乳化劑3%~8%，將乳劑的滲透壓調(diào)節(jié)至3500sm/kg~ 5500sm/kg的氯化鈉，以及余量的以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5~6.5的水，所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽 緩沖劑、氫氧化鈉、鹽酸中的至少一種。2. 如權(quán)利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述二氟潑尼酯含量為0.05%。3. 如權(quán)利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述中鏈脂肪酸甘油酯選自辛 酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的至少一種。4. 如權(quán)利要求3所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述中鏈脂肪酸甘油酯優(yōu)選辛 酸甘油三酯。5. 如權(quán)利要求1所述的二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述乳化劑選自聚氧乙烯氫化 蓖麻油和吐溫-80、吐溫-20、吐溫-40和吐溫-60的中的一種或幾種。6. 如權(quán)利要求1所述的眼用乳劑，其特征是所述乳化劑優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油。
【專利摘要】二氟潑尼酯眼用乳劑，其特征是所述的眼用乳劑由以下重量百分比的成分組成：二氟潑尼酯0.01％～0.1％，蓖麻油5％～10％，中鏈脂肪酸甘油酯5～10％，結(jié)冷膠0.15～0.2％，殼聚糖0.1～0.2％，乳化劑3％～8％，將乳劑的滲透壓調(diào)節(jié)至350Osm/kg～550Osm/kg的氯化鈉，以及余量的以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5～6.5的水，所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖劑、氫氧化鈉、鹽酸中的至少一種。
【IPC分類】A61P27/02, A61K47/36, A61K9/107, A61K47/14, A61K47/44, A61K31/573
【公開(kāi)號(hào)】CN105663141
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610171998
【發(fā)明人】姚永波, 楊紅偉, 郭青葦, 武春雨, 王超, 趙東升, 刁勇
【申請(qǐng)人】北京茗澤中和藥物研究有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月24日