一種治療乳腺癌的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種化療藥物，更具體的說，設及一種治療乳腺癌的西藥藥物組合物 及其應用，屬于醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上 皮組織的惡性腫瘤。全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)(GL0B0CAN)顯示每年約有130萬婦女患乳腺 癌，45.8萬人死于乳腺癌，無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，乳腺癌都是全世界婦女目前面 臨的最為常見的惡性腫瘤，也是引起女性死亡的重要病因。自90年代W來，中國的乳腺癌發(fā) 病率增長速度是全球的2倍多，每年中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的 12.2%和9.6%1。目前，乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的癌癥，癌癥死亡原因位居第六，且 年輕化趨勢顯著，預計到2021年，中國乳腺癌患者將高達250萬(化n，L. etal. 2014)。
[0003] 多西他賽(DocetaxeKDTX)是一種非常有效且廣譜的抗腫瘤藥物，其作用機理主 要是聚合和穩(wěn)定微管，可致使快速分裂的腫瘤細胞固定于有絲分裂階段，使癌細胞復制受 阻斷而死亡。體外實驗證明，多西他賽具有顯著的放射增敏作用，可使細胞中止于對放療敏 感的G2和M期。然而，多西他賽易產(chǎn)生骨髓抑制，皮膚紅斑W及胃腸道反應。胺艦酬自20世紀 90年代后，被多項臨床試驗證明是一種用途廣泛的抗屯、律失常藥物，在美國和歐洲占據(jù)了 抗屯、律失常藥物處方市場的1/3。胺艦酬是多通道阻滯劑，在電生理研究和臨床應用中發(fā)現(xiàn) 該藥能達到i、n、虹、IV類抗屯、律失常藥的電生理效應，W虹類為主，同時具有一定的抗屯、 肌缺血和擴血管作用，并有抗交感神經(jīng)的作用，對屯、力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活有調(diào)節(jié) 作用。大規(guī)模臨床試驗結果表明，胺艦酬適用于各種室上性與室性快速性屯、律失常，包括屯、 房撲動與顫動、預激綜合征，肥厚性屯、肌病，屯、肌梗死后室性屯、律失常等，能快速緩解臨床 癥狀，不良反應較少，安全性高，對惡性室性屯、律失常的治療作用明顯優(yōu)于其他抗屯、律失常 藥。
[0004] 目前，還沒有文獻報道鹽酸胺艦酬可用來抗乳腺癌或抗腫瘤血管生成，也沒有文 獻報道將鹽酸胺艦酬與多西他賽聯(lián)合應用治療乳腺癌。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明人在臨床上應用鹽酸胺艦酬治療乳腺癌患者的屯、絞痛時意外地發(fā)現(xiàn)，鹽酸 胺艦酬配合多西他賽對乳腺癌患者有較為顯著的治療作用。
[0006] 發(fā)明人隨后通過體內(nèi)外試驗證實了鹽酸胺艦酬聯(lián)合多西他賽通過抑制腫瘤血管 生成的作用機制，兩種活性成分具有非常顯著的協(xié)同抗乳腺癌作用，同時毒副作用小。因 此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療乳腺癌的藥物組合物及其應用。
[0007] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量動物試驗研究并不懈探索，最終獲得了 如下技術方案：
[000引一種治療乳腺癌的藥物組合物，該藥物組合物包含鹽酸胺艦酬和多西他賽。鹽酸 胺艦酬聯(lián)合低劑量多西他賽通過抑制腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤生長的目的，運為乳腺 癌得到更有效的治療提供了一種新的解決方案。在本發(fā)明所優(yōu)選的技術方案中，該藥物組 合物中的活性成分由鹽酸胺艦酬與多西他賽組成。
[0009] 本發(fā)明的藥物組合物依靠鹽酸胺艦酬與多西他賽作為活性成分發(fā)揮抗乳腺癌的 作用，發(fā)明人通過大量試驗對運兩種組分的用量比進行了篩選，結果顯示鹽酸胺艦酬與多 西他賽的重量用量比為1:0.1~1時，二者的協(xié)同抗癌療效更為顯著，再優(yōu)選為該藥物組合 物中鹽酸胺艦酬與多西他賽的重量比為1:0.2~0.5。
[0010] 本發(fā)明人在W往的試驗中均通過注射的方式給藥并發(fā)揮了抑制腫瘤血管生成、抗 乳腺癌的藥效，因此將該藥物組合物制備成注射劑，所述的注射劑包括注射液、凍干粉針 劑。再進一步優(yōu)選地，上述的治療乳腺癌的藥物組合物，其中所述的注射劑中每一單位制劑 含有鹽酸胺艦酬的有效量為40mg，含有多西他賽的有效量為5mg-20mg。
[0011] 發(fā)明人通過對乳腺移植瘤小鼠的影響試驗結果發(fā)現(xiàn)，鹽酸胺艦酬可W促進多西他 賽的抗癌活性，兩種藥物合用顯示出明顯的協(xié)同作用。另外，在實驗期間觀察發(fā)現(xiàn)，生理鹽 水組和多西他賽組小鼠逐漸出現(xiàn)活動減少、精神萎靡、腹瀉、白細胞和中屯、粒細胞減少，食 量及體重下降等表現(xiàn)，但其余兩組裸鼠未見明顯不良反應;運預示著多西他賽對裸鼠具有 較為明顯的毒副作用，而多西他賽聯(lián)合鹽酸胺艦酬的化療明顯降低了藥物的毒副作用。另 外的試驗還發(fā)現(xiàn)，鹽酸胺艦酬和小劑量多西他賽通過抗腫瘤血管生成，可抑制荷瘤鼠乳腺 癌組織的生長，沒有增加副作用。因此，本發(fā)明的第=個目的在于提供一種組合物的制藥用 途，即包含鹽酸胺艦酬與多西他賽的活性成分組合物在制備抗乳腺癌的藥物中的應用;或 者，包含鹽酸胺艦酬與多西他賽的活性成分組合物在制備抑制腫瘤血管生成的藥物中的應 用。
[0012] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的治療乳腺癌的藥物組合物，其通過抑制腫瘤血管 生成達到治療乳腺癌的目的，所含活性成分協(xié)同抑瘤，并且毒副作用小，豐富了現(xiàn)有技術， 為臨床上增加了一種潛在的抗乳腺癌新藥，具有非常顯著的社會意義和經(jīng)濟意義。
【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明通過體內(nèi)外試驗研究了鹽酸胺艦酬與多西他賽對乳腺移植瘤小鼠的影響 試驗，W下是具體的試驗例，對本發(fā)明的技術方案和技術效果做進一步作解釋和說明，但是 本發(fā)明的保護范圍并不限于該實施例。
[0014] 實施例1:鹽酸胺艦酬與多西他賽聯(lián)用對乳腺移植瘤小鼠的影響試驗
[0015] MCF-7人乳腺癌細胞，培養(yǎng)于完全RPMI-1640培養(yǎng)液(含10%小牛血清，lOOIU/ml青 霉素，lOOIU/ml鏈霉素）中，置于37°C、5 % C〇2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，連續(xù)培養(yǎng)2~3代。取對數(shù)生 長期的人乳腺癌MCF-7細胞，顯微鏡下調(diào)整細胞數(shù)為SXlO^ml,于雌性裸鼠右側(cè)乳下接種 0.1ml/只。接種2~3周后待腫瘤體積長至150~200讓 3時隨機分成4組，每組6只，成瘤率為 100 %。A組:生理鹽水對照組，等體積，隔日一次，腹腔注射。B組:多西他賽單藥組5mg/kg，隔 日一次，腹腔注射。C組:鹽酸胺艦酬單藥組lOmg/kg，隔日一次，腹腔注射。D組:聯(lián)合用藥組， 鹽酸胺艦酬5mg/kg+多西他賽2.5mg/kg，隔日一次，腹腔注射。
[0016] 治療時間為dl~d21。治療前后測量裸鼠體重，用藥結束3d后頸椎脫位處死動物， 完整剝離出腫瘤組織，瘤塊稱重，計算抑瘤率（IR):IR=Q-治療組瘤重/對照組瘤重）X 100% ;測量腫瘤最長徑a和垂直于a的最大橫徑b，計算腫瘤體積。腫瘤體積=ab2/2。腫瘤組 織剝離后，10%甲醒溶液固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，厚度化m，給予肥染色。
[0017] 各組裸鼠體重變化情況(表1):用藥前各組裸鼠體重無統(tǒng)計學意義(P>0.